Το τολφαιναμικό οξύ είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, το οποίο ανήκει στην ομάδα των παραγώγων του ανθρανιλικού οξέος. Χημικά υποδύεται το μεφαιναμικό και το φλουφαιναμικό οξύ. Στα πειραματόζωα, οι αντιφλεγμονώδεις και αναλγητικές ιδιότητές του είναι πολύ παρόμοιες με τα 2 αυτά φάρμακα.

16.4.2.1   ΧΗΜΕΙΑ

Τολφαιναμικό οξύ (Tolfenamic acid)

• Χημικό όνομα : 2-((3-Chloro-2-methylphenyl)amino)benzoic acid
• Μοριακός τύπος : C₁₄H₁₂NO₂CL

ΕΙΚΟΝΑ 43 : Συντακτικός τύπος τολφαιναμικού οξέος

Περιγραφή : Το τολφαιναμικό οξύ είναι λευκή έως λευκοκίτρινη κρυσταλλική σκόνη. Εχει μοριακό βάρος 261.7 και σημείο τήξης 206-209^ο C. Είναι διαλυτή στο ύδωρ <50 ug/ml σε θερμοκρασία 25^ο C.

16.4.2.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Το τολφαιναμικό οξύ έχει αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες σε πειραματόζωα, σε βαθμό παρόμοιο ή μεγαλύτερο των άλλων ΜΣΑΦ.

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει την cAMP και την cGMP, σε αρουραίους
• Αναστέλλει και την COX-1 και την COX-2, in vitro και in vivo (Vapaatalo H et al, 1986), μειώνοντας έτσι την παραγωγή των προσταγλανδινών, αν και λιγότερο εκλεκτικά την COX-1 από την ινδομεθακίνη, την ασπιρίνη και την τολμετίνη. Η ανασταλτική δράση της στην παραγωγή των προσταγλανδινών είναι σχεδόν ισοδύναμη της ινδομεθακίνης (Linden IB et al, 1976). Η μικρότερη εκλεκτική αναστολή της COX-1 σε in vitro συστήματα ερμηνεύει την ηπιότερη ελκογόνο δράση της.
• Μειώνει την παραγωγή των νεφρικών προσταγλανδινών, ιδιαίτερα των ΤΧΑ₂ και PGE₂, και τα επίπεδα στο πλάσμα και την νεφρική αποβολή της PGE₂.
• Αναστέλλει τους υποδοχείς των προσταγλανδινών (όπως και οι άλλες φαιναμάτες)
• Αναστέλλει την 5-λιποξυγενάση, μειώνοντας τον σχηματισμό λευκοτριενών (Moilanen et al, 1989; Kankaanranta et al, 1991), σε αντίθεση με άλλα ΜΣΑΦ.
• Αναστέλλει την δεύτερη φάση της συγκέντρωσης της ADP
• Αναστέλλει την σύνθεση της PGE₂ και μειώνει την θερμότητα και την διόγκωση σε πειραματικά μοντέλα φλεγμονής (Lees P et al, 1998)
• Καταστέλλει την παραγωγή υπεροξειδίου από ανθρώπινα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια μετά από διέγερσή τους με FMLP, in vitro (Friman C et al, 1986)
• Καταστέλλει τα επίπεδα της PGE₂ στο αρθρικό υγρό ασθενών με ΡΑ (Seppala E et al, 1985)
• Αναστέλλει τον σχηματισμό του IgM RF, σε ποντικούς (Toivonen ML et al, 1984)
• Αναστέλλει την απελευθέρωση της β-γλυκουρονιδάσης, αυξάνει την παραγωγή της IL-6 και την απελευθέρωση της IL-1 από υμενοκύτταρα μετά από διέγερσή τους με λιποπολυσακχαρίδη (Landoni MF et al, 1996b)
• Αναστέλλει την χημειοταξία των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων από LTB₄, in vitro (Kankaanranta H et al, 1991) και, χορηγούμενη per os, σε ανθρώπινα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια, in vivo (Moilanen E et al, 1989).
• Καταστέλλει την παραγωγή ανθρώπινων λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος, μέσω αναστολής της διόδου του Ca₂⁺ (Kankaanranta H et al, 1996)
• Καταστέλλει την αποκοκκίωση των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων, σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις, αναστέλλοντας την είσοδο του ασβεστίου (Kankaanranta H and Moilanen E, 1995; Kankaanranta H et al, 1995). Η δράση αυτή δεν σχετίζεται με την δραστηριότητα της κυκλοξυγενάσης, αλλά είναι παρόμοια με την δράση του SKF 96365, ενός αναστολέα της διόδου του ασβεστίου. 
• Αναστέλλει την παραγωγή LTB₄ σε πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια, όπως και την μετανάστευση των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων την προκαλούμενη από FMLP και LTB₄, in vitro (Kankaanranta H et al, 1993)
• Αναστέλλει την σύνθεση των λευκοτριενών σε ανθρώπινα ουδετερόφιλα, in vitro και ex vivo (Moilanen E and Kankaanranta H, 1994). Οπως και οι άλλες φαιναμάτες, καταστέλλει και άλλες λειτουργίες των ουδετεροφίλων, όπως την αποκοκκίωση, την μετανάστευση και την σύνθεση του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων
• Αναστέλλει την σύνθεση των λευκοτριενών σε ανθρώπινα κοκκιοκύτταρα (Alanko J et al, 1989). Η δράση του στην ημικρανία και την δυσμηνόρροια, όπως και η σπανιότητα των γαστρικών και βρογχοπεριοριστικών του επιπλοκών, οφείλεται μερικά στην αναστολή της σύνθεσης των λευκοτριενών. Γι’ αυτό και οι φαιναμάτες μπορούν να χορηγηθούν σε ασθματικούς ασθενείς με ασθματικές προσβολές από ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.
• Μειώνει σημαντικά τον αριθμό των φυσικών κυττάρων-φονέων και την έκφραση των υποδοχέων της IL-2 στα περιφερικά Τ-λεμφοκύτταρα, σε δόση 600 mg/24ωρο
• Αναστέλλει τις συσπάσεις μεμονωμένων βρόγχων τις προκαλούμενες από Ca₂⁺, KCL^- και PGF₂ alpha, σε ινδόχοιρους, με τρόπο που εμπλέκει την αναστολή της διόδου του Ca₂⁺, invitro(Li L et al, 1998).

Δράση στα αιμοπετάλια και την πήξη του αίματος : Προκαλεί μικρή παράταση του χρόνου ροής, δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων μετά από 3 ώρες, η οποία αποκαθίσταται μετά από 24 ώρες (Vapaatalo H et al, 1986), και ελάττωση των επιπέδων της θρομβοξάνης Β₄ και PGE₂ στο πλάσμα. Οι δράσεις του στην αιμόσταση είναι μάλλον ήπιες και βραχυχρόνιες.

Άλλες δράσεις :

• Διαστέλλει τις αεροφόρους οδούς μετά από σύσπασή τους από αντιγόνα, σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη, σε ινδόχοιρους (Rydberg IG and Andersson RG, 1994), ένδειξη ότι δεν έχει βρογχοπεριοριστικές ιδιότητες, κοινές των άλλων ΜΣΑΦ στους ασθματικούς ασθενείς.
• Αναστέλλει δυνητικά την σύνθεση του κολλαγόνου και των πρωτεογλυκανών, σε ποντικούς (Krajickova J et al, 1987).
• Μειώνει την IgA και τα αντίστοιχα ανοσοσυμπλέγματα, σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με άλατα χρυσού per os

16.4.2.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση :

• Δεν έχει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες, in vitro και in vivo
• Δεν έχει καρκινογόνο δράση σε ποντικούς και αρουραίους, σε δόσεις 15, 30 και 60 mg/kg/24ωρο

Δράση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγή :

• Δεν έχει περι- ή μετα-γεννητική τοξικότητα και δράση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγή
• Αυξάνει την διάρκεια της κύησης και ελαφρώς του τοκετού, λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Γαστροτοξικότητα :

• Στα ζώα : Στους χοίρους, το τολφαιναμικό οξύ, σε δόση 10πλάσια της ανθρώπινης θεραπευτικής, δεν έχει βλαπτική δράση στη γαστρική βλέννη, σε αντίθεση με την ασπιρίνη.
• Στους αρουραίους, είναι λιγότερο γαστροτοξικό από άλλα ΜΣΑΦ (σουλινδάκη, τολμετίνη, ιμπουπροφαίνη, φαινοπροφαίνη, προκαζόνη, ινδομεθακίνη, ναπροξένη, κετοπροφαίνη). Η ελκογόνος δράση της ινδομεθακίνης και της ναπροξένης είναι 6.6 και 74 φορές μεγαλύτερη του τολφαιναμικού οξέος, αντίστοιχα.
• Στον άνθρωπο : Το τολφαιναμικό οξύ, σε δόση 200 mg/8ωρο, έχει μικρότερη ερεθιστική δράση στη γαστρική βλέννη από την ασπιρίνη (1 gr/8ωρο) (Axelsson CK et al, 1977) και πιθανώς την δικλοφενάκη (Hendel L et al, 1994). Σε υγιή άτομα προκαλεί ασυμπτωματική απώλεια αίματος από τα κόπρανα ισοδύναμη με την πιροξικάμη και μικρότερη της δικλοφενάκης.
• Άλλες τοξικές δράσεις : Σε αρουραίους, σκύλους και χοίρους, το τολφαιναμικό οξύ, χορηγούμενο επανειλημμένα επί 6 μήνες, δεν είναι τοξικό. Σε μεγάλες δόσεις (10 φορές μεγαλύτερες των θεραπευτικών) προκαλεί γαστρεντερικά έλκη και νεφρικές αλλοιώσεις.Σε ποντικούς, αρουραίους και κουνέλια, η per os LD₅₀ υπερβαίνει τα 200 mg/kg.

16.4.2.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Το τολφαιναμικό οξύ απορροφάται καλά per os και έχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 75%, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός «πρώτης διόδου» αποτελεί περίπου το 20%. Ο τελικός t(1/2) αποβολής ανέρχεται σε 2.5 ± 0.6 ώρες και η ολική κάθαρση στο πλάσμα, σε 155 ± 15 ml/min.

Το τολφαιναμικό οξύ έχει γραμμική φαρμακοκινητική και, μετά από την χορήγηση πολλαπλών δόσεων (π.χ. 3 φορές ημερησίως), δεν αθροίζεται μετά την δεύτερη δόση. Συνδέεται κατά 99.7% με τις πρωτείνες του πλάσματος και έχει μικρό όγκο κατανομής.

Τα νεφρικά και ηπατικά νοσήματα αυξάνουν σημαντικά το ελεύθερο τμήμα του τολφαιναμικού οξέος (Laznicek M and Senius KE, 1986). Σε σκύλους, η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αυξήσει τον ηπατικό μεταβολισμό και/ή να μεταβάλει τον εντεροηπατικό κύκλο του τολφαιναμικού οξέος (Lefevre HP et al, 1997). Σε ασθενείς με αντιρροπούμενη αλκοολική ηπατική κίρρωση, το τολφαιναμικό οξύ δεν είναι απαραίτητο να χορηγείται σε μειωμένη δόση (Stenderup J et al, 1985), σε ασθενείς όμως με σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να χορηγείται σε μικρότερη δόση. Στους ηλικιωμένους, το τολφαιναμικό οξύ μπορεί να χορηγηθεί με τον ίδιο σχεδόν τρόπο όπως και στους νεότερους, ενώ όλοι ο κύριοι μεταβολίτες του έχουν πολύ μικρή αποτελεσματικότητα και τοξικότητα, γι’ αυτό και η δόση του δεν χρειάζεται τροποποίηση (Pedersen SB, 1994). Σε ασθενείς με ΡΑ, το τολφαιναμικό οξύ εισέρχεται στο αρθρικό υγρό, όπου, μετά από 10 ώρες, συγκεντρώνεται σε επίπεδα υψηλότερα του πλάσματος (Pedersen SB, 1994).

Το τολφαιναμικό οξύ αποκαθαίρεται σχετικά ταχέως (150-200 ml/min), κυρίως με ηπατικό μεταβολισμό, και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται βραδέως από τους νεφρούς σαν σύμπλοκα με γλυκουρονικό οξύ. Περίπου 1/5 μιας δόσης τολφαιναμικού οξέος απεκκρίνεται από τα κόπρανα μέσω της χολής, κυρίως με την μορφή μεταβολιτών συνδεδεμένων με γλυκουρονικό ή θειϊκό οξύ (Pentikainen PJ et al, 1984).

ΕΙΚΟΝΑ 44 : Μεταβολισμός τολφαιναμικού οξέος

(τα σύμπλοκα με το γλυκουρονικό οξύ έχουν παραλειφθεί)

Οι μείζονες μεταβολίτες του τολφαιναμικού οξέος στο πλάσμα και τα ούρα είναι το Ν-(2-μεθυλ -3-χλωρο-4-υδροξυφαινυλ)ανθρανιλικό οξύ και ένας από τους ελάσσονες, το Ν-(2‑ορμυλ-3-χλωροφαινυλ)ανθρανιλικό οξύ. Τα παράγωγα αυτά είναι προϊόντα υδροξυλίωσης της μεθυλομάδας ή της μεθυλ-χλωροφαινυλομάδας του τολφαιναμικού οξέος και περαιτέρω οξείδωσης της υδροξυμεθυλομάδας σε φορμυλομάδα (Pedersen SB et al, 1981).

16.4.2.5   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αναστολείς ΜΕΑ - διουρητικά

Αλληλεπιδράσεις : Το τολφαιναμικό οξύ είναι ισχυρός αναστολέας της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών, γι΄αυτό και μπορεί να μειώσει την δράση των διουρητικών της αγκύλης και των αναστολέων του ΜΕΑ.

Αντιόξινα

Αλληλεπιδράσεις : Το υδροξείδιο του αλουμινίου, μόνο του ή σε συνδυασμό με υδροξείδιο του μαγνησίου, καθυστερεί σημαντικά την απορρόφηση και μειώνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις του τολφαιναμικού οξέος στο πλάσμα (Neuvonen PJ and Kivisto KT, 1988).

Αντιπηκτικά

Αλληλεπιδράσεις : Τα ΜΣΑΦ, και μεταξύ αυτών το τολφαιναμικό οξύ, αυξάνουν την δράση ορισμένων αντιπηκτικών.

Συστάσεις : Σε ασθενείς θεραπευόμενους με τολφαιναμικό οξύ και αντιπηκτικά συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης και ρύθμιση της δόσης του αντιπηκτικού.

Μετοκλοπραμίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η μετοκλοπραμίδη αυξάνει τον βαθμό της απορρόφησης του τολφαιναμικού οξέος (Tokola RA et al, 1982).

Άλλα φάρμακα

Το τολφαιναμικό οξύ μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα συνδεόμενα εκτεταμένα με τις πρωτείνες του πλάσματος, όπως οι υδαντοίνες, τα σαλικυλικά, οι σουλφοναμίδες και οι σουλφονυλουρίες.

16.4.2.6   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Ψωριασική αρθρίτιδα
• Δυσμηνόρροια
• Γυναικολογικές παθήσεις (πρωτοπαθής μηνορραγία, επιπλοκές ενδομήτριου σπειράματος, συμπτώματα ενδομητρίωσης, τραχηλίτιδα, σαλπιγγίτιδα)
• Ημικρανία
• Οσφυαλγία-ισχιαλγία
• Πόνος (μετά από χειρουργικές επεμβάσεις, διαστρέμματα, κατάγματα)
• Παθήσεις ανώτερου αναπνευστικού (ωτίτιδα, ρινίτιδα, αμυγδαλίτιδα, λαρυγγίτιδα, βρογχίτιδα)
• Πυρετός
• Περιαρθρίτιδες
• Τενοντίτιδες

16.4.2.7   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο
• Ενεργό πεπτικό έλκος ή ιστορικό υποτροπιαζουσών γαστρεντερικών αιμορραγιών
• Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα ΜΣΑΦ ή ασπιρίνη
• Ιστορικό ασθματικής προσβολής από άλλα ΜΣΑΦ ή ασπιρίνη
• Μεγάλη έκπτωση νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας
• Βαριά αιματολογικά νοσήματα
• Εγκυμοσύνη
• Γαλουχία
• Επιληπτική νόσος
• Νεογνά ή νεαρά βρέφη (έως 6 μηνών)

16.4.2.8   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.4.2.8.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Το τολφαιναμικό οξύ είναι αποτελεσματικό και καλά ανεκτό, μειώνει σημαντικά την ΤΚΕ και επιτρέπει την διακοπή των κορτικοειδών (Kauppila A et al, 1975; Kajander AV et al, 1976; Sorensen K and Christiansen LV, 1977; Rejholec V et al, 1979a; Isomaki HJ et al, 1984). Δόσεις 600 mg/24ωρο έχουν πολύ μεγαλύτερη αναλγητική δράση από 300 mg/24ωρο (Kajander A et al, 1972).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από το τολφαιναμικό οξύ

• Ασπιρίνη (300 ή 1.500 mg/24ωρο) (Kajander A et al, 1972; Rejholec V et al, 1979b)
• Ιμπουπροφαίνη (Wankya BM et al, 1981)

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με το τολφαιναμικό οξύ

• Φαινυλοβουταζόνη (300 mg/24ωρο) : Το τολφαιναμικό οξύ, σε δόση 300 mg/24ωρο, έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα, αλλά πολύ μικρότερη τοξικότητα (Nyfos L, 1979). Σε δόση 600 mg/24ωρο είναι περισσότερο αποτελεσματικό από την φαινυλοβουταζόνη (Rejholec V et al, 1979b).
• Ινδομεθακίνη : Το τολφαιναμικό οξύ (600 mg/24ωρο) είναι εξίσου ή περισσότερο (Soren-sen K and Christiansen LV, 1977) αποτελεσματικό και πολύ λιγότερο τοξικό (Caruso I and Bianchi Porro G, 1980), συγκριτικά με την ινδομεθακίνη.
• Ασπιρίνη : Σε δόση 3 gr/24ωρο είναι εξίσου αποτελεσματική, αλλά πολύ περισσότερο τοξική, με το τολφαιναμικό οξύ (300 mg/24ωρο) (Zachariae E and Sylvest J, 1972).
• Ναπροξένη (Ardia A et al, 1994)

16.4.2.8.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με ανοιχτή προοπτική, ελεγχόμενη μελέτη, το τολφαιναμικό οξύ, σε δόση 8-10 mg/ kg/24ωρο (μέγιστη δόση 600 mg/kg/24ωρο), είναι πολύ καλά ανεκτό και αποτελεσματικό, εξίσου με την ναπροξένη (15 mg/kg/24ωρο, μέγιστη δόση 750 mg/kg/24ωρο).

Το τολφαιναμικό οξύ βελτιώνει σημαντικά τον πόνο και την πρωινή δυσκαμψία. ‘Eχει ισοδύναμη αναλγητική δράση, αλλά μικρότερη τοξικότητα, συγκριτικά με την ασπιρίνη (Zachariae E and Sylvest J, 1972), και είναι εξίσου αποτελεσματικό (Ardia A et al, 1994) με την δικλοφενάκη.

16.4.2.8.3   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Το τολφαιναμικό οξύ είναι αποτελεσματικό και προτιμάται περισσότερο από την ινδομεθακίνη (Rejholec V et al, 1980).

16.4.2.8.4   ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ

Το τολφαιναμικό οξύ μειώνει την ένταση των συμπτωμάτων σε δυσμηνορροϊκές γυναίκες, περισσότερο από το μεφαιναμικό οξύ (Delgado J et al, 1994).

16.4.2.8.5   ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ 

Το τολφαιναμικό οξύ είναι αποτελεσματικό και ασφαλές στην αντιμετώπιση της ημικρανίας, πολύ περισσότερο από placebo (Hakkarainen H et al, 1979; Mikkelsen B et al, 1986; Myllyla VV et al, 1998) και από την ασπιρίνη. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με καφεΐνη.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από το τολφαιναμικό οξύ

• Παρακεταμόλη (Larsen BH et al, 1990)

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με το τολφαιναμικό οξύ

• Σουματριπτάνη (Myllyla VV et al, 1998)
• Εργοταμίνη (Hakkarainen H et al, 1979)
• Προπρανολόλη (Mikkelsen B et al, 1986; Kjaersgard Rasmussen MJ et al, 1994; Hansen PE, 1994)
• Τολφαιναμικό οξύ (200 mg) + καφφείνη (100 mg) (Tokola RA et al, 1984)

16.4.2.8.6   ΠΥΡΕΤΟΣ

Το τολφαιναμικό οξύ είναι ισχυρός αντιπυρετικός παράγοντας, με εξαίρετη ανοχή και μεγάλη ασφάλεια στα παιδιά, ακόμα και με ανεπάρκεια της G₆PD (Haliotis FA et al, 1997). Η αντιπυρετική του δράση είναι 8 και 3 φορές μεγαλύτερη του μεφαιναμικού και του φλουφαιναμικού οξέος, αντίστοιχα (Keinanen S et al, 1978).

16.4.2.8.7   ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ

Το τολφαιναμικό οξύ ανακουφίζει από τον πόνο των στοματικών χειρουργικών επεμβάσεων (Antila H et al, 1992).

16.4.2.9   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Το περίγραμμα και η συχνότητα των παρενεργειών του τολφαιναμικού οξέος δεν διαφέρουν σημαντικά των άλλων ΜΣΑΦ, αν και το τολφαιναμικό οξύ είναι πολύ ασφαλές για το ΓΕΣ. Συχνότερες είναι οι δερματικές επιπλοκές (30%), ακολουθούμενες από τις γαστρεντερικές.

16.4.2.9.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Έλκος και επιπλοκές του (σπάνια)
• Γαστρεντερικές διαταραχές
• Διάρροια
• Ναυτία
• Εμετοι
• Επιγαστρικός πόνος
• Δυσπεψία

16.4.2.9.2   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα (Autio P and Stubb S)
• Ερυθηματώδες δερματικό εξάνθημα
• Κνησμός
• Κνίδωση

16.4.2.9.3   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Λευκοπενία
• Θρομβοπενία

16.4.2.9.4   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Τρανσαμινασαιμία

16.4.2.9.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Πνευμονικές διηθήσεις (Stromberg C et al, 1987)
• Δύσπνοια
• Βρογχόσπασμος
• Κρίση βρογχικού άσθματος
• Ηωσινοφιλική πνευμονία (Nakatsumi Y et al, 1993)

16.4.2.9.6   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ήπια δυσουρία, η οποία εμφανίζεται ιδιαίτερα τις πρωινές ώρες και υποχωρεί με την διακοπή του φαρμάκου.

16.4.2.10   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Σε περιπτώσεις λήψης υπερβολικής δόσης του φαρμάκου πρέπει να ακολουθούνται τα συνήθη μέτρα αντιμετώπισης των δηλητηριάσεων (πρόκληση εμέτου ή πλύση στομάχου, διατήρηση νεφρικής λειτουργίας, χορήγηση ενεργού άνθρακα και υποστηρικτική ή συμπτωματική θεραπεία).

Η αιμοδιύλιση και η περιτοναϊκή διύλιση δεν ενδείκνυνται για την απομάκρυνση του τολφαιναμικού οξέος, λόγω της ισχυρής σύνδεσής του με τις πρωτείνες του πλάσματος.

16.4.2.11   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.4.2.12   ΚΥΗΣΗ

Τα ΜΣΑΦ πρέπει να αποφεύγονται γενικά στη διάρκεια του 2^ου και 3^ου τριμήνου της κύησης, λόγω των δυνητικών τους επιπλοκών στο έμβρυο, όπως η πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονική υπέρταση. Κατά πόσον τα ΜΣΑΦ μπορούν να χορηγηθούν στη διάρκεια του 1^ου τριμήνου της κύησης είναι αμφιλεγόμενο, δεδομένου ότι μερικά ΜΣΑΦ έχουν τερατογόνες δράσεις σε πειραματόζωα.

16.4.2.13   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του τολφαιναμικού οξέος στο γυναικείο γάλα δεν υπάρχουν, γι’ αυτό και το τολφαιναμικό οξύ δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και το τολφαιναμικό οξύ μπορεί να έχει βλαπτικές δράσεις στα βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασίζεται κατά πόσον πρέπει να διακόπτεται ο θηλασμός ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του για την μητέρα.

16.4.2.14   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Το τολφαιναμικό οξύ αντενδείκνυται στα νεογνά.

Παιδιά : Το τολφαιναμικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται στα νεαρά βρέφη (ηλικίας έως 6 μηνών), όπως και σε παιδιά με αιματολογικά ή γαστρεντερικά νοσήματα ή πάσχοντα από ηπατική/ νεφρική ανεπάρκεια ή επιληπτικές κρίσεις.

Ηλικιωμένοι :  Όλοι ο κύριοι μεταβολίτες του τολφαιναμικού οξέος έχουν πολύ μικρή αποτελεσματικότητα και τοξικότητα, γι’ αυτό και η δόση του τολφαιναμικού οξέος δεν χρειάζεται τροποποίηση στους ηλικιωμένους (Pedersen SB, 1994). Πάντως, η μακροχρόνια θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ αυξάνει τον κίνδυνο γαστροπάθειας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα ή εξασθενημένα άτομα, γι΄αυτό και το τολφαιναμικό οξύ πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ηλικιωμένους.

Κύηση : Το τολφαιναμικό οξύ πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Γαλουχία : Το τολφαιναμικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Νεφροτοξικότητα : Σε καταστάσεις που οδηγούν σε ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες παίζουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και της νεφρικής αιματικής ροής, η οποία μπορεί να προδιαθέσει σε νεφρική ανεπάρκεια.

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς που έχουν νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία, πυελονεφρίτιδα και υψηλά επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή θεραπεύονται με νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄αυτό και το τολφαιναμικό οξύ πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του, η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας από τα ΜΣΑΦ, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.ά., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος ή την αιμορραγία λιγότερο από άλλους. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα.

Οι ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο δυνητικά σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως οι ηλικιωμένοι και αυτοί που παίρνουν μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ταυτόχρονα αντιπηκτικά ή κορτικοειδή ή έχουν ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ηπατοτοξικότητα : Όπως άλλα ΜΣΑΦ, το τολφαιναμικό οξύ μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση ενός ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε λιγότερο από 1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με τολφαιναμικό οξύ μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), το τολφαιναμικό οξύ πρέπει να διακόπτεται.

16.4.2.15   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

• Εάν εμφανισθεί διάρροια ή εξάνθημα στη διάρκεια της θεραπείας με τολφαιναμικό οξύ, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να συμβουλεύεται τον γιατρό του
• Η δόση του φαρμάκου συνιστάται να μειώνεται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική δυσλειτουργία, σημαντική έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας και υπέρταση με ταυτόχρονη χορήγηση διουρητικών και αναστολέων του ΜΕΑ.
• Στα παιδιά, το τολφαιναμικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται σαν αντιπυρετικό πάνω από 2-3 ημέρες.
• Το τολφαιναμικό οξύ μπορεί να επηρεάσει δραστηριότητες που προϋποθέτουν πνευματική εγρήγορση, όπως είναι ο χειρισμός μηχανημάτων και η οδήγηση αυτοκινήτου, στις σπάνιες περιπτώσεις που μπορεί να προκαλέσει ζάλη.

16.4.2.16   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Ενήλικες : 1 κάψουλα 200 mg 3 φορές ημερησίως

Παιδιά 6 μηνών–12 ετών : 1 mg/kg εναιωρήματος ημερησίως κάθε 6-8 ώρες. Σαν αντιπυρετικό στα παιδιά το τολφαιναμικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται πάνω από 2-3 ημέρες.

ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ : 8-10 mg/kg/24ωρο (μέγιστη 600 mg/kg/24ωρο).

ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ :

Οξεία εισβολή : 200 mg μετά την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων, επαναλαμβανόμενη μετά από 2-3 ώρες, εάν δεν υπάρξει βελτίωση.

Προφύλαξη : 300 mg (1 δισκίο βραδείας αποδέσμευσης) ή 100 mg/8ωρο.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, σημαντική έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας και σε υπερτασικούς ασθενείς θεραπευόμενους με διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ το τολφαιναμικό οξύ συνιστάται να χορηγείται σε μειωμένη δόση.

16.4.2.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

16.4.2.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Κάψουλες : Κάθε κάψουλα περιέχει 100 ή 200 mg τολφαιναμικού οξέος, άμυλο σίτου, μονοϋδρική λακτόζη, macrogol 6000, πολυβιδόνη K30, ταλκ, ζελατίνη και διοξείδιο του τιτανίου.

Εναιώρημα : Κάθε δοσιμετρικό κοχλιάριο των 5 ml περιέχει 10 mg τολφαιναμικού οξέος, πυριτικό αλουμίνιο μαγνήσιο, βενζοϊκό νάτριο, πολυβιδόνη, υδροξείδιο του νατρίου, γλυκονο-d-λακτόζη, υδροχλωρικό οξύ, διάλυμα σορβιτόλης 70%, οινόπνευμα, καθαρμένο ύδωρ, νατριούχο υδροξυλ-μεθυλοκυτταρίνη, σακχαρίνη, άρωμα σοκολάτας και contramarum. Το εναιώρημα πρέπει να ανακινείται καλά πριν από την χρήση του.

Η διάρκεια ζωής των καψουλών είναι 60 μήνες και του εναιωρήματος, 24 μήνες.

16.4.2.18   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Τα σκευάσματα του τολφαιναμικού οξέος πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία δωματίου (25^ο C) και να προστατεύονται από την υγρασία.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΤΟΛΦΑΙΝΑΜΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ

Το τολφαιναμικό οξύ έχει ισχυρές αναλγητικές ιδιότητες μέσω και περιφερικής και κεντρικής δράσης και μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε όλες τις ηλικίες, χωρίς συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι καλά ανεκτό με χαμηλή γαστροελκογόνο δράση, μικρότερη από άλλα ΜΣΑΦ, και μικρή συνολικά τοξικότητα και υψηλούς θεραπευτικούς δείκτες.