Η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος (CGD) είναι σπάνιο, πρωτοπαθές κληρονομικό νόσημα των φαγοκυττάρων οφειλόμενο σε αδυναμία των φαγοκυττάρων να υποστούν αναπνευστική έκρηξη, η οποία είναι απαραίτητη για την εξόντωση ορισμένων βακτηριδίων και μυκήτων. Κλινικά, χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες, συχνά απειλητικές για την ζωή, λοιμώξεις των υποδόριων ιστών, των αεροφόρων οδών, των λεμφαδένων, του ήπατος και των οστών από βακτηρίδια και μύκητες (Seger RAand Ezekowitz RA, 1994).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα : Στις ΗΠΑ, η συχνότητα της CGD υπολογίζεται σε 1/200.000-250.οοο πληθυσμού. Στη Σουηδία και άλλες χώρες, σε 1/220.000-500.000 πληθυσμού.

Φυλή : Η CGD δεν έχει φυλετική προτίμηση.

Φύλο : Τα 2/3 περίπου των περιπτώσεων CGD κληρονομούνται σύμφωνα με τον Χ-φυλοσύνδετο και οι υπόλοιπες, το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Το 86% των περιπτώσεων CGD έχουν αναφερθεί σε άρρενες.

Ηλικία : Η πλειοψηφία των ασθενών με CGD παρουσιάζονται με λοιμώξεις στην πρώιμη παιδική ηλικία, αν και σε μερικές περιπτώσεις η CGD εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η κύρια βιοχημική ανωμαλία η οποία οδηγεί σε εξασθένηση της ικανότητας των φαγοκυττάρων να εξοντώσουν τους λοιμογόνους μικρο-οργανισμούς, είναι η αδυναμία των φαγοκυττάρων να παράγουν είδη αντιδραστικού οξυγόνου, τα οποία είναι απαραίτητα για την αναπνευστική έκρηξη.

ΗCGD οφείλεται στην απουσία ή δυσλειτουργία της NADPH οξειδάσης (οξειδάση αναπνευστικής έκρηξης),η οποία παράγει υπεροξείδιο στα επαγγελματικά φαγοκύτταρα (ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, μακροφάγα και ηωσινόφιλα).

Το 70% των ασθενών με CGD πάσχει από τον Χ-φυλοσύνδετο τύπο της νόσου, ο οποίος οφείλεται σε μεταλλάξεις του CYBB, δηλ. του γονιδίου το οποίο κωδικοποιεί την β υπομονάδα του κυτοχρώματος b5 58 (gp91phox). Οι μεταλλάξεις 3 άλλων υπομονάδων ευθύνονται για την ανάπτυξη των αυτοσωμικών κληρονομικών τύπων της CGD.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η CGD έχει σημαντική κλινική ποικιλομορφία, η οποία σχετίζεται κυρίως με τον βαθμό της υπολειμματικής δραστηριότητας της αναπνευστικής έκρηξης των λευκών αιμοσφαιρίων.Εκδηλώνεται κλινικά κυρίως με πυόδερμα, πνευμονία, γαστρεντερικές διαταραχές, λεμφαδενίτιδα, ηπατικά αποστήματα και οστεομυελίτιδα (Sponseller PD et al, 1991; Seger RA and Ezekowitz RA, 1994). Συχνά, εκδηλώσεις τυπικές λοίμωξης (πυρετός και λευκοκυττάρωση) απουσιάζουν. Γενικά, οι φορείς της CGD είναι ασυμπτωματικοί, αλλά οι φορείς της X-CGD παρουσιάζουν δισκοειδή ερυθηματώδη λύκο, φωτοευαισθησία, φαινόμενα Raynaud και αφθώδη έλκη σε αυξημένη συχνότητα.

Λοιμώξεις : Oι πυώδεις και κοκκιωματώδεις λοιμώξεις εμφανίζονται αμέσως μετά την γέννηση, αρχικά σε περιοχές του σώματος εκτεθειμένες άμεσα σε βακτηρίδια και μύκητες (δέρμα, αναπνευστικοί οδοί, έντερο) (Seger RA and Ezekowitz RA, 1994). Από τις περιοχές αυτές, οι λοιμογόνοι μικρο-οργανισμοί μεταναστεύουν στους λεμφαδένες και εσωτερικά όργανα, όπως το ήπαρ. Εάν η λοίμωξη δεν περιορισθεί, μπορεί να οδηγήσει σε βακτηριαιμία και ανά πτυξη επιπρόσθετων λοιμωδών εστιών.

Στην παιδική ηλικία, οι χρόνιες ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια της ανάπτυξης, αν και οι περισσότεροι ενήλικες με CGDφαίνεται ότι έχουν κανονική ανάπτυξη.

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΑΝΤΩΜΕΝΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ CGD :

• Αποστήματα (πνεύμονα, ήπατος, σπληνός, περιπρωκτικά ή περιορθικά)
• Διάρροια, δευτεροπαθώς σε εντερίτιδα
• Λοιμώξεις του δέρματος ή κοκκιωματώδης δερματίτιδα (στα 2/3 περίπου των ασθενών)
• Μυκητιασικές λοιμώξεις (έως το 20% των ασθενών με CGD), εντοπισμένες ή διάχυτες. Οι λοιμώξεις από είδη ασπέργιλλου συχνά έχουν ήπιες εκδηλώσεις ή είναι ασυμπτωματικές.
• Οστεομυελίτιδα. Στα φυσιολογικά παιδιά αναπτύσσεται συνήθως στις μεταφύσεις των μακρών οστών, ενώ στη CGD, στα μικρά οστά των χεριών και των ποδιών (Sponseller PD et al, 1991; Seger RA and Ezekowitz RA, 1994). Συχνά, η προσβολή είναι πολυεστιακή.
• Πνευμονία (είναι η συχνότερη λοίμωξη)
• Πυόδερμα
• Πυώδης λεμφαδενίτιδα
• Σηψαιμία

Οι περισσότερες λοιμώξεις οφείλονται σε βακτηρίδια και μύκητες θετικούς στην καταλάση. Πάντως, οι πάσχοντες από CGD έχουν φυσιολογικές απαντήσεις στα ιογενή παθογόνα και, εκτός από την Pneumocystis carinii, σπάνια αναπτύσσουν παρασιτικές λοιμώξεις.

Κοκκιώματα : Είναι χαρακτηριστική εκδήλωση της CGD και αναπτύσσονται στο δέρμα και τον γαστρεντερικό και τον ουροποιογεννητικό σωλήνα. Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της CGD. Πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα αντίδρασης των ιστών σε επίμονη αντιγονική διέγερση ή σε αδυναμία αμφίδρομης αναστολής της φλεγμονώδης απάντησης από τοξικές ρίζες οξυγόνου.

Βλεννογονοδερματικό σύνδρομο: Παρατηρείται έως το 1/3 των φορέων του γονιδίου CGD. Χαρακτηρίζεται από δισκοειδή ερυθηματώδη λύκο, φωτοευαίσθητο εξάνθημα και υποτροπιάζουσα αφθώδη στοματίτιδα.

Αυτοαντισώματα έναντι πυρηνικών αντιγόνων: Εχουν ανευρεθεί σε μερικές μητέρες ασθενών με CGD.

Κλινικές, ορολογικές και ιστολογικές ενδείξεις ΣΕΛ : Εχουν αναφερθεί σ΄ένα παιδί με CGD (Manzi S et al, 1991).

Πυρετός.

Δισκοειδής ερυθηματώδης λύκος (DLE) και φωτοευαισθησία: Εχει αναφερθεί σε μερικά παιδιά με CGD (Humbert JR et al, 1976; Barton LL and Johnson CR, 1986). Η συχνότητα των διαταραχών της λειτουργίας των ουδετεροφίλων σε ασθενείς με DLE χωρίς οικογενειακό ιστορικό CGD είναι πολύ μικρή. Η παθογένεση των δερματικών αλλοιώσεων του λύκου σε ασθενείς ή φορείς της CGD είναι άγνωστη. Η υπεριώδης ακτινοβολία μπορεί να είναι εκλυτικός παράγοντας.

Πολυαρθρίτιδα: Ενα κορίτσι με αυτοσωμική υπολειπόμενη CGD, το οποίο αργότερα εμφάνισε εκδηλώσεις τύπου ΣΕΛ, παρουσίασε πολυαρθρίτιδα μεγάλων (πηχεοκαρπικές, ποδοκνημικές, γόνατα, ισχία) και μικρών (ΜΚΦ, ΜΤΦ) αρθρώσεων με πρωινή δυσκαμψία και διόγκωση με πάχυνση του υμένα (Lee BWand Yap HK, 1994).

Ηπια περιφερική αρθρίτιδα και θυλακίτιδα και διαβρωτική πολυαρθρίτιδα (Cassidy JT and Petty RE, 1995).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Φυσιολογικά ή αυξημένα λευκά αιμοσφαίρια, τα οποία αυξάνονται περισσότερο στη διάρκεια των λοιμώξεων
• Αναιμία χρόνιας νόσου
• Αύξηση της ΤΚΕ, ακόμα και στα μεσοδιαστήματα των λοιμώξεων
• Υπεργαμμασφαιριναιμία είναι συχνή και πιθανώς αποτελεί απάντηση του ξενιστή στις υποτροπιάζουσες ή επίμονες λοιμώξεις

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Πυώδεις αλλοιώσεις με συγκεντρώσεις φαγοκυττάρων, κυρίως ουδετεροφίλων στην περιοχή των λοιμώξεων
• Νεκρωτικά κοκκιώματα με κεχρωσμένα ιστιοκύτταρα και μακροφάγα στο δέρμα, τους πνεύμονες, τον γαστρεντερικό και ουροποιογεννητικό σωλήνα

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της CGD πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις από μικρο-οργανισμούς θετικούς στην καταλάση ή ασυνήθιστους μικρο-οργανισμούς (όπως π.χ. Serratia marcescens, A nidulans ή B cepacia) ή σε περιοχές οι οποίες κανονικά σπανίζουν στα παιδιά (π.χ. ηπατικά αποστήματα από Staphylococcus aureus).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

• Αγαμμασφαιριναιμία Bruton
• AIDS
• Ανεπάρκεια προσκόλλησης λευκοκυττάρων 
• Ανεπάρκεια συμπληρώματος 
• Κοινή ποικίλλουσα ανοσοανεπάρκεια
• LAD
• Σύνδρομο υπερανοσοσφαιριναιμίας IgE (Job) και IgM
• Σαρκοείδωση
• Σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια 
• Σύνδρομο Wiskott-Aldrich

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Προφύλαξη από τις βακτηριδιακές λοιμώξεις με τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη και από τις μυκητιασικές λοιμώξεις με ιτρακοναζόλη (5 ή 10 mg/kg/24ωρο)
• Επιθετική θεραπεία των λοιμώξεων
• Οι εγχύσεις κοκκιοκυττάρων μπορεί να βελτιώσουν την έκβαση των ασθενών με χρόνιες ή απειλητικές για την ζωή λοιμώξεις ανθεκτικές στη συμβατική αντιμικροβιακή αγωγή 
• Κορτικοειδή σε χαμηλές δόσεις, σε ασθενείς με κοκκιωματώδεις εκδηλώσεις
• Η IFN-γ, χορηγούμενη μακροχρόνια σε δόσεις συνήθως 50 μg/m² SC 3 φορές εβδομαδιαίως, μειώνει την συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων.
• Μεταμόσχευση μυελού οστών

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η διάρκεια της επιβίωσης των ασθενών με CGD υπολογίζεται σε 20-25 χρόνια και η θνητότητα, σε 2-3% ετησίως. Μεγαλύτερη θνητότητα παρατηρείται στην πρώιμη παιδική ηλικία. Ο θάνατος οφείλεται συνήθως σε λοιμώξεις. Η νοσηρότητα και θνητότητα είναι συχνότερη σε ασθενείς με τον Χ-φυλοσύνδετο τύπο της νόσου.