Η ετοδολάκη είναι ένα νεότερο ΜΣΑΦ, που αναστέλλει κυρίως την COX-2, γι΄ αυτό και είναι λιγότερο γαστροτοξικό από άλλα ΜΣΑΦ. Κατά τα άλλα, το περίγραμμα της ασφάλειάς της είναι παρόμοιο των άλλων ΜΣΑΦ. Είναι αποτελεσματικό σε ποικιλία ρευματικών νοσημάτων και έχει αναλγητική δράση, γι΄ αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο πρώτης εκλογής

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η ετοδολάκη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, ρακεμεικό μείγμα τετραϋδροπυρανοϊνδολο-οξεικού οξέος, που εισήχθη στη Θεραπευτική το 1986.

16.2.5.1   ΧΗΜΕΙΑ

Ετοδολάκη (Etodolac)

• Χημικό όνομα : (±) 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acid
• Μοριακός τύπος : C₁₇H₂₁NO₃ 

ΕΙΚΟΝΑ 25 : Συντακτικός τύπος ετοδολάκης

Περιγραφή : Η ετοδολάκη είναι λευκή, κρυσταλλική ουσία, αδιάλυτη στο ύδωρ, αλλά διαλυτή στο οινόπνευμα, το χλωροφόρμιο, το διμεθυλ-σουλφοξείδιο και την υδατική πολυαιθυλενογλυκόλη. Έχει μοριακό βάρος 287.37 και pKa 4.65 και συντελεστή μερισμού n-οκτανόλης 11.4 σε pH 7.4.

16.2.5.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ 

Η ετοδολάκη είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες σε πειραματόζωα. Ο μηχανισμός δράσης της, όπως των άλλων ΜΣΑΦ, δεν είναι γνωστός, αν και αποδίδεται σε αναστολή της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών.

Η ετοδολάκη είναι ρακεμεικό μείγμα R (-) και S (+) ετοδολάκης. Όπως άλλα ΜΣΑΦ, σε ζώα ο S (+) τύπος είναι βιολογικά ενεργός. Και τα δύο εναντιομερή είναι σταθερά και in vivo ο R (-) τύπος δεν μετατρέπεται σε S (+).

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών, καταστέλλοντας εκλεκτικά την COX-2 με 10πλάσια περίπου εκλεκτικότητα σε σχέση με την COX-1, in vitro (Riendeau D et al, 1979), αλλά δεν δρα στην οδό της λιποξυγενάσης (Sirois P et al, 1984). Το R (-) εναντιομερές δεν αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών (Sanda M et al, 1987).  Στους αρουραίους, καταστέλλει λιγότερο τις γαστρικές PGE₂ και τις 6-κετο-PGE₁ σε σύγκριση με άλλα φάρμακα της ίδιας τάξης (Lee D and Dvormick D, 1985). Στον άνθρωπο, δεν καταστέλλει τις γαστρικές και δωδεκαδακτυλικές PGE₂ ή PGI₂.
• Καταστέλλει το ερύθημα το προκληθέν από υπεριώδη ακτινοβολία, το οίδημα των ποδών από καραγενίνη, την ανοσιακή και την αρθρίτιδα από ενισχυτικό, σε αρουραίους, τον σχηματισμό κοκκιώματος μετά από την υποδόρια εμφύτευση σφαιριδίων βάμβακος και την φλεγμονή του ωτός από έλαιο κρότωνα, σε ποντικούς. Στα μοντέλα αυτά, η αποτελεσματική της δόση είναι αρκετές φορές μεγαλύτερη της ινδομεθακίνης, ενώ η αντιφλεγμονώδης ισχύς κυμαίνεται μεταξύ ινδομεθακίνης και σουλινδάκης.
• Αποκαθιστά την αρθρική βλάβη σε ποντικούς με ανοσιακή αρθρίτιδα, παρόμοια με την μπενοξαπροφαίνη. Σε ασθενείς με ΡΑ επιβραδύνει σημαντικά την στένωση του μεσάρθριου διαστήματος, σε αντίθεση με την ασπιρίνη (μέση δόση 4.4 gr/24ωρο). In vitro, δεν προκαλεί βλάβη του αρθρικού χόνδρου (Bacon PA, 1990).
• Αναστέλλει την χημειοταξία, την απελευθέρωση λυσοσωμικών ενζύμων και την παραγωγή οξυγόνου.  
• Δεν επηρεάζει τις αντιδράσεις επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας (Inoue K et al, 1991). 

Δράση στα αιμοπετάλια : Δρα στη συγκέντρωση των αιμοπεταλίων την προκαλούμενη από κολλαγόνο (Joubert L et al, 1982)

Αναλγητική δράση : Μειώνει τον φλεγμονώδη, αλλ’ όχι τον μη φλεγμονώδη, πόνο.

Αντιπυρετική δράση : Έχει αντιπυρετική δράση, αλλά δεν μειώνει την θερμοκρασία στο ορθό.  

16.2.5.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ 

Σε ποντικούς, αρουραίους και ινδόχοιρους, η LD₅₀ της ετοδολάκης κυμαίνεται σε 883 mg/kg^-1, στους άρρενες και 1141 mg/kg^-1, στις θήλεις, 78 mg/kg^-1, στους άρρενες και 191 mg/ kg^-1 στις θήλεις, και 1.000 mg/kg^-1, στους άρρενες και 1012 mg/kg^-1, στις θήλεις, αντίστοιχα. 

Καρκινογόνος/μεταλλαξιογόνος/τερατογόνος δράση :

• Δεν έχει καρκινογόνο δράση σε ποντικούς και αρουραίους, χορηγούμενη σε δόσεις 15 mg /kg/24ωρο per os (45-89 mg/m², αντίστοιχα) ή λιγότερο και για διάστημα 24 ή 18 μηνών, αντίστοιχα.
• Δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση, σε ποντικούς, in vitro και in vivo, αν και αυξάνει τον αριθμό των σχισμών σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα, in vitro.
• Δεν εξασθενεί την γονιμότητα σε θήλεις και άρρενες αρουραίους, χορηγούμενη per os σε δόσεις έως 16 mg/kg (94 mg/m²), αν και, σε δόση 8 mg/kg, μειώνει την εμφύτευση των γονιμοποιημένων ωαρίων.
• Δεν έχει εμβρυοτοξική ή τερατογόνο δράση, σε αρουραίους και κουνέλια, σε δόσεις 2, 6 και 10 mg/kg^-1/24ωρο.
• Καθυστερεί τον τοκετό σε αρουραίους, σε δόσεις 9-15 mg/kg^-1.

Γαστροτοξικότητα : Σε σκύλους, η ετοδολάκη, σε δόσεις 40 ή 80 mg/kg^-1/24ωρο, προκαλεί γαστρεντερική αιμορραγία.

Σε ποντικούς, σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις, καταστέλλει πολύ λιγότερο από άλλα ΜΣΑΦ την σύνθεση των προσταγλανδινών στο γαστρικό βλεννογόνο, in vivo. Έτσι δικαιολογείται εν μέρει η σχετικά μικρή γαστροερεθιστική της δράση στα ζώα και στον άνθρωπο και η πολύ μικρότερη συχνότητα γαστρεντερικών διαταραχών, συγκριτικά με την ασπιρίνη.  

Σε αρουραίους και σε ασθενείς με ΡΑ, σε δόση 3 mg/kg και 600 mg αντίστοιχα, δεν επηρεάζει τα επίπεδα της PGF₂ και της προστακυκλίνης στο γαστρικό βλεννογόνο.  Αντίθετα, η ασπιρίνη, η ναπροξένη και η πιροξικάμη, σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις, καταστέλλουν σημαντικά τα επίπεδα των γαστρικών προσταγλανδινών.

Σε ποντικούς όμως προκαλεί σοβαρή γαστρεντερική βλάβη και αιμορραγία, σε αντίθεση με την ναβουμετόνη (Melarange R et al, 1994a), και, σε μικρές δόσεις, αναστέλλει την παραγωγή της γαστρικής PGE₂ λιγότερο από την ναπροξένη (Lee D and Dvornik D, 1985). Η ανασταλτική της δράση στην παραγωγή της PGE₂ σχετίζεται με τις συγκεντρώσεις της και προσεγγίζει το 1/5 της ινδομεθακίνης. Στον άνθρωπο, δεν προκαλεί κλινικά σημαντική μικροαιμορραγία ή ενδοσκοπική γαστρική βλάβη και είναι λιγότερο γαστροτοξική από αρκετά ΜΣΑΦ και εξίσου με την δικλοφενάκη.   

ΜΣΑΦ περισσότερο γαστροτοξικά από την ετοδολάκη :

• Ασπιρίνη
• Ιμπουπροφαίνη
• Ναπροξένη (750-1.000 mg/24ωρο)
• Ινδομεθακίνη (200 mg/24ωρο) 
• Πιροξικάμη.  

16.2.5.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ 

Η ετοδολάκη, χορηγούμενη per os ή ενδοφλέβια σε ποντικούς και σκύλους, απορροφάται πλήρως (Cayen MN et al, 1981). Σε υγιή άτομα, φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 1-2 ώρες και συνδέεται γραμμικά, με δοσολογικό εύρος 25-1.600 mg. Σε παρόμοιες συγκεντρώσεις φθάνει και σε αρουραίους, όπου συμμετέχει σημαντικά στον εντεροηπατικό κύκλο. Στον άνθρωπο, συμμετέχει επίσης στον εντεροηπατικό κύκλο, αλλά η συμμετοχή αυτή δεν έχει εκτιμηθεί ποσοτικά. Σε σκύλους, η σουκραλφάτη μειώνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις, αλλ’ όχι την συνολική ποσότητα της απορροφηθείσας, ετοδολάκης (Kraml M et al, 1984). 

Οι κάψουλες της ετοδολάκης, σε δόση 200 mg, έχουν σχετική βιοδιαθεσιμότητα 100% συγκριτικά με το διάλυμα. Η συστηματική διαθεσιμότητα της ετοδολάκης, είτε με την μορφή κάψουλας, είτε δισκίου, ανέρχεται τουλάχιστον σε 80%.

Η ετοδολάκη, μετά την per os χορήγησή της, δεν υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό «πρώτης διόδου». Μετά από την εφάπαξ χορήγησή της σε δόσεις 200-600 mg, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαίνονται από 14 ± 4 έως 37 ± 9 mcg/ml και φθάνουν στο ύψος αυτό μετά από 80 ± 30΄.

Μετά από την χορήγηση 600 mg ετοδολάκης κάθε 12 ώρες, οι συγκεντρώσεις της έχουν γραμμική αναλογία με την δόση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις εξαρτώνται από την δόση, τόσο της ολικής, όσο και της ελεύθερης ετοδολάκης μετά από την χορήγηση δόσεων έως 400 mg κάθε 12 ώρες, αλλά μετά από την χορήγηση 600 mg είναι κατά 20% μεγαλύτερες από τις αναμενόμενες με βάση τις χαμηλότερες δόσεις. Η ετοδολάκη υφίσταται ουσιαστικά πλήρη βιοδιαθεσιμότητα σε οξειδωτικούς μεταβολίτες και ακυλ-γλυκουρονίδια.  

Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν την έκταση της απορρόφησης της ετοδολάκης, αλλά μειώνουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις της κατά 15-20%, χωρίς να επηρεάζουν τον Tmax. Παρόμοια, οι τροφές δεν επηρεάζουν την έκταση της απορρόφησης, αλλά μειώνουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις περίπου κατά 50% και παρατείνουν τον Tmax της ετοδολάκης κατά 1.4-3.8 ώρες.

Στο πλάσμα, οι συγκεντρώσεις του ανενεργού R (-) εναντιομερούς είναι 10 φορές υψηλότερες από του ενεργού S (-) εναντιομερούς. Σε δόσεις χρησιμοποιούμενες στην κλινική πράξη, η AUC της ρακεμικής ετοδολάκης αυξάνεται γραμμικά. Μετά την per os απορρόφηση 200 mg ετοδολάκης, ο Cmax ανέρχεται σε 11.5-15.9 mg/l^-1 ενώ, μετά την απορρόφηση 400 mg, 21.0 mg/l^-1. Η επανειλημμένη χορήγηση της ετοδολάκης δεν επηρεάζει την κινητική της (Kraml M et al, 1984).  

Η ετοδολάκη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση. Συνδέεται κατά 95.3% με τις πρωτείνες σε 100 μg/ml ανθρώπινου ορού και περισσότερο στους ποντικούς και τους σκύλους (Cayen MN et al, 1981). Η ασπιρίνη παρεκτοπίζει την ετοδολάκη από τα σημεία σύνδεσής της με τις πρωτείνες. Η αύξηση του ελεύθερου φαρμάκου συνδέεται με αύξηση της ηπατικής του κάθαρσης, ενώ οι συγκεντρώσεις του ελεύθερου φαρμάκου ουσιαστικά δεν μεταβάλλονται.

Η ιμπουπροφαίνη, η φουροσεμίδη, η χλωροθειαζίδη, η ακεταμινοφαίνη, η φαινυτοίνη, η προβενεσίδη, η ινδομεθακίνη, η χλωροπροπαμίδη και η γλυβουρίδη δεν αυξάνουν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις της ετοδολάκης, in vitro. Η φαινυλοβουταζόνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ελεύθερης ετοδολάκης και η ετοδολάκη παρεκτοπίζει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο την βαρφαρίνη από τα σημεία σύνδεσής της με τις πρωτείνες.

Η ρακεμική ετοδολάκη έχει μεγαλύτερο όγκο κατανομής από τα περισσότερα ΜΣΑΦ, κυρίως λόγω της εκτεταμένης, συγκριτικά με το R (-) εναντιομερές, κατανομής του S (-) εναντιομερούς συνεπεία της λιγότερο εκτεταμένης πρωτεϊνικής του σύνδεσης.  

Η μέση κάθαρση της ετοδολάκης στο πλάσμα, μετά από την per os χορήγησή της, είναι 47 (± 16) ml/h/kg, και ο τελικός t(1/2) της διάθεσης 7.3 (± 4.0) ώρες. Περίπου 72% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται από τα ούρα με την μορφή των εξής συστατικών (% της χορηγούμενης δόσης) :

• Αναλλοίωτη ετοδολάκη (1%)
• Γλυκουρονίδιο ετοδολάκης (13%)
• Υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες (6-, 7-, και 8-OH) (5%)
• Γλυκουρονίδια υδροξυλιωμένου μεταβολίτη (20%)
• Άγνωστοι μεταβολίτες (33%)

Από τα κόπρανα αποβάλλεται 16% της δόσης. Ο t(1/2) αποβολής της ετοδολάκης στον άνθρωπο, με κάθαρση 40.8 ml/kg/h και όγκο κατανομής 0.41 L/kg, ανέρχεται σε 6.7 (6-8) ώρες και είναι ο ίδιος και για τα 2 εναντιομερή.

Σε ασθενείς με ΡΑ, η ετοδολάκη εισέρχεται ταχέως στο αρθρικό υγρό, όπου και συγκεντρώνεται σε υψηλότερα επίπεδα απ’ ό, τι στο πλάσμα, χωρίς όμως να επηρεάζεται ο t(1/2) της αποβολής (Kraml M et al, 1988).  Στο αρθρικό υγρό, η ετοδολάκη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα των προσταγλανδινών και της IL-6 και αυξάνει τα επίπεδα του TNF (Schumacher HR Jr et al, 1996).  

Επιπρόσθετα με το αναλλοίωτο φάρμακο, σημαντικές συγκεντρώσεις των ακυλ-γλυκουρονιδίων της ετοδολάκης ανευρίσκονται στο πλάσμα και το αρθρικό υγρό ασθενών με αρθρίτιδα. Μικρό ποσό συνδεδεμένης ετοδολάκης ανευρίσκεται στη χολή χολοκυστεκτομηθέντων ασθενών.  

Σε ασθενείς με αντισταθμιζόμενη ηπατική κίρρωση, η διάθεση της ολικής και ελεύθερης ετοδολάκης δεν μεταβάλλεται. Αν και γενικά τροποποίηση της δόσης δεν απαιτείται στους ασθενείς αυτούς, η κάθαρση της ετοδολάκης εξαρτάται από την ηπατική λειτουργία και μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η ηπατική κίρρωση δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της ρακεμικής ετοδολάκης, αν και οι συνέπειες της ηπατικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική των εναντιομερών της ετοδολάκης δεν έχουν διευκρινισθεί.  

Η ετοδολάκη δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία σε φυσιολογικά άτομα και δεν επιδεινώνει υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (Shand DG et al, 1986; Brater DC, 1990). 

Η ετοδολάκη έχει παρόμοια φαρμακοκινητική στους ηλικιωμένους, συγκριτικά με τους νεότερους. Σε άτομα μεγάλης ηλικίας που παίρνουν κανονικές δόσεις ετοδολάκης, η ετοδολάκη δεν φαίνεται ότι αθροίζεται σε μεγάλο βαθμό και η συνολική ασφάλειά της είναι παρόμοια σε όλες τις ηλικίες. Σε ηλικιωμένους μη ρευματοπαθείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η φαρμακοκινητική της ετοδολάκης δεν επηρεάζεται (Brocks DR and Jamali F, 1994).  

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρση της ετοδολάκης μειώνεται κατά 15% περίπου. Η ηλικία δεν φαίνεται να επηρεάζει τον t(1/2), την πρωτεϊνική σύνδεση και την αναμενόμενη άθροιση του φαρμάκου. Με βάση την φαρμακοκινητική, η δόση της ετοδολάκης δεν χρειάζεται τροποποίηση στους ηλικιωμένους, αν και μπορεί να χρειασθεί να τροποποιηθεί με βάση το σωματικό βάρος, δεδομένου ότι οι ηλικιωμένοι είναι περισσότερο ευαίσθητοι στις αντιπροσταγλανδινικές δράσεις των ΜΣΑΦ από τους νεότερους.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 37-88 ml/ min), η διάθεση της ολικής και της ελεύθερης ετοδολάκης δεν διαφέρει σημαντικά. Σε αιμοδιϋλιζόμενους ασθενείς, η κάθαρση της ολικής ετοδολάκης αυξάνεται κατά 50%, λόγω αύξησης του ελεύθερου τμήματός της κατά 50%. Η κάθαρση της ελεύθερης ετοδολάκης δεν μεταβάλλεται, ένδειξη ότι η πρωτεϊνική σύνδεση παίζει ρόλο στη διάθεση της ετοδολάκης. Πάντως, η ετοδολάκη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση.

Η αναλγητική δράση εμφανίζεται 30’ μετά από την εφάπαξ χορήγηση 200-400 mg ετοδολάκης, κορυφώνεται μετά από 1-2 ώρες και γενικά διαρκεί 4-6 ώρες.

Η ετοδολάκη έχει φαινόμενο όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης περίπου 0.362 L/Kg. Μέσα στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος συνδέεται περισσότερο από 99% με τις πρωτείνες του πλάσματος. Το ελεύθερο τμήμα της ετοδολάκης είναι <1% και δεν εξαρτάται από τις ολικές συγκεντρώσεις της ετοδολάκης.

Η ετοδολάκη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ με σύνδεση και υδροξυλίωση. Η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να ενεργοποιήσει τον μεταβολισμό της ετοδολάκης, ενώ η σιμετιδίνη δεν έχει ανασταλτική δράση (Brocks DR and Jamali F, 1992). Στον άνθρωπο, το μεγαλύτερο μέρος της ετοδολάκης (75%) απεκκρίνεται από τα ούρα και περίπου 19%, από τα κόπρανα (Ferdinandi ES et al, 1986; Humber LG, 1987). 

ΕΙΚΟΝΑ 26 : Μεταβολισμός ετοδολάκης

Σε υγιή άτομα, 0-24 ώρες μετά την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ετοδολάκης, λιγότερο από 5% του φαρμάκου αποβάλλεται από τα ούρα με ελεύθερη μορφή. Από την ποσότητα αυτή, το 20% περίπου αποβάλλεται με την μορφή γλυκουρονιδίου της ετοδολάκης και 46%, τριών υδροξυλιωμένων μεταβολιτών, της 6-υδροξυ-ετοδολάκης (η οποία συνδέεται με γλυκουρονίδια), της 7-υδροξυετοδολάκης και της 8-(1-υδροξυαιθυλ) ετοδολάκης, οι οποίοι αποβάλλονται κυρίως με την μορφή συμπλόκων.

Άλλοι μεταβολίτες της ετοδολάκης είναι η διϋδροξυετοδολάκη και η 4-ουρεϊδοετοδολάκη (4- ureidoetodolac). Το 18% της αποβαλλόμενης από τα ούρα ετοδολάκης δεν έχει πλήρως πιστοποιηθεί. Οι μεταβολίτες αυτοί, στο μεγαλύτερο μέρος τους, δεν αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση και το οίδημα των ποδών σε αρουραίους με αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό (Humber LG et al, 1988).  

16.2.5.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.2.5.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ  

16.2.5.6.1   ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αμινογλυκοσίδες

Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η ετοδολάκη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα.

Μηχανισμός : Η ετοδολάκη μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.

Συστάσεις :

• Η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να μειώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ετοδολάκη.
• Στη διάρκεια της θεραπείας με ετοδολάκη η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τα επίπεδά τους στον ορό και την νεφρική λειτουργία.

Αντιόξινα

Αλληλεπιδράσεις : Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν την έκταση της απορρόφησης της ετοδολάκης, αν και μπορεί να μειώσουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις της κατά 15-20%.

Συστάσεις : Τα αντιόξινα είναι προτιμότερο να μην χορηγούνται ταυτόχρονα με την ετοδολάκη.

Αντιπηκτικά

Aλληλεπιδράσεις : Η ετοδολάκη αναστέλλει την λειτουργία των αιμοπεταλίων και μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικό έλκος σε αυξημένη συχνότητα, ενώ η θεραπεία με αντιπηκτικά per os έχει αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν ετοδολάκη ταυτόχρονα με αντιπηκτικά per os πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως εμφανίσουν αιμορραγικές εκδηλώσεις.
• Η συγχορήγηση της βαρφαρίνης με ετοδολάκη δεν απαιτεί τροποποίηση της δόσης τους, αν και, σε μερικούς ασθενείς, μπορεί να προκαλέσει παράταση του χρόνου προθρομβίνης. 
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με βαρφαρίνη, η ετοδολάκη πρέπει να χορηγείται με προσοχή γιατί μπορεί να παρατείνει τον χρόνο προθρομβίνης και ροής.

Διγοξίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ετοδολάκη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να μειώσει την αποβολή, αυξάνοντας τα επίπεδα στον ορό, και επομένως την τοξικότητα, της διγοξίνης.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν διγοξίνη και αρχίζουν θεραπεία με ετοδολάκη ή αυξάνουν την δόση της ετοδολάκης ή έχουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας από την διγοξίνη.
• Τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να τροποποιείται η δόση της όταν η ετοδολάκη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.

Επτιφιμπατίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, ΜΣΑΦ, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη). Εκτός από την επτιφιμπατίδη και άλλοι αναστολείς GP IΙb/IIIa των αιμοπεταλίων μπορεί να προκαλέσουν δυνητικές αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της ετοδολάκης με επτιφιμπατίδη πρέπει να αποφεύγεται.

Κυκλοσπορίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ετοδολάκη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στον ορό.

Μηχανισμός : Η ετοδολάκη, όπως πολλά άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης, πιθανώς λόγω ελάττωσης της σύνθεσης της νεφρικής προστακυκλίνης.

Συστάσεις : Η ετοδολάκη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη και κάτω από προσεκτικό, συχνό, έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας.

Λίθιο

Αλληλεπιδράσεις : Η ετοδολάκη αυξάνει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις και την τοξικότητα (γαστρεντερική δυσανεξία, πολυουρία, μυική αδυναμία, λήθαργος, τρόμος, κ.ά.), των αλάτων του λιθίου.

Μηχανισμός : Η ετοδολάκη μειώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου, λόγω ελάττωσης της παραγωγής των νεφρικών προσταγλανδινών.

Συστάσεις :

• Η συγχορήγηση της ετοδολάκης με άλατα λιθίου είναι προτιμότερο να αποφεύγεται. Εάν είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για εκδηλώσεις τοξικότητας από το λίθιο
• Εάν το λίθιο χορηγείται ταυτόχρονα με ετοδολάκη μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης του
• Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση του να τροποποιείται ανάλογα όταν η ετοδολάκη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με άλατα λιθίου, στη θέση της ετοδολάκης μπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη, η οποία δεν αυξάνει τις συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η ετοδολάκη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές δράσεις και την τοξικότητα (καταστολή του μυελού των οστών, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, βαριά στοματίτιδα κ.ά.) της μεθοτρεξάτης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η ετοδολάκη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Εάν προκύψει αλληλεπίδραση μεταξύ ετοδολάκης-μεθοτρεξάτης, μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί η δόση της μεθοτρεξάτης ή να αυξηθεί η δόση διαφυγής της λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ετοδολάκη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της ετοδολάκης.

Μηχανισμός : Η προβενεσίδη μπορεί να αναστείλει τον ηπατικό μεταβολισμό της ετοδολάκης.

Συστάσεις : Εάν οι επιπλοκές της ετοδολάκης αυξηθούν πρέπει να τροποποιείται ανάλογα η δόση της προβενεσίδης.

Σαλικυλικά

Αλληλεπιδράσεις : Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ετοδολάκης, όπως και άλλων ΜΣΑΦ, στον ορό.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός. Και τα 2 αυτά φάρμακα μπορεί να αλληλοανταγωνίζονται στα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της ασπιρίνης με ετοδολάκη δεν έχει μεγαλύτερο όφελος από την θεραπεία με κάθε ένα φάρμακο ξεχωριστά, ενώ μπορεί να συνοδευθεί από αυξημένη τοξικότητα.

Φαινυλοβουταζόνη

Αλληλεπιδράσεις : Η φαινυλοβουταζόνη αυξάνει κατά 80% περίπου το ελεύθερο τμήμα της ετοδολάκης.

Συστάσεις : Αν και in vivo δεν είναι γνωστό κατά πόσον η φαινυλοβουταζόνη επηρεάζει την κάθαρση της ετοδολάκης, η συγχορήγησή της με αυτήν δεν συνιστάται.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την ετοδολάκη :

• Ιμπουπροφαίνη
• Ινδομεθακίνη
• Ακεταμινοφαίνη
• Φουροσεμίδη
• Χλωροθειαζίδη
• Φαινυτοίνη
• Χλωροπροπαμίδη
• Γλυβουρίδη

16.2.5.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Οξεία ουρική αρθρίτιδα
• Οξέα μυοσκελετικά νοσήματα
• Μετεγχειρητικός πόνος
• Οξεία οσφυαλγία

16.2.5.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ενεργό πεπτικό έλκος
• Ιστορικό πεπτικού έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας από ΜΣΑΦ 
• Ιστορικό άσθματος, ρινίτιδας ή κνίδωσης με ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ 
• Κύηση
• Γαλουχία
• Γνωστή υπερευαισθησία στην ετοδολάκη

16.2.5.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.2.5.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ  

Η ετοδολάκη, σε δόση 400 mg/24ωρο, ανακουφίζει από τον πόνο, μειώνει τον αριθμό των διογκωμένων και ευαίσθητων αρθρώσεων και την διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας και βελτιώνει την μυική ισχύ σύσφιγξης των δακτύλων, ενώ σε δόση 600 mg/24ωρο έχει αποτελεσματικότητα παρόμοια με άλλα ΜΣΑΦ (Veys EM, 1994; Neustadt DH, 1997; Spencer-Green G, 1997).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ετοδολάκη

• Ασπιρίνη
• Ιμπουπροφαίνη (2.400 mg/24ωρο)
• Ναπροξένη (1.000 mg/24ωρο)
• Πιροξικάμη (20 mg/2ωρο) : Εχει ισοδύναμη (Briancon D et al, 1991; Dick WC et al, 1993; Lightfoot R et al, 1997) ή μικρότερη (Schattenkirchner M, 1991) αποτελεσματικότητα από την ετοδολάκη
• Δικλοφενάκη (150 mg/24ωρο)
• Σουλινδάκη
• Ασεμετασίνη

16.2.5.9.2   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 

Η ετοδολάκη ανακουφίζει από τον πόνο και την δυσκαμψία, βελτιώνει την βάδιση και είναι ασφαλής σε ασθενείς με ΟΑ του γόνατος ή/και του ισχίου (Dore R et al, 1995; Schnitzer TJ and Constantine G, 1997; Mejjad O et al, 2000).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την ετοδολάκη

• Ινδομεθακίνη (150 mg/24ωρο)

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ετοδολάκη

• Ασεμετασίνη
• Ασπιρίνη 4.3 γρ/24ωρο
• Δικλοφενάκη (150 mg/24ωρο) : Είναι λιγότερο ή εξίσου (Grisanti AM et al, 1992) αποτελεσματική από την ετοδολάκη  
• Ναπροξένη (1.000 mg/24ωρο)
• Ναβουμετόνη (1.500 mg/24ωρο)
• Νιμεσουλίδη (100 mg/12ωρο)
• Τενοξικάμη (20 mg/24ωρο)
• Πιροξικάμη (20 mg/24ωρο)

16.2.5.9.3   ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 

Η ετοδολάκη, σε δόση 600 mg/24ωρο, είναι εξίσου αποτελεσματική με 1.000-1.500 mg ναπροξένης /24ωρο (Maccagno A et al, 1991).

16.2.5.9.4   ΟΞΕΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ 

Η ετοδολάκη, σε δόση 300 mg/12ωρο, είναι εξίσου αποτελεσματική, αλλά λιγότερο τοξική, από την πιροξικάμη (20 mg/24ωρο) (Arriagada M and Arinoviche R, 1992). 

16.2.5.9.5  ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

• Έχει παρόμοια αναλγητική δράση με την δικλοφενάκη, την ναπροξένη, την πιροξικάμη και την ασπιρίνη, σε ασθενείς με οξέα μυοσκελετικά νοσήματα και μετεγχειρητικό πόνο.
• Ανακουφίζει από τον πόνο που ακολουθεί στοματικές χειρουργικές επεμβάσεις, χορηγούμενη εφάπαξ σε δόσεις 50-200 mg. Η αναλγητική δράση εμφανίζεται μετά από 30-60΄και διαρκεί 6-12 ώρες (Gaston GW et al, 1984). 
• Έχει αναλγητική δράση σε μοντέλα οξέος πόνου, 30΄μετά την per os χορήγησή της σε δόσεις 200-400 mg. Σε δόση 200 mg έχει παρόμοια αναλγητική δράση με 650 mg ασπιρίνης, ενώ σε δόση 400 mg, με τον συνδυασμό ακεταμινοφαίνης (600 mg) με κωδείνη (60 mg). Η μέγιστη αναλγητική δράση της εμφανίζεται μετά από 1-2 ώρες. Η διάρκεια της ανακούφισης, σε δόσεις 200 και 400 mg, κυμαίνεται σε 4-5 και 5-6 ώρες, αντίστοιχα.

16.2.5.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η συχνότητα των επιπλοκών της ετοδολάκης ανέρχεται σε 11%, οι περισσότερες εκ των οποίων είναι ήπιες ή μέτριες και σπάνια σοβαρές (Benhamou CL, 1990). Έως 10% των ασθενών διακόπτει την αγωγή λόγω επιπλοκών.

16.2.5.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι οι συχνότερες επιπλοκές της ετοδολάκης. Με εξαίρεση τον κοιλιακό πόνο και την δυσπεψία, η συχνότητα των περισσότερων γαστρεντερικών ενοχλημάτων της ετοδολάκης είναι μικρή, παρόμοια με placebo. Σε σύγκριση με την ασπιρίνη, η ετοδολάκη προκαλεί πολύ λιγότερο συχνά ναυτία, καύσο, δυσκοιλιότητα και επιγαστρικό πόνο.

ΤΥΠΟΙ :

• Δίψα
• Ξηροστομία
• Ελκώδης στοματίτιδα
• Ναυτία/έμετοι
• Οισοφαγίτιδα με ή χωρίς στένωση οισοφάγου ή καρδιόσπασμο
• Καύσος
• Ερυγές
• Διάρροια/δυσκοιλιότητα
• Επιγαστρικός/κοιλιακός πόνος
• Δυσπεψία (10%)
• Μετεωρισμός κοιλιάς
• Διαβρωτική-αιμορραγική γαστρίτιδα
• Δωδεκαδακτυλίτιδα
• Γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος (0.1-0.3%) και επιπλοκές του (αιμορραγία, διάτρηση)  
• Καλόηθες στένωμα παχέος εντέρου, με φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και βλεννογόνια έλκη (Eis MJ et al, 1998)   
• Οξεία κολίτιδα (Wilcox GM and Porensky RS, 1997) 
• Έλκος εντέρου
• Παγκρεατίτιδα

16.2.5.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ  

• Πολύμορφο ερύθημα
• Φωτοευαίσθητες αντιδράσεις
• Αγγειοοίδημα
• Φυσαλιδοφλυκταινώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
• Δερματική αγγειίτιδα με πορφύρα
• Σύνδρομο Stevens-Johnson
• Υπέρχρωση
• Αλωπεκία
• Απολέπιση δέρματος.

16.2.5.10.3   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ - ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ  

• Ζάλη
• Κεφαλαλγία
• Καρηβαρία
• Κώφωση
• Εμβοές ώτων (2%) 
• Θόλωση όρασης
• Ίλιγγος
• Φωτοφοβία
• Παροδικές οπτικές διαταραχές
• Επιπεφυκίτιδα
• Διαταραχές γεύσης
• Αδυναμία
• Κατάθλιψη
• Νευρικότητα
• Αϋπνία
• Υπνηλία
• Παραισθησίες
• Σύγχυση

16.2.5.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Αύξηση ηπατικών ενζύμων
• Ίκτερος
• Ηπατική νέκρωση
• Οξεία θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια (Mabee CL et al, 1995) 
• Οξεία ηπατίτιδα

16.2.5.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 

• Άσθμα
• Δύσπνοια
• Βρογχίτιδα
• Φαρυγγίτιδα
• Ρινίτιδα
• Κολπίτιδα

16.2.5.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ακοκκιοκυτταραιμία
• Θρομβοπενία
• Λευκοπενία
• Εκχυμώσεις
• Αναιμία
• Παράταση χρόνου ροής
• Αιμολυτική αναιμία
• Ουδετεροπενία
• Παγκυτταροπενία

16.2.5.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Δυσουρία
• Συχνουρία
• Αιματουρία
• Κυστίτιδα
• Λευκόρροια
• Αύξηση ουρίας-κρεατινίνης αίματος
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Νεφρική σωληναριακή νέκρωση
• Διάμεση νεφρίτιδα
• Νεφρικοί λίθοι
• Διαταραχές έμμηνης ρύσης

16.2.5.10.8   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Υπέρταση
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Εξάψεις
• Παλμοί
• Συγκοπή
• Νεκρωτική αγγειίτιδα
• Αλλεργική αγγειίτιδα
• Αγγειίτιδα κροταφικής αρτηρίας από υπερευαισθησία (Lie Jt and Dixit RK, 1996) 
• Αρρυθμίες
• Μυοκαρδιακό έμφρακτο
• Εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο

16.2.5.10.9   ΑΛΛΕΣ

• Ανορεξία
• Κακουχία
• Ρίγη και πυρετός
• Αλλεργικές αντιδράσεις
• Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
• Λοιμώξεις
• Οίδημα
• Υπεργλυκαιμία σε ελεγχόμενους διαβητικούς ασθενείς
• Μεταβολές βάρους

16.2.5.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Εκδηλώσεις υπερδοσολογίας δεν έχουν αναφερθεί με την ετοδολάκη. Τα ΜΣΑΦ, σε μεγάλες δόσεις, μπορεί να προκαλέσουν λήθαργο, καρηβαρία, ναυτία, εμέτους, επιγαστρικό πόνο και, λιγότερο συχνά, γαστρεντερική αιμορραγία, κώμα, υπέρταση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, καταστολή της αναπνοής και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις.

Θεραπεία : Είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο.

• Κένωση στομάχου με προκλητό έμετο ή/και ενεργό άνθρακα (60-100 gr στους ενήλικες, 1-2 g/kg στα παιδιά), σε συνδυασμό με ένα ωσμωτικό καθαρκτικό. Ενδείκνυται 4 ώρες μετά την λήψη, εφ΄όσον υπάρχουν συμπτώματα, ή μετά από την λήψη μεγάλων δόσεων (5-10 φορές μεγαλύτερες της συνήθους θεραπευτικής δόσης) του φαρμάκου
• Προκλητή διούρηση, αλκαλοποίηση των ούρων, αιμοδιύλιση ή αιμοδιήθηση : Μάλλον δεν έχουν αποτέλεσμα, λόγω της ισχυρής σύνδεσης της ετοδολάκης με τις πρωτείνες. 

16.2.5.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ 

Τα ούρα ασθενών που παίρνουν ετοδολάκη μπορεί να δώσουν ψευδώς θετική αντίδραση για χολερυθρίνη, λόγω της παρουσίας των φαινολικών μεταβολιτών της ετοδολάκης, και για σωμάτια κετόνης (με την μέθοδο dip-stick). Η ετοδολάκη, σε δόσεις 600-1.000 mg/24ωρο, μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό κατά 1-2 mg/dl.

16.2.5.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα :

• Μπορεί να προκαλέσει ολιγοδακτυλία, πολυδακτυλία ή συνδακτυλία και μη οστεοποίηση των φαλάγγων, σε αρουραίους, και ολιγοδακτυλία και συνοστέωση των μεταταρσίων, σε κουνέλια, σε δόσεις 2-14 mg/ kg/24ωρο (παραπλήσιες της ανθρώπινης)
• Αυξάνει την συχνότητα της δυστοκίας, καθυστερεί τον τοκετό και μειώνει την επιβίωση των νεογνών, σε αρουραίους, όπως άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών.

Στον άνθρωπο : Η ετοδολάκη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα στο τελευταίο 3μηνο, γιατί μπορεί να καθυστερήσει τον τοκετό και να προκαλέσει πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου.

16.2.5.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Σε αρουραίους που πήραν 10 mg/kg^-1 ετοδολάκης, μετά από 3 ώρες οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο γάλα ήταν 5.3 + 1.33 mg/kg^-1 και, μετά από 24 ώρες, 0.9 + 0.03 mg/kg^-1.

Πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ετοδολάκης στο γάλα των μαστών του ανθρώπου δεν υπάρχουν, γι’ αυτό και η ετοδολάκη δεν συνιστάται στην διάρκεια της γαλουχίας. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και η ετοδολάκη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασίζεται κατά πόσον πρέπει να διακόπτεται ο θηλασμός ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του για την μητέρα.

16.2.5.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ 

Νεογνά : Η ετοδολάκη δε συνιστάται στη νεογνική ηλικία.

Παιδιά : Η ασφαλής και αποτελεσματική δόση της ετοδολάκης στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί. 

Ηλικιωμένοι : Στους ηλικιωμένους, η ετοδολάκη δεν είναι περισσότερο τοξική, γι’ αυτό και η δόση της δεν χρειάζεται τροποποίηση. Πάντως, οι ηλικιωμένοι πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα, ιδίως εάν έχουν ταυτόχρονα νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, στη διάρκεια της θεραπείας με ετοδολάκη και η ετοδολάκη να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα όταν αυξάνεται η δόση της, δεδομένου ότι φαίνεται ότι ανέχονται τις επιπλοκές των ΜΣΑΦ λιγότερο από τους νεότερους. 

Κύηση : Η ετοδολάκη πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης μόνον όταν το δυνητικό όφελος για την μητέρα δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Γαλουχία : Η ετοδολάκη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Νεφροτοξικότητα : Η ετοδολάκη, σε μακροχρόνια χορήγηση, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει νεφρική θηλοειδή νέκρωση και άλλες αλλοιώσεις της μυελώδους ουσίας των νεφρών στους αρουραίους. Χορηγούμενη σε άρρενες αρουραίους επί 2 χρόνια συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα υπερπλασίας του μεταβατικού επιθηλίου της νεφρικής πυέλου.

Σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η ετοδολάκη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και δευτεροπαθώς της νεφρικής αιματικής ροής, με αποτέλεσμα απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς που έχουν νεφρική, ηπατική ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα ή παίρνουν νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄ αυτό και η ετοδολάκη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ελαττωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ τυπικά ο ασθενής επανέρχεται στην προθεραπευτική κατάσταση. 

Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 40-80 ml/min^-1) δεν χρειάζονται τροποποίηση της δόσης (Brater DC et al, 1985a), αν και πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα.

Σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια, η ετοδολάκη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, δεδομένου ότι αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, και σε μικρότερη δόση για να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου.

Άσθμα : Περίπου 10% των ασθματικών ασθενών μπορεί να έχει άσθμα ευαίσθητο στην ασπιρίνη. Σε ασθενείς με άσθμα ευαίσθητο στην ασπιρίνη, η ασπιρίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρό, ενίοτε θανατηφόρο, βρογχόσπασμο. Δεδομένου ότι μπορεί να υπάρχει διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, περιλαμβανομένου του βρογχόσπασμου, μεταξύ ασπιρίνης και άλλων ΜΣΑΦ σε ασθενείς ευαίσθητους στην ασπιρίνη, η ετοδολάκη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη και να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον άσθμα.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα ενίοτε κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 μήνες και 2-4%, επί 12 μήνες. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα.

Αν και η ετοδολάκη φαίνεται ότι είναι λιγότερο γαστροτοξική από άλλα ΜΣΑΦ, η ασφάλειά της δεν έχει εξακριβωθεί σε ασθενείς με προϋπάρχον γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος ή ιστορικό αιμορραγίας από άλλα ΜΣΑΦ. Γι΄ αυτό και, σε ασθενείς με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος, πρέπει να ζυγίζεται το όφελος της θεραπείας με ετοδολάκη σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους, να εφαρμόζεται η κατάλληλη αντιελκωτική αγωγή και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής.

Ηπατοτοξικότητα : Η ετοδολάκη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση μιας ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε λιγότερο από 1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με ετοδολάκη πρέπει να διερευνώνται με προσοχή γιατί μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις. Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η ετοδολάκη πρέπει να διακόπτεται.

Αναιμία : Η ετοδολάκη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει αναιμία. Η αναιμία αυτή μπορεί να οφείλεται σε κατακράτηση υγρών, απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό ή σε καταστολή της ερυθροποίησης. Οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με ετοδολάκη πρέπει να ελέγχουν την αιμοσφαιρίνη ή τον αιματοκρίτη εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα αναιμίας.

Κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με ετοδολάκη, γι΄ αυτό και η ετοδολάκη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αντιρροπούμενη καρδιακή λειτουργία, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

16.2.5.16   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ 

Οστεοαρθρίτιδα : Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 300 mg, 400 mg ή 500 mg/12ωρο. Σε μακροχρόνια χορήγηση, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται στις ανάγκες του ασθενούς. Δόση 600 mg/24ωρο μπορεί να είναι επαρκής.

Εάν δόσεις 1.000 mg/24ωρο είναι καλά ανεκτές, αλλά αναποτελεσματικές, μπορούν να αυξηθούν σε 1.200 mg/24ωρο, αν και η θεραπεία με τις δόσεις αυτές δεν έχει μελετηθεί επαρκώς με καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Σε χρόνιες καταστάσεις, η θεραπευτική ανταπόκριση εμφανίζεται ενίοτε μέσα σε μίαν εβδομάδα, αλλά συνήθως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Εάν είναι ικανοποιητική, η δόση της ετοδολάκης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τις περιστάσεις.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα : 200-300 mg 2 φορές /24ωρο ή, σε χρόνια χορήγηση, 600 mg εφάπαξ. Η ασφάλεια δόσεων >600 mg/24ωρο δεν έχει εξακριβωθεί.

Οξεία ουρική αρθρίτιδα : 600 mg/24ωρο. 

Αναλγησία : Σε οξείες επώδυνες καταστάσεις, η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της ετοδολάκης είναι 1.000 mg, χορηγούμενη σε δόσεις 200-400 mg κάθε 6-8 ώρες. Η δόση, εάν δεν έχει αποτέλεσμα, μπορεί να αυξηθεί σε 1.200 mg/24ωρο, αν και στο ύψος αυτό δεν έχει μελετηθεί επαρκώς με ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Όπως και άλλα ΜΣΑΦ, η ετοδολάκη, εφ΄όσον έχει αποτέλεσμα, πρέπει να χορηγείται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και σε διαστήματα ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, η ετοδολάκη δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης, αν και πρέπει να χορηγείται με προσοχή γιατί μπορεί να επιδεινώσει την νεφρική λειτουργία. 

16.2.5.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ  

 16.2.5.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Κάψουλες : Κάθε κάψουλα περιέχει 200 ή 300 mg ετοδολάκης, κυτταρίνη, ζελατίνη, οξείδια σιδήρου, λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο, ποβιδόνη, θειικό λαουρύλιο, γλυκολικό άμυλο και διοξείδιο του τιτανίου.

Δισκία : Κάθε δισκίο περιέχει 400 mg ετοδολάκης, κυτταρίνη, FD & C yellow # 10, FD & C blue # 2, FD & C yellow # 6, υδροξυπροπυλ-μεθυλoκυτταρίνη, λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο, πολυαιθυλενογλυκόλη, πολυσορβάτη 80, ποβιδόνη, γλυκολικό άμυλο και διοξείδιο του τιτανίου.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΕΤΟΔΟΛΑΚΗΣ

Η ετοδολάκη είναι ένα νεότερο ΜΣΑΦ, που αναστέλλει κυρίως την COX-2, γι΄ αυτό και είναι λιγότερο γαστροτοξικό από άλλα ΜΣΑΦ. Κατά τα άλλα, το περίγραμμα της ασφάλειάς της είναι παρόμοιο των άλλων ΜΣΑΦ. Είναι αποτελεσματικό σε ποικιλία ρευματικών νοσημάτων και έχει αναλγητική δράση, γι΄ αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο πρώτης εκλογής.