Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;
Ναι και κάνω ελέγχους
30%
Όχι δεν διατρέχω
20%
Δεν γνωρίζω
49%
Σύνολο ψήφων: 2405

Ενημερωτικές εκπομπές

Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι πολυσυστηματική επεισοδιακή νό­σος, χαρακτηριζόμενη από τον σχηματισμό αυτοαντισωμάτων στρεφόμενων εναντίον αυτοαντιγόνων και ανοσοσυμπλεγμάτων και από αυτοάνοση διαταραχή, η οποία οδη­γεί σε διάχυτη φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων και του συνδετικού ιστού πρακτικά σε όλα τα όργανα (νεφροί, δέρμα, αιμοποιητικό, ΚΝΣ). Ο ΣΕΛ θεωρείται το πρότυπο των αυτοάνοσων νοσημάτων στον άνθρωπο. Καμμιά άλλη νόσος δεν έχει τόσο μεγάλο εύρος ανοσολογικών διαταραχών. Η φυσική της ιστορία είναι απρόβλεπτη. Εάν δεν θεραπευθεί, συνήθως εξελίσσεται επί τα χείρω και οδηγεί στο θάνατο.

1.1   ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 

Συχνότητα και επίπτωση. Στους ενήλικες, η συχνότητα του ΣΕΛ ανέρχεται σε 2-7.6 /100.000 άτομα ετησίως και η επίπτωση, σε 12-50/100.000 άτομα ετησίως (Nobrega FT et al, 1968; Siegel M and Lee ML, 1973; Hochberg M, 1985; Fessel WJ, 1988).

Στα παιδιά, η συχνότητα του ΣΕΛ στις ΗΠΑ υπολογίζεται σε 0.53 (Hochberg M, 1985) και 0.60 (Siegel M and Lee ML, 1973)/100.000 άτομα ετησίως.

Στον Καναδά, η μέση συχνότητα του νεανικού ΣΕΛ είναι 0.36/100.000 (Malleson PN et al, 1996) και στη Φινλανδία, 0.37 (Pelkonen PM et al, 1994) έως 0.9 (Kaipiainen-Sappanen O and Savolainen A, 1996)/100.000 παιδιά ετησίως.

Στην Ιαπωνία, η συχνότητα του νεανικού ΣΕΛ, βάσει ερωτηματολόγιου το οποίο χρησιμοποιήθηκε στα παιδιατρικά τμήματα 1.290 νοσοκομείων, υπολογίσθηκε σε 0.47/ 100.000 άτομα ετησίως (Fujikawa S and Okuni M, 1997).

Ο νεανικός ΣΕΛ αποτελεί <1% των ασθενών που εξετάζονται στις Παιδο- Ρευματολογικές Κλινικές στην Αγγλία (Symmons DP et al, 1996), 1.5-3%, στον Καναδά (Malleson PN et al, 1996) και 4.5%, στις ΗΠΑ (Bowyer S and Roettcher P, 1996).

Στη Βρεττανική Κολομβία, η επίπτωση του ΣΕΛ στον ιθαγενή παιδιατρικό πληθυσμό της Βόρειας Αμερικής υπολογίζεται σε 8.8/100,000, συγκριτικά με 3.3/100.000 στον μη ιθαγενή πληθυσμό (Houghton KM et al, 2006).

Στις ΗΠΑ υπάρχουν περίπου 5.000-10.000 παιδιά με ΣΕΛ (Lehman TJ et al, 1989).

Ηλικία. Το ποσοστό όλων των ασθενών με έναρξη του ΣΕΛ στην παιδική ηλικία υπολογίζεται σε 15-17% (Harvey AM et al, 1954; Cook CD et al, 1960).  Στο 20% περίπου των ασθενών, ο ΣΕΛ παρουσιάζεται στην 2η δεκαετία της ζωής. Εχει αναφερθεί ακόμα και στο 1ο έτος της ζωής, αν και είναι ασυνήθιστος σε παιδιά ηλικίας <8 ετών. Στο 65% των ασθενών με ΣΕΛ η νόσος εκδηλώνεται στην ηλικία των 16-55 ετών. Από τους υπόλοιπους, το 20% παρουσιάζεται πριν από το 16ο έτος  (Schaller J, 1982) και το 15%, μετά το 55ο έτος (Ballou SP et al, 1982) της ηλικίας.

Φύλο. Στους ενήλικες, ο ΣΕΛ έχει προτίμηση στις θήλεις, σε αναλογία 5:1 (Lee P et al, 1977) έως 10:1 (Estes D and Crhistian CL, 1971) με τους άρρενες. Τα κορίτσια προσβάλλονται 4.5 φορές συχνότερα από τα αγόρια, αν και η συνολική αναλογία ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία στην έναρξη της νόσου (Hagge WW et al, 1967; Cassidy JT et al, 1977; Norris DG et al, 1977; Celermajer DS et al, 1984). Σε μία μελέτη, η αναλογία κοριτσιών/αγόρια με ΣΕΛ ηλικίας 0-9, 10-14 και 15-19 ετών ήταν 4:3, 4:1, και 5:1, αντίστοιχα (Cassidy JT et al, 1977).

Σε άλλη μελέτη, η αναλογία των κοριτσιών/αγόρια με έναρξη του ΣΕΛ πριν και μετά το 12ο έτος της ηλικίας ήταν 3:1 και 10:1, αντίστοιχα (King KK et al, 1977). Αλλοι δεν έχουν διαπιστώσει διαφορά στην αναλογία κοριτσιών/αγόρια ηλικίας μικρότερης ή μεγαλύτερης των 10 ετών στην έναρξη της νόσου (Lehman TJ et al, 1989).

Γεωγραφία και φυλή. Ο ΣΕΛ απαντάται σ΄ολόκληρο τον κόσμο. Στις ΗΠΑ, από τα 234 παιδιά με ΣΕΛ που μελετήθηκαν, 123 ήταν της λευκής φυλής, 49, Ισπανο-Αμερικανοί, 52, Αφρο-Αμερικανοί και 10, Ασιατικής καταγωγής (Meislin AG and Rothfield NF, 1968; Walravens PA and Chase P HP, 1976; Cassidy JT et al, 1977; King KK et al, 1977).

Οι Πορτορικανοί και οι έγχρωμοι κάτοικοι της Νέας Υόρκης έχουν αυξημένη προδιάθεση για την ανάπτυξη ΣΕΛ, μεγαλύτερη από τους μη Ισπανούς Λευκούς (Nobrega FT et al, 1968).

Οι ενήλικες Ινδιάνοι της φυλής Σιού, Κρόου και Αράπαχο (Morton RO et al, 1976) και οι κάτοικοι της Βορειοανατολικής Αλάσκας (Boyer GS et al, 1991) έχουν αυξημένη συχνότητα ΣΕΛ.

Η συχνότητα και βαρύτητα του ΣΕΛ είναι μεγαλύτερη στις έγχρωμες φυλές (Sutcliffe N et al, 1999), όπως στους γηγενείς Αμερικανούς (Calvo-Alen J et al, 2003), τους Αφρο-Αμερικανούς και τους Αφρο-Καραϊβικανούς (Reveille JD et al, 1990).

Στην Αγγλία, η επίπτωση του ΣΕΛ στους ενήλικες είναι 3πλάσια σε άτομα Ασιατικής καταγωγής και 6πλάσια στους Αφρο-Καραϊβικανούς, παρά στα άτομα της λευκής φυλής (Johnson AE et al, 1995).  

1.2   ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ 

H επιρρέπεια για την ανάπτυξη του ΣΕΛ γενικά πιστεύεται ότι είναι πολυπαραγοντική και ότι πολλαπλοί γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του ΣΕΛ (Schur PH, 1995) (ΠΙΝΑΚΑΣ 46). Σε μικρό ποσοστό ατόμων (<5%), ένα απλό γονίδιο μπορεί να ευθύνεται για την παθογένεση του ΣΕΛ. Π.χ. τα άτομα με ομόζυγη ανεπάρκεια του πρώιμου συστατικού του συμπληρώματος έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ ή νοσήματος παρόμοιου με ΣΕΛ (Walport MJ et al, 1998). Στους περισσότερους από τους υπόλοιπους ασθενείς, απαιτούνται πολλαπλά, τουλάχιστον 4-8, γονίδια (Schur PE, 1995). Καθένα από τα γονίδια αυτά φαίνεται ότι επηρεάζει κάποια πλευρά της αυτοανοσίας, την αποδόμηση των πρωτεϊνών, την μεταφορά των πεπτιδίων κατά μήκος των κυτταρικών μεμβρανών, το συμπλήρωμα, το ΔΕΣ (π.χ. την φαγοκυττάρωση), τις ανοσοσφαιρίνες, την απόπτωση και τις φυλετικές ορμόνες (Theofilopoulos AN, 1995).

1.2.1  ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΕΠΙΠΤΩΣΗ

Η γενετική προδιάθεση φαίνεται ότι συμβάλλει σημαντικά στην ανάπτυξη του ΣΕΛ, δεδομένου ότι ο ΣΕΛ απαντάται συχνά σε περισσότερα του ενός μέλη μιας οικογένειας, όπως και σε μονο-ωογενείς διδύμους.

Το 10% περίπου των ασθενών με ΣΕΛ έχει έναν ή περισσότερους πρώτου ή δεύτερου βαθμού συγγενείς με ΣΕΛ ή στενά συνδεόμενα νοσήματα, συγκριτικά με 1% σε οικογένειες-μάρτυρες (Arnett FC and Shulman LE, 1976; Buckman K et al, 1978; Reveille JD et al, 1983; Hochberg MC, 1987). Ακόμα, μία στις 10 οικογένειες των ασθενών με ΣΕΛ πάσχει από ένα νόσημα του συνδετικού ιστού, εκτός του ΣΕΛ (Leonhardt ET, 1967; Larsen RA, 1972; De Horatious RJ and Messner RP, 1975; Mitchell AJ et al, 1980; Lippman SM et al, 1982). Στους συγγενείς που συμβιούν με πάσχοντες από ΣΕΛ έχουν ανευρεθεί ΑΝΑ και λεμφοκυτταροτοξικά αντισώματα (De Ηoratius RJ et al, 1975; Malave I et al, 1976).

Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΕΛ είναι μεγαλύτερος σε αμφιθαλείς αδελφούς. Ο ΣΕΛ έχει αναφερθεί ακόμα και σε 3 αδελφές, ηλικίας 8, 9 και 11 ετών (Kamat SS et al, 2003). Σε ζεύγη αδελφών με ΣΕΛ, η επιρρέπεια για την ανάπτυξη της νόσου συνδέεται με 5 δείκτες της χρωμοσωμικής περιοχής 1q41-q42 (Tsao BP and Zouali M, 1997). Στην περιοχή αυτή πιθανολογείται ότι ευθύνεται το γονίδιο της πολυ-ADP-ριβόζη πολυμεράσης, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί (Risch N, 2000).

Ο ΣΕΛ απαντάται ακόμα σε αυξημένη συχνότητα (14-57%) σε μονο-ωογενείς διδύμους (Block SR et al, 1975; Deapen D et al, 1992). Σύμφωνα με μικρές κλινικές σειρές και μεμονωμένες περιπτώσεις, η συμφωνία για τον ΣΕΛ είναι μεγαλύτερη σε μονοζυγώτες (25-70%), παρά σε διζυγώτες (2-9%), διδύμους (Block SR et al, 1975; Deapen D et al, 1992; Grennan DM et al, 1997).

Σε μερικές οικογένειες, ο ΣΕΛ κληρονομείται από τους πατέρες στα αγόρια τους (Lahita RG et al, 1983).

1.2.2  ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ

Οι μελέτες ασθενών με ΣΕΛ καταγόμενων από την Αφρική, Ασία, Ευρώπη και Βόρεια, Νότια και Κεντρική Αμερική έχουν αποκαλύψει διαφορετικές συσχετίσεις των HLA στις διάφορες εθνικές ομάδες (Reinertsen JL et al, 1978; Celada A et al, 1980; Scherak O et al, 1980; Ahearn JM et al, 1982; Kachru RB et al, 1984; Hashimoto H et al, 1985; Kawai T et al, 1990; So AK et al, 1990; Reveille JD et al, 1991; Reinharz D et al, 1991; Mehra NK et al, 1993; Gladman KK et al, 1999; Yen JH et al, 1999). Στους πληθυσμούς αυτούς, τα HLA-DR2 και -DR3 έχουν την ισχυρότερη συσχέτιση με τον ΣΕΛ και ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης της νόσου ανέρχεται περίπου σε 2/5 (Pisetsky DS, 1997). Στους Λευκούς, τα αντιγόνα αυτά συνδέονται με 2-3πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ (Tan FK and Arnett FC, 1998).

Σε μερικά άτομα καταγόμενα από την Βόρεια Ευρώπη το DR3 ευρίσκεται σε ανισορροπία σύνδεσης με το A1-Cw-B8-TNFB*1-C2C-Bfs-C4AQ0-C4B1-DRB1*0301-DQA1*0501 -DQB1*0201 (Harley JB et al, 1998). Ακόμα, σε μερικούς ασθενείς από την Βόρεια και Δυτική Ευρώπη, σχετίζεται στενά με τον απλότυπο HLA-A1-B8-Cw7 -DR3-DRq52a-DQ2.1 (Awdeh ZXL et al, 1983; Carroll MC et al, 1995). Μείγματα άλλων αλληλίων ευρίσκονται σε ανισορροπία σύνδεσης στα HLA διάφορων Ευρωπαϊκών και Αφρικανικών πληθυσμών (Arnett FC, 1977).

ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΟΝ ΣΕΛ :

  • HLA-B7, -B18, -DQA1, -DQB1, -DQ3 και -DR7 (Arnett FC, 1977).
  • HLA-A1, B8, B13 και B17 (McDevitt HO and Bodmer WF, 1972; Goldberg MA et al, 1976; Tiwari JL et al, 1985; Hartung K et al, 1989). Στους Λευκούς, οι απλότυποι A1, B8 και DR3 συνδέονται με 10πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ (Vyse TJ and Jotzin BL, 1998). Η παρουσία δύο ουδέτερων αλληλίων του C4A αυξάνει τον κίνδυνο αυτό κατά 17 φορές.
  • HLA-40 και –DR4 : Συνδέονται με μικρό κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ στους Αυστραλούς (Whittingham S et al, 1983) και τους Ιάπωνες (Kameda S et al, 1982), αντίστοιχα.
  • Τα αντι-dsDNA συνδέονται με τα HLA-DR3 (Griffing WL et al, 1980), DR2 (Ahearn JΜ et al, 1982) και DR7 (Schur PH et al, 1982). Σε μία μελέτη, το 96% των ασθενών με ΣΕΛ και υψηλούς τίτλους αντι-dsDNA είχαν DQB1 *0201 (συνδεόμενο με τα HLA DR3 και DR7), DQB1*0602 (συνδεόμενο με τα HLA DR2 και DR6) ή DQ B1*0302 (συνδεόμενο με μερικούς αλλότυπους του DR4) (Khanduja S et al, 1995).
  • Σε Ιταλούς με ΣΕΛ, η σπειραματονεφρίτιδα συνδέεται ισχυρά με το DQA1* 0101 και οριακά, με το DRB1*1501, ενώ το DQA1*0102 έχει σημαντική προστατευτική δράση. Το DRB1*1501 αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο σπειραματονεφρίτιδας από το αλλήλιο DQA1*0101, ενώ το DQA1*0102 καταστέλλει την νεφρογενή δράση του DRB1*1501 (Marchini M et al, 2003).

1.2.3   ΓΟΝΙΔΙΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

Η κληρονομική ομόζυγη ανεπάρκεια των συστατικών της κλασικής οδού του συμπληρώματος (C1q, C1r, C1s, C4 και C2) συνδέεται με αυξημένη επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ ή συνδρόμων παρόμοιων με ΣΕΛ (Tan FK and Arnett FC, 1998; Pickering MC et al, 2000). Oι ανεπάρκειες των συστατικών αυτών του συμπληρώματος μπορεί να οδηγήσουν σε εξασθένηση της οψωνινοποίησης ή της μεταφοράς και κάθαρσης των ανοσοσυμπλεγμάτων, με αποτέλεσμα φλεγμονή και βλάβη των ιστών. H βαρύτητα της νόσου και η ισχύς της συσχέτισης αυτής είναι μεγαλύτερη σε άτομα με ομόζυγη ανεπάρκεια του C1q, ακολουθούμενη από την ομόζυγη ανεπάρκεια του C2 και C4.

Ανεπάρκεια C4. Το C4 είναι παράγωγο 2 γονιδίων : του C4A και του C4B. Η πλήρης ή μερική ανεπάρκεια του C4A ή C4B είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ΣΕΛ. Οι ασθενείς με πλήρη ανεπάρκεια του C4 (4 ουδέτερα αλλήλια) παρουσιάζουν ΣΕΛ σε πρώιμη ηλικία, νεφρική προσβολή, και αντι-Ro, αλλά όχι αντι-DNA, αυτοαντισώματα (Ratnoff WD, 1996). Μερική ανεπάρκεια του C4A παρουσιάζει το 50-80% των ασθενών με ΣΕΛ, συγκριτικά με 10-30%, σε μάρτυρες (Mason LJ and Isenberg DA,1998).

Το ουδέτερο αλλήλιο C4AQ*0 συνδέεται με όλους σχεδόν τους πληθυσμούς των ασθενών με ΣΕΛ που έχουν μελετηθεί (Hawkins BR et al, 1987; Arnett FC and Moulds JM, 1991; Reveille JD et al, 1995; Ratnoff WD, 1996; Arnett FC, 1997). Η συχνότητά του είναι ιδιαίτερα αυξημένη σε Αφρο-Αμερικανούς και σε Αμερικανούς Ευρωπαϊκής καταγωγής με ΣΕΛ, συγκριτικά με μάρτυρες (Arnett FC and Reveille JD, 1992; Petri M et al, 1993).

Η μερική ανεπάρκεια του C4A (C4AQ*0) και πιθανώς του ουδέτερου αλληλίου C4B (C4BQ*0) συνδέεται με ΣΕΛ σε Αφρο-Αμερικανούς και Ασιάτες (Pickering MC and Walport MJ, 2000).

Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΣΕΛ σε ασθενείς με ομόζυγη ανεπάρκεια του ουδέτερου αλληλίου C4AQ*0 κυμαίνεται μεταξύ 9.7 (Skarsvag S, 1995) και 16.86 (Howard PF et al, 1986) και σε ασθενείς με ετερόζυγη ανεπάρκεια του αλληλίου αυτού, σε 2.3 (Skarsvag S, 1995) έως 4.87 (Cornillet P et al, 1993).

Το ουδέτερο αλλήλιο C4AQ*0 ευρίσκεται σε ανισορροπία σύνδεσης με το HLA-DR3 (Hartung K et al, 1992), αλλά παρατηρείται και σε πληθυσμούς μη σχετιζόμενους με το HLA-DR3, ένδειξη ότι το αλλήλιο C4 είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη του ΣΕΛ (Petri M et al, 1993; Cornillet P et al, 1993; Naves M et al, 1998; Steinsson K et al, 1998; Sullivan KE et al, 1999).

Αλλοι ερευνητές δεν έχουν διαπιστώσει σημαντική συσχέτιση του ΣΕΛ με το αλλήλιο C4AQ*0 (Goldstein R and Sengar DP, 1993; De Juan D et al, 1993; Reveille JD et al, 1995; Reveille JD et al, 1998). Παρόμοια, το ουδέτερο αλλήλιο C4B είναι σημαντικά αυξημένο σε Ισπανούς με ΣΕΛ (Naves M et al, 1998), αλλά δεν φαίνεται να σχετίζεται με τον ΣΕΛ τόσο ισχυρά, όσο το αλλήλιο C4AQ*0.

Οι περισσότερες μελέτες δεν έχουν διαπιστώσει αύξηση της συχνότητας του αλληλίου C4BQ*0 σε Καυκάσιους (Christiansen FT et al, 1983; Howard PF et al, 1986; Dunckley H et al, 1987; Batchelor JR et al, 1987; Hartung K et al, 1992; Reveille JD et al, 1998), Ασιάτες (Dunckley H et al, 1987; Hawkins BR et al, 1987; Hong GH et al, 1994) και Αφρο-Αμερικανούς (Howard PF et al, 1986; Wilson WA et al, 1988; Reveille JD et al, 1998) με ΣΕΛ.

Ανεπάρκεια C2. Ανεπάρκεια του C2 εμφανίζει το 0.01% του γενικού πληθυσμού (Ruddy S, 1986; Sul-livan KE et al, 1994). Στους ασθενείς με ΣΕΛ, το ποσοστό αυτό ανέρχεται σε 0.4-2% (Truedsson L et al, 1993; Sullivan KE et al, 1994). Το 33% των ατόμων Ευρωπαϊκής καταγωγής με ανεπάρκεια του C2 αναπτύσσει ΣΕΛ (Walport MJ, 1993).

Η ετερόζυγη ανεπάρκεια του C2 συνδέεται με τον ΣΕΛ (Glass D et al, 1976), άλλοι όμως διαφωνούν (Christiansen FT et al, 1983; Hartung K et al, 1989; Christiansen FT et al, 1991; Truedsson L et al, 1993).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ και ανεπάρκεια του C2 παρουσιάζουν συχνότερα προσβολή του δέρματος και των αρθρώσεων, ενώ η πλευροπερικαρδιακή, νευρολογική και νεφρική προσβολή είναι ήπια ή απουσιάζει (Lipsker DM et al, 2000). Μερικοί ασθενείς με ανεπάρκεια του C2 έχουν αυξημένη επιρρέπεια σε φωτοευαισθησία και σοβαρές και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, και παράγουν αντι-Ro αντισώματα (Provost TT et al, 1983; Lipsker DM et al, 2000).

Ανεπάρκεια C1q. Η ανεπάρκεια του C1q συνδέεται με τον μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ. Οι ασθενείς με ΣΕΛ εμφανίζουν τόσο πλήρη, όσο και μερική, ανεπάρκεια του C1q (Walport MJ, 1993; Bowness P et al, 1994; Topaloglu R et al, 2000). Πάνω από 92% των ασθενών με ανεπάρκεια του C1q προσβάλλεται από ΣΕΛ (Topaloglu R et al, 2000). Οι ασθενείς με ανεπάρκεια του C1q έχουν σοβαρή νόσο και ενίοτε καταλήγουν κακώς από μηνιγγίτιδα ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις (Reid KBM, 1993). Σε μία μελέτη, πάνω από 90% των ασθενών με ομόζυγη ανεπάρκεια του C1q (30 ασθενείς) είχαν ΣΕΛ (Tsao BP, 2003). Εξ αυτών το 80% ήταν παιδιά στην έναρξη της νόσου (Bowness P et al, 1994; Slingsby JH et al, 1996; Berkel AI et al, 1997).

Ανεπάρκεια C1s και C1r. Η κληρονομική ανεπάρκεια του C1s και C1r είναι σπανιότερη της ανεπάρκειας του C1q και, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, οι ανεπάρκειες και των δύο συστατικών συνυπάρχουν (Loos M and Heinz HP, 1986; Garty BZ et al, 1987; Chevailler A et al, 1994). Στους ασθενείς αυτούς, τα επίπεδα του C1r είναι συνήθως μηδενικά, ενώ του C1s, <50% των φυσιολογικών. Όπως η ομόζυγη ανεπάρκεια του C1q, η εκλεκτική ανεπάρκεια του C1s σχετίζεται με τον ΣΕΛ (Suzuki Y et al, 1992).

Ανεπάρκεια αναστολέα C1. Τα άτομα με ανεπάρκεια του αναστολέα του C1 μπορεί να έχουν αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης ΣΕΛ (Kohler PF et al, 1974; Donaldson VH et al, 1977; Suzuki Y et al, 1986; Horiuchi S et al, 1989; Nakamura S et al, 1991; Ochonisky S et al, 1993; Donaldson VH et al, 1996; Nagy L et al, 1999). H συχνότητα του ΣΕΛ σε ασθενείς με κληρονομική ανεπάρκεια του αναστολέα του C1 υπολογίζεται σε 2% περίπου (Donaldson VH et al, 1977).

Νεφριτικός παράγοντας C3 (C3 nephritic factor). Ο νεφριτικός παράγοντας C3 είναι ένα IgG αυτοαντίσωμα στρεφόμενο εναντίον ενός νεο-επιτόπου στην υγρή φάση και της C3-κομβερτάσης της εναλλακτικής οδού (C3i Bb και C3bBb, αντίστοιχα) (Daha MR et al, 1976). Η συνεπακόλουθη ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού οδηγεί σε δευτεροπαθή ανεπάρκεια του C3.

Ο νεφριτικός παράγοντας συνδέεται κυρίως με την μερική λιποδυστροφία και την μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα τύπου ΙΙ, αλλά και με τον ΣΕΛ (Jasin HE, 1979; Font J et al, 1990; Walport MJ et al, 1994; Cronin CC et al, 1995; Sheeran TP et al, 1995). Η σημασία της συσχέτισης αυτής είναι άγνωστη. Σπάνια, αποτελεί μέρος του εύρους των αυτοαντισωμάτων στον ΣΕΛ.

1.2.4   ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ

Παράγοντας νέκρωσης όγκου-α. Η συχνότητα του πολυμορφισμού του TNF-α 308A είναι αυξημένη σε Αφρο-Αμερικανούς (Sullivan KE et al, 1997), Λευκούς Ευρωπαίους (Wilson AG et al, 1994; Sturfelt G et al, 1996; Rood MJ et al, 2000; van der Linden MW et al, 2001) και Κινέζους (Lu LY et al, 1997) με ΣΕΛ. Πάντως, δεν έχει διευκρινισθεί κατά πόσον ο πολυμορφισμός του TNF-308Α ευθύνεται για τα υψηλότερα επίπεδα παραγωγής TNF-α σε άτομα με θετικό ΗLA-DR3 (van der Linden MW et al, 2001).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ και θετικά DR2, DQw1 έχουν χαμηλά επίπεδα παραγωγής TNF-α. Ο γονότυπος αυτός συνδέεται επίσης με αυξημένη συχνότητα νεφρικού λύκου. Οι DR3 θετικοί ασθενείς με ΣΕΛ δεν έχουν προδιάθεση για νεφρίτιδα και έχουν αυξημένη παραγωγή TNF-α. Ο DR4 απλότυπος συνδέεται με αυξημένη παραγωγή TNF-α και σχετίζεται αρνητικά με τον νεφρικό ΣΕΛ (Jacob CO et al, 1990). Τα ευρήματα αυτά μπορεί να ερμηνεύσουν την ισχυρή συσχέτιση των HLA-DR2, DQw1 σε ασθενείς με ΣΕΛ και την επιρρέπειά τους για την ανάπτυξη νεφρίτιδας.

Ιντερλευκίνη 1. Η γενετική ποικιλομορφία της IL-1 μπορεί να εμπλέκεται στην αιτιολογία του ΣΕΛ. Ο γονότυπος -889C/C της IL1-α συνδέεται με ορισμένα φλεγμονώδη και αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η σκληροδερμία (Kawaguchi Y et al, 2003). Σε Αφρο-Αμερικανούς και Λευκούς, συνδέεται με 3πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ, συγκριτικά με τους φορείς του αλληλίου -889Τ.

Στους Αφρο-Αμερικανούς, οι φορείς του αλληλίου -511Τ της IL-β συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ από τους φορείς του γονότυπου 511C/C (Parks CG et al, 2004). Πάντως, στους Κινέζους, οι πολυμορφισμοί της IL-β (511 και +3953) δεν συνδέονται με τον ΣΕΛ (Huang CM et al, 2002).

1.2.5   ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Fc ΚΑΙ Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Οι Fcγ υποδοχείς (FcγR) είναι γλυκοπρωτεΐνες οι οποίες εκφράζονται στα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα και ευθύνονται για την σύνδεση του Fc τμήματος των ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgG και παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην κάθαρσή τους σε ασθενείς με ΣΕΛ. Οι πολυμορφισμοί των FcγR θεωρούνται γενετικοί παράγοντες επηρεάζοντες την επιρρέπεια για την ανάπτυξη του ΣΕΛ. Τα γονίδια που κωδικοποιούν τον Fc υποδοχέα της ανοσοσφαιρίνης IgG εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 1q23.

Τρείς τάξεις FcγR έχουν χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 1q 22 -24 : FcγRΙ, FcγRΙΙ και FcγRΙΙΙ. Oι FcγRII περιλαμβάνουν τους ισότυπους FcγRIIa, Fcγ RIIb και FcγRIIc, και οι FcγRIII, τους ισότυπους FcγRIIIa και FcγRIIIb. O FcγRIIa ανευρίσκεται σε 2 αλληλικούς τύπους, είτε με χαμηλή (IIa-R131), είτε με υψηλή (IIa-H131) συγγένεια για τα συμπλέγματα IgG2 και IgG3.

Οι υποδοχείς του FcγRIIIa ευρίσκονται στην επιφάνεια των φυσικών κυττάρων-φονέων, των μονοπυρήνων φαγοκυττάρων και των νεφρικών μεσαγγειακών κυττάρων και συμβάλλουν στο θάνατο των κυττάρων (Radeke HH et al, 1994).

Όπως ο FcγRIIa, η ικανότητα σύνδεσης με την IgG ποικίλλει στα διάφορα αλλήλια. Οι ομοζυγώτες FcγRIIIa-V176/V176 έχουν μεγαλύτερη συγγένεια σύνδεσης με την IgG, ενώ οι ομοζυγώτες FcγRIIIa-F176/F176 δεν συνδέονται επαρκώς με την IgG.

Ο γονότυπος FcγRIIa-R/R131 συνδέεται με επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ, ιδιαίτερα με νεφρική προσβολή. Ο πολυμορφισμός του FcγRIIa H/R131 συνδέεται με ορισμένες κλινικές εκδηλώσεις και αυτοάνοσα νοσήματα (Manger K et al, 2002) και προστατεύει από την ανάπτυξη νεφρικού ΣΕΛ (Chen JY et al, 2004).

Στους Ευρωπαίους, ο νεφρικός ΣΕΛ συνδέεται σημαντικά με τον αλλότυπο FcγRIIa-R/R131 και το αλλήλιο R131 (Duits AJ et al, 1995).

Σε Καυκάσιους ασθενείς με ΣΕΛ, ο R/H πολυμορφισμός του Fcγ RIIa δεν παίζει σημαντικό ρόλο στην επιρρέπεια ανάπτυξης για τον ΣΕΛ, ενώ ο V/F πολυμορφισμός του Fcγ RIIIa συνδέεται με ορισμένες κλινικές εκδηλώσεις. Ιδιαίτερα, ο R/H πολυμορφισμός του FcγRIIa επηρεάζει την κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων in vivo, γεγονός που μπορεί να επηρεάζει την διαδρομή του ΣΕΛ (Dijstelbloem HM et al, 2000).

Οι Ασιάτες παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα FcγRIIa-R/R 131 από πληθυσμούς άλλων εθνικοτήτων (Karassa FB et al, 2002).

Σε Αφρο-Αμερικανούς με ΣΕΛ έχει παρατηρηθεί υπερ-παρουσίαση του γονότυπου FcγRIIa-R/R131 και ελάττωση του FcγRII a-H/ Η131 (Salmon JE et al, 1996). Στους ασθενείς με ιστορικό νεφρικής προσβολής παρατηρήθηκε ελάττωση του γονότυπου Η/Η 131, συγκριτικά με τους γονότυπους H/R131 και R/R131.

Η χαμηλή συγγένεια του FcγRIIa-R131 για τα ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν IgG2, και του FcγRIIIa-F176 γι΄αυτά που περιέχουν IgG1 και IgG3 οδηγεί σε μείωση της σύνδεσης και σε καθυστέρηση της απομάκρυνσης των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αυξημένη εναπόθεσή τους στους ιστούς και επιταχυνόμενη βλάβη των οργάνων (Salmon JE and Pricop L, 2001).

Πάντως, η ανεύρεση IgG2 και IgG3 υποτάξεων στα ανοσοσυμπλέγματα των ασθενών με υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα είναι ένδειξη ότι και τα 2 αυτά γονίδια συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ, όπως και ότι οι υποδοχείς αυτοί συμβάλλουν προσθετικά στην παθογένεση της νόσου (Lewis EJ et al, 1970; Imai H et al, 1997).

Κατ΄ άλλους :

  • Οι Αφρο-Αμερικανοί με ΣΕΛ δεν εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα του γονότυπου FcγRIIa-R/R131 (Oh M et al, 1999).
  • Ο πολυμορφισμός του FcγRIIa-R/H131 αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης ΣΕΛ, αλλά ο ρόλος του στην επιρρέπεια για ανάπτυξη νεφρικού ΣΕΛ είναι ασαφής (Karassa FB et al, 2002).
  • Ο πολυμορφισμός του FcγRIIa δεν σχετίζεται με τους Καυκάσιους ασθενείς με ΣΕΛ (Botto M et al, 1996; Smyth LJ et al, 1997; Manger K et al, 1998).

Οι διαφορές αυτές μπορεί να οφείλονται σε γενετικές διαφορές στις διάφορες εθνικές ομάδες που μελετήθηκαν. Ο FcγRIIa φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο σε μερικούς πληθυσμούς με ΣΕΛ και μικρότερο ή κανένα, σε άλλους.

Σύμφωνα με μελέτες σε Καυκάσιους και Ιάπωνες, ο γονότυπος Fcγ RIIIa F/V158 συνδέεται με αυξημένη επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ (Seligman VA et al, 2001; Edberg JC et al, 2002; Kyogoku C et al, 2002), αν και η κατανομή του δεν διαφέρει σημαντικά στους Ασιάτες ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες.

Παρόμοια, ο πολυμορφισμός του FcγRIIIa-V/F158 (Karassa FB et al, 2003) και, σε Ισπανούς με ΣΕΛ, οι απλότυποι των FcγRIIa-R131 και FcγRIΙIa-F176 (Zuniga R et al, 2001) συνδέονται με νεφρική προσβολή.

Σε Κορεάτες και Γερμανούς, ο συνδυασμός του Fc γRIIIa V/V158 με τον FcRIIa H/H131, έχει προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη του νεφρικού ΣΕΛ (Manger K et al, 2001; Sato H et al, 2001). Οι Καυκάσιοι με ΣΕΛ που παρουσιάζονται με αρθρίτιδα ή/και ορογονίτιδα έχουν σημαντικά αυξημένη συχνότητα του ομόζυγου γονότυπου FcγRIIIa F/F158 (Dijstelbloem HM et al, 2000).

Σε Ταϊβανέζους ασθενείς με ΣΕΛ, ο FcRIIIa F/F158 σχετίζεται με τις νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις της νόσου (Chen JY et al, 2004). Αλλοι ερευνητές δεν έχουν διαπιστώσει συσχέτιση του FcγRIII-158F ή του Fcγ RII A-158F σε Αφρο-Αμερικανούς με ΣΕΛ (Oh M et al, 1999).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν αύξηση του γονότυπου Fcγ RIIIa-F176/ F176 και οι ασθενείς με νεφρίτιδα, έχουν υπο-παρουσίαση του γονότυπου Fcγ RIIIa-V176/V176 (Wu J et al, 1997).

Σε οικογένειες Σουηδών και Μεξικανών, τα αλλήλια FcγRIIa-131R και FcγRIIIa-176F συνδέονται με τον ΣΕΛ (Magnusson V et al, 2004). Παρόμοια, οι Κορεάτες με νεφρικό ΣΕΛ έχουν υπερ-παρουσίαση του γονότυπου FcγRIIIa-F176/F176 (Salmon JE et al, 1999) και οι Ευρωπαίοι με ΣΕΛ, αυξημένη γονιδιακή συχνότητα του αλληλίου FcγRIIIa-F176 (Koene HR et al, 1998). Αλλοι ερευνητές δεν έχουν διαπιστώσει συσχέτιση του γονότυπου του FcγRIIIa-176F/V σε Κορεάτες με ΣΕΛ (Lee EB et al, 2002).

Ο FcγRIIIb είναι χαμηλής συγγένειας υποδοχέας, ο οποίος εκφράζεται εκλεκτικά στα ουδετερόφιλα και έχει χαμηλή συγγένεια σύνδεσης με την IgG. Ο πολυμορφισμός του FcγRIIIb (FcγRIIIb-NA1/ NA2) εκφράζεται ως συνεπικρατές ουδετερόφιλο αντιγόνο 1 (NA 1) και 2 (NA2) (Werner G et al, 1985; Edberg JC et al, 1989).

Τα άτομα με γονότυπο FcγRIIIb-NA2/NA2 έχουν μειωμένη ικανότητα φαγοκυττάρωσης, συγκριτικά με τα άτομα με γονότυπο FcγRIIIb -NA1/NA1 (Clark MR et al, 1990). Οι FcRIIIb NA1/NA2 και FcRII a H/R131 συμβάλλουν στις εγκεκυστωμένες βακτηριδιακές λοιμώξεις με διάφορες φαγοκυτταρικές δραστηριότητες των ουδετεροφίλων (Bredius RGM et al, 1994).

Στους Ιάπωνες με ΣΕΛ, ο πολυμορφισμός του FcRIIIb NA2/NA2 σχετίζεται με την επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ και νεφρίτιδας. Η συσχέτιση αυτή μπορεί να περιλαμβάνει έναν άλλο σημαντικό πολυμορφισμό του FcRIIb (Kyogoku C et al, 2002). Ακόμα, ο FcR IIIb NA1/NA1 σχετίζεται με την επιρρέπεια για την ανάπτυξη νεφρίτιδας (Dijstelbloem HM et al, 2000).

Σε Κινέζους με ΣΕΛ, η γονιδιακή συχνότητα του FcγRIIIb-NA1 και NA2 ανέρχεται σε 0.648 και 0.347, συγκριτικά με 0.68 και 0.32 σε υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχα, ενώ σε Μαλαισιανούς, σε 0.62 και 0.38, συγκριτικά με μάρτυρες (Yap SN et al, 1999).

Σε Κορεάτες με ΣΕΛ, ο πολυμορφισμός του FcγRIIIb δεν συνδέεται με τον ΣΕΛ, αν και η θρομβοπενία συνδέεται με τον γονότυπο Fc γRIIIb ΝΑ2/ΝΑ2 και με το αλλήλιο ΝΑ2 (Hong CH et al, 2005).

Σε Ισπανούς με ΣΕΛ, στην περίπτωση του πολυμορφισμού του Fcγ RIIIB-NA1/NA2, έχει παρατηρηθεί αύξηση της συχνότητας της ομόζυγης ΝΑ2/ΝΑ2, όπως και ελάττωση της συχνότητας του γονότυπου ΝΑ1/ΝΑ2, ενώ η συχνότητα των πολυμορφισμών του FcγRIIa-131 και FcγRIIIa-176 δεν διαφέρει από μάρτυρες (Gonzalez-Escribano MF et al, 2002).

Οι Ιάπωνες με ΣΕΛ, ιδιαίτερα με νεφρική προσβολή, παρουσιάζουν σημαντική διαφορά στη συχνότητα του γονότυπου FcγRIIIb-NA2 /NA2, όπως και υπο-παρουσίαση και υπερ-παρουσίαση των αλληλίων ΝΑ1 και ΝΑ2, συγκριτικά με μάρτυρες (Hatta Y et al, 1999). Οι ασθενείς με FcRIIIb NA1/NA1 μπορεί να προστατεύονται έναντι της προσβολής του ΚΝΣ, ενώ οι FcRIIa H/H131 και FcRIIIb NA1 /NA1 συνδέονται με μεγάλη συχνότητα δισκοειδούς εξανθήματος (Chen JY et al, 2004).

1.2.6  ΑΛΛΟΙ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟ

Γονίδιο PDCD1. Το γονίδιο του προγραμματισμένου θανάτου 1 (PDCD1 ή PD-1) κωδικοποιεί ένα κυτταρικό υποδοχέα, μέλος της υπεροικογένειας των Β7/CD28 κυττάρων, ο οποίος έχει ανοσοτροποποιητική δράση. Οι διαταραχές της λειτουργίας του PDCD1 μπορεί να συμβάλλουν στην δημιουργία αυτοάνοσων νοσημάτων επαγόμενων με τα Τ-λεμφοκύτταρα (Nishimura H and Honjo T, 2001).

Στις Σκανδιναβικές χώρες, το PDCD1 θεωρείται ότι σχετίζεται με τον ΣΕΛ (Lindqvist AK et al, 2000 ; Prokunina  L et al, 2002; Magnusson V et al, 2004). Ένα ιντρόνιο SNP PD-1.3, το οποίο διακόπτει την περιοχή σύνδεσης για τον παράγοντα μεταγραφής του RUNX1, συνδέεται με ΣΕΛ, ισχυρότερα σε Σκανδιναβούς (Prokunina L et al, 2002), ιδιαίτερα με νεφρική προσβολή (Prokunina L et al, 2004).

Οι knockout ποντικοί με ανεπάρκεια του PDCD1 αναπτύσσουν αυτόματα αρθρίτιδα και σπειραματονεφρίτιδα παρόμοια με λύκο (Nishimura H et al, 2001).

Γονίδιο μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του MEA συνδέονται με ΣΕΛ ή/και νεφρικό λύκο (Parsa A et al, 2002). Αλλοι δεν έχουν διαπιστώσει γενετική συσχέτιση του ΜΕΑ με τον ΣΕΛ (Kaufman KM et al, 2001).

Γονίδιο πολυ (ADP-ριβοζη) πολυμεράσης. Σε πολλαπλές εθνικές ομάδες, η περιοχή του ανθρώπινου χρωμοσώματος 1q41-q42 μπορεί να περιέχει ένα επιρρεπές γονίδιο συνδεόμενο με τον ΣΕΛ (Tsao BP et al, 1997). Το γονίδιο αυτό μπορεί να είναι το PARP [Poly(ADP-ριβόζη πολυμεράση)] (Tsao BP et al, 1999).

Πάντως, σε Κορεάτες οι πολυμορφισμοί του PARP δεν συνδέονται με επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ, αλλά η νεφρίτιδα και η αρθρίτιδα του ΣΕΛ σχετίζονται με δύο πολυμορφισμούς του νουκλεοτιδίου (Hur JW et al, 2006).

Γονίδιο ιντερλευκίνης-10. Η IL-10 είναι χαρτογραφημένη στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 1 (1q31-32) και συμμετέχει στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.

Η IL-10 μπλοκάρει την παρουσίαση του αντιγόνου στα Τ-λεμφοκύτταρα και μειώνει την παραγωγή ορισμένων κυτταροκινών συντιθέμενων από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (IFN-γ, IL-2 και IL-3 και TNF). Ακόμα, διεγείρει τα Β-λεμφοκύτταρα, in vitro, αυξάνοντας τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίησή τους (Rousset F et al, 1992).

H IL-10 υπερπαράγεται από τα μονοκύτταρα και Β λεμφοκύτταρα των ασθενών με ΣΕΛ (Llorente L et al, 1993; Llorente L et al, 1994; van der Linden MW et al, 2000) και τα επίπεδά της στον ορό σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου (Houssiau FA et al, 1995; Park YB et al, 1998).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν σημαντική αύξηση της παραγωγής και των επιπέδων της IL-10 στο περιφερικό αίμα, η οποία οδηγεί σε πληθώρα παθογόνων αυτοαντισωμάτων (Hagiwara E et al, 1996; Csizar A et al, 2000; Grondal G et al, 2000). Σε ποντικούς επιρρεπείς σε λύκο, η ανασυνδυασμένη IL-10 προκαλεί επιταχυνόμενο αυτοάνοσο νόσημα (Ishida H et al, 1994).

Σε ασθενείς με ΣΕΛ, έχουν ανευρεθεί 2 πολυμορφικές δινουκλεοτιδικές επαναλήψεις (IL10.G και IL10.R) στην περιοχή του προαγωγού του γονιδίου της IL -10 (Eskdale J et al, 1997a). Το εύρημα αυτό καταδεικνύει την ύπαρξη αλληλικής ανισορροπίας μεταξύ ασθενών με ΣΕΛ και μαρτύρων στον μικροδορυφόρο IL10.G, ένδειξη ότι η περιοχή της IL-10 συμβάλλει στη γενετική προδιάθεση για την ανάπτυξη του ΣΕΛ.

Σε Ιταλούς με ΣΕΛ, το γονίδιο της IL-10 συνδέεται σημαντικά με τον ΣΕΛ, συγκριτικά με μάρτυρες (D’ Alfonso S et al, 2000).

Σε Αμερικανο-Μεξικανούς με ΣΕΛ, οι περιοχές των γονιδίων bcl-2, Fas-L και IL-10 παρουσιάζουν σημαντικά διαφορετική αλληλική κατανομή από μάρτυρες, ένδειξη ότι τα γονίδια αυτά σχετίζονται με τον ΣΕΛ (Mehrian R et al, 1998).

Γονίδια Fas και FasL. Τα γονίδια Fas και Fas Ligand (FasL) είναι μέλη της οικογένειας των γονιδίων και του υποδοχέα του TNF και παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόπτωση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων αυτών μπορεί να προλαβαίνουν την απόπτωση των αυτοαντιδρώντων Τ και Β-λεμφοκυττάρων, οδηγώντας σε αυτοανοσία (Tan FK and Arnett FC, 1998).

Ποντικοί ομόζυγοι για lpr (lymphoproliferation) έχουν μετάλλαξη του γονιδίου Fas και αναπτύσσουν λεμφαδενοπάθεια και νόσημα παρόμοιο με λύκο (Watanabe-Fukunaga R et al, 1992; Takahashi T et al, 1994).

Σε Ιαπωνες ασθενείς με ΣΕΛ έχει ανευρεθεί ένας πολυμορφισμός στο νουκλεοτίδιο 297 (T297C), ο οποίος είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με τον πολυμορφισμό του Fas στο νουκλεοτίδιο 416 (A416G) (Horiuchi T et al, 1999). Στους ασθενείς αυτούς, η συχνότητα του αλληλίου 297C/416G είναι σημαντικά αυξημένη, συγκριτικά με μάρτυρες (σχετικός κίνδυνος 5.0).

Σε Κορεάτες με ΣΕΛ, η γενοτυπική κατανομή του προαγωγού-670 του γονιδίου Fas δεν διαφέρει από μάρτυρες (Lee YH et al, 2001). Πάντως, η γονοτυπική συχνότητα των ασθενών με αντι-nRNP αντισώματα διαφέρει σημαντικά από ασθενείς με ΣΕΛ χωρίς αντι-nRNP αντισώματα.

Σε έναν Αφρο-Αμερικανό με ΣΕΛ, διαπιστώθηκε μία διαγραφή 84-bp μέσα στο εξόνιο 4 του γονιδίου FasL, η οποία οδήγησε σε διαγραφή των 28 αμινοξέων (Wu J et al, 1996). Ο ασθενής αυτός είχε μειωμένη δραστηριότητα FasL, μειωμένο κυτταρικό θάνατο και αυξημένο πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων μετά από ενεργοποίηση.

Αλλοι ερευνητές δεν έχουν διαπιστώσει μεταλλάξεις του γονιδίου FasL σε ασθενείς με ΣΕΛ (McNally J et al, 1997; Kojima T et al, 2000).

Μερικοί ασθενείς με ΣΕΛ έχουν αντι-FasL αυτοαντισώματα στο περιφερικό αίμα, τα οποία αναστέλλουν την επαγόμενη από το σύστημα Fas/FasL απόπτωση των κυττάρων (Suzuki N et al, 1998). Είναι πιθανόν ότι, σε ασθενείς με ΣΕΛ, τα αυτοαντισώματα αυτά διαταράσσουν την εγκατάσταση και διαιώνιση της περιφερικής ανοχής in vivo, αναστέλλοντας την επαγόμενη από το σύστημα Fas/FasL απομάκρυνση των αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων.

Σε ποντικούς, η θεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον του αντι-FasL προλαβαίνει σημαντικά την ανάπτυξη νεφρικού ΣΕΛ (Nakajima A et al, 2000).

Σε Αφρο-Αμερικανούς και Ταϊβανέζους ασθενείς με ΣΕΛ, ο γονότυπος FasL-844C συνδέεται με αυξημένη επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ (Wu J et al, 2003; Chen JY et al, 2005).

Γονίδιο Bcl-2. To πρωτο-ογκογονίδιο bcl-2 υπερεκφράζεται στα Τ και Β-λεμφοκύτταρα των ασθενών με ΣΕΛ (Aringer M et al, 1994; Ohsako S et al, 1994), ενώ τα επίπεδά του στον ορό συνδέονται με την δραστηριότητα της νόσου (Miret C et al, 1999).

Σε διαγονιδιακούς ποντικούς φαίνεται ότι παρατείνει την επιβίωση των Τ και Β- λεμφοκυττάρων, οδηγώντας στην ανάπτυξη νοσήματος παρόμοιου με λύκο (Strasser Α et al, 1990). Σε Μεξικανούς με ΣΕΛ, η περιοχή του γονιδίου bcl-2 παρουσιάζει σημαντικά διαφορετική αλληλική κατανομή συγκριτικά με μάρτυρες (Mehrian R et al, 1998). Κατ΄άλλους, το γονίδιο bcl-2 δεν συνδέεται με γενετική επιρρέπεια για την έκφραση του ΣΕΛ (Huang QR et al, 1996; Johansson C et al, 2000).

Λεκτίνη (ή πρωτεΐνη) συνδεόμενη με την μαννόζη (MBL ή ΜΒΡ). Η ΜΒL είναι ρυθμιστική πρωτεΐνη του συμπληρώματος ανάλογη με το C1q και ικανή να ενεργοποιήσει την κλασική οδό του συμπληρώματος (Kelly et al, 2002).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν αυξημένη συχνότητα πολυμορφισμών συνδεόμενων με  ελαττωμένη δραστηριότητα της MBL. Αντίστροφα, πολυμορφισμοί οι οποίοι οδηγούν σε αυξημένη έκφραση της MBL υπερπαρουσιάζονται σε ασθενείς με ΣΕΛ (Davies EJ et al, 1995; Sullivan KE et al, 1996; Davies EJ et al, 1997; Ip WK et al, 1998).

Το 52% των Ισπανών με ΣΕΛ παρουσιάζει μία μετάλλαξη στο κωδίκιο 54 στο εξόνιο 1 του γονιδίου της MBL. Ακόμα, το 41% των ασθενών έχει δυσλειτουργία του MBL και του ουδέτερου αλληλίου C4, συγκριτικά με 16% στους μάρτυρες (Davies EJ et al, 1997). Η παρουσία του δυσλειτουργούντος αυτού αλληλίου της MBL μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης ΣΕΛ σε συνέργεια με τα ουδέτερα C4 αλλήλια.

Δύο δομικοί πολυμορφισμοί της MBL συνδεόμενοι με χαμηλά επίπεδα ΜΒL έχουν ανευρεθεί σε σημαντικά αυξημένη συχνότητα σε Αφρο-Αμερικανούς με ΣΕΛ, συγκριτικά με μάρτυρες (Sullivan KE et al, 1996). Σε κατοίκους της Βόρειας Κίνας, οι μεταλλάξεις του κωδικίου 54 στο γονίδιο της MBL συνδέονται με μικρό κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ (Ip WK et al, 1998).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ και ανεπάρκεια της MBL εμφανίζουν συχνότερα νεφρική προσβολή, λοιμώξεις και αρτηριακές θρομβώσεις (Garred P et al, 2001; Ohlenschlaeger T et al, 2004). Ακόμα, παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα αυτοαντισωμάτων έναντι μορίων συνδεόμενων με αποπτωτικά κύτταρα, όπως το C1q και η καρδιολιπίνη (Seelen MA et al, 2005).

1.3   ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η ακριβής αιτιολογία του ΣΕΛ, εκτός του φαρμακογενούς ΣΕΛ, είναι άγνωστη. Στην παθογένεσή του πιθανώς εμπλέκονται διάφοροι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες και πολλαπλά γονίδια συμβάλλουν στην επιρρέπεια για την ανάπτυξή του.

Η αλληλεπίδραση του φύλου, ορμονικών παραγόντων και διαταραχών του άξονα υποθάλαμου-υπόφυσης-επινεφριδίων τροποποιεί την επιρρέπεια αυτή και την κλινική έκφραση της νόσου. Οι διαταραχές των ανοσορυθμιστικών μηχανισμών, όπως η κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων και των ανοσοσυμπλεγμάτων, συμβάλλουν επίσης στην ανάπτυξη του ΣΕΛ.

Τελικό αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης των παραγόντων αυτών είναι η διαταραχή της ανοσίας με την παρουσία επίμονων αυτοαντιδρώντων Τ και Β λεμφοκυττάρων η οποία εκφράζεται με την ποικιλία των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου, πολλές εκ των οποίων είναι ανοσοσυμπλεγματικής αρχής. Τέλος, η νόσος φαίνεται ότι πυροδοτείται από ορισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες.

1.3.1  ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

1.3.1.1  ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΩΝ Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Αύξηση του αριθμού των Β-λεμφοκυττάρων. Τα Β-λεμφοκύτταρα, σε όλα τα στάδια ενεργοποίησης, είναι αυξημένα στο περιφερικό αίμα των ασθενών με ΣΕΛ, οδηγώντας σε αύξηση των επιπέδων των αντισωμάτων και υπεργαμμασφαιριναιμία (Klinman DM et al, 1991; Klinman DM, 1997). Η διαταραχή αυτή μπορεί να προηγείται της εμφάνισης του ΣΕΛ.

Η συχνότητα των Β-λεμφοκυττάρων που παράγουν IgG στο περιφερικό αίμα των ασθενών με ΣΕΛ σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου (Becker TM et al, 1982; Balow JE et al, 1984). Η συσχέτιση αυτή μπορεί να αντανακλά πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β-λεμφοκυττάρων από ένα εξωγενές αντιγόνο, πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων μετά από αντιγονική διέγερση ή ενδογενείς ανωμαλίες.

Αύξηση των αποκρίσεων του ελεύθερου ενδοκυτταροπλασματικού ασβεστίου ([Ca2+]i) των επαγόμενων από την αντι-sIgM στα ενεργοποιημένα Β-λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ, συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα ή ασθενείς με άλλα συστηματικά αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα (Liossis SN et al, 1996).

Αύξηση της ευαισθησίας των Β-λεμφοκυττάρων ασθενών με ΣΕΛ στις διεγερτικές δράσεις των κυτταροκινών, όπως η IL-6, συγκριτικά με Β-λεμφοκύτταρα ασθενών χωρίς ΣΕΛ (Linker-Israeli M et al, 1991).

Διασπορά του επίτοπου, τόσο στον ανθρώπινο, όσο και τον murine, ΣΕΛ (Monneaux F and Muller S, 2002), ένδειξη ότι τα Β-λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ είναι περισσότερο επιρρεπή σε πολυκλωνική ενεργοποίηση από αντιγόνα, κυτταροκίνες και άλλους διεγέρτες.

1.3.1.2   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΩΝ Τ-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Ελάττωση του συνολικού αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος, πιθανώς λόγω των δράσεων των αντιλεμφοκυτταρικών αντισωμάτων (Bakke AC et al, 1983). Ελαττώνονται ιδιαίτερα τα Τ-λεμφοκύτταρα της υπο-ομάδας CD4 +/CD45RA +, τα οποία ενεργοποιούν τα CD8 + Τ-λεμφοκύτταρα για να καταστείλουν τα υπεραντιδρώντα Β-λεμφοκύτταρα.

Η απομάκρυνση των CD8+ ή CD4+ λεμφοκυττάρων ελαττώνει σημαντικά την in vitro αυτόματη παραγωγή πολυκλωνικής IgG και των αντι-dsDNA και των αντισωμάτων έναντι της νουκλεοπρωτεΐνης από τα PBMC ασθενών με ΣΕΛ (Linker-Israeli M, 1990).

Εξασθένηση των πρώιμων διαδικασιών ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων, συγκριτικά με μάρτυρες (Portales - Perez D et al, 1997; Fernandez-Gutierrez B et al, 1998).

Ελάττωση της ικανότητας πολλαπλασιασμού των Τ-λεμφοκυττάρων, σε απάντηση σε μιτογονική διέγερση και ελάττωση της παραγωγής IL-2 (Horwitz DA and Garrett MA, 1977; Alcocer-Varela J and Alarcon-Segovia D, 1982; Linker -Israeli M et al, 1983; Warrington RJ, 1988).

1.3.1.3  ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΩΝ ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Τα δενδριτικά κύτταρα (DC) αποτελούν ετερογενή πληθυσμό λευκοκυττάρων προερχόμενων κυρίως απο τον μυελό των οστών και έχουν κεντρικό ρόλο στην αντιγονοπαρουσίαση στα παρθένα T κύτταρα.

Η δυσλειτουργία των δενδριτικών κυττάρων μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του ΣΕΛ. Ο συνολικός αριθμός των κυκλοφορούντων δενδριτικών κυττάρων και των υπο-ομάδων τους είναι σημαντικά μικρότερος σε ασθενείς με ΣΕΛ, συγκριτικά με μάρτυρες (Robak E et al, 2004). Τα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα μειώνονται κατά 80%, κατά μέσον όρο (Cella M et al, 1999).

Η IFN-α μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του ΣΕΛ, λόγω του κεντρικού της ρόλου στη διαδικασία ωρίμανσης των μονοκυττάρων σε DC (Palucka AK et al, 2002; Pascual V et al, 2003).

Ο ορός ασθενών με ΣΕΛ διευκολύνει τα φυσιολογικά μονοκύτταρα να διαφοροποιηθούν σε DC, τα οποία μπορεί να αποσπάσουν αντιγόνα από τα αποπεπτωκότα κύτταρα και να τα παρουσιάσουν στα CD4- θετικά Τ-λεμφοκύτταρα, in vitro (Blanco P et al, 2001). Η ιδιότητα αυτή σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου και επάγεται από την IFN-α (Pascual V et al, 2003).

Τα DC είναι η κύρια κυτταρική πηγή της IFN-α στο αίμα (Siegal FP et al, 1999; Cella M et al, 1999). Στον άνθρωπο, τα κυκλοφορούντα DC έχουν μεγάλη ευαισθησία στα κορτικοειδή (Shodell M et al, 2003). Σε παιδιά με ΣΕΛ θεραπευόμενα με κορτικοειδή, ο αριθμός των δενδριτικών κυττάρων μειώνεται >70%, συγκριτικά με μάρτυρες (Scheinecker C et al, 2001). Οι ασθενείς που δεν θεραπεύονται με κορτικοειδή παρουσιάζουν μείωση του αριθμού των πλασματοκυτταροειδών δενδριτικών κυττάρων κατά 30%.

1.3.1.4   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΩΝ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΩΝ

Τα ουδετερόφιλα μπορεί να είναι ελαττωμένα σε ασθενείς με ΣΕΛ, αλλά η λειτουργία τους συνήθως δεν διαταράσσεται. Πάντως, σε μερικές μητέρες και γιαγιάδες μητέρων παιδιών με χρόνια κοκκιωματώδη νόσο έχει αναφερθεί σύνδρομο παρόμοιο με λύκο χαρακτηριζόμενο από μειωμένη φονική ικανότητα των βακτηριδίων από τα ουδετερόφιλα (Rupec RA et al, 2000).

Ακόμα, ΣΕΛ έχει παρατηρηθεί σε μερικά παιδιά με Χ-φυλοσύνδετη και αυτοσωμική υπολειπόμενη χρόνια κοκκιωματώδη νόσο (Manzi S et al, 1991; Badolato R et al, 2003).

1.3.1.5   Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΩΝ

Τα ανοσοσυμπλέγματα, όπως και η μειωμένη απομάκρυνσή τους από τα φαγοκύτταρα, μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του ΣΕΛ.

Τα ανοσοσυμπλέγματα ανευρίσκονται στην κυκλοφορία του αίματος των ασθενών με ΣΕΛ ή σχηματίζονται σε διάφορα όργανα, in situ. Ο in situ σχηματισμός τους ευνοείται από την υψηλή συγγένεια του αντιγόνου (π.χ. dsDNA) με τον ιστό - στόχο (π.χ. κολλαγόνο τύπου IV της βασικής μεμβράνης) (Izui S et al, 1976). Η in situ παρουσία αντι-dsDNA αντισωμάτων και ανοσοσυμπλεγμάτων μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας του ΣΕΛ.

Η εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα υπενδοθηλιακά διαστήματα του χοριοειδούς πλέγματος του εγκεφάλου μπορεί ακόμα να συμβάλλει στις κλινικές εκδηλώσεις της εγκεφαλοπάθειας του ΣΕΛ, διαταράσσοντας την κυκλοφορία του ΕΝΥ. Ανοσοσυμπλέγματα έχουν ανευρεθεί στο χοριοειδές πλέγμα του εγκεφάλου ενός κοριτσιού ηλικίας 10 ετών που απεβίωσε από εγκεφαλικό λύκο (Sher JH and Pertschuk LP, 1974).

Αντισώματα έναντι του dsDNA και της ριβονουκλεοπρωτεΐνης έχουν ανευρεθεί στα νεφρικά σπειράματα (Koffler D et al, 1967) και με ανοσοφθορισμό στους νεφρούς, το δέρμα και το ΚΝΣ των ασθενών με ΣΕΛ.

Το C1q μπορεί να συνδέεται άμεσα με το dsDNA και επομένως το συμπλήρωμα μπορεί να ενεργοποιείται χωρίς συμμετοχή των αυτοαντισωμάτων. Η ανεύρεση προπερδίνης σε μερικά βιοψιακά δείγματα είναι ένδειξη προσβολής της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος (Rothfield N et al, 1972).

Τα ανοσοσυμπλέγματα προκαλούν φλεγμονώδεις αλλοιώσεις μέσω ενεργοποίησης του καταρράκτη του συμπληρώματος. Συνακόλουθα, παράγονται χημειοτακτικοί παράγοντες (C3a, C5a), προσελκύονται κοκκιοκύτταρα και μακροφάγα και προκαλείται φλεγμονή.

Η ενεργοποίηση τόσο της κλασικής, όσο και της εναλλακτικής, οδού του συμπληρώματος συμμετέχει στην παθογένεση του νεφρικού ΣΕΛ, δεδομένου ότι έχουν ανευρεθεί χαμηλά επίπεδα C3 και C4, σε συνδυασμό με συστατικά του συμπληρώματος, στα ανοσοσυμπλέγματα των νεφρικών σπειραμάτων ασθενών με ΣΕΛ (Gewurtz H et al, 1968).

Στην εναπόθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων συμβάλλουν διάφοροι παράγοντες, όπως η διαθεσιμότητα μεγάλων ποσοτήτων αντιγόνων (σαν αποτέλεσμα, τουλάχιστον εν μέρει, αυξημένης απόπτωσης), η αυξημένη αυτοαντισωματική απάντηση και η μειωμένη κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων από το ΔΕΣ.

Η κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων από τα φαγοκύτταρα σε ασθενείς με ΣΕΛ είναι εξασθενημένη (Salmon JE et al, 1996), λόγω μείωσης του αριθμού των CR1 υποδοχέων του συμπληρώματος και των λειτουργικών διαταραχών των υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων (Mir A et al, 1988; Kiss E et al, 1996), όπως και ανεπαρκούς φαγοκυττάρωσης των συμπλεγμάτων που περιέχουν IgG2 και IgG3.

Μερικά από τα πολυμορφικά αλλήλια (FcγRIIA και FcγRIIIA) συνδέονται χαλαρότερα με τα Fc τμήματα των Ig G2 και Ig G3, και επομένως με μειωμένη κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων (Salmon JE et al, 1996; Dijstelbloem HM et al, 2000).

Σε ορισμένες εθνικές ομάδες οι γενότυποι των FcγRIIA και Fcγ RIIIA συνδέονται με επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΣΕΛ και νεφρίτιδας (Salmon JE et al, 1996; Koene HR et al, 1998; Zuniga R et al, 2001).

1.3.1.6   ΑΠΟΠΤΩΣΗ

Οι διαταραχές του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) οι οποίες οδηγούν σε παρατεταμένη επιβίωση των παθογόνων λεμφοκυττάρων πιστεύεται ότι είναι ένας από τους παθογενετικούς μηχανισμούς του ΣΕΛ.

Απόπτωση σε μοντέλα murine λύκου. Οι MRL/lpr ποντικοί χαρακτηρίζονται από την παρουσία του γονιδίου lpr, το οποίο συνδέεται με ελαττωματικούς υποδοχείς Fas (CD95) στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων. Οι ποντικοί με ανωμαλίες του συστήματος Fas/FasL (Fas ligand) αναπτύσσουν συμπτώματα παρόμοια με λύκο.

Μερικοί ασθενείς με ΣΕΛ έχουν IgG αντι-FasL αυτοαντισώματα στην κυκλοφορία του αίματος, τα οποία διαταράσσουν την εγκατάσταση και διατήρηση της περιφερικής ανοχής αναστέλλοντας την επαγόμενη με την Fas/FasL εξαφάνιση των αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων, in vivo (Suzuki N et al, 1998).

Σε MRL/lpr ποντικούς, η ελαττωματική επαγόμενη με Fas απόπτωση οδηγεί σε μαζική λεμφική υπερπλασία και σοβαρό νόσημα παρόμοιο με λύκο με άνοση σπειραματονεφρίτιδα (Theofilopoulos AN and Dixon FJ, 1981).

Ποντικοί ομόζυγοι για lpr (lymphoproliferation) ή gld (generalized lymphoproliferative disease), οι οποίοι χαρακτηρίζονται από μία μετάλλαξη στο γονίδιο FasL η οποία οδηγεί σε ένα μη λειτουργικό μόριο FasL, εμφανίζουν επίσης λεμφική υπερπλασία, υπεργαμμασφαιριναιμία και εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών στους νεφρούς (Takahashi T et al, 1994). Πάντως, η μαζική λεμφική υπερπλασία, η οποία είναι αποτέλεσμα της ελαττωματικής απόπτωσης στους MRL/lpr και Gld/gld ποντικούς, δεν είναι χαρακτηριστική του ανθρώπινου ΣΕΛ, όπου, αντίστροφα, συνδέεται με έντονη λεμφοπενία. Ακόμα, η έκφραση του Fas και FasL είναι φυσιολογική σε ασθενείς με ΣΕΛ (Wu J et al, 1996; Mc Nally J et al, 1997).

Απόπτωση στον ανθρώπινο ΣΕΛ. Τα περιφερικά λεμφοκύτταρα των ασθενών με ΣΕΛ εμφανίζουν αυξημένη απόπτωση, in vitro (Emlen W et al, 1994; Courtney PA et al, 1999), η οποία σχετίζεται σημαντικά με την δραστηριότητα της νόσου.

Το bcl-2 συμμετέχει στον έλεγχο της απόπτωσης στα ανοσολογικά ικανά κύτταρα. Η έκφραση του πρωτο-ογκογονιδίου bcl-2 είναι αυξημένη στα Τ-λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ (Aringer M et al, 1994) και σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου (Rose LM et al, 1997).

Οι μεταλλάξεις του υποδοχέα της apoptosis-1 (APO-1)/Fas πρωτεΐνης ή του συνδέτη της οδηγούν σε νοσήματα παρόμοια με λύκο συνδεόμενα με λεμφαδενοπάθεια σε διαφορετικά στελέχη ποντικών. Τα περιφερικά Β-λεμφοκύτταρα και τα CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ παρουσιάζουν σημαντική αύξηση της έκφρασης του υποδοχέα της APO-1/Fas πρωτεΐνης, η οποία οδηγεί σε αυξημένη απόπτωση των κυττάρων αυτών και λεμφοπενία (Mysler E et al, 1994).

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις του CD95 (Fas/APO-1) υποδοχέα (σύνδρομο Canale Smith, ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο) σπάνια αναπτύσσουν σύνδρομο παρόμοιο με ΣΕΛ (Vaishnaw AK et al, 1999). Οι μεταλλάξεις του τύπου αυτού είναι σπάνιες στον ΣΕΛ (Elkon KB, 1994).

Η αναστολή της COX-2 αυξάνει την σηματοδότηση της Fas και οδηγεί σε απόπτωση των αυτοαντιδρώντων Τ-λεμφοκυττάρων (Xu L et al, 2004).

Κάθαρση αποπτωτικών κυττάρων. Η κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων από τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα του περιφερικού αίματος, όπως και από τα βλαστικά κέντρα των λεμφαδένων, είναι εξασθενημένη σε ασθενείς με ΣΕΛ (Herrmann M et al, 1998; Shoshan Y et al, 2001; Baumann I et al, 2002).

Η προβληματική κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων μπορεί να είναι το αποτέλεσμα ποσοτικών ή ποιοτικών διαταραχών ορισμένων συστατικών του συμπληρώματος (C2, C4 ή C1q), δεδομένου ότι :

  • Οι ασθενείς ή ποντικοί με ομόζυγη ανεπάρκεια του C1q αναπτύσσουν αυτοαντισώματα και ένα σύνδρομο παρόμοιο με λύκο, προφανώς λόγω αδυναμίας αποτελεσματικής απομάκρυνσης των αποπτωτικών κυττάρων, η οποία οδηγεί σε αύξηση στην έκθεση των αντιγόνων στο ανοσιακό σύστημα (Walport MJ et al, 1998; Botto M et al, 1998)
  • Η ελάττωση των επιπέδων του C1q παρεμποδίζει την επαρκή πρόσληψη των αποπτωτικών κυττάρων από τα μακροφάγα (Taylor PR et al, 2000).
  • Πολλοί ασθενείς με ΣΕΛ, ιδιαίτερα με νεφρική προσβολή, παρουσιάζουν αντι-C1q αντισώματα (Haseley LA et al, 1997). Τα αντισώματα αυτά μπορεί να ερμηνεύσουν τον μηχανισμό της εμμονής και των εξάρσεων της νόσου (Salmon M and Gordon C, 1999).

1.3.1.7   ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

Ιντερλευκίνη-2. Τα PBMC των ασθενών με ΣΕΛ έχουν μικρότερη ικανότητα πολλαπλασιασμού από μάρτυρες μετά από διέγερση από διάφορα αντιγόνα και μιτογόνα (Horwitz DA and Garrett MA, 1977). Τα Τ-λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ παράγουν λιγότερη IL-2 από Τ-λεμφοκύτταρα – μάρτυρες μετά από διέγερσή τους από φυτοαιμοσυγκολλητίνη (ΡΗΑ) ή αυτόλογη μικτή λεμφοκυτταρική αντίδραση.

Τα Τ-λεμφοκύτταρα των ασθενών με ΣΕΛ απαντούν λιγότερο σε διέγερση από την IL-2 από τα φυσιολογικά Τ-λεμφοκύτταρα (Alcocer-Varela J and Alarcon-Segovia D, 1982; Linker-Israeli M et al, 1983; Warrington RJ, 1988). Πάντως, η έκφραση της IL-2 στα PBMC ασθενών με ΣΕΛ αυξάνεται συγκριτικά με μάρτυρες (Horwitz DA et al, 1994).

Τα Τ-λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ παράγουν φυσιολογικά ποσά IL-2 σε απάντηση σε διέγερση από ΡΗΑ σε συνδυασμό με εστέρες φορβόλης ή με αντι-CD28 αντισώματα (Murakawa Y and Sakane T, 1988; Garcia-Cozar FJ et al, 1996).

Ιντερλευκίνη-10. Η IL-10 είναι μία Th2 κυτταροκίνη η οποία δρά ως δυνητικός διεγέρτης του πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των Β-λεμφοκυττάρων και επομένως ως δυνητικός μεταβιβαστής της πολυκλωνικής ενεργοποίησης των Β-λεμφοκυττάρων στον ΣΕΛ.

Η αυτόματη παραγωγή IL-10 από τα περιφερικά Β-λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ είναι πολύ μεγαλύτερη από μάρτυρες (Loorente L et al, 1993; Lorente L et al, 1994). Ακόμα, η έκφραση των μεταγραφών της IL-10 είναι αρκετά αυξημένη στον μη-Τ κυτταρικό πληθυσμό των PBMC ασθενών με ΣΕΛ, συγκριτικά με μάρτυρες (Csiszar A et al, 2000).

Οι συγκεντρώσεις της IL-10 είναι μεγαλύτερες σε ασθενείς με ΣΕΛ συγκριτικά με μάρτυρες και σχετίζονται με την κλινική και ορολογική δραστηριότητα της νόσου και τους τίτλους των αντι-DNA αντισωμάτων (Houssiau FA et al, 1995; Park YB et al, 1998; Grondal G et al, 2000). Ακόμα, η αυξημένη σχέση της IL-10/κύτταρα εκκρίνοντα IFN-γ στα PBMC των ασθενών με ΣΕΛ σχετίζεται με την δραστηριότητα του ΣΕΛ (Hagiwara E et al, 1996).

Σε ασθενείς με ΣΕΛ έχει παρατηρηθεί αύξηση της παραγωγικής απάντησης των PBMC μετά την προσθήκη δεσμευτικών αντισωμάτων σε IL-10, ένδειξη ότι η αυξημένη παραγωγή IL-10 είναι η αιτία της μειονεκτικής Th1 απόκρισης στα Τ-λεμφοκύτταρα ΣΕΛ, in vitro.

Η αύξηση της παραγωγής IL-10 μπορεί να είναι το αίτιο της μειονεκτικής Th1 απόκρισης στα Τ-λεμφοκύτταρα του ΣΕΛ, in vitro. Σε ασθενείς με ΣΕΛ, η προσθήκη δεσμευτικών αντισωμάτων στην IL-10 αυξάνει σημαντικά την πολλαπλασιαστική απόκριση των PBMC (Lauwerys BR et al, 2000). Αντίστροφα, τα PBMC ασθενών με ΣΕΛ και ανενεργό νόσο καλλιεργημένα με IL-10 παρουσιάζουν σημαντική αύξηση της παραγωγής αντι-DNA αντισωμάτων (Tyrrell-Price J et al, 2001).

Ιντερλευκίνη-12. Η IL-12, μία ετεροδιμερική κυτταροκίνη παραγόμενη από Β και δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα, προάγει τις κυτταροεπαγόμενες ανοσιακές αποκρίσεις, αλλά έχει ανασταλτικές δράσεις στις χυμικές αποκρίσεις (Trinchieri G, 1994).

Η παραγωγή της IL-12 είναι μειωμένη στα διεγερμένα ΡBMC ασθενών με ΣΕΛ, συγκριτικά με μάρτυρες (Horwitz DA et al, 1998; Liu TF and Jones BM, 1998). Η διαταραχή της παραγωγής IL-12 πιθανώς έγκειται στα μονοκύτταρα και όχι στα Β-λεμφοκύτταρα (Liu TF and Jones BM, 1997). Αντίθετα, η IL-12 αναστέλλει in vitro την παραγωγή ανοσοσφαιρινών από τα PBMC ασθενών με ΣΕΛ (Houssiau FA et al, 1997). Ακόμα, η παραγωγή αντι-DNA αντισωμάτων από τα PBMC ασθενών με ενεργό ΣΕΛ αναστέλλεται μετά από καλλιέργεια των κυττάρων με IL-12 (Tyrrell-Price J et al, 2001).

Η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ IL-10 και IL-12 φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στις εξασθενημένες κυτταρικές ανοσιακές αποκρίσεις σε ασθενείς με ΣΕΛ.

1.3.2   ΦΥΛΕΤΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ

Αν και οι φυλετικές ορμόνες δεν ευθύνονται άμεσα για την παθογένεση, φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στην προδιάθεση για την ανάπτυξη και, πιθανώς, στην βαρύτητα ή δραστηριότητα, του ΣΕΛ (ΠΙΝΑΚΑΣ 47).

Ο ΣΕΛ απαντάται κυρίως στις θήλεις, μεταξύ εμμηναρχής και εμμηνόπαυσης (Cervera R et al, 1993). Εκτός των ορίων της αναπαραγωγικής ηλικίας, η προτίμηση αυτή είναι μικρότερη για τα θήλεα.

Ο ΣΕΛ συνήθως δεν παρουσιάζεται πριν από την εφηβεία και μετά την εμμηνόπαυση (Formiga F et al, 1999). Στην παιδική ηλικία και μετά την εμμηνόπαυση, η αναλογία θηλέων/άρρενες με ΣΕΛ είναι πολύ μικρότερη. Οι ασθενείς με ΣΕΛ όψιμης έναρξης (μετά το 50ό έτος της ηλικίας) έχουν καλοηθέστερη διαδρομή, με λιγότερο σοβαρή οργανική προσβολή (Ho CTK et al, 1998).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ και χαμηλές τιμές φυλετικών ορμονών στην έναρξη της νόσου έχουν μικρότερο σχετικό κίνδυνο θανάτου συγκριτικά με μάρτυρες (Rood MJ et al, 1998).

ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟ

Ανδρογόνα. Οι θήλεις με ΣΕΛ εμφανίζουν ελάττωση των επιπέδων των ανδρογόνων (τεστοστερόνης, διϋδροτεστοστερόνης, διϋδροεπιανδροστερόνης και θειικής διϋδροεπιανδροστερόνης) στο πλάσμα (Jungers P et al, 1982; Lahita RG et al, 1987).  Η ελάττωση των ανδρογόνων μπορεί να οφείλεται σε αύξηση της οξείδωσης της τεστοστερόνης στην C-17 (Lahita RG et al, 1983) ή της δραστηριότητας της αρωματάσης των ιστών (Folomeev M et al, 1992). Οι συγκεντρώσεις των ανδρογόνων σχετίζονται ανάστροφα με την δραστηριότητα της νόσου (Lahita RG et al, 1987).

Οι άρρενες με ΣΕΛ παρουσιάζουν ελάττωση της τεστοστερόνης και αύξηση της LH στο πλάσμα (Sequeira JF et al, 1993; Mok CC and Lau CS, 2000).  Οι άνδρες με σύνδρομο Klinefelter, το οποίο χαρακτηρίζεται από υπεργοναδοτροφικό υπογοναδισμό, έχουν χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης και αυξημένα LΗ και επιρρέπεια στην ανάπτυξη ΣΕΛ (French MA and Hughes P, 1983).

ΠΙΝΑΚΑΣ  47

ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΦΥΛΕΤΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΣΕΛ

Επιρρέπεια στην ανάπτυξη ΣΕΛ

  • Οι χαμηλές συγκεντρώσεις οιστρογόνων είναι προστατευτικές
  • Οι χαμηλές τιμές των ανδρογόνων στους άνδρες αυξάνουν τον κίνδυνο
  • Η χρήση εξωγενών οιστρογόνων αυξάνει τον κίνδυνο στις γυναίκες

Ορμονικό προφίλ και άξονας ΗΡΑ σε ασθενείς με ΣΕΛ

  • Αύξηση του μεταβολισμού των οιστρογόνων σε περισσότερο δυνητικούς μεταβολίτες (και στα 2 φύλα)
  • Χαμηλές τιμές ανδρογόνων (και στα 2 φύλα). Τα επίπεδα των ανδρογόνων σχετίζονται ανάστροφα με την δραστηριότητα της νόσου στις γυναίκες
  • Υπερπρολακτιναιμία σε υπο-ομάδα ασθενών (και στα 2 φύλα). Οι συγκεντρώσεις της προλακτίνης σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου. Η βρωμοκρυπτίνη είναι ωφέλιμη σε ασθενείς με ήπιο ΣΕΛ
  • Προκαταρκτικές ενδείξεις δυσλειτουργίας του άξονα ΗΡΑ σε μη θεραπευθείσες γυναίκες με ΣΕΛ

Ορμόνες, δραστηριότητα ΣΕΛ και πρόγνωση

  • Εξάρσεις του ΣΕΛ σε περιόδους ταχέων ορμονικών μεταβολών
  • Κυκλικές διακυμάνσεις της δραστηριότητας της νόσου στις γυναίκες στη διάρκεια της εμμηνορυσίας
  • Μικρότερη δραστηριότητα της νόσου και καλύτερη πρόγνωση στις γυναίκες με έναρξη του ΣΕΛ μετά την εμμηνόπαυση

Οιστρογόνα. Τόσο οι άρρενες, όσο και οι θήλεις, με ΣΕΛ, παρουσιάζουν μεγάλη αύξηση των συγκεντρώσεων της 16α υδροξυ-οιστρόνης οφειλόμενη σε αύξηση της 16α υδροξυλίωσης της οιστρόνης (Lahita RG et al, 1979).

H χρήση εξωγενών οιστρογόνων φαίνεται ότι συσχετίζεται με τον ΣΕΛ. Η ορμονική θεραπεία αναπλήρωσης (HRT) και τα per os αντισυλληπτικά συνδέονται με μικρή αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης ΣΕΛ (Sanchez-Guerrero J et al, 1995; Sanchez-Guerrero J, 1997) και έξαρση της νόσου σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ΣΕΛ (Jungers P et al, 1982; Julkunen HA, 1991; Petri M, 2001).

Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΕΛ αυξάνεται αναλογικά με την διάρκεια της HRT. Αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ ή δισκοειδούς λύκου έχουν ακόμα οι γυναίκες που χρησιμοποιούν HRT πάνω από 2 χρόνια (Meier CR et al, 1998).

Οι συγκεντρώσεις των ενδογενών οιστρογόνων μπορεί να επηρεάσουν την δραστηριότητα και την πρόγνωση του ανθρώπινου ΣΕΛ. Στα παιδιά με ΣΕΛ, τα επίπεδα των οιστρογόνων είναι φυσιολογικά, ενώ της τεστοστερόνης, χαμηλότερα σε αγόρια και κορίτσια μετεφηβικής ηλικίας, συγκριτικά με φυσιολογικά παιδιά ή παιδιά με ΝΙΑ (Athreya BH et al, 1993). Τα παιδιά με ΣΕΛ, παρουσιάζουν ακόμα σημαντική αύξηση της FSH, της LH και της προλακτίνης (Athreya BH et al, 1993).

Η δραστηριότητα του ΣΕΛ μειώνεται στην προεμμηνοπαυσιακή περίοδο (Moc CC et al, 1999). Ο ΣΕΛ βελτιώνεται μετά την εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή (Rose E and Pillsbury DM, 1944). Πάντως, σε μία μελέτη, η έμμηνη ρύση εμφανίσθηκε αργότερα και η εμμηνόπαυση, ενωρίτερα στις γυναίκες που συνακόλουθα ανέπτυξαν ΣΕΛ (Cooper GS et al, 2002), ένδειξη ότι η έκθεση στα οιστρογόνα ή την προλακτίνη δεν φαίνεται να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ.

Ο ΣΕΛ παρουσιάζει εξάρσεις σε περιόδους ταχέων ορμονικών μεταβολών, όπως η κύηση, η λοχεία, η διέγερση των ωοθηκών στην διάρκεια της εξωσωματικής γονιμοποίησης και η εξωγενής χορήγηση οιστρογόνων (Huong DL et al, 1996; Guballa N et al, 2000; Mok CC and Wong RWS, 2001; Mok CC et al, 2001), όπως και στο μέσον του κύκλου μετά την κορύφωση των επιπέδων των οιστρογόνων (Bruce IN and Laskin CA, 1997).

Προλακτίνη. Τα επίπεδα της προλακτίνης είναι αυξημένα σε ασθενείς και των δύο φύλων με ΣΕΛ (Lavalle C et al, 1987; Jara LJ et al, 1992; Buskila D et al, 1996; Ostendorf B et al, 1996; Mok CC et al, 1997; Mok CC et al, 1998; Miranda JM et al, 1998; Pacilio M et al, 2001) και σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου (Jara LJ et al, 1992; Ostendorf B et al, 1996).

Οι διεγερτικές δράσεις των οιστρογόνων στα αυτοαντιδρώντα Β-λεμφοκύτταρα απαιτούν την παρουσία προλακτίνης (Peeva E et al, 2000).

Στους ποντικούς, η τοποθέτηση ενός μοσχεύματος της υπόφυσης κάτω από την νεφρική κάψα συνοδεύεται από αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης στον ορό, η οποία επαυξάνει τις πρωτοπαθείς χυμικές αντισωματικές αποκρίσεις (Cross RJ et al, 1989). Ακόμα, η χρόνια υπερπρολακτιναιμία επιταχύνει  τα αυτοάνοσα φαινόμενα σε ποντικούς επιρρεπείς στην ανάπτυξη ΣΕΛ (Walker SE et al, 1993).

Η βρωμοκρυπτίνη (ένας αγωνιστής της ντοπαμίνης ο οποίος αναστέλλει εκλεκτικά την έκκριση προλακτίνης από την υπόφυση) έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών με ΣΕΛ (McMurray RW et al, 1995; Walker SE et al, 1999).

Ο θηλασμός, στη διάρκεια του οποίου τα επίπεδα της προλακτίνης είναι αυξημένα, συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ (Cooper GS et al, 2002), άλλοτε όμως, με έξαρση της νόσου.

Πάντως, ο ακριβής ρόλος της προλακτίνης στον ΣΕΛ δεν έχει προσδιορισθεί, δεδομένου ότι τα επίπεδά της δεν σχετίζονται σταθερά με την δραστηριότητα της νόσου (Buskila D   et al, 1996; Ostendorf B et al, 1996; Mok CC et al, 1997; Mok CC et al, 1998).

ΣΕΛ και άξονας υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων. Η δυσλειτουργία του άξονα υποθαλάµου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΗΡΑ) μπορεί να ευθύνεται για την επιρρέπεια στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του ΣΕΛ. Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν παθολογική αντίδραση στο στρές χαρακτηριζόμενη από αυξημένη απάντηση στην ανθρώπινη hCRH (Gluck T et al, 2000).

Οι θήλεις ποντικοί Lewis (LEW/N), οι οποίοι χαρακτηρίζονται από ανεπαρκή απάντηση της CRH σε διάφορους ανοσολογικούς ενεργοποιητές όπως η IL-1 (Sternberg EM et al, 1989), έχουν μεγάλη επιρρέπεια στην ανάπτυξη μεγάλης ποικιλίας πειραματικών αυτοάνοσων νοσημάτων. Ποντικοί επιρρεπείς σε λύκο (MRL/lpr) εμφανίζουν σημαντικά μικρότερη αύξηση των συγκεντρώσεων της κορτικοστερόνης του πλάσματος μετά από διέγερση από ανασυνδυασμένη IL-1 (Lechner O et al, 2000).

Η γήρανση των MRL +/+ και MRL lpr/lpr ποντικών, η οποία συνοδεύεται από αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων, συνδέεται με ελάττωση της έκφρασης της υποθαλαμικής CRH mRNA (Shanks N et al, 1999).

Σε γυναίκες με, ΣΕΛ η απάντηση της κορτιζόλης στην προκληθείσα υπογλυκαιμία είναι σημαντικά μικρότερη συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες, ένδειξη δυσλειτουργίας του ΗΡΑ (Gutierrez MA et al, 1998).

1.3.3  ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεση του ΣΕΛ επηρεάζοντας το ανοσιακό σύστημα (ΠΙΝΑΚΑΣ 48).

1.3.3.1  ΧΗΜΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ – ΦΑΡΜΑΚΑ

Διάφορες χημικές ουσίες και φάρμακα συνδέονται με ΣΕΛ (ΠΙΝΑΚΑΣ 49).

Αρωματικές αμίνες και υδραζίνες. Οι αρωματικές αμίνες και οι υδραζίνες, όπως και τα παράγωγά τους, συνδέονται με σύνδρομα προσομοιάζοντα με λύκο (Reidenberg MM et al, 1993).

Πυρίτιο. Η σκόνη πυριτίου (ιδιαίτερα σε άνδρες), όπως και το κάπνισμα σιγαρέττων, συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΕΛ (Cooper GS et al, 1998; Ghaussy No et al, 2001; Parks CG et al, 2002; Costenbader KH et al, 2004).

Προκαϊναμίδη - υδραλαζίνη. Συνδέονται με σύνδρομο παρόμοιο ΣΕΛ, ιδιαίτερα σε γενετικά βραδείς ακετυλιωτές (Adams LE and Mongey AB, 1994).

Χλωροπρομαζίνη. Συνδέεται με σύνδρομο παρόμοιο με λύκο, πιθανώς επειδή προκαλεί απόπτωση των λεμφοβλαστών (Hieronymus T et al, 2000).

Μόνιμες χρωστικές μαλλιών. Οι χρωστικές των μαλλιών περιέχουν αρωματικές αμίνες, οι οποίες μπορεί να απορροφηθούν μέσω του τριχωτού της κεφαλής.

Η χρόνια χρήση χημικών ουσιών για την αλλαγή του χρώματος των μαλλιών συνδέεται με ΣΕΛ (Freni-Titulaer LW et al, 1989). Αλλοι όμως διαφωνούν (Petri M and Allbritton J, 1992; Reidenberg MM et al, 1993; Sanchez-Guerrero J et al, 1996) ή υποστηρίζουν ότι ο ΣΕΛ σχετίζεται σε μικρό μόνο βαθμό με τις μόνιμες χρωστικές των μαλλιών και το κάπνισμα (Cooper GS et al, 2001).

Η διακοπή του υπεύθυνου παράγοντα συνήθως συνοδεύεται από εξαφάνιση των ορολογικών και κλινικών εκδηλώσεων του ΣΕΛ.

1.3.3.2   ΥΠΕΡΙΩΔΕΣ ΦΩΣ

Η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία, ιδιαίτερα UBV, είναι γνωστόν ότι πυροδοτεί και επιδεινώνει τόσο τον δερματικό, όσο και τον συστηματικό, ερυθηματώδη λύκο. Το 70% περίπου των ασθενών με ΣΕΛ παρουσιάζει έξαρση της νόσου μετά από έκθεση στο υπεριώδες φως (Wysenbeck AJ et al, 1989). Πάντως, αν και οι ασθενείς με ΣΕΛ συνιστάται να αποφεύγουν την υπεριώδη ακτινοβολία Α και Β, η UVA μπορεί στην πραγματικότητα να είναι ωφέλιμη (McGrath H Jr, 1994).

Η έκθεση του δέρματος στην υπεριώδη ακτινοβολία τροποποιεί την εντόπιση ή/και την χημεία του DNA, επιπρόσθετα με τα Ro και nRNP αντιγόνα, και πιθανώς αυξάνει την ανοσογονικότητά τους (Furukawa F et al, 1990). Ακόμα, η υπεριώδης ακτινοβολία προκαλεί απόπτωση των ανθρώπινων κερατινοκυττάρων, οδηγώντας στον σχηματισμό συμπλεγμάτων ή φυσαλίδων στην επιφάνεια των αποπτωτικών κυττάρων, τα οποία περιέχουν πυρηνικά και κυτταροπλασματικά αντιγόνα (Casciola-Rosen L and Rosen A, 1997; Casciola-Rosen L et al, 1999).

1.3.3.3   ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η κατανάλωση βλαστών τριφυλλιού (αλφάλφα) οι οποίοι περιέχουν L-καναβανίνη συνδέεται με σύνδρομο παρόμοιο με λύκο (Prete PE, 1985). Παρόμοια, πίθηκοι που κατανάλωσαν αλφάλφα ανέπτυξαν ΣΕΛ (Manilow MR et al, 1978).

Οι ποντικοί που πάσχουν από ΣΕΛ μπορεί να προστατευθούν  από την νόσο εάν υποχρεωθούν σε αυστηρό περιορισμό της πρόσληψης θερμίδων, περιορισμό της πρόσληψης λιπών ή αυξημένη πρόσληψη ωμέγα-3 ακόρεστων λιπών, όπως εϊκοσαπενταενοϊκού οξέος (ιχθυέλαιου) (Kelley VE et al, 1985; Walton AJE et al, 1991, Jolly CA et al, 2001a; Jolly CA et al, 2001b).

Τα ιχθυέλαια, σε δόση 20 gr ημερησίως, βοηθούν στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών σε ασθενείς με ΣΕΛ (Walton AJE et al, 1991).

1.3.3.4   ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Οι λοιμώδεις παράγοντες και τα προϊόντα τους, όπως τα υπεραντιγόνα και οι λιποπολυσακχαρίδες, οι οποίοι ενεργοποιούν τα μονοκύτταρα, Β και Τ-λεμφοκύτταρα, μπορεί να επιδεινώσουν τον ΣΕΛ πιθανώς λόγω δράσης των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, ή ακόμα και να προκαλέσουν ΣΕΛ σε άτομα γενετικά προδιατεθειμένα. Δεδομένα που καταδεικνύουν την συμμετοχή των λοιμώξεων στη παθογένεση του ΣΕΛ είναι τα εξής :

  • Οι βακτηριδιακές πολυσακχαρίδες προκαλούν νόσημα παρόμοιο με λύκο σε φυσιολογικούς ποντικούς και έναν πρώιμο, επιταχυνόμενο τύπο λυκοειδούς νεφρίτιδας σε NZB/W ποντικούς (Cavallo T and Granholm NA, 1990)
  • Οι ασθενείς με ΣΕΛ παράγουν αντισώματα έναντι της p24 gag του HIV-1 (Talal N et al, 1990)
  • Ο oncornavirus τύπου C εμπλέκεται στη νεφρίτιδα των ποντικών NZB/Bl και των σχετιζόμενων στελεχών (Erausquin C et al, 1995)
  • Αντισώματα έναντι του κυτταρομεγαλοϊού έχουν ανευρεθεί στο 90% περίπου των πασχόντων από ΣΕΛ, σε αντίθεση με 64% σε ασθενείς με ΡΑ και 43%, σε μάρτυρες (Rider JR et al, 1997). Κατ΄άλλους (Tsai YT et al, 1995), o κυτταρομεγαλοϊός δεν συμμετέχει στην παθογένεση του ΣΕΛ.
  • Παποβαϊοί έχουν απομονωθεί σε πάσχοντες από ΣΕΛ (Taguchi F et al, 1978; Taguchi F, et al, 1979; Sundsfjord A et al, 1999)
  • Προϊογενές DNA του HRV-5 έχει ανευρεθεί στον υμένα και το αίμα ασθενών με ΡΑ και ΣΕΛ (Griffiths DJ et al, 1999)
  • Τα παιδιά και οι νέοι ενήλικες με ΣΕΛ έχουν αυξημένη επίπτωση λοίμωξης από EBV (James JA et al, 1997). Τα παιδιά με ΣΕΛ έχουν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα λοίμωξης από EBV, από παιδιά χωρίς ΣΕΛ (Harley JB and James JA, 1999). Τόσο στους ενήλικες, όσο και τα παιδιά, ο ΣΕΛ μπορεί να εμφανισθεί ταυτόχρονα (Dror Y et al, 1998) ή αμέσως μετά από λοίμωξη με EBV (Bhimma R et al, 1995; James JA et al, 2001; Verdolini R et al, 2002). Εργαστηριακά ευρήματα συνηγορούντα υπέρ της συμμετοχής του EBV στην παθογένεση του ΣΕΛ είναι :
    • Η ανεύρεση αντι-EΒV αντισωμάτων σε αυξημένη συχνότητα στον ορό ενηλίκων και παιδιών με ΣΕΛ (Origgi L et al, 1988; Kitagawa H et al, 1988; Yokochi T et al, 1989; Incaprera M et al, 1998; Chen CJ et al, 2005; Huggins Ml et al, 2005 ; McClain MT et al, 2006).
    • Η απομόνωση DNA του EBV με PCR στο 82% των ασθενών με ΣΕΛ, συγκριτικά με 49% στους μάρτυρες (Yu SF et al, 2005)
    • Η αύξηση του ιογενούς φορτίου του EBV στο αίμα (Kang LT et al, 2004; Moon UY et al, 2004) και τον σίελο (Strauch B et al, 1974; Moon UY et al, 2004) ασθενών με ΣΕΛ
  • Κατ΄άλλους, η συχνότητα των λοιμώξεων από EBV στα παιδιά με ΣΕΛ δεν διαφέρει από την απαντώμενη σε παιδιά με ΝΙΑ ή σε φυσιολογικούς μάρτυρες (Tsai YT et al, 1995) και ο εφηβικός ΣΕΛ δεν σχετίζεται με λοίμωξη από EBV (Katz BZ et al, 2001).

1.4   ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Ο ΣΕΛ μπορεί να έχει σαν αρχική εκδήλωση προσβολή ενός ή περισσότερων οργανικών συστημάτων. Η πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνότερη και το «σήμα κατατεθέν» του ΣΕΛ.

Όλα τα όργανα προσβάλλονται στον ΣΕΛ. Οι εκδηλώσεις του ΣΕΛ κυμαίνονται από οξεία εισβολή η οποία οδηγεί στο θάνατο, έως αθό­ρυβη, χρόνια νόσο με μακροχρόνιες εξάρσεις. Πάντως, οι αρχικές κλινικές εκδηλώσεις διαφέρουν σημαντικά από ασθενή σε ασθενή. Ο ΣΕΛ μπορεί ακόμα να εκδηλωθεί με κλινικά ευρήματα ενδοκρινικών νοση­μάτων, όπως ο υπερθυρεοειδισμός και η Αδδισώνεια κρίση.

Ο νεανικός ΣΕΛ διαφέρει από τον ΣΕΛ των ενηλίκων στα εξής :

  • Εχει επιθετικότερη έναρξη και κλινική διαδρομή
  • Προσβάλλει συχνότερα ζωτικά όργανα, πιθανώς επειδή έχει εντονότερη έναρξη
  • Χρειάζεται θεραπεία με μέτριες έως μεγάλες δόσεις κορτικοειδών για να τεθεί υπό έλεγχο
  • Οδηγεί στο θάνατο πρωϊμότερα στη διάρκεια της οξείας φάσης, ενώ στους ενήλικες, από επιπλοκές (νεφρική ανεπάρκεια, λοιμώξεις, μυοκαρδιακό έμ­φρακτο, κακοήθη νοσήματα)

1.4.1  ΑγγειΙτιδα

Αφορά μικρά αιμοφόρα αγγεία, αρτηριόλια και φλεβίδια, σε αντίθεση με την πολυαρτηρίτιδα, η οποία προσβάλλει εκλεκτικά μέσου μεγέθους αρτηρίες. Μπορεί να είναι αιφνίδια και κατακλυσμιαία και συχνά θανατηφόρα, σαν αποτέλεσμα διάχυτης οξείας φλεγμονής των αγγείων (λυκοειδής κρίση). Τα φαινόμενα Raynaud είναι εν μέρει αγγειοσυσπαστικά και ένδειξη δομικής αγγειακής βλάβης. Σε μερικά παιδιά οδηγούν σε αγγειακή νέκρωση, έλκη των δακτύλων και γάγγραινα.

Δικτυωτή πελίδνωση και υποτροπιάζουσα θρομβοφλεβίτιδα είναι συχνές εκδη­λώ­σεις δερματικής αγγειΐτιδας στον ΣΕΛ και μπορεί να συνδέονται με αντικαρ­διολιπι­νικά αντισώματα. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν παροξυσμική ερυθρομελαλγία και χρόνια έλκη κνημών, με σαφή όρια, στην περιοχή των σφυρών.

1.4.2  ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ 

Απλαστική αναιμία : Μπορεί να είναι φαρμακογενής ή αυτοάνοση και σπάνια στα παιδιά με ΣΕΛ. 

Αμιγής απλασία ερυθράς σειράς : Είναι σπάνια στον ΣΕΛ και μπορεί να συνδυάζεται με οξύ αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Οφείλεται πιθανώς σε αντισώματα έναντι των ερυθροβλαστών (Liu H et al, 1995; Habib GS et al, 2002) και σπανιότερα έναντι των προδρόμων κυττάρων (Brooks BJ Jr et al, 1984; Winkler A et al, 1988; Roffe C et al, 1991) του μυελού των οστών.

Αναιμία χρόνιας νόσου : Είναι ο συχνότερος τύπος αναιμίας στον ΣΕΛ. Είναι νορμόχρωμη και νορμοκυτταρική, αλλά μπορεί να είναι και υπόχρωμη και μικροκυτταρική. Τα επίπεδα του σιδήρου στον ορό είναι συνήθως χαμηλά, αλλά οι σιδηραποθήκες του μυελού των οστών είναι φυσιολογικές ή/και αυξημένες. Οφείλεται σε καταστολή της ερυθροποιίας λόγω της χρόνιας φλεγμονής ή/και της νεφρικής ανεπάρκειας (Keeling DM and Isenberg DA, 1993; Liu H et al, 1995). Όπως και σε άλλα χρόνια νοσήματα, η ερυθροποιητίνη στον ορό μπορεί να μειωθεί στον ορό σε επίπεδα δυσανάλογα χαμηλά για τον βαθμό της αναιμίας.

Σιδηροπενική αναιμία : Είναι ιδιαίτερα συχνή σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας με ΣΕΛ και μπορεί να συνδυάζεται με την αναιμία της χρόνιας νόσου.

ΑΙτια σιδηροπενικής αναιμΙας στον ΣΕΛ :

  • Δυσανάλογη αύξηση συνολικής μάζας σώματος με τις σιδηραποθήκες (σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας)
  • Περιορισμένη διαιτητική πρόσληψη σιδήρου
  • Μηνορραγία (ιδιαίτερα στη διάρκεια των πρώτων ετών της εμμηνορυσίας)
  • Απώλεια αίματος από το ΓΕΣ δευτεροπαθώς σε φάρμακα (ΜΣΑΦ, κορτικοειδή) ή προϋπάρχον γαστρεντερικό έλκος
  • Αναστολή μεταφοράς σιδήρου, οφειλόμενη στη χρόνια φλεγμονώδη διαδικασία

Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία : Είναι σχετικά συχνό αίτιο αναιμίας σε παιδιά και εφήβους με ΣΕΛ και μπορεί να προηγείται της εμφάνισης του ΣΕΛ επί μήνες ή και χρόνια. Στον νεανικό ΣΕΛ είναι τυπικά ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα, αλλά μπορεί να είναι και σοβαρή. Χαρακτηρίζεται από αύξηση των δικτυοκυττάρων, ελάττωση των επιπέδων της απτοσφαιρίνης, αύξηση των συγκεντρώσεων της έμμεσης χολερυθρίνης και θετική δοκιμασία Coombs (στο 10% περίπου των ασθενών με ΣΕΛ, ακόμα και χωρίς ενδείξεις αιμόλυσης) (Nossent JC and Swaak AJ, 1991; Keeling DM and Isenberg DA, 1993; Kokori SI et al, 2000).

Η παρουσία ανοσοσφαιρίνης και συμπληρώματος στα ερυθρά αιμοσφαίρια συνδέεται συνήθως με κάποιο βαθμό αιμόλυσης, ενώ η μεμονωμένη παρουσία συμπληρώματος (π.χ. C3 ή/και C4) συνήθως δεν συνδέεται με αιμόλυση (Keeling DM and Isenberg DA, 1993). Η αιμολυτική αναιμία συνδέεται ακόμα με αυξημένους τίτλους IgG αντικαρδιολιπινικών αντισωμάτων, νεφρική προσβολή, θρομβοπενία και θρομβώσεις (Kokori SI et al, 2000), υπερσπληνισμό, θετικά αντισώματα Coombs (IgG, σύν­δεση με συμπλήρωμα), ψυχροσυγκολλητίνες, φαρμακευτική υπερευαισθησία και, σπάνια, μι­κροαγγειοπάθεια.

Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία :  Είναι σπάνια στον ΣΕΛ (Musio F et al, 1998; Manadan AM et al, 2003). Χαρακτηρίζεται από σχιστοκύτταρα ή κρανοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, αύξηση της LDH λόγω απελευθέρωσής της από τα κατακερματισμένα ερυθρά αιμοσφαίρια, θρομβοπενία, νεφρική προσβολή, πυρετό και νευρολογικές εκδηλώσεις.

H μικροαγγειοπαθητική καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων ενίοτε δεν συνοδεύεται από πυρετό ή νευρολογικές εκδηλώσεις, δίνοντας την εικόνα αιμολυτικού – ουραιμικού συνδρόμου. Σε μερικές περιπτώσεις συνδέεται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ή αντιπηκτικό του λύκου (Nesher G et al, 1994).

Λευκοπενία : Ως λευκοπενία ορίζεται η ελάττωση του ολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων <4.500/µL. H λευκοπενία παρατηρείται στα 2/3 σχεδόν των παιδιών σε κάποια φάση της διαδρομής του ΣΕΛ (Schaller J, 1982; Iqbal S et al, 1999) και μπορεί να αντανακλά την δραστηριότητα της νόσου.

Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων ελαττώνεται συνήθως <5.000 mm3, συχνά <3.000 mm3, ιδιαίτερα σε παιδιά με υψηλό πυρετό, και σπάνια <2.000 mm3. Κυριαρχούν τα ουδετερόφιλα (<4.000/mm3; <4.0X109L). Πτώση των λευκών αιμοσφαιρίων <4.000/μL (κριτήριο της ARA για την διάγνωση του ΣΕΛ) εμφανίζει μόνο το 15-20% των ασθενών με ΣΕΛ (Budman DR and Steinberg AD, 1977; Nossent JC and Swaak AJ, 1991).

Ουδετεροπενία είναι ασυνήθιστη στον ΣΕΛ και, όταν παρατηρείται, συνδέεται συνήθως με σοβαρές λοιμώξεις ή φαρμακευτική τοξικότητα (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη)

Εάν τα λευκά αιμοσφαίρια μειωθούν <2.000/mm3, τα παιδιά με ΣΕΛ μπορεί να μην είναι σε θέση να ανταποκριθούν στη σηψαιμία στον βαθμό της λευκοκυττάρωσης τον αναμενόμενο στα φυ­σιολογικά παιδιά. Στα παιδιά με ΣΕΛ, εύρος λευκών αιμοσφαιρίων 8.000-12.000/mm3 μπορεί να αντιπροσωπεύει την μέγι­στη απάντηση σε λοιμώξεις και stress.

Η λευκοπενία προκαλείται κυρίως από μείωση του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων, συνοδευόμενη από αύξηση του ποσοστού των κοκκιοκυττάρων (Grigor R et al, 1978; Rivero SJ et al, 1978). Η λεμφοπενία είναι ένδειξη συνεχιζόμενης ανοσολογικής δραστηριότητας της νόσου, εφ΄όσον ο ασθενής δεν παίρνει κορτικοειδή ή ανοσοκατασταλτικά.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑΣ :

  • Φάρμακα (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη)
  • Δυσλειτουργία του μυελού των οστών
  • Υπερσπληνισμός
  • Λειτουργικές διαταραχές των ουδετεροφίλων, οφειλόμενες σε άνοσες διαταραχές (ανοσοσυμπλέγματα, αναστολή χημειοτακτικών παραγόντων προερχόμενων από το συμπλήρωμα) ή/και φάρμακα (π.χ. κορτικοειδή) (Perez HD et al, 1978; Abramson SB et al, 1983).

Λευκοκυττάρωση :

  • Είναι λιγότερο συχνή από την λευκοπενία και αφορά κυρίως τα κοκκιοκύτταρα.
  • Οφείλεται συνήθως σε λοιμώξεις ή στη θεραπεία με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί και στη διάρκεια των οξειών εξάρσεων του ΣΕΛ.
  • Στροφή των κοκκιοκυττάρων προς τ΄αριστερά είναι ένδειξη λοίμωξης.

Λεμφοπενία :

  • Παρατηρείται στο 20-75% των ασθενών, ιδιαίτερα στη διάρκεια της ενεργότητας της νόσου (Rivero SJ et al, 1978; Nossent JC and Swaak AJ, 1991).
  • Χαρακτηρίζεται από ελάττωση των λεμφοκυττάρων <1.500/µL και αφορά κυρίως τα Τ-κατασταλτικά κύτταρα.
  • Συνδέεται ισχυρά με αντιλεμφοκυτταρικά αντισώματα στο 26-29% των ασθενών με ΣΕΛ, οι τίτλοι των οποίων σχετίζονται άμεσα με τον βαθμό της λεμφοπενίας (Winfield JB et al, 1975).
  • Μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη απόπτωση, δεδομένου ότι τα Τ-λεμφοκύτταρα με αυξημένη έκφραση του αντιγόνου Fas μπορεί να έχουν μεγάλη επιρρέπεια σε αποπτωτικό θάνατο, in vivo (Amasaki Y et al, 1995).

Ελάττωση απόλυτου αριθμού ηωσινοφίλων και μονοκυττάρων : Οφείλεται στην κορτικοειδοθεραπεία (Isenberg DA et al, 1982).

Ελάττωση αριθμού ηωσινοφίλων : Παρατηρείται ιδιαίτερα στη διάρκεια της ενεργότητας της νόσου (Camussi G et al, 1981).

Θρομβοπενία : Ως θρομβοπενία ορίζεται η ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων <150.000/µL. Παρατηρείται στο 50% περίπου των παιδιών με ΣΕΛ (Schmugge M et al, 2003). Εχει επίσης αναφερθεί σε μερικά νεογνά με ΣΕΛ συνεπεία μεταφοράς μητρικών αντισωμάτων μέσω του πλακούντα

Η θρομβοπενία είναι γενικά ήπια και σπάνια οδηγεί σε αιμορραγικές εκδηλώσεις. Ηπια θρομβοπενία (αιμοπετάλια 100.000-150.000/µL) παρατηρείται στο 25-50%, ενώ <50.000/µL, μόνο στο 10% (Nossent JC and Swaak AJ, 1991; Keeling DM and Isenberg DA, 1993) των ασθενών με ΣΕΛ. Αιμοπετάλια <50.000/µL προκαλούν κατά κανόνα μόνο παράταση του χρόνου αιμορραγίας, ενώ <20.000/µL μπορεί να συνοδεύονται από πετέχειες, πορφύρα, εκχυμώσεις, ιδιαίτερα στα κατώτερες περιοχές των αντιβραχίων και των κνημών, επίσταξη, ουλορραγία, μηνορραγία, ακόμα και ενδοκρανιακή αιμορραγία. Μερικοί ασθενείς αιμορραγούν με αιμοπετάλια >100.000/µL, ενώ άλλοι δεν αιμορραγούν με αιμοπετάλια <50.000/µL. Σε μερικές περιπτώσεις οι διαφορές αυτές σχετίζονται με την βαρύτητα και δραστηριότητα των άλλων εκδηλώσεων του ΣΕΛ ή την θεραπεία.

ΜηχανισμοΙ θρομβοπενΙας :

  • Ανοσοεπαγόμενη καταστροφή των αιμοπεταλίων (το συχνότερο αίτιο)
  • Αυξημένη κατανάλωση των αιμοπεταλίων λόγω θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα) (TTP) (Nesher G et al, 1994)
  • Ελαττωμένη παραγωγή αιμοπεταλίων λόγω μυελικής καταστολής, σαν αποτέλεσμα της θεραπείας με κυτταροστατικά, ανοσοκατασταλτικά ή άλλα φάρμακα
  • Αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα (???στο 62% των ασθενών με ΣΕΛ) (Pujol M et al, 1995). Συνδέονται με το αντιπηκτικό του λύκου, θρομβοπενία και θρομβώσεις, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με αρτηριακή απόφραξη (Jouhikainen T et al, 1990). Στρέφονται κυρίως εναντίον της GpIIb/IIIa και συνδέονται με την μεμβράνη των αιμοπεταλίων (Michel M et al, 2002).

Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ITP) : Μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ και να προηγείται της νόσου επί πολλά χρόνια (Hepburn MJ et al, 1997; Mestanza-Peralta M et al, 1997; Mitra S et al, 2000; Lepore L et al, 2002). Mετάπτωση σε ΣΕΛ παρουσιάζει το 15% των ασθενών με ΙΤΡ. Μεγαλύτερο ποσοστό έχει ή εμφανίζει θετικά ΑΝΑ (Firkin BG et al, 1987).

Αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα (AITP) : Χαρακτηρίζεται από καταστροφή των αιμοπεταλίων οφειλόμενη σε αυτοαντισώματα στρεφόμενα εναντίον επιφανειακών αντιγόνων και αυξημένη κάθαρση των αιμοπεταλίων από το ΔΕΣ. Μπορεί να είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής σε αυτοάνοσα σύνδρομα, όπως ο ΣΕΛ και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS). Περίπου 70% των ασθενών με θρομβοπενία συνδεόμενη με ΑPS έχει αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα (Macchi L et al, 1997). 

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο :  Τα παιδιά και οι έφηβοι με ΣΕΛ έχουν αντιπηκτικό του λύκου και αντικαρδιολιπινικά αντισώματα σε ποσοστό 24-62% και 27-66%, αντίστοιχα (Berube C et al, 1998). Τα παιδιά και οι έφηβοι με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν τον ίδιο αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νοσημάτων της πήξης, όπως οι ενήλικες (Berube C et al, 1998).

Κλινικές εκδηλώσεις :

  • Θρομβώσεις : Μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ. Είναι συχνότερες στις φλέβες των κνημών, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν και στις αρτηρίες του εγκεφάλου και των νεφρών και σε άλλες περιοχές
  • Χορεία : Μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του APS στα παιδιά
  • Αυτόματες υποτροπιάζουσες αποβολές, μυοκαρδιακό έμφρακτο και βαλβιδικές αλλοιώσεις, σε νέους ενήλικες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα
  • Μηνορραγίες, σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας σαν αποτέλεσμα του κυκλοφορούντος αντιπηκτικού
  • Αυτόματες αιμορραγίες (λιγότερο συχνά)

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΥΜΒΑΛΛΟΝΤΕΣ ΣΤΗΝ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟ :

  • Αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης : Συνδέονται με αρτηριακά αποφρακτικά επεισόδια
  • Επίκτητη ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S : Στους ενήλικες μπορεί να είναι επιπρόσθετος παράγοντας κινδύνου θρομβώσεων, συχνά σε συνδυασμό με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα
  • Επίκτητη υποπροθρομβιναιμία (ανεπάρκεια παράγοντα ΙΙ) : Εκδηλώνεται με επιστάξεις, εύκολες εκχυμώσεις, ουλορραγία ή μηνορραγία. Συνδυάζεται με αντιπηκτικό του λύκου και αντισώματα έναντι του παράγοντα ΙΙ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1.  Βέβαιο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο :

  • Υποτροπιάζουσα εμβρυική απώλεια
  • Φλεβική θρόμβωση
  • Αρτηριακή απόφραξη
  • Ελκη κνημών
  • Δικτυωτή πελίωση
  • Αιμολυτική αναιμία
  • Θρομβοπενία

Η διάγνωση γίνεται με βάση 2 ή περισσότερες από τις παραπάνω κλινικές εκδηλώσεις  + υψηλά επίπεδα (>5 SD από τον φυσιολογικό μέσο όρο) IgG ή IgM αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

2.  Πιθανό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο : Δύο ή περισσότερες από τις παραπάνω κλινικές εκδηλώσεις + χαμηλά επίπεδα (>2, <5 SD από τον φυσιολογικό μέσο όρο) IgG ή IgM αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ :

  • Ασθενείς χωρίς θρομβώσεις : Μικρές δόσεις ασπιρίνης (2-4 mg/kg/24ωρο)
  • Θρομβώσεις : Προσθήκη βαρφαρίνης ή αντικατάσταση της ασπιρίνης με βαρφαρίνη (2-10 mg ημερησίως). Η δόση της βαρφαρίνης πρέπει να τιτλοποιείται με στόχο INR 2-3.

Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (ΤΤΡ) (σύνδρομο Evans) :

  • Είναι πολύ σπάνια στα παιδιά.
  • Μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ και να συνδυάζεται με νεανικό ΣΕΛ (Bray VJ et al, 1994; Brunner HI et al, 1999; Sakarcan A and Stallworth J, 2001).
  • Χαρακτηρίζεται από τον συνδυασμό θρομβοπενικής πορφύρας και οξείας αιμολυτικής αναιμίας.
  • Εκδηλώνεται με πυρετό, θρομβοπενία, νευρολογικές και νεφρικές διαταραχές και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία. Οφείλεται στην παρουσία ενός αντισώματος έναντι της VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease) (Tsai HM and Lian EC, 1998)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Λευκοκυττάρωση
  • Θρομβοπενία
  • Αρνητική δοκιμασία Coombs (συνήθως)
  • Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, χαρακτηριζόμενη από ανώμαλα ερυθρά αιμοσφαίρια, ιδιαίτερα κρανοκύτταρα

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Διάχυτη απόφραξη των αρτηριολίων και των τριχοειδών από υάλινους θρόμβους που περιέχουν φιμπρίνη.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ :

  • Κορτικοειδή και αντιπηκτικά.
  • Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, σπληνεκτομή, πλασμαφαίρεση και ανταλλαγή αίματος

1.4.3   ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

Εξανθήματα κάθε τύπου παρατηρούνται στο 70-80% των ασθενών με ΣΕΛ

Εξάνθημα παρειών τύπου «πεταλούδας» : Είναι χαρακτηριστικό, αλλ΄ όχι παθογνωμο­νικό, του ΣΕΛ. Παρατηρείται στο 1/3 περίπου των παιδιών στην έναρξη της νόσου. Είναι ερυθηματώδες έως φολι­δωτό και συμμετρικό, καταλαμβάνει την ρινική γέφυρα και δεν καταλείπει ουλοποίηση.

Δισκοειδές εξάνθημα είναι σπάνιο, αλλά διαγνωστικό του νεανικού ΣΕΛ.

Φωτοευαίσθητο εξάνθημα.

Αγγειιτιδικές αλλοιώσεις :

  • Αγγειιτιδικό ερύθημα έως βαθιά, με­γάλα έλκη της υπερώας και του ρινικού βλεννογόνου
  • Κηλιδώδη εξανθήματα, ιδιαίτερα στα περιφερικά άκρα και συχνά στην υπονυχιαία περιοχή με ορατά μικροέμφρακτα λόγω αγγειΐτιδας μικρών αγγείων.
  • Κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα, τα οποία μπορεί να εντοπίζονται σε οποιαδήποτε περιοχή του σώμα­τος, ενίοτε είναι ευαίσθητα και οφείλονται σε υποδόρια αγγειΐτιδα. Οι αγγειιτιδικές βλατίδες, εάν εντοπίζονται στις παλάμες και τα πέλματα, μπορεί να υποδύονται τα οζί­δια Osler και τις κηλίδες Janeway που απα­ντώνται στην βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα.

Φλυκταινώδη εξανθήματα (συχνά).

Περιονυχιαίο ερύθημα (συχνά), οφειλόμενο σε διάταση και ελίκωση των τρι­χο­ειδών στις κοίτες των ονύχων.

Πορφύρα.

Τηλεαγγειεκτασίες.

Αποχρωματισμός – υπέρχρωση του δέρματος.

Δικτυωτή πελίδνωση, συνδεόμενη συχνά με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα.

Κνιδωτικές ή αγγειονευρωτικές αλλοιώσεις, οι οποίες εμφανίζονται αυ­τόματα ή οφείλονται σε φαρμακευτική αντίδραση υπερευαισθησίας.

Εν τω βάθει λύκος (Lupus profundus) (σπάνια).

Ασβέστωση μαλακών μορίων (εξαιρετικά σπάνια). Είναι συχνότερη στα σύνδρομα επι­κάλυψης με σκληροδερμία ή δερματομυοσίτιδα.

Ασυμπτωματική διάτρηση του ρινικού διαφράγ­ματος και έλκη της υπε­ρώας (σε ασθενείς με οξεία ή επίμονη ενεργό νόσο).

Αφθώδη έλκη στόματος/φάρυγγα, πρώιμα στη διαδρομή της νόσου, τα οποία μπορεί να επανεμφανισθούν αργότερα με τις εξάρσεις της νόσου.

Αλλοιώσεις σκληρής υπερώας, οι οποίες παχύνονται και γίνονται εξέρυθρες, σε συν­δυασμό με το εξάνθημα του προσώπου.

Αλωπεκία, σε ασθενείς με ενεργό νόσο. Οι τρίχες λεπτύνονται ή αποπίπτουν μαζικά στο χτένισμα.

Δισκοειδής λύκος : Είναι ασυνήθιστος σε παιδιά με συστηματική νόσο.

Υποξείες ψωριασιόμορφες ή δακτυλιοειδείς αλλοιώσεις, οι οποίες συχνά συνδέονται με αντι-Ro αντισώματα και φλυκταινώδεις αλλοιώσεις.

Δυστροφικές αλλοιώσεις των ονύχων (στο 15% των ασθενών με μα­κρο­χρόνια νόσο), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε πλήρη απώλεια των ονύχων.

1.4.4   ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Υποτονία οισοφάγου, παρόμοια με την παρατηρούμενη στη σκληροδερμία ή την δερματομυοσίτιδα

Οξεία διάταση του 12δακτύλου

Διαταραχές της γαστρεντερικής βλέννης

Ασκίτης

Εντεροπάθεια από απώλεια πρωτεϊνών

Σύνδρομα δυσαπορρόφησης

Ατυπη κολίτιδα

Χρόνιος κοιλιακός πόνος, οφειλόμενος σε υποτροπιάζουσες αγγειακές βλάβες του ΓΕΣ ή/και χρόνια παγκρεατίτιδα συνδεόμενη τόσο με τον ΣΕΛ, όσο και με τα κορτικοειδή, και σε περιτονίτιδα ή αγγειΐτιδα των μικρών αγ­γείων.

Οξεία παγκρεατίτιδα : Παρατηρείται de novo ή σε παιδιά θεραπευόμενα με κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά. Εκδηλώνεται κλινικά με διάχυτο κοιλιακό πόνο, ναυτία και εμέτους και εργαστηριακά, με αύξηση της λιπάσης και της αμυλάσης του ορού. Συνήθως ανταποκρίνεται στα κορτικοειδή, αλλά μπορεί να έχει κακή κατάληξη

Θρόμβωση μεσεντερίου : Μπορεί να προαναγγέλλεται με ναυτία, εμέτους ή κοι­λιακό πόνο και να οδηγήσει σε οίδημα, διάτρηση ή νέκρωση του εντέρου. Η διάτρηση των σπλάγχνων μπορεί να συγκαλυφθεί κλινικά από τα χορηγούμενα κορτι­κοειδή.

1.4.5   ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΕΣ - ΕΞΩΚΡΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες, σε αυξημένη συχνότητα.

Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η οποία ενίοτε προηγείται της έναρξης του ΣΕΛ.

Υποθυρεοειδισμός (σπάνια).

Αύξηση των συγκεντρώσεων του Τ4, αλλά φυσιολογικά επίπεδα TSH.

Αντιθυρεοσφαιρινικά και αντιμικροσωμιακά αντισώματα (στα 2/3 των ασθενών με κλινικές ή εργαστηριακές ενδείξεις θυρεοειδοπάθειας, αλλά και στο 30% και 60% των ευθυρεοειδικών παιδιών με ΣΕΛ, αντίστοιχα).

Υπερτροφία μαστών.

1.4.6   ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ, ΣΠΛΗΝΑ, ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ

Ηπατομεγαλία : Παρατηρείται έως τα 2/3 των παιδιών με ΣΕΛ, αλλά συνήθως δεν είναι εκσεσημασμένη. Το ήπαρ σπάνια είναι ευαίσθητο. Μπορεί να οφείλεται σε λι­πώδη εκφύλιση του ήπατος, σχετιζόμενη εν μέρει με την κορτικοειδοθεραπεία, λυκοειδή ηπατίτιδα, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή κίρρωση

Ικτερος : Είναι ασυνήθιστος, εκτός εάν σχετίζεται με αιμόλυση επαγόμενη από αντισώματα. Παρατηρείται στο 1-4% των ασθενών με ΣΕΛ. Είναι αποτέλεσμα αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας, ηπατίτιδας, κίρρωσης ή απόφραξης των χοληφόρων πόρων ή χρήσης ορισμένων φαρμάκων (ΜΣΑΦ, αζαθειοπρίνη).

Κοκκιωμα­τώδης ηπατίτιδα (σπάνια).

Αγγειΐτιδα ήπατος : Είναι εξαιρετικά σπάνια (συχνότητα 1‰), αφορά τις μεσομεγέθεις και μικρές αρτηρίες του ήπατος και ανταποκρίνεται στα κορτικοειδή.

Διαταραχές ηπατικών λειτουργικών δοκιμασιών (SGPT, SGOT, γGT, αλκαλική φωσφατάση) : Παρατηρούνται στο 50-60% των ασθενών με ΣΕΛ. Η αύξησή τους είναι ήπια και συνδέεται με την ενεργότητα του ΣΕΛ ή συνήθως με την χρήση των ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα ασπιρίνης). Εάν μετά από 1-2 εβδομάδες μετά την διακοπή των ΜΣΑΦ, δεν υποχωρήσουν, μπορεί να οφείλονται σε ηπατίτιδα, λοίμωξη, χολική νόσο, αλκοολισμό ή ενεργό ΣΕΛ. Δεν έχουν κλινική σημασία, εκτός εάν υπερβούν το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων

«Λυκοειδής ηπατίτιδα» : Ο όρος περιλαμβάνει μία υπο-ομάδα ασθενών με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα, υπεργαμμασφαιριναιμία και αυτοαντισώματα (ΑΝΑ, αντιμιτοχονδριακά αντισώματα και, στο 70% των ασθενών, αντισώματα έναντι των λείων μυϊκών ινών).

  • Παρατηρείται σε ασθενείς με ΣΕΛ, αλλά δεν φαίνεται να συνδέεται άμεσα με αυτόν (Miller MH, 1984; Hall S et al, 1986), γι΄ αυτό και σήμερα αποκαλείται «αυτοάνοση ηπατίτιδα».
  • Μπορεί να εκδηλωθεί ως οξεία ιογενής ηπατίτιδα, με παρατεταμένο ίκτερο, διαλείποντα πυρετό και ηπατοσπληνομεγαλία και σχετίζεται ισχυρά με την παρουσία αντιριβοσωμιακών Ρ αντισωμάτων (Arnett FC and Reichlin M, 1995).
  • Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από ίνωση, οζώδη εκφύλιση, τοπική νέκρωση και έντονη διήθηση του ήπατος από λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα (Hall S et al, 1986).
  • Η διαδρομή και πρόγνωσή της ποικίλλει, κυμαινόμενη από χρόνιες βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας έως οξεία κλινική ηπατίτιδα ή ηπατική ανεπάρκεια. Εάν δεν θεραπευθεί, οδηγεί στο θάνατο μέσα σε 5 χρόνια.
  • Θεραπεύεται με πρεδνιζόνη, IFN-α, αζαθειοπρίνη και, σε σοβαρές περιπτώσεις, μεταμόσχευση ήπατος.

Λοιμώδης ηπατίτιδα : Χρόνια ηπατίτιδα Β και C παρατηρείται σε ασθενείς με ΣΕΛ, με ιστολογικά ευρήματα παρόμοια με την αυτοάνοση ηπατίτιδα. Σε ενδημικές περιοχές η επίπτωση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς με ΣΕΛ είναι χαμηλότερη από τον γενικό πληθυσμό (3.5%, συγκριτικά με 14.7%) (Lu CL et al, 1997). Η επίπτωση της ηπατίτιδας C προσεγγίζει πιθανώς αυτήν του γενικού πληθυσμού (0.5-1.0%) (Ηallegua DS and Wallace DJ, 2000).

Ρήξη ήπατος και πρωτοπαθής χολική κίρρωση (Hallegua DS and Wallace DJ, 2000).

Σπληνομεγαλία : Παρατηρείται στο 10-46% των ασθενών με ΣΕΛ, ιδιαίτερα με ενεργό νόσο. Γενικά είναι μέτρια σε βαθμό και δεν συνδυάζεται απαραίτητα με κυτταροπενία. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από κρομμυοειδή διαμόρφωση των σπληνικών αρτηριών, η οποία αποτελεί πιθανώς επουλωθείσα αγγειΐτιδα.

Εμφρακτα του σπληνός ή περισπληνίτιδα. Μπορεί να προκαλέσουν υποτροπιάζο­ντα κοιλιακό πόνο ή οξύ πόνο στο αριστερό άνω τεταρτημόριο της κοιλιάς.

Λει­τουργική ασπληνία : Είναι σπά­νια, αλλά δυ­νητικά σοβαρή, αν και ενίοτε αναστρέψιμη, επιπλοκή του ΣΕΛ. Κλινικά είναι ασυμπτωματική, εκτός εάν επιπλακεί με κεραυνοβόλο πνευμονιοκοκκική σηψαιμία. Πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε ασθενείς με σωμάτια Howell-Jolly στο περι­φερικό αίμα και επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κατακράτησης φυτικού σημασμένου με τεχνήτιο 99m στον σπλήνα

Διόγκωση λεμφαδένων : Παρατηρείται στο 50% περίπου των παιδιών με ΣΕΛ και αφορά συνήθως τους αυχενικούς, μασχαλιαίους και βουβωνικούς λεμφαδένες. Οπως και η ηπατοσπληνομεγαλία, παρουσιάζεται γενικά πρώιμα στη διάρκεια της οξείας φάσης της νόσου και είναι συνήθως περισσότερο συχνή ή/και έντονη στα παι­διά, παρά στους ενήλικες.

Η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να εί­ναι τοπική ή γενικευμένη. Εάν είναι εκσεσημασμένη, μπο­ρεί να αποδοθεί σε λέμφωμα. Οι λεμφαδένες είναι μαλακοί, ανώδυνοι, περιγεγραμμένοι και ποικίλλουν σε μέγεθος από 5 χιλιοστά έως αρκετά εκατοστά. Ιστολογικά εμφανίζουν θυλακιώδη υπερπλασία και νέκρωση και σωμάτια αιματοξυλί-νης. Μπορεί επίσης να οφείλεται σε λοίμωξη ή λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα. Εάν οφείλεται σε λοίμωξη, οι λεμφαδένες είναι συνήθως ευαίσθητοι.

Σύνδρομο Budd-Chiari : Είναι πολύ σπάνιο στον ΣΕΛ.

Ασκίτης : Παρατηρείται στο 10% των ασθενών με ΣΕΛ, συχνά σε συνδυασμό με ορογονίτιδα. Αντανακλά συνήθως την ενεργότητα της νόσου, αλλά μπορεί και να οφείλεται σε ηπατική ανεπάρκεια ή νεφρωσικό σύνδρομο.

1.4.7   ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

Σε 724 ενήλικες με ΣΕΛ που παρακολουθήθηκαν επί 24 χρόνια δεν αναφέρθηκε αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό, αν και η συχνότητα μη Hodgkin λεμφώματος ήταν κατά 4 φορές μεγαλύτερη (Abu-Shakra M et al, 1996). Παρόμοια, άλλοι ασθενείς με ΣΕΛ είχαν αυξημένη συχνότητα μη-Hodgkin λεμφώματος, αλλά και καρκίνου του πνεύμονα, του ήπατος και του κόλπου (Mellemkjaer L et al, 1997).

Κατά πόσον η αυξημένη συχνότητα ανάπτυξης νεοπλασιών συνδέεται με την νόσο αυτή καθαυτή ή με την φαρμακευτική αγωγή, όπως π.χ. με την κυκλοφωσφαμίδη, δεν έχει προσδιορισθεί.

1.4.8   ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η προσβολή της καρδιάς εκδηλώνεται κλινικά στο 12-54% των παιδιών με ΣΕΛ, συχνά όμως είναι ασυμπτωματική και διαπιστώνεται μόνο στο υπερηχοκαρδιογράφημα ή την αυτοψία (Gazarian M et al, 1998; Al-Abbad AJ et al, 2001).

Η περικαρδίτιδα και η μυοκαρδίτιδα συνδέονται ισχυρά με τα αντι-Ro και αντι-La αντισώματα (Oshiro AC et al, 1997). Τα aCL συνδέονται με ακροχορδονώδη ή σφαιροειδή πάχυνση των βαλβίδων, παλινδρόμηση της μιτροειδούς ή της αορτής (Paget SA et al, 1975; Klinkhoff AV et al, 1985; Chartash EK et al, 1989), απόφραξη των στεφανιαίων αρτηριών και ενδοκαρδιακή θρόμβωση και πιθανώς μείωση της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (Nihoyannopoulos P et al, 1990; Hasnie AM et al, 1995).

Περικαρδίτιδα. Είναι η συχνότερη εκδήλωση προσβολής της καρδιάς στον ΣΕΛ, παρατηρούμενη έως το 30% των παιδιών με οξεία συστηματική νόσο (Caeiro F et al, 1981).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Η περικαρδίτιδα εκδηλώνεται με υποτροπιάζουσες ασυμπτωματικές περικαρδιακές συλλογές ή με τυπικές εκδηλώσεις περικαρδίτιδας (οξύς πόνος στο προκάρδιο, επιτεινόμενος με την θέση ή την βαθιά εισπνοή, ή στη μέση γραμμή του πρόσθιου θωρακικού τοιχώματος). Ο πόνος μπορεί να συνοδεύεται από δύσπνοια και να ανακουφίζεται στην όρθια θέση και την κλίση του σώματος προς τα εμπρός.

Συμφυτική περικαρδίτιδα έχει περιγραφεί σε εφήβους με ΣΕΛ και είναι αποτέλεσμα υποτροπιαζόντων επεισοδίων περικαρδίτιδας.

Καρδιακός επιπωματισμός είναι σπάνιος στα παιδιά με ΣΕΛ, αλλά μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Lerer RJ, 1972; Gulati S and Kumar L, 1992), και παρατηρείται σε ασθενείς με μεγάλες περικαρδιακές συλλογές.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Χαμηλός πυρετός, ταχυκαρδία και ταχύπνοια (συνήθως)
  • Περικαρδιακή τριβή, ακουόμενη στη συστολή ή/και την διαστολή
  • Βυθιότητα καρδιακών τόνων, παράδοξος σφυγμός, ηπατομεγαλία και διάταση των σφαγιτίδων (σε περιπτώσεις καρδιακού επιπωματισμού)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ (ΣΤΟ ΠΕΡΙΚΑΡΔΙΑΚΟ ΥΓΡΟ) :

  • Θετικά ΑΝΑ
  • Θετικά κύτταρα λύκου
  • Χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος
  • Ανοσοσυμπλέγματα (Hunder GG et al, 1974)
  • Φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης
  • Ελάττωση επιπέδων πρωτεϊνών (στο διίδρωμα) ή αύξηση (στο εξίδρωμα

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Εστιακές περικαρδιακές φλεγμονώδεις αλλοιώσεις, με επικράτηση των μονοπυρήνων κυττάρων και ανοσοσυμπλέγματα.
  • Ουλώδης ιστός, σε περιπτώσεις ίασης της φλεγμονής

ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Γίνεται συνήθως με βάση την κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται με την απλή ακτινογραφία του θώρακα ή/και το υπερηχοκαρδιογράφημα.

Μυοκαρδιοπάθεια. Η προσβολή του μυοκαρδίου εκδηλώνεται κλινικά σε <10% των παιδιών με ΣΕΛ (De Inocencio J and Lovell DJ, 1994; Oshiro AC et al, 1997). Αρχικά, μπορεί να εκδηλωθεί με ταχυκαρδία, αργότερα όμως με καλπαστικό ρυθμό, φύσημα, αρρυθμίες, πνευμονική συμφόρηση και ηπατομεγαλία. Σε ασυμπτωματικούς ασθενείς διαπιστώνεται συχνότερα με την αυτοψία ή τις απεικονιστικές μεθόδους.

Ανεπάρκεια αορτής. Οφείλεται σε διάταση της ανιούσας αορτής ή ρήξη της αορτικής βαλβίδας.

Ενδοκαρδίτιδα Libman-Sacks : Παρατηρείται σε ασθενείς με οξύ ΣΕΛ και συνδέεται ισχυρά με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Είναι λιγότερο συχνή στα παιδιά, παρά στους ενήλικες με ΣΕΛ (Fish AJ et al, 1977; Caeiro F et al, 1981).

Παθολογοανατομικά χαρακτηρίζεται από κοκκιώδεις εκβλαστήσεις οι οποίες αναπτύσσονται στην επιφάνεια ή τα χείλη των βαλβίδων, αλλά και σε άλλες περιοχές (τενόντιες χορδές, θηλοειδείς μύες, τοιχώματα κόλπων και κοιλιών). Οι εκβλαστήσεις συνίστανται σε αθροίσεις ανοσοσυμπλεγμάτων, μονοπυρήνων κυττάρων, σωματίων αιματοξυλίνης και φιμπρίνης και θρόμβους αιμοπεταλίων. Προσβάλλεται συχνότερα η μιτροειδής και, λι­γότερο συχνά, η αορτική, η πνευμονική και η τριγλώχιν.

Μπορεί να εκδηλωθεί με κλινικά σημαντικό ή μεταβαλλόμενο φύσημα. Επειδή μπορεί να επιπλακεί με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα, σε ασθενείς με πρόσφατο ή μεταβαλλόμενο φύσημα, ακόμα και χωρίς πυρετό, πρέπει να γίνονται καλλιέργειες αίματος και υπερηχοκαρδιογράφημα.

Στεφανιαία νόσος. Τα παιδιά με ΣΕΛ έχουν αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου, δεδομένου ότι συχνά έχουν υπερλιπιδαιμία, λόγω ενεργότητας της νόσου ή θεραπείας με κορτικοειδή (Bulkley BH and Roberts WC, 1975; Ilowite NT et al, 1988), η οποία μπορεί να συμβάλλει στην επιταχυνόμενη αρτηριοσκλήρυνση.

Οι στεφανιαίες αρτηρίες προσβάλλονται άμεσα από την φλεγμονώδη διαδικασία της νόσου και έμμεσα λόγω της συστηματικής υπέρτασης, που είναι συχνή στον ΣΕΛ. Σε μερικές περιπτώσεις η στεφανιαία νόσος εκδηλώνεται με θωρακικό πόνο, αν και συνήθως είναι ασυμπτωματική. Πάντως, η πρώτη εκδήλωση της στεφανιαίας νόσου σε παιδιά με ΣΕΛ είναι συχνά το μυοκαρδιακό έμφρακτο, το οποίο ενίοτε είναι θανατηφόρο (Ishikawa S et al, 1978; Englund JA and Lucas RV Jr, 1983).

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Μπορεί να παρατηρηθεί σε παιδιά με ΣΕΛ, αλλά συνήθως οφείλεται σε εξωκαρδιακούς παράγοντες (υπέρταση, σπειραματονεφρίτιδα ή/και νέφρωση και πνευμονοπάθεια).

1.4.9  ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Αρθραλγίες.

Aρθρίτιδα :

  • Παρατηρείται έως το 90% των παιδιών με ΣΕΛ.
  • Εχει γενικά τον τύπο συμετρικής πολυαρθρίτιδας μικρών και μεγάλων αρθρώσεων (χεριών, πηχεοκαρπι­κών, αγκώνων, γονάτων, ποδοκνημικών).
  • Είναι χαρακτηριστικά παροδική (διαρκεί 24-48 ώρες), ενώ άλλοτε είναι μετανα­στευ­τικού τύπου.
  • Συνήθως δεν είναι καταστρεπτική και δεν οδηγεί σε μόνιμη αναπη­ρία, αν και μπορεί να προκαλέσει σοβαρές διαβρωτικές αλλοιώσεις παρό­μοιες με τις παρατη­ρούμενες στη ΝΙΑ ή αρθροπάθεια Jaccoud, βλάβη των συνδέσμων και σοβαρή χαλάρωση των αρθρώ­σεων.
  • Κλινικά υποδύεται την αρθρίτιδα της πολυαρθρικής ή συστηματι­κής ΝΙΑ (Ragsdale CG et al, 1980; Saulsbury FT et al, 1982; Citera G et al, 1993), σε αντίθεση όμως με αυτήν είναι συχνά δυσανάλογα έντονη με τα κλινικά ευρή­ματα.

Τενοντοελυτρίτιδα : Μπορεί να συνοδεύει την αρθρίτιδα και αφορά συνήθως τους τένοντες της ραχιαίας επιφάνειας των χεριών και των πηχεοκαρπικών.

Ρευματοειδή οζίδια, στο 5% των ασθενών.

Μυοσίτιδα, η οποία συχνά συνδέεται με την συστηματική αγγειΐτιδα και την προσβολή των ορ­γάνων.

Μυαλγίες ή μυϊκή αδυναμία, σε οξέως πάσχοντες. Η στεροειδική μυο­πάθεια πρέπει να διαχωρίζεται αργότερα από υποτροπή της μυοσίτιδας.

Βαριά μυασθένεια, η οποία μπορεί να συνυπάρχει με ΣΕΛ.

Οστεονέκρωση, στο 25% των παιδιών με ΣΕΛ, ιδιαί­τερα θεραπευόμενων μακροχρόνια με κορτικοειδή. Μπορεί να παρατηρηθεί σε οποιαδήποτε περιοχή του σκελετού, αλλά είναι συ­χνότερη σε οστά που φέ­ρουν το βάρος του σώματος, όπως η κεφαλή του μη­ριαίου και τα κνημιαία πλατώ.

1.4.10   ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Ο ΣΕΛ προσβάλλει τόσο το κεντρικό, όσο και το περιφερικό, νευρικό σύστημα. Η προσβολή του ΚΝΣ χαρακτηρίζεται ως εγκεφαλικός λύκος. Στον όρο αυτό περιλαμβάνονται οι διάφορες νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές οι οποίες αναπτύσσονται δευτεροπαθώς στην προσβολή του ΚΝΣ σε ασθενείς με ΣΕΛ, και οι οποίες έχουν μάλλον οργανική βάση, παρά ειδικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό.

Οι νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (ΝΨΕ) είναι συχνές σε ασθενείς με ανενεργό ΣΕΛ, αλλά συχνότερες σε ασθενείς με προηγηθέντα επεισόδια ΝΨΕ και μπορεί να επιδεινωθούν από πρόσφατα στρεσσογόνα γεγονότα σε ασθενείς με ήπια κλινική δραστηριότητα της νόσου. Συνήθως εκδηλώνονται αθόρυβα, αν και συχνά έχουν σαν αρχική ή υποτροπιάζουσα εκδήλωση οξεία ψύχωση ή κατάθλιψη, η οποία πρέπει να διαχωρίζεται από τις οξείες, αλλά αναστρέψιμες και δοσοεξαρτώμενες, ψυχιατρικές εκδηλώσεις τις συνδεόμενες με την κορτικοειδοθεραπεία.

1.4.10.1   ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΣΕΛ

Το ΚΝΣ προσβάλλεται έως το 40% των παιδιών με ΣΕΛ και πιθανώς συχνότερα, εάν συμπεριληφθούν οι ψυχιατρικές εκδηλώσεις και οι διαταραχές της αναγνώρισης. Μετά την νεφρική προσβολή, ο εγκεφαλικός λύκος είναι η 2η κατά σειρά συχνότητας αιτία νοσηρότητας και θνητό­τητας των πασχόντων από ΣΕΛ (Sergent JS et al, 1975; Yancey CL et al, 1981).

Το ΚΝΣ συνήθως δεν προσβάλλεται στην έναρξη, αλλά στη διαδρομή, της νόσου. Σε αντί­θεση με τις άλλες εκδηλώσεις του ΣΕΛ, προσβάλλεται στη διάρκεια του 1ου έτους στο 75-80% συνο­λικά των ασθενών με προσβολή του ΚΝΣ. Η επίπτωση ολόκληρου του φάσματος των ψυχιατρικών εκδηλώσεων που περιλαμβάνονται στα κριτήρια του ACR για τον νευροψυχιατρικό ΣΕΛ (νοσήματα διάθεσης και άγχους και ψυχωσικές διαταραχές) ανέρχεται σε 60-70%.

1.4.10.2   ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΣΕΛ

Οι νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ μπορεί να ταξινομηθούν σε πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς. Οι πρωτοπαθείς νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές συνδέονται με άμεση προσβολή του νευροψυχιατρικού συστήματος, ενώ οι δευτεροπαθείς, που είναι πολύ συχνότερες, με τις επιπλοκές της νόσου και της θεραπείας της.

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗ ΑΙΤΙΑ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΣΕΛ :

  • Αρτηριακά έμβολα
  • Επιπλοκές φαρμάκων (ιδιαίτερα κορτικοειδών)
  • Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
  • Λοιμώξεις (συνδεόμενες συνήθως με την ανοσοκατασταλτική θεραπεία)
  • Μεταβολικές επιπλοκές ανεπάρκειας άλλων οργάνων, όπως η ουραιμία
  • Υπέρταση
  • Χωροκατακτητικές εξεργασίες
  • Πρωτοπαθή ψυχιατρικά νοσήματα (όπως διπολικά νοσήματα ή σοβαρό νόσημα stress σαν αποτέλεσμα χρόνιας και απειλητικής για την ζωή νόσου) (Miguel EC et al, 1994).

Οι ΝΨΕ μπορεί ακόμα να διακριθούν σε διάχυτες (π. χ. οργανικό ψυχοσύνδρομο, κώμα, κατάθλιψη, ψύχωση) και σύμπλοκες (π.χ. οργανικό ψυχοσύνδρομο ή ψυχιατρικές εκδηλώσεις σε συνδυασμό με εγκεφαλικά επεισόδια ή σπασμούς) (West SG et al, 1995).

1.4.10.3   ΤΥΠΟΙ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΣΕΛ

Οι συχνότερες νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ είναι η δυσλειτουργία της αναγνώρισης, τα εγκεφαλικά επεισόδια, οι σπασμοί, οι κεφαλαλγίες και οι περιφερικές νευροπάθειες.

Νευροψυχιατρικές διαταραχές :

  • Αγχος και κατάθλιψη
  • Αλλοιώσεις υποθαλάμου
  • Απομυελινωτική συνδρομή
  • Ασηπτη μηνιγγίτιδα
  • Διαταραχές της ικανότητας επίλυσης προβλημάτων, της αναγνώρισης, της διανοητικής λει­τουργίας, της οπτικής μνήμης και της διαδοχικής διαδικασίας
  • Εγκάρσια μυελίτιδα
  • Εγκεφαλοαγγειακή νόσος
  • Εγκεφαλική αταξία
  • Ενδοκρανιακή υπέρταση, η οποία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ (Padeh S and Passwell JH, 1996)
  • Ενδοκρανιακή αιμορραγία (σαν αποτέλεσμα υπέρτασης ή θρομβοπενίας)
  • Κεφαλαλγίες
  • Κινητικές διαταραχές
  • Νευροαισθητήρια απώλεια ακοής
  • Οξεία συγχυτική κατάσταση
  • Παραλήρημα
  • Παράλυση
  • Σπασμοί
  • Συναισθηματική αστάθεια
  • Σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH)
  • Σύνδρομα στελέχους και παρεγκεφαλίδας (Jennekens FG and Kater L, 2002)
  • Σχιζοφρενική κατάσταση
  • Φλοιώδης τύφλωση
  • Υπερπρολακτιναιμία
  • Χορεία
  • Ψευδαισθήσεις
  • Ψύχωση

Περιφερικές νευροπάθειες :

  • Βαριά μυασθένεια
  • Κρανιακή νευροπάθεια
  • Νοσήματα αυτόνομου ΝΣ
  • Οξεία φλεγμονώδης απομυελίνωση
  • Πλεξοπάθεια
  • Πολυνευροπάθειες και μονονευροπάθειες
  • Πολυριζονευροπάθεια
  • Σύνδρομο Guillain-Barré

Αγχος : Εκδηλώνεται με παλμούς, διάρροια, εφιδρώσεις, υπεραερισμό, παροδική σκοτοδίνη, δυσκολία στην ομιλία, την μνήμη ή τις λέξεις ή κεφαλαλγίες. Η κατάσταση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε ψυχαναγκαστική συμπεριφορά, φοβίες, υποχονδρία, διαταραχές του ύπνου και κοινωνική απομόνωση (Schneebaum AB et al, 1991).

Ανοια :

  • Χαρακτηρίζεται από σοβαρή δυσλειτουργία της αναγνώρισης, η οποία οδηγεί σε εξασθένηση της μνήμης, της περιληπτικής σκέψης και της ικανότη­τας εκτέλεσης απλών χειρωνακτικών δραστηριοτήτων. Ο ασθενής μπορεί ακόμα να έχει δυσκολία στη λήψη αποφάσεων ή στον έλεγχο των παρορμήσεών του.
  • Μπορεί να είναι αποτέλεσμα πολλαπλών μικρών ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων, οφειλόμενων στην παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (Asherson RA et al, 1987; West SG, 1994).

Διαταραχές αναγνώρισης :

  • Παρατηρούνται στο 20-80% των ασθενών με ΣΕΛ.
  • Χαρακτηρίζονται από εξασθένηση της βραχυ- ή μακρο-πρόθεσμης μνήμης, της κρίσης και της περιληπτικής σκέψης, αφασία, απραξία, αγνωσία και μεταβολή της προσωπικότητας. Η εξασθένηση της απώτερης μνήμης συνδέεται με προηγηθείσα ή ενεργό προσβολή του ΚΝΣ (ένδειξη ύπαρξης υπολειμματικής νευρολογικής διαταραχής), ενώ η εξασθένηση της άμεσης μνήμης και της συγκέντρωσης, με αυξημένη ενεργότητα της νόσου, η οποία μπορεί να αντιπροσωπεύει παροδική και διάχυτη προσβολή του ΚΝΣ (Fisk JD et al, 1993).
  • Είναι μάλλον παροδικές και δεν φαίνεται να σχετίζονται άμεσα με την ενεργότητα της νόσου ή την κορτικοειδοθεραπεία (Hanly JG et al, 1994a; Carbotte RM et al, 1995; Kozora E et al, 1996), αν και είναι συχνότερες σε ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ θεραπευόμενους με κορτικοειδή (Hanly JG et al, 1992).
  • Συνδέονται με τα αντινευρωνικά ή τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (Carbotte RM et al, 1995; Hanly JG et al, 1999; Menon S et al, 1999), αν και άλλοι διαφωνούν (Hanly JG et al, 1994b), όπως και με ψυχιατρικά νοσήματα έως το 40% των ασθενών με ΣΕΛ και πιθανώς με υπέρταση, πολλαπλά μικρά εγκεφαλικά έμφρακτα και διάφορα φάρμακα.
  • Δεν συνδέονται αιτιολογικά με κατάθλιψη, άγχος, ψυχολογική καταπόνηση ή τροποποίηση, αν και μπορεί να προκληθούν ή να εξαρθούν από υποκείμενα ψυχιατρικά νοσήματα (Carbotte RM et al, 1986; Hay EM et al, 1994; Carbotte RM et al, 1995; Kozora E et al, 1996).

Εγκάρσια μυελίτιδα :

  • Εκδηλώνεται με αιφνίδια αδυναμία του κάτω άκρου ή/και απώλεια της αισθητικότητας και με απώλεια ελέγχου του σφιγκτήρα του ορθού και της ουροδόχου κύστης (Mok CC et al, 1998), συνήθως σε συνδυασμό με άλλες εκδηλώσεις ενεργότητας του ΣΕΛ.
  • Μπορεί να οφείλεται σε αρτηρίτιδα, η οποία οδηγεί σε ισχαι­μική νέκρωση του νωτιαίου μυελού, αλλά και σε άλλα αίτια (αιματώματα, όγκοι, κατάγματα, δι­σκοκήλες, λοιμώξεις, αγγειακές αποφράξεις, απομυελινωτικές κα­ταστάσεις, επισκληρίδια αποστήματα). Ακόμα, συνδέεται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (Kovacs B et al, 2000), αν και άλλοι δια­φωνούν (Mok CC et al, 1998).

Στην MRI απεικονίζεται σαν εντοπισμένο οίδημα, ενώ το ΕΝΥ δείχνει τυπικά αύξηση των πρωτεϊνών και πλειοκυττάρωση.

Εγκεφαλική αποπληξία :

  • Παρατηρείται έως το 15% των ασθενών με ΣΕΛ, συνήθως στη διάρκεια των 5 πρώτων ετών της νόσου, και συχνά υποτροπιάζει. Εχει συνήθως τον χαρακτήρα παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (TIA) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA). Μπορεί ακόμα να παρατηρηθεί αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο οφειλόμενο σε ενδεγκεφαλική ή υπαραχνοειδή αιμορραγία (Jennekens FG and Kater L, 2002).
  • Συνδέεται ισχυρά με άλλα θρομβωτικά επεισόδια και με τα αντιφωσφολι­πιδικά αντισώματα. Τα TIA και τα υποτροπιάζοντα ήπια CVA είναι οι συχνότερες νευρολογι­κές εκδηλώσεις σε ασθενείς με θετικά αντιφωσφολιπι­δικά αντισώματα. 
  • Είναι αποτέλεσμα αγγειοπάθειας των μικρών και μεγάλων αγγείων. Η αγγειοπάθεια των μεγάλων αγγείων μπορεί να οφείλεται σε διαταραχές της πήξης, καρδιογενή έμβολα ή/και πρόωρη αρτηριοσκλήρυνση. Μπορεί ακόμα να οφείλεται σε υπέρταση και επιταχυνόμενη αρτηριοσκλήρυνση συνδεόμενη με την χρόνια κορτικοειδοθεραπεία (Mitsias P and Levine SR, 1994) ή λοιμώξεις, αγγειΐτιδα, έμβολα ή/και θρομβώ­σεις, που μπορεί να προσβάλλουν μικρά ή μεγάλα αιμοφόρα αγγεία προκαλώντας αποφρακτική αγγειοπάθεια των μεγάλων αγγείων (CVA), οξεία αγγειΐτιδα ή ΤΙΑ (Mitsias P and Levine SR, 1994).
  • Οι ασθενείς με υπέρταση, εικόνα παρόμοια με θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα ή/και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, έχουν ιδιαίτερο κίνδυνο εγκεφαλικής αποπληξίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ημιπάρεση, ημιαισθητική απώλεια, διαταραχές των οπτικών πεδίων ή αφασία.

Εγκεφαλική αγγειΐτιδα : Εκδηλώνεται με πυρετό, έντονες κεφαλαλγίες και συγχυτικά επεισόδια, εξελισσόμενα ταχέως σε ψυχωσικά συμπτώματα, σπασμούς και κώμα. Συνήθως υπάρχουν ενδείξεις ενεργότητας του λύκου (υποσυμπληρω­ματιναιμία και αύξηση του τίτλου των αντι-dsDNA αντισωμάτων) και εστιακές ανωμαλίες στην MRI ή MRA, όπως και ανωμαλίες στο ΗΕΓ, το ΕΝΥ, το PET και το SPECT. 

Ενδοκρανιακή υπέρταση : Μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ (Padeh S and Passwell JH, 1996).

Ενδοκρανιακή αιμορραγία, σαν αποτέλεσμα υπέρτασης ή θρομβοπενίας.

Κατάθλιψη :

  • Είναι το συχνότερο ψυχιατρικό σύμπτωμα του ΣΕΛ και παρουσιάζεται συ­νήθως αιφνιδίως (Shortall E et al, 1995). Αντανακλά την αντίδραση του ασθενούς στους περιορισμούς που του επιβάλλονται λόγω της νόσου του (δυσκολία στην κύηση, κό­πωση, περιορισμένη έκθεση στο ηλιακό φως, χρόνια φαρμακοθε­ραπεία), αλλά ενίοτε έχει οργανική βάση.
  • Συνδέεται με αυξημένα επίπεδα αντιριβοσωμιακών Ρ αντισωμάτων (Schneebaum AB et al, 1991; Shortall E et al, 1995; West SG et al, 1995), νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις και δευτεροπα­θές σύνδρομο Sjögren (Utset TO et al, 1994).
  • Συνήθως υποχωρεί, άλλοτε όμως ενσωματώνεται στην προσωπικό­τητα του ασθενούς, οδηγώντας σε ψυχοσωματικά ενοχλήματα (αϋπνία, ανορεξία, δυσκοιλιότητα, μυαλγίες, αρθραλ­γίες, κόπωση) (Krupp LB et al, 1990; McKinley PS et al, 1995) και ψυχωσικές εκδηλώσεις.

Κεφαλαλγία :

  • Παρατηρείται έως το 57% των ασθενών με ΣΕΛ και δεν συνδέεται σταθερά με την δραστηριότητα της νόσου. Κατ΄άλλους, συνδέεται με τις μυοσκελετικές και συστηματικές εκδηλώ­σεις του ΣΕΛ (αρθρίτιδα, μυαλγίες, φωτοευαισθησία, στοματικά έλκη, πυρετός, κόπωση, προσβολή του ΚΝΣ, έντονη δραστηριότητα νόσου) (Amit M et al, 1999) και με υψηλούς τίτλους IgG αντικαρδιολιπινικών αντισωμάτων στο ΕΝΥ (Lai N-S and Lan JL, 2000).
  • Σύμφωνα με μετα-ανάλυση μελετών, η επίπτωση όλων των τύπων της κεφαλαλγίας σε ασθενείς με ΣΕΛ, περιλαμβανομένης της ημικρανίας, δεν διαφέρει από μάρτυρες (Mitsikostas DD et al, 2004).
  • Στους ενήλικες με ΣΕΛ, δεν φαίνεται να έχει ειδικό παθογενετικό μηχανισμό και δεν σχετίζεται με την κατάσταση της νόσου, περιλαμβανομένης της προσβολής του ΚΝΣ, και πιθανώς με το άγχος και την κατάθλιψη που έχουν οι ασθενείς με ΣΕΛ (Mitsikostas DD et al, 2004).

ΤΥΠΟΙ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑΣ ΣΤΟΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟ :

  • Κεφαλαλγία τάσης ή μυϊκής σύσπασης
  • Ημικρανία
  • Αθροιστική κεφαλαλγία
  • «Λυκοειδής κεφαλαλγία»

ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟ :

  • Αιμορραγία/όγκοι εγκεφάλου
  • Γενετήσιος οργασμός
  • Διακοπή χρήσης καφεΐνης, οινοπνεύματος ή νικοτίνης
  • Εγκεφαλικός ψευδο-όγκος με οίδημα της οπτικής θηλής
  • Ιογενείς λοιμώξεις
  • Κροταφική αρτηρίτιδα
  • Κρύες τροφές
  • Εναρξη ή μεταβολές στη δόση ή διακοπή φαρμάκων
  • Νιτρώδη ή γλουταμικό μονονάτριο
  • Οδοντιατρικές καταστάσεις
  • Οφθαλμικά νοσήματα (σπασμός οφθαλμικών μυών, ιρίτιδα)
  • Παραρρινοκολπίτιδα
  • Πόνος κροταφογναθικής

Κεφαλαλγίες τάσης ή μυϊκής σύσπασης.

  • Εκδηλώνονται με βύθιο πόνο, συχνά τύπου στεφάνης, στο κρανίο, όπως και πόνο στον αυχένα και την οπίσθια επιφάνεια της κεφαλής και τους ώμους.
  • Πυροδοτούνται συνήθως από stress ή συγκράτηση της κεφαλής και του αυχένα σε θέση που προκαλεί strain των μυών της κεφαλής και του αυχένα.
  • Οφείλονται στο άγχος και την κατάθλιψη που έχουν οι ασθενείς με ΣΕΛ συχνότερα από τον γενικό πληθυσμό.

Ημικρανίες.

  • Παρατηρούνται στο 10-39% των ασθενών με ΣΕΛ, πιθα­νώς συχνότερα από τις κεφαλαλγίες τάσης (Sibley JT et al, 1992; Glanz BI et al, 2001). Είναι συνήθως σοβαρές, επίμονες και ετερόπλευρες, εμφανίζονται αιφνιδίως και συχνά συνοδεύονται από ναυτία και εμέτους. Μειώνονται σε βαρύτητα και συχνότητα όταν οι άλλες εκδηλώσεις του ΣΕΛ (αρθρίτιδα, πλευρίτιδα, εξανθήματα) βελτιωθούν με την θεραπεία.
  • Μπορεί να προηγούνται αρκετούς μήνες της προσβολής των άλλων οργανικών συστημάτων της οφειλόμενης στον ΣΕΛ. Της προσβολής μπορεί να προηγείται οπτική ή οσφρητική αύρα ή αιμωδία ενός σκέλους. Σε μερικές περιπτώσεις, τα οπτικά συμπτώματα είναι εντονότερα από την κεφαλαλγία.
  • Συχνά συνδυάζονται και με άλλες εκδηλώσεις ενεργότητας του ΣΕΛ και πυροδοτούνται από ορμονικές μεταβολές, per os χορηγούμενα αντισυλληπτικά, κάπνισμα, stress, οινοπνευματώδη ποτά, καιρικές μεταβολές, φώτα που αναβοσβήνουν ή ορισμένες τροφές, όπως το παλιό τυρί και η σοκολάτα.
  • Οφείλονται πιθανώς σε τοπική σύσπαση και διάταση των εγκεφαλικών αγγείων, αν και μάλλον δεν συνδέονται αιτιολογικά άμεσα με τον ΣΕΛ (Jennekens FG and Kater L, 2002), αν και σχετίζονται με περιφερικά φαινόμενα Raynaud, αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και εντονότερη ενεργότητα της νόσου (Appenzeller S and Costallat LT, 2004). Σε αντίθεση με την κλα­σική ημικρανία, συνήθως δεν συνδέονται με οικογενειακό ιστορικό ημικρανιών.
  • Διακρίνονται γενικά σε 2 τύπους : στην κοινή και την κλασική ημικρανία. Η κοινή ημικρανία παρατηρείται συχνότερα στις γυναίκες και χαρακτηρίζεται από διαξιφιστικό πόνο στη μία ή ενίοτε και τις δύο πλευρές του κρανίου, ο οποίος μπορεί να διαρκέσει πολλές ώρες ή ημέρες. Η κλασική ημικρανία έχει παρόμοιους χαρακτήρες με την κοινή ημικρανία, αλλά συνοδεύεται από ναυτία.
  • Στους ασθενείς με κοινή ή κλασική ημικρανία, η κεφαλαλγία, μετά από πολλές ώρες, ακολουθείται συχνά από απώλεια της ενεργητικότητας, επώδυνη ευαισθησία της όρασης και της ακοής, θόλωση της όρασης, ωχρότητα του προσώπου και της κεφαλής, ρίγη, ευερεθιστότητα, ναυτία και διανοητικές διαταραχές (δυσκολία στη συγκέντρωση, το διάβασμα, το γράψιμο και την ομιλία). Ακόμα, έχει αναφερθεί παροδική τύφλωση σαν εκδήλωση ημικρανίας σε ασθενείς με ΣΕΛ, πιθανώς λόγω σπασμού της κεντρικής αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς.

Αθροιστική κεφαλαλγία. Παρατηρείται συνήθως σε άνδρες ηλικίας 30-50 ετών. Παρουσιάζεται μία ή περισσότερες φορές την ημέρα και μπορεί να συνεχισθεί επί πολλές εβδομάδες ή μήνες. Εντοπίζεται συνήθως γύρω από τον ένα οφθαλμό και μετά επεκτείνεται στη σύστοιχη παρειά και το μέτωπο και συνοδεύεται από ήπια ερυθρότητα και δακρύρροια του προσβληθέντος οφθαλμού και ρινόρροια

«Λυκοειδής» κεφαλαλγία.

  • Eίναι παρόμοια με την ημικρανία, αλλά συνδέεται αιτιολογικά άμεσα με τον ΣΕΛ. Παρατηρείται στο 20% περίπου των ασθενών με ΣΕΛ και μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της προσβολής του ΚΝΣ και μεμονωμένη ή να συνδυάζεται με άλλες εκδηλώσεις προσβο­λής του ΚΝΣ. Μπο­ρεί να επανεμφανισθεί στις εξάρσεις της νόσου και να υποχωρήσει, χωρίς να τροποποιηθεί η δόση των κορτικοειδών.
  • Είναι συχνότερη στα παιδιά, παρά τους ενήλικες (Padeh S and Passwell JH, 1996), και ιδιαίτερα σε ασθενείς με φαινόμενα Raynaud. Στο 10% των παι­διών μπορεί να είναι σοβαρή στην έναρξη της νόσου και να συνοδεύεται από άλλες εκδηλώσεις προσβολής του ΚΝΣ. Στα παιδιά παρατηρείται πρώιμα στη διαδρομή της νόσου και συνοδεύεται σπάνια από έξαρση της νόσου.
  • Απαντάται συχνότερα σε παιδιά με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, από τα παιδιά με αρνητικά ΑΝΑ. Τα παιδιά με υψηλά επίπεδα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και λυκοειδή κεφαλαλγία εμφανίζουν συχνότερα νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις ΣΕΛ (εγκεφαλικά επεισόδια, οπτικές διαταραχές, διαταραχές της σκέψης ή της μνήμης).
  • Δεν φαίνεται να είναι παράγοντας κινδύνου ανά­πτυξης νευροψυχιατρικών εκδηλώσεων σε παιδιά με ΣΕΛ. Πάντως, σε συνδυα­σμό με άλλες επιπλοκές του λύκου, μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνιες νευροψυχιατρικές διαταραχές στο 13% των παιδιών με ΣΕΛ, ιδιαίτερα με θετικά ΑΝΑ και πολύ ενεργό, μακροχρόνια εγκατεστημένη, νόσο.
  • Πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε κάθε παιδί με έντονη κεφαλαλγία. Ανεξάρτητα από τον τύπο της, η κεφαλαλγία, εφ΄ όσον είναι παρατεταμένη και δεν ανταποκρίνεται στα συνήθη αναλγητικά, αποτελεί πιθανότατα εκδήλωση του ΣΕΛ. Το SPECT μπορεί να δείξει διαταραχή του αγγειακού τόνου ή της ικανότητας σύσπασης ή διάτασης των εγκεφαλικών αγγείων.

Εγκεφαλικός ψευδο-όγκος με οίδημα της οπτικής θηλής. Είναι σπάνιο αίτιο κεφαλαλγίας σε ασθενείς με ΣΕΛ. Συχνά συνδέεται με νεφρική προσβολή (Green L et al, 1995) και θρόμβωση των εγκεφαλικών φλεβών και ιδιαίτερα των κόλπων (Jenne-kens FG and Kater L, 2002).

Κινητικές διαταραχές. Παρατηρούνται σε <5% των ασθενών με ΣΕΛ. Συνίστανται σε χορεία, αταξία, χορειοαθέτωση, δυστο­νία και ημιβαλλισμό και συνήθως συνδυάζονται με άλλες εκδηλώσεις οργανικής προσβολής του εγκεφάλου. Μπορεί να αντανακλούν αλλοιώσεις της παρεγκεφαλίδας ή/και των βασικών γαγγλίων και να συνδέονται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (Asherson RA et al, 1987). Συνήθως αυτοπεριορίζονται και αναστρέφονται, αλλά ενίοτε απαι­τούν θεραπεία με κορτικοειδή.

Κρανιακές νευροπάθειες. Συνήθως συνυπάρχουν με άλλες εκδηλώσεις ενεργότητας του ΣΕΛ. Πρέπει να διαχωρίζονται από την πολλαπλή σκλήρυνση. Ο όρος «λυκοειδής σκλήρυνση» χαρακτηρίζει τους ασθενείς με ΣΕΛ που έχουν ευρήματα στην MRI παρόμοια με τα παρατηρούμενα στην πολ­λαπλή σκλήρυνση.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

  • Διπλωπία
  • Νυσταγμός
  • Βλεφαρόπτωση
  • Διαταραχές οπτικών πε­δίων
  • Νευραλγία τριδύμου
  • Δυσαρθρία
  • Αδυναμία προσώπου
  • Ιλιγ­γος
  • Διαταραχές της κινητικότητας των οφθαλμών, οι οποίες είναι ασυνή­θιστες και συνήθως παροδικές (Keane JR, 1995).
  • Νευροαισθητήριες διαταραχές της ακοής, τόσο σε χαμηλές, όσο και σε υψηλές συχνότητες (Andonopoulos AP et al, 1995)
  • Μονοπυρηνική διπλωπία (δηλ. ετερόπλευρος διπλασιασμός της όρασης) και σπασμός σύγκλισης, σαν εκδήλωση ψυχιατρικών επιπλοκών.

1.4.10.5   ΔΙ­Α­ΓΝΩ­ΣΗ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ

Οι νευροψυχιατρικές διαταραχές σε ασθενείς με ΣΕΛ πρέπει να προσδιορίζονται κατά πόσον είναι λειτουργικές (έχουν δηλ. ψυχολογική βάση) ή έχουν οργανικό υπόστρωμα (δηλ. οφείλονται σε διαταραχή του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος). Εάν έχουν οργανική βάση, πρέπει να διευκρινίζεται κατά πόσον συνδέονται άμεσα με την υποκείμενη νόσο (ανεξάρτητα από την ενεργότητά της), είτε οφείλονται σε άλλα αίτια.

Ει­δι­κές ο­ρο­λο­γι­κές ε­ξε­τά­σεις για την δι­ά­γνω­ση του εγ­κε­φα­λι­κού λύ­κου δεν υ­πάρ­χουν. Η δι­ά­γνω­ση συ­χνά δυ­σχε­ραί­νε­ται α­πό την έλ­λει­ψη συ­σχέ­τι­σης με­τα­ξύ συμ­βα­τι­κού ο­ρο­λο­γι­κού ε­λέγ­χου, απεικονιστικών ευ­ρη­μά­των και κλι­νι­κής έ­ναρ­ξης της νό­σου. Ε­πί­σης δύ­σκο­λη είναι η δι­ά­κρι­ση της πρω­το­πα­θούς νό­σου α­πό τις δευ­τε­ρο­πα­θείς ε­πι­πλο­κές που συ­νο­δεύ­ουν την προ­σβο­λή άλ­λων ορ­γά­νων ή της θε­ρα­πεί­ας.

Όταν οι κεφαλαλγίες επιμένουν και δεν ανακουφίζονται με τα συνήθη αναλγητικά ή όταν συνοδεύονται από ιδιόρυθμες παραισθήσεις ή εκδηλώσεις, όπως π.χ. παροδική τύφλωση συνδεόμενη με ημικρανικά φαινόμενα, πιθανότατα αποτελούν εκδήλωση της υποκείμενης νοσογόνου διαδικασίας. Ακόμα, η κεφαλαλγία έχει πιθανώς οργανική βάση όταν εμφανίζεται αιφνίδια σ΄έναν ασθενή με ΣΕΛ χωρίς ιστορικό κεφαλαλγίας και συνοδεύεται από διπλωπία, σπασμούς ή μεταβολές της προσωπικότητας.

Η διάκριση μεταξύ οργα­νικής και λειτουργικής προσβολής του ΚΝΣ βασίζεται στις ψυχολογικές δο­κιμασίες, την αξονική και μαγνητική τομογραφία, το SPECT, τα προκλητά δυναμικά, το ΗΕΓ, την εξέταση του ΕΝΥ και την ψυχια­τρική εκτίμηση. Η λειτουργική φύση των ψυχιατρικών εκδηλώσεων συμπεραίνεται σε ασθενείς που έχουν δυσλειτουργία της αναγνώρισης, απουσία ειδικών αυτοαντισωμάτων, αρνητική MRI και ΗΕΓ και ψυχομετρικές δοκιμασίες που «αποκλείουν» οργανική νόσο.

1.4.10.6   ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ ΚΝΣ

  • Αγγειακά νοσήματα (συγγενείς ανωμαλίες, θρόμβωση, αιμορρα­γία)
  • Ενδοκρανιακοί όγκοι
  • Λοιμώξεις
  • Μεταβολικές διαταραχές (ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ουραιμία)
  • Στεροειδική ψύχωση
  • Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια

 1.4.11  ΠΛΕΥΡΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

  • Αποφρακτική βρογχιολίτιδα (με/ή χωρίς οργανούμενη πνευμονία)
  • Διάμεση ίνωση
  • Διαταραχές λειτουργικών πνευμονικών δοκιμασιών
  • Δισκοειδής ατελεκτασία
  • Δυσλειτουργία του διαφράγματος (ή σύνδρομο συρρίκνωσης του πνεύμονα)
  • Ευκαιριακές πνευμονικές λοιμώξεις
  • Κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονίτιδα
  • Κυψελιδίτιδα
  • Κυψελιδική αιμορραγία
  • Οξεία λυκοειδής πνευμονίτιδα
  • Πλευρίτιδα
  • Πνευμονική αγγειΐτιδα
  • Πνευμονική εμβολή
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Σπηλαιοποιημένα πνευμονικά οζίδια
  • Σύνδρομο οξείας αναστρέψιμης υποξαιμίας
  • Φαρμακογενής ΣΕΛ
  • Χρόνια διάμεση πνευμονίτιδα

Διάμεση ίνωση : Παρατηρείται στο 1-13% των ασθενών με ΣΕΛ. Οι περισσότεροι ασθενείς με αξονοτομογραφική εικόνα διάμεσης ίνωσης είναι ασυμπτωματικοί. Τα ακτινολογικά ευρήματα είναι παρόμοια με τα παρατηρούμενα σε άλλα νοσήματα του κολλαγόνου, όπως η ΡΑ και η ΣΣκ. Ενίοτε παρατηρείται εικόνα «μελικηρύθρας».

Διαταραχές πνευμονικής λειτουργίας : Διαπιστώνονται με τις PFT στα 2/3 των ασθενών με ΣΕΛ. Είναι κυρίως περιοριστικού τύπου και συνίστανται σε μείωση της FVC, VA, DLCO, της σχέσης FEV/FVC και της μέγιστης μέσης εκπνευστικής ροής (de Jongste JC et al, 1986; Andonopoulos AP et al, 1988; Cerveri I et al, 1996; Trapani S et al, 1998). Μπορεί να συνοδεύονται από φυσιολογικές απλές ακτινογραφίες και απουσία πνευμονικών σημείων και συμπτωμάτων (Andonopoulos AP et al, 1988; Groen H et al, 1992)

Δισκοειδής ατελεκτασία : Είναι συχνό ακτινολογικό εύρημα σε ασθενείς με ΣΕΛ. Εντοπίζεται συνήθως στις πνευμονικές βάσεις και συχνά είναι μεταναστευτική. Συνήθως συνδέεται με πλευρίτιδα, συλλογές και ενίοτε δυσλειτουργία του διαφράγματος.

Δυσλειτουργία του διαφράγματος (σύνδρομο συρρίκνωσης ή εξαφανιζόμενου πνεύμονα) (Shrinking lung syndrome) :

  • Είναι αποκλειστική εκδήλωση του ΣΕΛ, δεδομένου ότι δεν απαντάται σε άλλα νοσήματα του συνδετικού ιστού.
  • Παρατηρείται έως το 25% των ασθενών, τόσο ενηλίκων (Rubin LA and Urowitz MB, 1983; Stevens WM et al, 1990), όσο και παιδιών (de Jongste JC et al, 1986; Nadorra RL and Landing BH, 1987; Delgado EA et al, 1990) με ΣΕΛ. Πάντως, η πραγματική της συχνότητα είναι άγνωστη, γιατί συγχέεται με την μυϊκή αδυναμία που προκαλούν τα συστηματικά χορηγούμενα κορτικοειδή.
  • Οφείλεται σε δυσλειτουργία των αναπνευστικών μυών, ιδιαίτερα του διαφράγματος, και μπορεί να καταλήξει σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (Wiedemann HP and Matthay RA, 1992, Keane MP and Lynch JP; 2000).
  • Κλινικά εκδηλώνεται με υποξεία δύσπνοια, ελάττωση των πνευμονικών όγκων, της FVC και της MIP, με την απουσία εκτεταμένης παρεγχυματικής ίνωσης ή πλευριτικής νόσου και αναπνευστική διαταραχή περιοριστικού τύπου
  • Ακτινολογικά παρατηρείται άνοδος των διαφραγμάτων και συμπίεση των πνευμόνων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ατελεκτασία των πνευμονικών βάσεων (Walz-Leblanc BA et al, 1992; Van Veen S et al, 1993).

Πνευμονικές λοιμώξεις :

  • Είναι οι συχνότερες πνευμονικές επιπλοκές του ΣΕΛ, αποτελώντας το 50% των πλευροπνευμονικών επιπλοκών του. Οφείλονται σε ιούς, βακτηρίδια και ευκαιριακούς μικρο-οργανισμούς (π.χ. νοκάρδια, pneumocystis carinii, μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης, κ. ά.) (Matthay RA et al, 1975; Garty BZ et al, 1985; Foster HE et al, 1996). Η λοιμώδης πνευμονία διαφέρει από την λυκοειδή πνευμονίτιδα, η οποία συνδέεται αιτιολογικά άμεσα με τον ΣΕΛ και δεν οφείλεται σε λοιμώδεις παράγοντες.
  • Απαντούν σε 3πλάσια συχνότητα σε ασθενείς με ΣΕΛ, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Ο αυξημένος αυτός κίνδυνος αποδίδεται τόσο στις υποκείμενες ανοσολογικές διαταραχές της βασικής νόσου, όσο και στη θεραπεία με κορτικοειδή ή/και ανοσοκατασταλτικά (Ginzler E et al, 1976). Ιδιαίτερη επιρρέπεια σε πνευμονικές λοιμώξεις έχουν οι ασθενείς με ΣΕΛ που θεραπεύονται με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών ή έχουν νεφρική προσβολή.
  • Συνοδεύονται συνήθως από μέτρια έως με­γάλη έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας, ενώ οι απλές ακτινογραφίες είναι φυσιολογικές. Μερικοί ασθενείς έχουν ανεξήγητη δύσπνοια και κυάνωση. Οι εκδηλώσεις αυτές, εάν είναι παροδικές ή επεισοδιακές, μπορεί να αποδοθούν σε υποκλινικά θρομβοεμβολικά φαινόμενα.

Κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονίτιδα. Εχουν περιγραφεί μερικές περιπτώσεις (Kinney WW and Angellilo VA, 1982;  Nadorra RL et al, 1987; Gammon RB et al, 1992; Otsuka F et al, 1996).

Κυψελιδική αιμορραγία. Είναι μία από τις βαρύτερες πνευμονικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ και μπορεί να έχει κακή κατάληξη. Παρατηρείται σε <5% των ασθενών με νεανικό ΣΕΛ (Eagen JW et al, 1978; Rajani KB  et al, 1978; Ramirez RE et al, 1984; Miller RW et al, 1986) και έως το 20% των περιπτώσεων μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ : Η πνευμονική αιμορραγία παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό ΣΕΛ, υψηλούς τίτλους κυκλοφορούντων αντι-DNA αντισωμάτων και ενεργό εξωπνευμονική νόσο (Orens JB et al, 1994). Μπορεί ακόμα να οφείλεται σε λοίμωξη, πνευμονική εμβολή και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και συχνά συνδέεται με νεφρική προσβολή.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπιο, υποκλινικό χρόνιο τύπο, έως οξεία, απειλητική για την ζωή, πνευμονική αιμορραγία. Ο άρρωστος συνήθως έχει πυρετό, βήχα, κόπωση, ωχρότητα, ταχύπνοια, επίσταξη ή αιμοπτύσεις. Οι εκδηλώσεις αυτές είναι βαρύτερες όταν συνυπάρχει διάχυτη νόσος και μπορεί να υποδύονται συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και οξεία λυκοειδή πνευμονίτιδα.

Σοβαρή κυψελιδική αιμορραγία αναπτύσσουν συχνά οι ασθενείς με νεφρική προσβολή που θεραπεύονται με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (Eagen JW et al, 1978), οδηγώντας στο θάνατο στο 50-90% των περιπτώσεων.

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Ασαφείς, συνήθως αμφοτερόπλευρες, στικτές κυψελιδικές θολερότητες με προτίμηση στα κατώτερα πνευμονικά πεδία ή, σε σοβαρότερες περιπτώσεις, διάχυτες κυψελιδικές διηθήσεις.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Εκτεταμένη αιμορραγία στους κυψελιδικούς χώρους
  • Οξεία φλεγμονή και νέκρωση των τριχοειδών, αρτηριολίων και μικρού μεγέθους μυϊκών αρτηριών (μικροαγγειΐτιδα) (Myers JL and Katzenstein AA, 1986; Zamora MR et al, 1997)
  • Εναποθέσεις IgG, C3 ή ανοσοσυμπλεγμάτων (έως το 50% των περιπτώσεων) (Myers JL and Katzenstein AA, 1986; Orens JB et al, 1994)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Γίνεται από τις πνευμονικές αιμορραγικές εκδηλώσεις, το οροαιματηρό ΒΚΕ, την ανεύρεση μακροφάγων πλήρων αιμοσιδηρίνης και την απουσία πυώδους απόχρεμψης και λοιμωδών οργανισμών στην καλλιέργεια. Σε βαρέως πάσχοντες με σοβαρή κυψελιδική αιμορραγία και οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να γίνει διαβρογχική βιοψία του πνεύμονα.

Οξεία λυκοειδής πνευμονίτιδα. Πνευμονίτιδα συνδεόμενη με την βασική νόσο παρατηρείται στο 10-15% των ασθενών με ΣΕΛ (Delgado EA et al, 1990), ιδιαίτερα σε γυναίκες μετά τον τοκετό.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Πυρετός, βήχας, δύσπνοια, υποξία και ενίοτε αιμόπτυση και πλευριτικός πόνος.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Ταχύπνοια, τρίζοντες στις βάσεις και κυάνωση.

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες στικτές κυψελιδικές θολερότητες με προτίμηση στα κατώτερα πνευμονικά πεδία, παρόμοιες με πνευμονικές λοιμώξεις. Οι θολερότητες μπορεί να γίνουν διάχυτες και εκτεταμένες και να οδηγήσουν σε αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο.
  • Διάχυτες αμφοτερόπλευρες διηθήσεις δευτεροπαθώς σε πνευμονική αιμορ-ραγία 
  • Πλευριτικές συλλογές (συχνά)
  • Ανοδος του διαφράγματος

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Είναι παρόμοια με τα παρατηρούμενα στην κυψελιδική αιμορραγία : Φλεγμονή και νέκρωση του κυψελιδικού τοιχώματος, κυψελιδική αιμορραγία, οίδημα, υάλινες μεμβράνες, διήθηση του διάμεσου ιστού από φλεγμονώδη κύτταρα, τριχοειδικοί θρόμβοι (Orens JB et al, 1994).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Γίνεται με τον αποκλεισμό άλλων καταστάσεων, και κυρίως της λοιμώδους πνευμονίτιδας.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Η οξεία λυκοειδής πνευμονίτιδα μπορεί να διακριθεί από τις λοιμώδεις πνευμονίες με βάση τα εξής χαρακτηριστικά :

  • Στην οξεία λυκοειδή πνευμονίτιδα ο ασθενής έχει χαμηλότερο πυρετό ή είναι απύρετος
  • Η οξεία λυκοειδής πνευμονίτιδα είναι συνήθως περισσότερο εκτεταμένη από την πνευμονία, γι΄αυτό και ακροαστικά μπορεί να εμφανίσει περισσότερο διάχυτες ανωμαλίες από τις παρατηρούμενες στην πνευμονία
  • Και στην πνευμονία και στην οξεία λυκοειδή πνευμονίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί περιφερική λευκοκυττάρωση, αλλά στην πνευμονία παρατηρείται συνήθως αύξηση των πολυμορφοπυρήνων.

Χρόνια λυκοειδής διάμεση πνευμονίτιδα (CIP).

  • Παρατηρείται σε αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς ηλικίας 20-30 ετών με νεανικό ΣΕΛ και στη βιοψία των πνευμόνων των περισσότερων ασθενών με ΣΕΛ (Haupt HM et al, 1981; Hedgpeth MT and Boulware DW, 1988; Weinrib L et al, 1990; Orens JB et al, 1994; Murin S et al, 1998)
  • Είναι κλινικά σημαντική στο 3-13% των ασθενών με ΣΕΛ, αλλά σπάνια σοβαρή. Προοδευτικά σοβαρή CIP σπάνια αναπτύσσουν οι ασθενείς με ΣΕΛ, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί σε μίαν υπο-ομάδα ασθενών με ΣΕΛ στα πλαίσια του συνδρόμου επικάλυψης.
  • Είναι πιθανώς αποτέλεσμα υποτροπιάζουσας οξείας λυκοειδούς πνευμονίτιδας (King Jr TE, 1998)
  • Σχετίζεται με τα αντι-SS-A αντισώματα σε ποσοστό 81% (Hedgpeth MT and Boulware DW, 1988). Κατ΄ άλλους, δεν σχετίζεται με ορολογικές ανωμαλίες (αντι-SS-A, αντι-SS-B και αντι-Sm) και πνευμονικές λειτουργικές διαταραχές (Andonopoulos AP et al, 1988).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Η CIP είναι συνήθως ασυμπτωματική και συνοδεύεται από διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας έως τα 2/3 των ασθενών με ΣΕΛ (Orens JB et al, 1994). Η συμπτωματική CIP σπάνια είναι η κυρίαρχη εκδήλωση του ΣΕΛ και σπάνια επίσης αναπτύσσεται σοβαρή πνευμονική ίνωση (Orens JB et al, 1994).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Χρόνιες φλεγμονώδεις κυτταρικές διηθήσεις, διάμεση ίνωση και υπερπλασία περιβρογχικών λεμφαδένων και πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ (Orens JB et al, 1994).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Κορτικοειδή, ανοσοκατασταλτικά ή κυτταροτοξικά.

Πλευρίτιδα :  Είναι η συχνότερη πνευμονική εκδήλωση (Orens JB et al, 1994; Fishback N and Koss MN, 1995) και συχνά η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ. Παρατηρείται στο 30-35% των ασθενών στην έναρξη ή στη διαδρομή της νόσου (Caeiro F et al, 1981; Delgado EA et al, 1990) και αποτελεί ένα από τα κριτήρια του ΣΕΛ.  Διαπιστώνεται κλινικά έως το 50% (Orens JB et al, 1994) και νεκροτομικά, στο 50-90% των ασθενών με ΣΕΛ. Είναι συνήθως αμφοτερόπλευρη, αλλά μπορεί και ετερόπλευρη. Εάν υποτροπιάζει επανειλημμένα μπορεί να οδηγήσει σε παχυπλευρίτιδα.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Τυπική εκδήλωση της πλευρίτιδας είναι ο θωρακικός πόνος, ο οποίος έχει τους εξής χαρακτήρες :

  • Μπορεί να είναι ετερόπλευρος ή αμφοτερόπλευρος
  • Παρατηρείται στο 45-60% των ασθενών και μπορεί να συνδυάζεται με πλευριτική συλλογή (Orens JB et al, 1994), βήχα, χαμηλό πυρετό και κακουχία
  • Είναι διαξιφιστικός, συχνά έντονος και συνήθως καλά εντοπισμένος
  • Μπορεί να γίνει αισθητός στο θωρακικό τοίχωμα, σε δερματική περιοχή νευρούμενη από τα μεσοπλεύρια νεύρα
  • Μπορεί να είναι διαλείπων και να επιδεινώνεται με την βαθιά εισπνοή και υποχωρεί όταν το παιδί είναι σε όρθια, παρά ύπτια ή πρηνή, θέση.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Ταχύπνοια και ταχυκαρδία, με/ή χωρίς πυρετό
  • Πλευριτικός ήχος τριβής
  • Ελάττωση αναπνευστικών ήχων ετερόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα ή γενική μείωση της ανταλλαγής των αερίων λόγω ακινητοποίησης από τον πόνο

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Εικόνα ετερόπλευρης πλευριτικής συλλογής στο 15-50% των ασθενών και αμφοτερόπλευρης, έως το 50% των περιπτώσεων 
  • Πνευμοθώρακας, συχνά σε συνδυασμό με την πλευριτική συλλογή

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΟ ΠΛΕΥΡΙΤΙΚΟ ΥΓΡΟ :

  • Το υγρό είναι διιδρωματικό, οροαιματηρό ή, συνήθως, εξιδρωματικό
  • Αύξηση της γλυκόζης (>56 mg/dl) και ελάττωση της LDH σε επίπεδα χαμηλότερα από τα παρατηρούμενα στη ΡΑ
  • Θετικά ΑΝΑ και αντι-DNA
  • Θετικά κύτταρα λύκου (Pandya MR et al, 1976; Riska H et al, 1978), τα οποία φαίνεται ότι έχουν σχετική ειδικότητα (Naylor B, 1992).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Διηθήσεις από λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα, ίνωση και ινώδης πλευρίτιδα
  • Οζίδια σπλαγχνικού υπεζωκότα με εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών (Mathlouthi A et al, 1998)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Γίνεται με τις απλές ακτινογραφίες του θώρακα, οι οποίες αναδεικνύουν ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη μικρή έως μέτρια πλευριτική συλλογή. Μεγάλες πλευριτικές συλλογές είναι ασυνήθιστες.

Πνευμονική αγγειΐτιδα. Είναι ασυνήθιστη στον ΣΕΛ, αλλά συχνά θανατηφόρα (Marchesoni A et al, 1983; Hubscher O et al, 1984; Rubin LA et al, 1995), και εκδηλώνεται με πνευμονική υπέρταση. 

Πνευμονική εμβολή. Το αντιπηκτικό του λύκου συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ενδαγγειακής θρόμβωσης και τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, με οξεία και χρόνια πνευμονική εμβολή (Goldhaber SZ, 1998).

Πνευμονική υπέρταση. Είναι σπάνια, αλλά σοβαρή, πνευμονική επιπλοκή του ΣΕΛ. Eχει περιγραφεί σε <1% των ασθενών με ΣΕΛ (King KK et al, 1977; Caeiro F et al, 1981; de Jongste JC et al, 1986; Delgado EA et al, 1990). Στο 75% των περιπτώσεων συνδυάζεται με φαινόμενα Raynaud (Keane MP and Lynch JP, 2000).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ : Η πνευμονική υπέρταση μπορεί να είναι αποτέλεσμα αγγειΐτιδας των μικρών πνευμονικών αρτηριών, in situ θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής ή ιδιοπαθής (Wiedemann HP and Matthay RA, 1992). Στον νεανικό ΣΕΛ φαίνεται ότι οφείλεται σε πολλαπλά μικρά πνευμονικά έμβολα.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Δύσπνοια με την προσπάθεια, κόπωση, λήθαργος, θωρακικός πόνος, βήχας, αιμόπτυση, βράγχος φωνής λόγω συμπίεσης του αριστερού παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου από διάταση της κύριας πνευμονικής αρτηρίας.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Αύξηση έντασης του πνευμονικού συστατικού του 2ου καρδιακού τόνου
  • Συστολικό φύσημα εξώθησης
  • Διαστολικό φύσημα παλινδρόμησης πνευμονικής (σε ασθενείς με βαρύτερη προσβολή)

Σύνδρομο οξείας αναστρέψιμης υποξαιμίας. Εχει αναφερθεί σε οξέως πάσχοντες με ΣΕΛ (Abramson SB et al, 1991; Martinez-Taboada VM et al, 1995). Είναι πιθανώς δευτεροπαθής στα παράγωγα διαίρεσης του συμπληρώματος, τα οποία ενεργοποιούν τα ουδετερόφιλα και οδηγούν σε διάχυτη υπεραιμία του πνεύμονα. Χαρακτηρίζεται από υποξαιμία και ανωμαλίες της διάχυσης οφειλόμενες σε αποφρακτική αγγειοπάθεια μη συνδεόμενη με διάχυτη παρεγχυματική νόσο. Η απλή ακτινογραφία είναι φυσιολογική.

Φαρμακογενής λύκος. Εχει παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις με του ιδιοπαθούς ΣΕΛ. Οι ασθενείς με φαρμακογενή ΣΕΛ εμφανίζουν συχνότερα ορολογικές, παρά κλινικές, ενδείξεις της νόσου. Το φαινόμενο αυτό είναι πολύ συχνότερο στον φαρμακογενή ΣΕΛ τον οφειλόμενο στην προκαϊναμίδη, παρά στον οφειλόμενο στην υδραλαζίνη ή τον ιδιοπαθή ΣΕΛ (Yung RL and Richardson BC, 1994).

1.4.12   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

Η νεφρική προσβολή στον ΣΕΛ είναι συχνή και ο κυριότερος καθοριστικός παράγοντας της μακροπρόθεσμης έκβασης της νόσου. Σοβαρή νεφρική προσβολή παρατηρείται συνήθως στη διάρκεια των 2 πρώτων ετών, αλλά και πολλά χρόνια μετά την έναρξη, της νόσου. Στα παιδιά, η νεφρική προσβολή είναι συχνότερη και γενικά βαρύτερη από τους ενήλικες. Οι ιστολογικές ενδείξεις νεφρικής προσβολής μπορεί να προηγούνται αρκετούς μήνες των παθολογικών ευρημάτων στο νεφρικό ίζημα των ούρων.

Στα παιδιά, η συχνότερη αρχική εκδήλωση του νεφρικού λύκου είναι η μικροσκοπική αιματουρία (Cameron JS, 1994), ακολουθούμενη από πρωτεϊνουρία (55%). Μπορεί ακόμα να παρατηρηθεί έκπτωση της σπειραματικής διήθησης (50%) και υπέρταση (40%), αλλά οξεία νεφρική ανεπάρκεια σαν αρχική εκδήλωση του νεφρικού λύκου είναι σπάνια (1.4%). Σπάνια επίσης πρώιμη εκδήλωση της νόσου είναι η διάμεση κυστίτιδα (La Manna A et al, 1998).

Στους ενήλικες, παθολογικά ευρήματα στα ούρα παρατηρούνται στο 50% περίπου των ασθενών στο χρόνο της διάγνωσης και τελικά σε >75% των περιπτώσεων. Το συχνότερο εργαστηριακό εύρημα είναι η πρωτεϊνουρία (80%), ενώ περίπου 40% των ασθενών εμφανίζει αιματουρία ή/και πυουρία σε κάποια φάση της διαδρομής της νόσου.

Οι διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας παρατηρούνται συνήθως στη διάρκεια των 6-36 πρώτων μηνών της νόσου. Το 30% περίπου όλων των ασθενών με ΣΕΛ παρουσιάζει τελικά αύξηση της κρεατινίνης του ορού, αλλά ενδείξεις έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας είναι ασυνήθιστες μέσα στα πρώτα χρόνια της νόσου.

Η χρονική φάση της ανάπτυξης του νεφρικού λύκου ποικίλλει ανάλογα με το γένος, την ηλικία και την εθνικότητα του ασθενούς. Οι άρρενες και νεότερης ηλικίας ασθενείς (<33ο έτος κατά τον χρόνο της διάγνωσης) και οι μη Ευρωπαίοι Αμερικανοί έχουν αυξημένο κίνδυνο πρωϊμότερης ανάπτυξης νεφρικού λύκου (Seligman VA et al,  2002).

Κοινό ιστολογικό εύρημα του νεφρικού λύκου είναι η παρουσία δικτυοσωληναριακών σχηματισμών στα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα έγκλειστα αυτά αποτελούνται από ριβονουκλεοπρωτεΐνη και μεμβράνη και η σύνθεσή τους διεγείρεται από την IFN-α (Rich SA, 1995). Το εύρημα όμως αυτό δεν είναι ειδικό, γιατί απαντάται και στη νεφροπάθεια την συνδεόμενη με HIV. Πάντως, στην περίπτωση αυτή, υπάρχει εστιακή σπειραματοσκλήρυνση, παρά υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, με εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων.

1.4.12.1   ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ

Στο 90% περίπου των ασθενών, οι νεφροί προσβάλλονται στη διάρκεια του 1ου έτους της νόσου. Κλινική ένδειξη νεφρίτιδας εμφανίζει τουλάχιστον το 75% των παιδιών και εφήβων με ΣΕΛ (Cameron JS, 1994), αν και όλα τα παιδιά με ΣΕΛ έχουν κάποιο βαθμό νεφρικής προ­σβολής (ΠΙΝΑΚΑΣ 50).

ΠΙΝΑΚΑΣ 50

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΛΥΚΟΥ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

  • Διάχυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα                  40-50%
  • Μεσαγγειακή νεφρίτιδα                                                      15-20%
  • Εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα                                     10-15%
  • Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα                             έως 20%

Η συνολική συχνότητα της νεφρικής προσβολής σε ασθενείς με ΣΕΛ πιθανώς υπερβαίνει το 90%, δεδομένου ότι η νεφρική βιοψία σε ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις νεφρικής προσβολής συχνά αποκαλύπτει μεσαγγειακή ή εστιακή/διάχυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (Huong DL et al, 1999).

1.4.12.2   ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΛΥΚΟΥ

1.   Ελάχιστη μεσαγγειακή λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης I) (minimal mesangial lupus nephritis) (class I)

2. Μεσαγγειακή υπερπλαστική λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης II) (mesangial proliferative lupus nephritis) (class II) 

3.  Εστιακή λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης III) (focal lupus nephritis) (class III) 

4.   Διάχυτη τμηματική ή γενικευμένη λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης IV) (diffuse segmental or global lupus nephritis) (class IV) 

5.  Μεμβρανώδης λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης V) (membranous lupus nephritis) (class V) 

6.  Προχωρημένη σκληρυντική λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης VI) (advanced sclerosing lupus nephritis) (class VI)

Οι ιστολογικοί αυτοί τύποι νεφρικής προσβολής έχουν ιδιαίτερα ιστολογικά, κλινικά και προγνωστικά χαρακτηριστικά, αλλά συχνά επικαλύπτονται μεταξύ τους, λόγω της ποικιλομορφίας των βιοψιακών δειγμάτων. Ακόμα, μπορεί να μεταπέσουν από τον ένα τύπο στον άλλο, αυτόματα ή μετά από θεραπεία.

1.4.12.2.1   Ελάχιστη μεσαγγειακή λυκοειδής νεφρίτιδα (τάξης Ι)

ΟΡΙΣΜΟΣ : Μεσαγγειακές άνοσες εναποθέσεις, διαπιστωμένες με ανοσοφθορισμό ή/και με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, αλλά χωρίς ανωμαλίες στο κοινό μικροσκόπιο.

Η νεφρίτιδα τάξης Ι αποτελεί τον πρωϊμότερο και ηπιότερο τύπο σπειραματονεφρίτιδας

1.4.12.2.Μεσαγγειακή υπερπλαστική λυκοειδής νεφρίτιδα (τΑξης ΙΙ)

ΟΡΙΣΜΟΣ : Μεσαγγειακή κυτταροβρίθεια (οποιουδήποτε βαθμού) ή διόγκωση της μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας (στο κοινό μικροσκόπιο)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ :

  • Μικροσκοπική αιματουρία ή/και πρωτεϊνουρία
  • Υπέρταση (σπάνια)
  • Νεφρωσικό σύνδρομο και νεφρική ανεπάρκεια (πολύ σπάνια)

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η νεφρική πρόγνωση είναι εξαίρετη και δεν χρειάζεται ειδική θεραπεία, εκτός εάν μεταπέσει σε περισσότερη προχωρημένη νόσο.

1.4.12.2.3  Εστιακή λυκοειδής νεφρίτιδα (τΑξης ΙΙΙ)

ΟΡΙΣΜΟΣ :

  • Ενεργός ή ανενεργός τμηματική (<50% των θυσάνων) ή διάχυτη (>50% των θυσάνων) ενδο- ή εξω-τριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα (στο κοινό μικροσκόπιο)
  • Μεσαγγειακές αλλοιώσεις (στο κοινό μικροσκόπιο)
  • Υπενδοθηλιακές εναποθέσεις (συνήθως)

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : 10-20%

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Ενδοτριχοειδική ή εξωτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα, συνδεόμενη συνήθως με υπενδοθηλιακές εναποθέσεις (Weening JJ et al, 2004). Αν και η εξέταση με κοινό μικροσκόπιο δείχνει προσβολή <50% των σπειραμάτων, ο ανοσοφθορισμός (για IgG και C3) αποκαλύπτει σχεδόν ομοιόμορφη προσβολή.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ :

  • Αιματουρία και πρωτεϊνουρία (σε όλους σχεδόν τους ασθενείς)
  • Νεφρωσικό σύνδρομο, υπέρταση και αύξηση της κρεατινίνης του ορού (ενίοτε)

ΥΠΟ-ΟΜΑΔΕΣ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑΣ ΤΑΞΗΣ ΙΙΙ : Ανάλογα με την παρουσία ενεργών/χρόνιων αλλοιώσεων, η νεφρίτιδα τάξης ΙΙ διακρίνεται σε 3 υπο-ομάδες :

α)  Τάξη III (A) (εστιακή υπερπλαστική λυκοειδής νεφρίτιδα)

Νεφρίτιδα τάξης ΙΙΙ με ενεργείς αλλοιώσεις

β) Τάξη III (A/C) (εστιακή υπερπλαστική σκληρυντική λυκοειδής νεφρίτιδα)

Ενεργείς και χρόνιες αλλοιώσεις

γ)  Τάξη III (C) (εστιακή σκληρυντική λυκοειδής νεφρίτιδα)

Χρόνιες, ανενεργείς, ουλοποιημένες αλλοιώσεις.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η νεφρική πρόγνωση της νεφρίτιδας τάξης ΙΙΙ ποικίλλει, λόγω της αδυναμίας ακριβούς προσδιορισμού του ποσοστού των προσβληθέντων σπειραμάτων. Υπολογίζεται ότι απαιτούνται 100 σπειράματα για να τεθεί με βεβαιότητα η διάγνωση της εστιακής νεφρίτιδας.

Η εστιακή υπερπλαστική λυκοειδής νεφρίτιδα συνήθως δεν καταλήγει σε νεφρική ανεπάρκεια (τουλάχιστον την πρώτη 5ετία της νόσου), εφ΄ όσον έχει προσβληθεί <25% των σπειραμάτων (στο κοινό μικροσκόπιο) και τα περισσότερα σπειράματα εμφανίζουν μόνο τμηματικές υπερπλαστικές αλλοιώσεις (Schwartz MM et al, 1987).

Περισσότερο εκτεταμένη ή σοβαρή προσβολή (προσβολή 40-50% των σπειραμάτων, με περιοχές νέκρωσης ή ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία ή/και υπέρταση) συνδέεται με μακροπρόθεσμη έκβαση παρόμοια με την παρατηρούμενη στη διάχυτη υπερπλαστική λυκοειδή νεφρίτιδα τάξης IV (Appel GB et al, 1987).

1.4.12.2.4  ΔΙΑΧΥΤΗ ΤΜΗΜΑΤΙΚΗ ΄Η ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ ΛΥΚΟΕΙΔΗΣ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ (τΑξης IV) 

ΟΡΙΣΜΟΣ :

  • Τμηματική ή διάχυτη ενδο- ή εξω-τριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα σε >50% των σπειραμάτων (στο κοινό μικροσκόπιο)
  • Μεσαγγειακές αλλοιώσεις (στο κοινό μικροσκόπιο)
  • Υπενδοθηλιακές εναποθέσεις (συνήθως)

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η διάχυτη νεφρίτιδα είναι ο συχνότερος και βαρύτερος τύπος λυκοειδούς νεφρίτιδας. Γενικευμένη και τμηματική διάχυτη νεφρίτιδα παρατηρείται στο 65% και 35% των περιπτώσεων, αντίστοιχα (Weening JJ et al, 2004).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Υπενδοθηλιακές εναποθέσεις (ενεργός φάση)
  • Υπερπλαστικές και νεκρωτικές αλλοιώσεις και ημισεληνοειδείς σχηματισμοί (>50% των σπειραμάτων) (Schwartz MM et al, 1987; Schwartz MM et al, 1989).

Η εναπόθεση ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος οδηγεί σε πάχυνση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών και σε ιστολογικές αλλοιώσεις παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στην μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα. Οι αλλοιώσεις αυτές χαρακτηρίζονται από συρροή προφλεγμονωδών κυττάρων (μονοκύτταρα, κατασταλτικά/κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα), τα οποία ενίοτε οδηγούν σε κυτταρικούς ημισεληνοειδείς σχηματισμούς.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ :

  • Αιματουρία και πρωτεϊνουρία (σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις)
  • Νεφρωσικό σύνδρομο, υπέρταση και νεφρική ανεπάρκεια (συχνά)
  • Μεγάλη υποπληρωματιναιμία και αύξηση των επιπέδων των αντι-DNA, ιδιαίτερα στη διάρκεια της ενεργότητας της νόσου (Lloyd W and Schur PH, 1981).

ΥΠΟ-ΟΜΑΔΕΣ ΔΙΑΧΥΤΗΣ ΛΥΚΟΕΙΔΟΥΣ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑΣ : Ανάλογα με την παρουσία ενεργών/χρόνιων αλλοιώσεων, η νεφρίτιδα τάξης IV διακρίνεται σε 6 υπο-ομάδες :

α)   Τάξη IV-S (A) (διάχυτη τμηματική υπερπλαστική νεφρίτιδα)

Τάξη IV-S με ενεργείς αλλοιώσεις

β)   Τάξη IV-G (A) ιάχυτη γενικευμένη υπερπλαστική νεφρίτιδα)

Τάξη IV-G με ενεργείς αλλοιώσεις

γ)   Τάξη IV-S (A/C) (διάχυτη τμηματική υπερπλαστική και σκληρυντική νεφρίτιδα)

Ενεργείς και χρόνιες αλλοιώσεις.

δ)   Τάξη IV-G (A/C) (διάχυτη γενικευμένη υπερπλαστική και σκληρυντική νεφρίτιδα)

Τάξη IV-G με ενεργείς και χρόνιες αλλοιώσεις

ε)    Τάξη IV-S (C) (διάχυτη τμηματική σκληρυντική λυκοειδής νεφρίτιδα)

Χρόνιες, ανενεργείς, ουλοποιημένες αλλοιώσεις

στ)  Τάξη IV-G (C) (διάχυτη γενικευμένη σκληρυντική λυκοειδής νεφρίτιδα)

Τάξη IV-G με χρόνιες, ανενεργείς, ουλοποιημένες αλλοιώσεις

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η διάχυτη νεφρίτιδα τάξης IV-G (A) έχει πιθανώς την καλύτερη πρό-γνωση, δεδομένου ότι ανταποκρίνεται ικανοποιητικά, ενώ η νεφρίτιδα τάξης IV-S (A/C), λιγότερο ικανοποιητικά, στην ανοσοκατασταλτική αγωγή.

Η αυξημένη χρονιότητα των νεφρικών αλλοιώσεων συνδέεται με προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια, η οποία ανταποκρίνεται λιγότερο στα ανοσοκατασταλτικά (Schwartz MM et al, 1992).

Κατ΄ άλλους, ο βαθμός της δραστηριότητας και χρονιότητας σε ασθενείς με  νεφρική ανεπάρκεια είναι συνήθως παρόμοιος με των ασθενών με σταθερή νεφρική λειτουργία (Schwartz MM and Korbet SM, 1993).

Παρά την επαρκή ανοσοκατασταλτική θεραπεία, μπορεί να αναπτυχθεί προοδευτική ουλοποίηση του νεφρικού ιστού μερικά χρόνια μετά την ύφεση της φλεγμονής. Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας συνδέεται γενικά με μικρό ίζημα ούρων και, στη νεφρική βιοψία, με σοβαρή ουλοποίηση, με ήπια ή χωρίς φλεγμονή.

1.4.12.2.5   ΜΕΜΒΡΑΝΩΔΗΣ ΛΥΚΟΕΙΔΗΣ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ (ΤΑΞΗΣ V)

ΟΡΙΣΜΟΣ : Υπενδοθηλιακές άνοσες εναποθέσεις (τμηματικές ή διάχυτες) ή συνέπειές τους (στο κοινό μικροσκόπιο και, κυρίως, με ανοσοφθορισμό στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο). Οποιαδήποτε από τις παραπάνω τάξεις υπερπλαστικής λυκοειδούς νεφρίτιδας μπορεί να συνδυάζεται με μεμβρανώδη λύκο.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Υποεπιθηλιακές άνοσες εναποθέσεις, είτε γενικευμένες είτε τμηματικές (στο κοινό μικροσκόπιο και στον ανοσοφθορισμό ή το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο) (Weening JJ et al, 2004).
  • Διάχυτη πάχυνση βασικής μεμβράνης (στο κοινό μικροσκόπιο)
  • Μεσαγγειακή προσβολή (ενίοτε).

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η μεμβρανώδης λυκοειδής νεφρίτιδα παρατηρείται στο 10-20% των ασθενών με ΣΕΛ (Cameron JS, 1999).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Η νεφρίτιδα τάξης V χαρακτηρίζεται από εκδηλώσεις νεφρωσικού συνδρόμου παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στο ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο. Μπορεί ακόμα να εκδηλωθεί με μικροσκοπική αιματουρία και υπέρταση και φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη κρεατινίνη ορού και να μην συνοδεύεται από άλλες κλινικές ή ορολογικές εκδηλώσεις ΣΕΛ. Τα επίπεδα του συμπληρώματος μπορεί να είναι φυσιολογικά και τα αντι-DNA, αρνητικά (Donadio JV Jr et al, 1977; Adu D et al, 1983).

Η διάκριση της μεμβρανώδους λυκοειδούς νεφρίτιδας από την ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια, μπορεί να γίνει με βάση τα εξής ευρήματα :

  • Την ανεύρεση δικτυοσωληναριακών σχηματισμών στα ενδοθηλιακά κύτταρα (στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο)
  • Την ταυτόχρονη ύπαρξη υπενδοθηλιακών ή μεσαγγειακών εναποθέσεων, όπως συμβαίνει στους υπερπλαστικούς τύπους της λυκοειδούς νεφρίτιδας, και
  • Την ανεύρεση ανοσοσυμπλεγμάτων κατά μήκος της βασικής μεμβράνης των σωληναρίων και στα μικρά αιμοφόρα αγγεία.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας εξαρτάται από την έκταση της φλεγ­μονής των σπειραμάτων (Sloan RP et al, 1996). Οι περισσότεροι ασθενείς με μεμβρανώδη λύκο έχουν φυσιολογικές ή σχεδόν φυσιολογικές συγκεντρώσεις κρεατιτίνης στο πλάσμα επί 5 ή περισσότερα χρόνια και μπορεί να μην χρειασθούν ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

1.4.12.2.6  ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΛΥΚΟΕΙΔΗΣ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ (ΤΑΞΗΣ VI)

ΟΡΙΣΜΟΣ : Γενικευμένη σκλήρυνση >90% των σπειραμάτων. Αποτελεί επούλωση προηγηθείσας φλεγμονώδους βλάβης, αλλά και προχωρημένο στάδιο χρόνιας λυκοειδούς νεφρίτιδας τάξης ΙΙΙ, IV ή V.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Βραδέως εξελισσόμενη νεφρική δυσλειτουργία, σε συνδυασμό με σχετικά μικρό ίζημα ούρων.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : 4% των νεφρικών βιοψιών (Descombes E et al, 1997).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η εστιακή σπειραματοσκλήρυνση, εφ΄όσον απουσιάζει εκτεταμένη μεμβρανοϋπερπλαστική νόσος ή διάμεση νεφρίτιδα, δεν έχει τόσο κακή πρόγνωση, η εκτεταμένη όμως σπειραματοσκλήρυνση έχει πτωχή πρό­γνωση.

1.4.12.2.7   ΑΛΛΟΙ ΤΥΠΟΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ ΣΤΟΝ ΣΕΛ

1.4.12.2.7.1   ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ -  ΔΙΑΜΕΣΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ

Πρέπει να μπαίνει στην σκέψη σε ασθενείς με ΣΕΛ, οι οποίοι παρουσιάζονται με αύξηση της κρεατινίνης του ορού και γενική εξέταση ούρων η οποία είναι σχετικά φυσιολογική ή δείχνει μόνον ήπια αιματουρία ή/και πυουρία (Tron F et al, 1979; Singh AK et al, 1996).

Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να συνοδεύονται από μεταβολική οξείδωση οφειλόμενη σε νεφρική σωληναριακή οξείδωση τύπου Ι (περιφερική) και από υπερκαλιαιμία οφειλόμενη σε ελάττωση της περιφερικής έκκρισης καλίου, ή υποκαλιαιμία οφειλόμενη σε απώλεια άλατος και δευτεροπαθή υπεραλδοστερονισμό (De Fronzo RA et al, 1977;  Kozeny GA et al, 1987). Η περιφερική νεφρική σωληναριακή οξείδωση μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση του ΣΕΛ (Fortenberry JD and Kenney RD, 1991). Η διαταραχή της έκκρισης οξέων οφείλεται πιθανώς σε αυτοαντισώματα στρεφόμενα εναντίον των κυττάρων που εκκρίνουν οξέα στα αθροιστικά σωληνάρια (Bastani B et al, 1997).

Η βαρύτητα της διάμεσης νόσου συνήθως σχετίζεται με την βαρύτητα των σπειραματικών αλλοιώσεων. Σπάνια, παρατηρούνται ευρήματα σοβαρής διάμε­σης νε­φρί­τιδας με την απουσία σπειραματικών ανωμαλιών.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η σωληναριακή - διάμεση νεφρίτιδα παρατηρείται στο 50% των παιδιών με σοβαρή σπειραματονεφρίτιδα και μπορεί να είναι η μοναδική εκδήλωση του νεφρικού λύκου.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Εστιακές ή διάχυτες διηθήσεις από φλεγμονώδη κύτ­ταρα
  • Νέκρωση σωληναρίων
  • Διάμεση ίνωση
  • Κοκκιώδεις εναποθέσεις ανοσο­σφαιρινών και συ­μπληρώματος κατά μήκος των περι­σωληναριακών τριχοειδών ή της βασικής μεμβράνης των σωληναρίων και στον διάμεσο ιστό.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η βαρύτητα των σωληναριακών - διάμεσων αλλοιώσεων είναι σημαντικό προγνωστικό σημείο, σχετιζόμενη θετικά με υπέρταση, αύξηση της κρεατινίνης του ορού και προοδευτική κλινική διαδρομή (Park MH et al, 1986; Alexopoulos E et al, 1990). Αντίθετα, η μεμονωμένη παρουσία εναποθέσεων στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων σχετίζεται με την ορολογική δραστηριότητα, αλλ΄ όχι με την πρόγνωση, της νόσου (Park MH et al, 1986).

1.4.12.2.7.2   ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

Μερικοί ασθενείς με νεφρικό λύκο εμφανίζουν αρτηριολίτιδα από ανο­σοσυ­μπλέγματα στους νεφρικούς ιστούς η οποία είναι πολύ δύσκολο να διακριθεί από άλλους τύπους νεκρωτικής αρ­τηρίτι­δας. Ο τύπος αυτός της αγγειΐτιδας μπορεί να συνδέεται κλινικά με κεραυνοβόλα νεφρική ανεπάρκεια και κακοήθη υπέρταση ή νεφρική φλεβική θρόμ­βωση.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

  • Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα αγγεία, συνδεόμενη τυπικά με εναποθέσεις στα σπειράματα. Οι αγγειακές εναποθέσεις εντοπίζονται συνήθως κάτω από ακέραιο ενδοθήλιο, αλλά τυπικά δεν προκαλούν φλεγμονή 
  • Θρομβωτική μικρο-αγγειοπάθεια, η οποία οδηγεί σε σύνδρομο παρόμοιο με θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP)
  • Αγγειΐτιδα
  • Ινιδοειδής νέκρωση με στένωση των αγγείων (σε σοβαρές περιπτώσεις), συχνά σε συνδυασμό με μέτρια έως σοβαρή υπέρταση (Appel GB et al, 1994).
  • Σπειραματικοί και αγγειακοί θρόμβοι, συχνά σε συνδυασμό με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα

ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Η νεκρωτική αγγειοπάθεια έχει χειρότερη νεφρική πρόγνωση από την μεμονωμένη σπειραματοπάθεια (Appel GB et al, 1994; Descombes E et al, 1997).

1.4.12.2.7.3  ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΗ ΜΕ ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΗ ΣΕΛ 

Διάφορα φάρμακα, ιδιαίτερα αυτά που ακετυλιώνονται στο ήπαρ, όπως η υδραλαζίνη, η προκαϊναμίδη και, λιγότερο συχνά, η ισονιαζίδη, μπορεί να προκαλέσουν σύνδρομο παρόμοιο με λύκο. Οι νεφροί συνήθως δεν προσβάλλονται στον φαρμακογενή ΣΕΛ, αν και μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα ή νεφρωσικό σύνδρομο.

1.4.12.2.7.4   ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΦΛΕΒΩΝ

Σπάνια, οι ασθενείς με νεφρικό λύκο παρουσιάζουν θρόμβωση της νεφρικής φλέβας (Gelfand J et al, 1985). Οι ασθενείς αυτοί τυπικά είναι νεφρωσικοί και η παθογένεση και θεραπεία της νεφρικής φλεβικής θρόμβωσης είναι παρόμοια με την παρατηρούμενη σε μη πάσχοντες από ΣΕΛ.

1.4.12.3   ΔΕΙΚΤΕΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΛΥΚΟΥ

Εκτός από τον τύπο των ιστολογικών αλλοιώσεων, ο βαθμός της δραστηριότητας της νεφρικής φλεγμονής μπορεί να εκτιμηθεί με βάση την νεφρική βιοψία, συγκρίνοντας τον αριθμό των ενεργών αλλοιώσεων με εκείνο της χρόνιας νόσου (Balow JE et al, 1984).

ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΝΕΡΓΟΤΗΤΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ :

  • Διάμεση φλεγμονή
  • Ενδοτριχοειδική κυτταρική υπερπλασία
  • Επιθηλιακοί ημισεληνοειδείς σχηματισμοί
  • Καρυορρηξία
  • Νεκρωτική αγγειΐτιδα
  • Πολυμορφοπυρηνικές διηθήσεις
  • Υπενδοθηλιακές ινιδοειδείς αλλοιώσεις
  • Υαλίνη, φιμπρίνη ή θρόμβοι αιμοπεταλίων

ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΟΝΙΟΤΗΤΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ :

  • Τμηματική, διάχυτη, μεσαγγειακή ή αγγειακή σκλήρυνση
  • Καταστροφή των σπειραμάτων
  • Πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών
  • Ινώδεις συμφύσεις ή ημισεληνοειδείς σχηματισμοί
  • Σωληναριακή – διάμεση ουλοποίηση

1.4.12.4   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΙΟΨΙΑΣ

Ο ρόλος της νεφρικής βιοψίας στην εκτίμηση του νεφρικού λύκου είναι αντικρουόμενος. Σπάνια χρειάζεται για να τεθεί η διάγνωση του ΣΕΛ, αλλά ενδείκνυται σε 3 τουλάχιστον περιπτώσεις :

  • Σε περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου, όπου η διάκριση της διάχυτης υπερπλαστικής νεφρίτιδας από την μεμβρανώδη είναι σημαντική
  • Σε παιδιά στα οποία, παρά τις μεγάλες δόσεις των κορτικοειδών, η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται ή υπάρχει επίμονη αιματουρία ή/και πρωτεϊνουρία. Στόχος της βιοψίας στις περιπτώσεις αυτές είναι να προσδιορισθεί κατά πόσον η νεφρική προσβολή είναι πιθανό να ανταποκριθεί στους κυτταροστατικούς παράγοντες (δηλ. εάν υπάρχει ένδειξη ενεργότητας ή χρονιότητας), και
  • Σαν προϋπόθεση για την είσοδο των ασθενών με ΣΕΛ σε θεραπευτικές μελέτες (Malleson PN, 1989).

Στη νεφρική βιοψία ασθενών χωρίς κλινικές ενδείξεις νεφρικής νόσου έχουν ανευρεθεί εκτεταμένες σπειραματικές αλλοιώσεις (Weis LS et al, 1977; Mahajan SK et al, 1977; Woolf A et al, 1979). Νεφρικός ΣΕΛ έχει διαπιστωθεί στη νεκροψία παιδιών χωρίς εργαστηριακές ή κλινικές ενδείξεις νεφρικής προσβολής στη διάρκεια της ζωής τους.

Η ασυμπτωματική διάχυτη νεφρίτιδα δεν έχει πάντα πτωχή πρόγνωση, όπως η κλινικά εμφανής νόσος. Οι ιστολογικές νεφρικές αλλοιώσεις μεταβάλλονται με το πέρασμα του χρόνου (Sorof JM et al, 1998). Οι διαδοχικές νεφρικές βιοψίες βοηθούν στην έγκαιρη ανίχνευση των μεταβολών αυτών.

Η μεσαγγειακή ή εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα μπορεί να μεταπέσει σε διάχυτη υπερπλαστική (Zimmerman SW et al, 1975; Garin EH et al, 1976; King KK et al, 1977; Baldwin DS et al, 1977; Rush PJ et al, 1986). Ακόμα, η διάχυτη ή, λιγότερο συχνά, η εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα μπορεί να μεταπέσει σε μεμβρανώδη (Ty A and Fine B, 1979; Rush PJ et al, 1986).

Η βιοψιακά αποδεδειγμένη διάχυτη υπερπλαστική ή εστιακή υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να βελτιωθεί στο 15-20% των περιπτώσεων, αλλά η μεμβρανώδης νεφρίτιδα επιδεινώνεται.

1.4.13  ΟφθαλμικEς ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Αγγειΐτιδα αμφιβληστροειδούς :

  • Μπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση της οπτικής οξύτητας και ανιχνεύεται με την οφθαλμοσκόπηση και κυρίως με την αγγειογραφία. Η ελάττωση της όρασης μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα οπισθοβολβικής προσβολής του οπτικού νεύρου.
  • Χαρακτηρίζεται από κυτοειδή σωμάτια, μεμονωμένα ή συγκεντρωμένα σε μικρές ομάδες στον οπίσθιο πόλο του αμφιβληστροειδούς.  Τα κυτοειδή σωμάτια παρατηρούνται στο 10-25% των ασθενών με ΣΕΛ, συνήθως σε συνδυασμό με άλλες εκδηλώσεις ενεργότητας του ΣΕΛ, αλλά και σε άλ­λα νο­σή­μα­τα του συν­δε­τι­κού ι­στού (δερ­μα­το­μυ­ο­σί­τι­δα, ο­ζώ­δης πο­λυ­αρ­τη­ρί­τι­δα, σκλη­ρο­δερ­μί­α)
  • Είναι ισχυρή ένδειξη ΣΕΛ, εφ΄ όσον απουσιάζουν άλλα συστηματικά νοσήματα συνοδευόμενα από παρόμοιες οφθαλμικές αλλοιώσεις (υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης ή βαριά αναιμία)
  • Είναι αποτέλεσμα μικροαγγειοπάθειας των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς και τοπικών μικροεμφράκτων των επιφανειακών στιβάδων των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς. Η αγγειογραφία με φλουορεσκεΐνη μπορεί επίσης να δείξει μικροανευρύσματα. 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Κορτικοειδή σε συνδυασμό με υδροξυχλωροκίνη ή κυτταροστατικά.

Οίδημα οπτικής θηλής : Μπορεί να συνδυάζεται με οίδημα κάτωθεν του αμφιβληστρο­ειδούς ή αιμορραγία.

Απόφραξη της κεντρικής φλέβας του αμφιβληστροειδούς.

Επισκληρίτιδα (σχετικά συχνά)

Λυκοειδές εξάνθημα βλεφάρων

Επιπεφυκίτιδα (συνήθως λοιμώδης)

Κερατοεπιπεφυκίτιδα (συνήθως ήπια)

Οπτικές διαταραχές οφειλόμενες στη θεραπεία με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με συστηματικά κορτικοειδή, η εξιδρωματική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς μπορεί να συγχυθεί με αγγειΐτιδα του αμφιβληστροειδούς ή οπίσθια ραγοειδίτιδα.

1.4.14   ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJOGREN

Ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα, σαν μέρος του συνδρόμου Sjogren, είναι ασυνήθιστη επιπλοκή του νεανικού ΣΕΛ.

1.4.15   ΣυστηματικΕς ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Πυρετός, συνήθως διαλείπων ή σταθερός.

Αδυναμία, καταβολή δυνάμεων, απώλεια βάρους, ανορεξία, κακουχία : Δεί­χνουν συνήθως ενεργότητα ή είναι οι αρχικές εκδηλώσεις, της νό­σου.

1.5   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΟΥΣ ΛΥΚΟΥ

1.5.1   ΔΕΙΚΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ

Αύξηση ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων. Παρατηρείται στη διάρκεια της ενεργότητας και ιδιαίτερα στις εξάρσεις της νόσου σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με ΣΕΛ. Είναι ευαίσθητος, αλλ΄όχι ειδικός, δείκτης της ενεργότητας και αντανακλά όψιμα τις μεταβολές της δραστηριότητας του ΣΕΛ.

Αύξηση CRP. Στον ΣΕΛ, τα επίπεδα της CRP στον ορό μπορεί να είναι πολύ χαμηλά, ακόμα και αν η ΤΚΕ είναι >100 mm/h. Πάντως, η CRP, αν και αντανακλά την οξεία φλεγμονή ταχύτερα από την ΤΚΕ επειδή έχει βραχύ ΧΗΖ, δεν βοηθά στη διάκριση της οξείας αυτοάνοσης νόσου από την φλεγμονή.

Η αύξηση της CRP βοηθά στην διάκριση των βακτηριδιακών λοιμώξεων από τον ενεργό ΣΕΛ (όπου είναι συνήθως φυσιολογική), αν και μπορεί να παρατηρηθεί και σε ασθενείς με σοβαρή ορογονίτιδα και αρθρίτιδα (Moutsopoulos HM et al, 1983).

Οι δείκτες οξείας φάσης, όπως η ΤΚΕ και η CRP, μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ, αλλά δεν είναι αξιόπιστοι δείκτες της ενεργότητας της νόσου, δεν μπορούν να διαχωρίσουν τον ενεργό ΣΕΛ από επιπροστεθείσες καταστάσεις (ιδιαίτερα λοιμώξεις) και μπορεί να παραμείνουν σε υψηλά επίπεδα ακόμα και μετά από παρατεταμένη ύφεση της νόσου.

Πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία.

Αύξηση α2 σφαιρινών στον ορό.

Αύξηση φερριτίνης ορού : Παρατηρείται σε ενήλικες με ΣΕΛ και σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου, αλλ΄ όχι με την ΤΚΕ (Nishiya K and Hashimoto K, 1997).

Αύξηση του αντιγόνου του σχετιζόμενου με τον παράγοντα VIII (von Willebrand) : Εχει αναφερθεί στο 50% των παιδιών με ΣΕΛ (Bowyer SL et al, 1989).

Αύξηση διαλυτού υποδοχέα της IL-2 ή του υποδοχέα του TNF : Μπορεί να αντανακλά την δραστηριότητα της νόσου, αλλά δεν είναι ειδική του ΣΕΛ και έχει αβέβαιη κλινική συσχέτιση.

1.5.2   ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Αναιμία : Είναι ήπια έως μέτρια και παρατηρείται στο 50% περίπου των παιδιών με ΣΕΛ. Σχετίζεται κυρίως με την οξεία και χρόνια φλεγμονώδη νόσο. Είναι συνήθως η τυπική αναιμία της χρόνιας νόσου (υπόχρωμη ορθοκυτταρική), με ελάττωση των επιπέδων του σιδήρου στον ορό και φυσιολογική ή ελαφρώς ελαττωμένη σιδηροδεσμευτική ικανότητα. Μπορεί ακόμα να οφείλεται σε κακοήθη αναιμία (Costello C et al, 1985), ευαισθησία σε φάρμακα, υπερσπληνισμό ή δυσλειτουργία του σπληνός, μικροαγγειοπάθεια, φαρμακογενές γαστρεντερικό έλκος, νεφρική ανεπάρκεια και αιμόλυση.

Λευκοπενία. Η λευκοπενία, ιδιαίτερα η λεμφοπενία (<1.500 κύτταρα/mm3), είναι η σφραγίδα του οξέος ΣΕΛ και συχνή, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ενεργό νόσο.

Λευκοκυττάρωση (σπάνια).

Θρομβοπενία. Παρατηρείται στο 20% περίπου των ασθενών με ΣΕΛ και γενικά σε ασθενείς με οξεία νόσο. Αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα ανευρίσκονται στο 78% των ασθενών, αλλά μόνο 15% είναι θρομβοπενικά (Karpatkin S et al, 1972).

Κρυοσφαιριναιμία. Είναι συχνή σε ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ. Μπο­ρεί να ευ­θύνεται για ορισμένες εκδηλώσεις του ΣΕΛ, με κατακρήμνιση κρυοσφαιρινών στο αγγειακό ενδο­θήλιο ή μέσω ανάπτυξης συνδρόμου υπεργλοιότητας (φαινόμενα Raynaud, πορφύρα, ακρο­κυάνωση, κοιλιακή κρίση). Οι κρυοσφαι­ρίνες περιέχουν ΑΝΑ και DNA.

Διαταραχές της πήξης. Οι ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα συνδεόμενα με αντιπηκτικό του λύκου μπορεί να εμφανίσουν παράταση του χρόνου προθρομβίνης και της ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης.

1.5.3   ΗΠΑΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Μικρή αύξηση της SGOT και SGPT μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με οξύ ΣΕΛ, και μεγάλη, συνδεόμενη με την χρήση των ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα σαλικυλικών.

1.5.4   ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

Λόγω της μεγάλης συχνότητας υποκλινικής σπειραματονεφρίτιδας, οι ασθενείς με ΣΕΛ πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά με γενική ούρων, ποσοτική μέτρηση για πρωτεϊνουρία και προσδιορισμό της GFR.

Η νεφρίτιδα του ΣΕΛ εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία (>0.5 g/24ωρο ή >3+ με μη ποσοτικές μεθόδους), κυλινδρουρία (ερυθροκυτταρικοί, κοκκιώδεις, σωληνοειδείς, μικτοί και κύλινδροι αίμης), αιματουρία (>5 ερυθρά αιμοσφαίρια/HPF), πυουρία (>5 λευκά αιμοσφαίρια/HPF με την απουσία λοίμωξης) ή/και αύξηση της κρεατινίνης του ορού.

1.5.5    ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΜΥΟΣΙΤΙΔΑ

Αύξηση SGOT, LDH, CPK και αλδολάσης

1.5.6   ΟΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΣΥΦΙΛΗ

Είναι ψευδώς θετικές στο 5-10% των ασθενών με ΣΕΛ. Μπορεί να συνδέονται με θετική δοκιμασία αντιπηκτικού του λύκου ή παράταση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης. Παθολογικές τιμές μιάς ή περισσότερων από τις δοκιμασίες αυτές είναι ένδειξη παρουσίας αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

1.5.7   ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟ ΥΓΡΟ

Ευρήματα άσηπτης μηνιγγίτιδας (αύξηση των επιπέδων των πρωτεϊνών και πλειοκυττάρωση) (στο 50% των ασθενών).

1.5.8   ΠΛΕΥΡΙΤΙΚΟ ΥΓΡΟ

  • Αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνών (>3 gr/dl)
  • Αυξημένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (2.500-5.000/mm3), με επικράτηση των μονοπυρήνων
  • Γλυκόζη σε επίπεδα παρόμοια με του ορού
  • Ελάττωση C3 και C4
  • Θετικά κύτταρα λύκου

1.5.9   ΑΡΘΡΙΚΟ ΥΓΡΟ

  • Είναι συνήθως μη φλεγμονώδες τύπου Ι και περιέχει μικρό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (<2.000/mm3; <2.0X109 L)
  • Θετικά κύτταρα λύκου
  • Θετικά ΑΝΑ
  • Χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, τα οποία αντανακλούν εν μέρει την υποσυμπληρωματιναιμία

1.5.10  ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

1.5.10.1  ΑΝΤΙΠΥΡΗΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (ΑΝΑ)

Είναι τα πλέον χαρακτηριστικά αυτοαντισώματα, απαντώμενα σε >95% των παιδιών με ενεργό ΣΕΛ. Ο τύπος του πυρηνικού ανοσοφθορισμού είναι συνήθως περιφερικός ή ομοιογενής και ένδειξη της παρουσίας αντι-dsDNA αντισωμάτων.

Οι τίτλοι τους κυμαίνονται από 1:80 έως >1:5.120 σε ασθενείς με ανενεργό και ενεργό νόσο, αντίστοιχα. Ο μεμονωμένος προσδιορισμός των τίτλων τους δεν επαρκεί για την διάγνωση ή την παρακολούθηση της δραστηριότητας του ΣΕΛ. Η απουσία των ΑΝΑ, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συμπτωματική νόσο, αποκλείει σχεδόν την διάγνωση του ΣΕΛ.

1.5.10.2  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ DNA

Αντι-dsDNA : Είναι σχεδόν παθογνωμονικά του ΣΕΛ. Εχουν μεγάλη ειδικότητα για τον ΣΕΛ, αλλά μικρότερη ευαισθησία από τα ΑΝΑ. Ανευρίσκονται ουσιαστικά σε όλα τα παιδιά με ενεργό ΣΕΛ και σε ιδιαίτερα υψηλούς τίτλους σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα (Miller JJ III et al, 1980; Lehman TJ et al, 1980; Morimoto C et al, 1982). Σπάνια, ή και ουδέποτε, σχετίζονται με άλλα ρευματικά νοσήματα.

Αντι-ssDNA : Ανευρίσκονται στο 50% σχεδόν των παιδιών με ΣΕΛ, αλλά και σε άλλα ρευματικά νοσήματα και λοιμώξεις, γι΄αυτό και έχουν μικρή διαγνωστική αξία.

1.5.10.3   ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΠΥΡΗΝΑ (ΑΝΤΙ-ΕΝΑ)

Τα αντι-ΕΝΑ (Sm, SSA/Ro και SS-B/La) συνδέονται ισχυρά με τον ΣΕΛ, τον νεογνικό ερυθηματώδη λύκο και το σύνδρομο Sjogren. Υψηλοί τίτλοι αντι-RnP συνδέονται με τον ΣΕΛ και την ΜΝΣΙ

Αντι-Ro/SS-A. Συνδέονται ισχυρότερα με τον νεογνικό ΣΕΛ, τον ύποξυ δερματικό λύκο, την ομόζυγη ανεπάρκεια του C2 και C4 , την διάμεση πνευμονοπάθεια, την δερματική φωτοευαισθησία (Reichlin M, 1994) και το σύνδρομο Sjogren (Wahren M et al, 1998)

Ανευρίσκονται ακόμα στο ¼ των ασθενών με τυπικό ΣΕΛ, ιδιαίτερα με ενεργό νεφρική νόσο (Wasicek CΑ and Reichlin M, 1982; Wechsler HL and Stavrides A, 1982), και, σε χαμηλά επίπεδα, έως 15% των φυσιολογικών ατόμων (Harley JB and Gaither KK, 1988).

Οι ασθενείς με θετικά αντι-Ro μπορεί περιστασιακά να έχουν αρνητικά ΑΝΑ (ΑΝΑ-αρνητικός λύκος) (Maddison PJ et al, 1981; Gillespie JP et al, 1981)

Αντι-La/SS-B. Συνυπάρχουν σχεδόν πάντα με τα αντι-Ro αντισώματα. Συνδέονται με το σύνδρομο Sjogren και τον νεογνικό ΣΕΛ (Taylor PV et al, 1986). Ανευρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο 5% περίπου του φυσιολογικού πληθυσμού.

Αντι-Sm. Ανευρίσκονται συχνότερα σε Αφρο-Αμερικανούς, παρά σε Λευκούς, με ΣΕΛ (Arnett FC et al, 1988). Συνδυάζονται συνήθως με θετικά αντι-U1RNP σε ασθενείς με προσβολή του ΚΝΣ (Barada FA Jr et al, 1981; Beaufils M et al, 1983). Είναι πολύ ειδικά του ΣΕΛ, αλλά ανευρίσκονται μόνο στο 30-40% των ασθενών και τα επίπεδά τους παραμένουν συνήθως σταθερά σ΄ όλη την διάρκεια της νόσου.

Αντι-U1RNP. Ανευρίσκονται σε χαμηλούς τίτλους σε παιδιά με ΣΕΛ, αλλά σε υψηλούς συνδέονται με την ΜΝΣΙ.

1.5.10.4   ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΙΣΤΟΝΩΝ

Είναι συχνά σε παιδιά με ΣΕΛ, αλλά συνδέονται κυρίως με τον φαρμακογενή λύκο (Fritzler MJ and Tan EM, 1978). Είναι ισχυρώς ενδεικτικά του φαρμακογενούς ΣΕΛ, εφ΄όσον απουσιάζουν υψηλοί τίτλοι αντι-dsDNA

1.5.10.5   ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΙΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Συνδέονται με δικτυωτή πελίωση, αρτηριακές και φλεβικές θρομβώσεις χωρίς αγγειΐτιδα ή ενεργό ΣΕΛ, αυξημένη συχνότητα εμβρυικής απώλειας και θρομβοπενία, αλλά και με άλλα νοσήματα (νεοπλασματικά, λοιμώδη, φλεγμονώδη και αυτοάνοσα).

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο συνδέεται με υψηλούς τίτλους αντικαρδιολιπινικών IgG αντισωμάτων ή θετικό αντιπηκτικό του λύκου, όπως και με αντισώματα έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης Ι. Οι περισσότεροι ασθενείς με αντιπηκτικό του λύκου έχουν αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (Bajaj SP et al, 1983). Τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα είναι θετικά στο 37-100% των παιδιών με ΣΕΛ (Shergy WJ et al, 1988; Gedalia A et al, 1998) και σχετίζονται με την προσβολή του ΚΝΣ (Beaufils M et al, 1983). Αντιπηκτικό του λύκου έχει αναφερθεί στο 55%, και ψευδώς θετική ορολογική δοκιμασία για σύφιλη, στο 38% των παιδιών με ΣΕΛ (Seaman DE et al, 1995).

1.5.10.6   ΑΝΤΙΣΦΑΙΡΙΝΕΣ (ρευματοειδεiς παρaγοντες)

Παρατηρούνται στο 20-30% των παιδιών με ΣΕΛ. Η παρουσία τους σε υψηλούς τίτλους σε παιδιά με νόσημα παρόμοιο με ΣΕΛ είναι ένδειξη συνδρόμου επικάλυψης. Αντισώματα έναντι της IgA είναι συχνά σε παιδιά με λύκο και ανεπάρκεια της IgA.

1.5.10.7   ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΡΙΒΟΣΩΜΙΑΚΗΣ Ρ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ

Σχετίζονται με την εγκεφαλικό λύκο.

1.5.11   ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝΤΑ ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΑ

Σχετίζονται με την ενεργότητα, την νεφρική προσβολή και την αρθρίτιδα του ΣΕΛ (Abrass CK et al, 1980). Ο προσδιορισμός των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων με FClq είναι ο πλέον αξιόπιστος δείκτης της κλινικής δραστηριότητας του ΣΕΛ, περισσότερο από τα αντι-dsDNA ή τα επίπεδα του C3 (Abrass CK et al, 1980).

Πάντως, οι μέθοδοι αναζήτησης των CIC συχνά δεν συμφωνούν μεταξύ τους και οι συσχετίσεις των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων με υπο-ομάδες του ΣΕΛ ή με την δραστηριότητα της νόσου ποικίλλουν, γι΄αυτό και έχουν πολύ περιορισμένη χρησιμότητα στη διάγνωση και θεραπεία του ΣΕΛ.

1.5.12   ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ ΟΡΟΥ

Είναι ένας από τους σημαντικότερους εργαστηριακούς δείκτες ενεργότητας του ΣΕΛ. Τα επίπεδα του συμπληρώματος (C3, C4 και CH50) στον ορό μπορεί να ελαττωθούν σε ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ, λόγω κατανάλωσης των συστατικών του συμπληρώματος από ενεργό ανοσοσυμπλεγματική φλεγμονή.

Η ελάττωση των επιπέδων του C4 είναι σταθερός και αξιόπιστος δείκτης της ενεργότητας της νεφρικής προσβολής του ΣΕΛ. Το C3 μειώνεται λιγότερο συχνά από το C4 ή CH5o. Πάντως, ο ΣΕΛ μπορεί να συνδέεται με μερική ή ολική συγγενή ανεπάρκεια ορισμένων συστατικών του συμπληρώματος, ιδιαίτερα του C2 και C4.

Φυσιολογικά ή μετρίως χαμηλά επίπεδα C3 και C4 σε ασθενείς με μη ανιχνεύσιμη δραστηριότητα του συμπληρώματος είναι ένδειξη γενετικά καθορισμένης ανεπάρκειας ενός εκ των συστατικών του συμπληρώματος (Osterland CK et al, 1975; Agnello V, 1978; Gewurz A et al, 1978; Roberts JL et al, 1978).

Το CH50 είναι χαμηλό στο 90% περίπου των παιδιών με ενεργό σπειραματονεφρίτιδα. Πάντως, χαμηλά ή πολύ χαμηλά επίπεδα CH50 σε ασθενείς με ήπιο ΣΕΛ μπορεί να οφείλονται σε συγγενή ανεπάρκεια του ολικού συμπληρώματος, παρά σε ενεργό νόσο.

Ο προσδιορισμός των προϊόντων της ενεργοποίησης του συμπληρώματος είναι ακριβέστερος δείκτης της κατάστασης του συμπληρώματος. Η αύξηση των παραγόντων Bb και C4d των παραγώγων του συμπληρώματος αντανακλά ακριβέστερα την δραστηριότητα της νόσου από το C3, το C4 και το CH50 (Buyon JP et al, 1992).

Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν υψηλά επίπεδα E-C4d και χαμηλά, E-CR1 (complement receptor 1). Η μέτρηση των 2 αυτών μορίων έχει μεγάλη διαγνωστική ευαισθησία και ειδικότητα για τον ΣΕΛ (Manzi S et al, 2004).

1.6   ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΟΥΣ ΛΥΚΟΥ

Η διάγνωση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου είναι κλινική και επιβεβαιώνεται με ειδικά εργαστηριακά ευρή­ματα. Η κλινική διάγνωση υποστηρίζεται από 3 εξέχουσες εκδηλώσεις της νόσου :

1.  Ο ΣΕΛ είναι επεισοδιακή νόσος. Συνήθως τα μεγαλύτερα παιδιά έχουν περιοδικές εκδηλώσεις, όπως αρθρίτιδα, πλευρίτιδα, δερματίτιδα ή νεφρίτιδα.

2. Ο ΣΕΛ είναι πολυσυστηματική νόσος, γι΄αυτό και η αγγειΐτιδα των μικρών αγγείων (η βασική ιστοπαθολογική αλλοίωση) αφορά περισσότερα του ενός όρ­γανα.

3.  Τα ΑΝΑ είναι συνήθως θετικά. Τα θετικά ΑΝΑ είναι μία από τις διαγνωστικές σφραγίδες του ΣΕΛ. Η διάγνωση του ΣΕΛ συνήθως δεν μπορεί να γίνει χωρίς θετικά ΑΝΑ, αν και τα θετικά ΑΝΑ, σαν μεμονωμένο εύρημα, δεν είναι διαγνωστικά του ΣΕΛ.

Η διάγνωση του ΣΕΛ δεν είναι δύσκολη όταν υπάρχουν οι τυπικές εκδηλώσεις, όπως εξάνθημα παρειών, πλευριτικός θωρακικός πόνος, αρθρικές εκδηλώσεις, κό­πωση, πυ- ρετός, νεφρίτιδα και θετικά ΑΝΑ. Δυσκολεύεται όμως όταν εκδηλώνεται με άτυπα σημεία και συμπτώματα, όπως απώλεια μνήμης, ψύχωση, εγκάρσια μυελίτιδα, αιμόπτυση, οίδημα κάτω άκρων, κεφαλαλγία και επώδυνα στοματικά έλκη.

ΠΙΝΑΚΑΣ 51

 ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΑ ΤΑΞΙΝΟΜΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΟΥΣ ΛΥΚΟΥ (1982)

  ΚΡΙΤΗΡΙΟ

                                            ΟΡΙΣΜΟΣ

1.  Εξάνθημα παρειών

Σταθερό ερύθημα, επίπεδο ή επηρμένο, στις προεξοχές των παρειών, συνήθως φειδόμενο των ρινοπαρειακών πτυχών

2.  Δισκοειδές εξάνθημα

Ερυθηματώδεις επηρμένες κηλίδες με συγκολλημένες κερατωτικές φολίδες και λεμφοζιδιακή απόφραξη; σε παλαιότερες αλλοιώσεις μπορεί να υπάρχουν ατροφικές ουλές

3.  Φωτοευαισθησία

Δερματικό εξάνθημα, σαν αποτέλεσμα ασυνήθιστης αντίδρασης στο ηλιακό φως (από το ιστορικό του ασθενούς ή την κλινική εξέταση)

4.  Ελκη στόματος

Ελκώσεις στόματος ή ρινοφάρυγγα, συνήθως ανώδυνες (διαπιστωμένες με την κλινική εξέταση)

5.  Αρθρίτιδα

Μη διαβρωτική αρθρίτιδα 2 ή περισσότερων περιφερικών αρθρώσεων, χαρακτηριζόμενη από ευαισθησία, διόγκωση ή ύδραρθρο

6.  Ορογονίτιδα

α) Πλευρίτιδα—ιστορικό πλευριτικού πόνου ή τριβής διαπιστωμένης κατά την κλινική εξέταση ή ενδείξεις πλευριτικής συλλογής, ή

β) Περικαρδίτιδα—διαπιστωμένη με ΗΚΓ, ήχο τριβής ή ενδείξεις περικαρδιακής συλλογής

7.  Νεφρικό νόσημα

α) Επίμονη πρωτεϊνουρία (λεύκωμα ούρων 24ώρου >0.5 gr ή > 3 + εάν δεν προσδιορισθεί ποσοτικά), ή

β) Κυτταρικοί κύλινδροι (ερυθροκυτταρικοί, αιμοσφαιρινικοί, κοκκιώδεις, σωληνωτοί ή μικτοί)

8.  Νευρολογικές διαταραχές

α) Σπασμοί—μη συνδεόμενοι με φάρμακα ή γνωστές μεταβολικές διαταραχές,  π.χ. ουραιμία, κετοξείδωση ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ή

β) Ψύχωση—μη συνδεόμενη με φάρμακα ή μεταβολικές διαταραχές, π. χ. ουραιμία, κετοξείδωση ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές 

9.  Αιματολογικά νοσήματα

α) Αιμολυτική αναιμία—με δικτυοκυττάρωση, ή

β) Λευκοπενία (λευκά αιμοσφαίρια <4.000/mm3 σε 2 ή περισσότερες μετρήσεις), ή

γ) Λεμφοπενία (λεμφοκύτταρα <1. 500/mm3 σε 2 ή περισσότερες μετρήσεις), ή

δ) Θρομβοπενία (αιμοπετάλια <100. 000/mm3) μη συνδεόμενη με φάρμακα 

10.  Ανοσολογικά νοσήματα

α) Θετικά κύτταρα λύκου, ή

β) Αντι-DNA : αντίσωμα έναντι του φυσικού DNA σε παθολογικούς τίτλους, ή  

γ) Αντι-Sm (αντισώματα έναντι του πυρηνικού αντιγόνου Sm), ή

δ) Ψευδώς θετικές ορολογικές δοκιμασίες για σύφιλη χρονολογούμενες τουλάχιστον από 6 μήνου και επιβεβαιωμένες με ακινητοποίηση του ωχρού τρεπονήματος ή δοκιμασία απορρόφησης φθορίζοντος τρεπονηματικού αντισώματος

11.  Αντιπυρηνικά αντισώματα

Αυξημένος τίτλος αντιπυρηνικών αντισωμάτων με ανοσοφθορισμό ή ισοδύναμη μέθοδο σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή, με την απουσία φαρμάκων συνδεόμενων με σύνδρομο «φαρμακογενούς» λύκου

(Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25 : 1271-7)

Σε μερικές περιπτώσεις, η οριστική διάγνωση ουδέποτε τεκμηριώνεται και το παιδί μπορεί να έχει σύνδρομο επικάλυψης με εκδηλώσεις πολλών ταυτόχρονα ρευματικών νοσημάτων.

Η διάγνωση του νεανικού ΣΕΛ μπορεί να γίνει με βάση τα ίδια διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τους ενήλικες (ΠΙΝΑΚΑΣ 51). Σύμφωνα με την ταξινόμηση αυτή, ένα άτομο θεωρείται ότι πάσχει από ΣΕΛ εάν έχει 4 ή περισσότερα από τα 11 αυτά κριτήρια, διαδοχικά ή ταυτόχρονα, στη διάρκεια του χρονικού διαστήματος της παρακολούθησης. Πάντως, τα κριτήρια αυτά έχουν θεσπισθεί για να διασφαλισθεί η συμμετοχή βέβαιων περιπτώσεων ΣΕΛ στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, και οι ασθενείς μπορεί να έχουν λύκο, ακόμα και αν δεν πληρούν όλα τα απαραίτητα κριτήρια.

1.7   ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Αιματουρία
  • Αμηνόρροια
  • Ανεπάρκεια επινεφριδίων
  • Ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας
  • Αρτηρίτιδα Takayasu
  • Αυτοάνοση χρόνια ενεργός ηπατίτιδα
  • Ανεπάρκεια συμπληρώματος - υποδοχέων συμπληρώματος
  • Αυτοάνοση και χρόνια καλοήθης ουδετεροπενία
  • Αφθώδη έλκη
  • Διάχυτο άγχος
  • Διαταραχές αναγνώρισης
  • Ηπατίτιδα Β ή C
  • Θυρεοειδίτιδα
  • Ινομυαλγία
  • Ιογενής περικαρδίτιδα
  • Κατάθλιψη
  • Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα
  • Λεμφαδενοπάθεια
  • Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
  • Τριχοτιλλομανία
  • Συγγενής κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού
  • Συνδυασμένα νοσήματα Β- και Τ-λεμφοκυττάρων
  • Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης
  • Οξεία – χρόνια αναιμία
  • Σύνδρομο Evans
  • Σύνδρομο Goodpasture
  • Νόσος Graves
  • Υπερθυρεοειδισμός - υποθυρεοειδισμός
  • Κνίδωση
  • Λοίμωξη από παρβοϊό Β19
  • Νόσημα διάθεσης (διπολικό ή δυσθυμικό νόσημα, κατάθλιψη)
  • Μικτή νόσος συνδετικού ιστού
  • Νεφρωσικό σύνδρομο
  • Νοσήματα εκ Τ-λεμφοκυττάρων
  • Ολιγουρία
  • Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
  • Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
  • Οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα
  • Ορονοσία
  • Πυελονεφρίτιδα
  • Πλευριτική συλλογή
  • Πρωτεϊνουρία
  • Οξύς ρευματικός πυρετός
  • Συστηματική σκλήρυνση
  • Ψυχαναγκαστικά νοσήματα

1.8   ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση του ΣΕΛ έχει βελτιωθεί λόγω της έγκαιρης αναγνώρισης των ήπιων μορφών της νόσου και της πρωιμότερης και επιθετικότερης θε­ραπείας. Η πιθανότητα επιβίωσης εξαρτάται από την δραστηριότητα της νόσου και την συμ­μόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία. H 5ετής επιβίωση των παιδιών με ΣΕΛ ανέρχεται σε 83-93%, ενώ η 10ετής, σε 76-85% (Caeiro F et al, 1981; Platt JL et al, 1982; Glidden RS et al, 1983).

Οι πιθανότητες θανάτου αυξάνονται με το πέρασμα του χρόνου, με κύριες αιτίες τις λοιμώξεις, την νεφρίτιδα, την προσβολή του ΚΝΣ, την πνευμονική αι­μορραγία και το έμφρακτο του μυοκαρδίου.

1.9   ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΟΥΣ ΛΥΚΟΥ

1.9.1   ΓΕΝΙΚΑ ΜΕΤΡΑ

Αποφυγή παραγόντων που επιδεινώνουν τα συμπτώματα του λύ­κου :

  • Κόπωση
  • Stress - άγχος
  • Παρατεταμένη έκθεση στον ήλιο – χρήση αντιηλιακών με SPF >15
  • Φθορίζοντα φώτα, γιατί μπορεί να επιδεινώσουν το εξάνθημα
  • Λοιμώξεις
  • L-καναβανίνη, η οποία περιέχεται στους βλαστούς των τριφυλλιών, γιατί έχει ενοχοποιηθεί για την γένεση ΣΕΛ

Επαρκής ανάπαυση

Υγιεινό διαιτολόγιο και διατήρηση ιδανικού σωματικού βά­ρους

Πρόγραμμα ασκήσεων για την διατήρηση της σωματικής υγιει­νής

1.9.2   ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

1.9.2.1   ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Αρθραλγίες, μυαλγίες, αρθρίτιδα.

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ :

Ναπροξένη 7-20 mg/kg/24ωρο per os bid/tid

Τολμετίνη 15-30 mg/kg/24ωρο per os tid/qid

Δικλοφενάκη (>12 ετών) 2-3 mg/kg/24ωρο per os bid

Ινδομεθακίνη (3 mg/kg/24ωρο) : Είναι αποτελεσματική και στην ήπια περικαρδί­τιδα ή πλευρίτιδα, αν και οι εκδηλώσεις αυτές συνήθως χρειάζονται θεραπεία με μικρές έως μέτριες δόσεις κορτικοειδών.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ :

  • Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρικό ΣΕΛ, γιατί μπορούν να εξασθενήσουν την σπειραμα­τική διήθηση και να προκαλέσουν διάμεση νεφρίτιδα
  • Τα ΜΣΑΦ έχουν πολλές και ποικίλες επιπλοκές (γαστρίτιδα, κα­ταστολή του μυελού, ηπατίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα, διαταραχές του ΚΝΣ), οι οποίες μπορεί να αποδοθούν στον ΣΕΛ 
  • Η ιμπουπροφαίνη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται σε ασθενείς με ΣΕΛ, δεδομένου ότι συνδέεται με άσηπτη μηνιγγίτιδα και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε ασθενείς με ΣΕΛ, τα ΜΣΑΦ γενικά μπορεί να προκαλέσουν αντι­δράσεις υπερευαισθησίας, οι οποίες συνήθως χαρακτηρίζονται από ηπατοτοξικότητα, αλλά και άλλες εκδηλώσεις. Η ναπροξένη και η τολμετίνη συνδέονται επίσης με άσηπτη μηνιγγί­τιδα, αλλά πολύ σπάνια, γι΄αυτό και μπορούν να χορηγηθούν σε παιδιά με ΣΕΛ.
  • Η ασπιρίνη, σε μεγάλες, αντιφλεγμονώδεις δόσεις, πρέπει να απο­φεύγεται σε παιδιά με θρομβοπενία ή αντιπη­κτικό λύκου, γιατί συνοδεύεται συχνά από τρανσαμινασαιμία και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συνδρόμου Reye, σε μικρές όμως δόσεις μπορεί να χορηγηθεί σε παιδιά με ΣΕΛ και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

1.9.2.2   ΑΝΘΕΛΟΝΟΣΙΑΚΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

  • Εξάνθημα
  • Μυοσκελετικές εκδηλώσεις ανθεκτικές στα ΜΣΑΦ
  • Καταστολή συνολικής δραστηριότητας νόσου
  • Μακροπρόθεσμος έλεγχος πλευρίτιδας και περικαρδίτιδας
  • Μείωση δόσης κορτικοειδών

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Στους ενήλικες με ΣΕΛ, η υδροξυχλωροκίνη ελαττώνει την βαρύτητα και συχνότητα των εξάρσεων της νόσου και αναστρέφει τις διαταραχές των λιπιδίων του πλάσματος τις συνδεόμενες με τα κορτικοειδή.

ΔΟΣΕΙΣ : Υδροξυχλωροκίνη 3-7 mg/kg/24ωρο per os (συνήθως όχι >400 mg/24ωρο).

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : Σε παιδιά και εφήβους με ενεργό ΣΕΛ η υδρο­ξυχλωροκίνη μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 6 mg/kg/24ωρο ταυτόχρονα με κορτικοειδή.

Σε παιδιά με ΣΕΛ, τα ανθελονοσιακά μπορούν να συνεχισθούν επί 2 ή περισσότερα χρόνια, αλλά με προσοχή, γιατί συνδέονται πιθανώς με μεγαλύτερο κίν­δυνο ανάπτυξης αμφιβληστροειδοπάθειας από τα παιδιά με ΝΙΑ.

1.9.2.3   ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Είναι η βάση της θεραπείας του ΣΕΛ. Βελτιώνουν θεαματικά την επιβίωση του ασθενούς και την πρό­γνωση της νεφρικής προσβολής

1.9.2.3.1   ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ PER OS

Μικρές δόσεις πρεδνιζόνης (0.5 mg/kg/24ωρο) :

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

  • Αρθρίτιδα
  • Δερματίτιδα
  • Ηπια εστιακή νεφρίτιδα
  • Ηπια αιμολυτική αναιμία
  • Περικαρδίτιδα
  • Πλευρίτιδα
  • Σοβαρές συστηματικές εκδηλώσεις

Οι εκδηλώσεις αυτές γενικά βελτιώνονται μέσα σε μερικές ημέρες έως εβδο­μάδες με μικρές δόσεις κορτικοειδών. Η αναιμία, η λευκοπενία, η αύξηση της ΤΚΕ, η υπεργαμμασφαιριναιμία, οι τίτ­λοι των DNA και το συμπλήρωμα, ελέγχονται συνήθως μετά από μερικές εβδομάδες. Οι αρχικές δόσεις συνεχίζονται επί 4 τουλάχιστον εβδομάδες. Ελάττωση της δόσης πριν από το διάστημα αυτό, συνήθως οδηγεί σε έξαρση της νό­σου.

Μεγάλες δόσεις πρεδνιζόνης (1-2 mg/kg/24ωρο, έως 60 mg /24ωρο, σε διηρημένες δόσεις)

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

  • Οξεία αιμολυτική αναιμία
  • Οξεία θρομβοπενία
  • Προσβολή ΚΝΣ
  • Σοβαρός νεφρικός ΣΕΛ
  • ΣχετικΕς αντενδεΙξεις :
  • Υπέρταση
  • Αζωθαιμία ή ουραιμία
  • Προϋπάρχουσα ψύχωση

1.9.2.3.2  ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΜΕΘΥΛΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗΣ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

  • Αρτηρίτιδα στεφανιαίων
  • Κατακλυσμιαία συστηματική νόσος («λυκοειδής κρίση»)
  • Οξεία αιμολυτική αναιμία
  • Οξεία προσβολή ΚΝΣ
  • Πνευμονική προσβολή
  • Σοβαρή νεφρίτιδα

1.9.2.3.3  ΔΟΣΕΙΣ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΤΟΝ ΣΕΛ 

Πρεδνιζόνη per os :

  • Νεφρίτιδα : 30-60 mg/24ωρο
  • Αιματολογικές διαταραχές : 60-100 mg/24ωρο
  • Προσβολή ΚΝΣ : 60-100 mg/24ωρο

Ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : 30 mg/kg/24ωρο Χ 1-5 ημέρες

1.9.2.3.ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΜΕ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΣΤΟΝ ΣΕΛ

Αρχικό στάδιο θεραπείας (4-6 πρώτες εβδομάδες) : 15-60 mg/24ωρο (0.5-2 mg/kg/24ωρο)

Δόση συντήρησης :

  • 60 έως 20 mg/24ωρο : Μείωση κατά 5-2 ½ mg/εβδομάδα
  • 20  έως 10 mg/24ωρο : Μείωση κατά 2 ½-1 mg/εβδομάδα
  • <10 mg/24ωρο : Μείωση κατά ½ mg-1 mg/2-4 εβδομάδες.

1.9.2.3.5   ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ - ΥΠΟΔΕΙΞΕΙΣ :

Τα θεραπευτικά σχήματα με κορτιζόνη δεν είναι απόλυτα και πρέ­πει να εξατομικεύονται. Μεταβολικά είναι προτιμότερο να διατηρεί­ται η πρωϊνή δόση και να μειώνονται πρώτα οι άλλες. Η αρχική δόση και η συχνότητα της χορήγησης των κορτικοειδών εξαρτάται από την βαρύτητα της νόσου και τα όργανα που έχουν προ­σβληθεί. Στα αρχικά στάδια (4-6 πρώτες εβδομάδες) της θεραπείας, τα per os κορτικοειδή χορηγούνται σε 3-4 διηρημένες δόσεις για να επιτευχθεί το μέγιστο της αντιφλεγμονώδους και ανοσοκατα­σταλτικής τους δράσης.

Μετά τον έλεγχο των οξειών εκδηλώσεων της νόσου και την επά­νοδο των τίτλων των αντι-DNA αντισωμάτων και του συμπληρώμα­τος του ορού σε φυσιολογικά επίπεδα, η δόση του κορτικοειδούς πρέ­πει να μειώνεται στη χαμηλότερη αποτελεσματική.

Οι εξάρσεις της νόσου γενικά προαναγ­γέλλονται από την επανεμφά­νιση των ανω­μαλιών των ορολογικών αυτών παραμέ­τρων και επιβάλλουν ανάλογη τροποποίηση της δόσης των κορτικοει­δών. Εάν, στη φάση της μείωσης των κορτικοειδών, προκύψει έξαρση της νόσου, η δόση της πρεδνιζόνης μπορεί να χρειασθεί να αυξηθεί κατά 25-50% και να διατηρηθεί στο επίπεδο αυτό για μικρό χρο­νικό διάστημα, πριν επιχειρηθεί η εκ νέου μείωσή της.

Σε δόσεις <10 mg/24ωρο, η πρεδνιζόνη μπορεί να χορηγηθεί σε μία δόση εφάπαξ, κατά προτίμηση τις πρωϊνές ώρες. Τα κορτικοειδή, χορηγούμενα κάθε 2η ημέρα, δεν καταστέλλουν ικα­νοποιητικά την δραστηριότητα της νόσου, ιδιαίτερα σε παιδιά με οξεία νόσο, αλλά μπορούν να χορηγηθούν σε περιπτώσεις που χρειά­ζονται χαμηλές δόσεις (<10 mg ημερησίως) για να διατηρηθεί ο έλεγχος της νόσου.

Οριστική διακοπή των κορτικοει­δών στη διάρκεια των πρώτων ετών της νόσου εί­ναι συνήθως αδύνατη. Η πρεδνι­ζόνη, χορηγούμενη ακόμα και σε πολύ μικρές δόσεις συντήρη­σης, περιορίζει τις υποτροπές της νόσου.

Στη διάρκεια της θεραπείας με κορτικοειδή πρέπει να προσδιορίζονται η κλινική ανταπόκριση, ο αριθμός των λευκών και ερυθρών αιμοσφαιρίων, οι τιμές της αιμοσφαιρίνης, του συμπληρώματος του ορού και των επιπέδων των αντι-DNA και η νεφρική λειτουργία. Εφ΄ όσον οι παράμετροι αυ­τοί βελτιώνονται, η θεραπεία με κορτικοειδή μπορεί να συνεχισθεί.

Σε παιδιά με υπερπλαστική νεφρίτιδα, τα κορτικοειδή συχνά φυσιο­λογικοποιούν τα ευρήματα από τα ούρα, αν και η πρωτεϊνου­ρία και η κάθαρση της κρεατινίνης δεν ανταποκρίνονται τόσο καλά στη θεραπεία. Εάν η θεραπεία με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (2 mg/kg/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις) δεν βελτιώσει ικανοποιητικά τις κλινικές, ορολογικές και νεφρικές εκδηλώσεις μέσα σε διάστημα 8 εβδομάδων, πρέπει να ακολουθούνται εναλλακτικές θεραπείες.

Η απόφαση της έναρξης της θεραπείας με κυτταροστατικά επηρεάζεται συνήθως από ορισμένους παράγοντες, όπως η αντα­πόκριση, η εξάρτηση και η τοξικότητα στα κορτικοειδή. Οι ασθε­νείς που ανταποκρίνονται ικανοποιητικά σε χαμηλές δόσεις κορτι­κοειδών μπορούν να θεραπευθούν χωρίς κυτταροστατικά.

1.9.2.4   ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

1.9.2.4.1  ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗ

Ο ρόλος της στο νεανικό ΣΕΛ δεν έχει προσδιορισθεί. Παραδο­σιακά, χρησιμοποιείται σαν αρχικός 2ης γραμμής παράγοντας, κυ­ρίως λόγω της ασφάλειάς της.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η αζαθειοπρίνη, μόνη της ή σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη, είναι απο­τελεσματική στο νεφρικό ΣΕΛ (Bono L et al, 1999; Niaudet P, 2000; Nossent HC and Koldingsnes W, 2000). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με ΣΕΛ που δεν ελέγχονται ικανο­ποιητικά με αποδεκτές δόσεις πρεδνιζόνης, με σκοπό την μεί­ωση της δόσης των κορτικοειδών. Η απότομη διακοπή της μετά από μακροχρόνια θεραπεία συχνά ακο­λουθείται από έξαρση της νόσου

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή έχουν σοβα­ρές επιπλοκές στα κορτικοειδή και την υδροξυχλωροκίνη.

ΔΟΣΕΙΣ : 1-2 mg/kg/24ωρο per os qd.

1.9.2.4.2  ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

Η εμπειρία της στο νεανικό ΣΕΛ είναι περιορισμένη

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :

  • Σε δόσεις 2.5-10 mg/εβδομάδα, μειώνει τις ανάγκες σε κορτικοειδή και επιτρέπει την διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης
  • Βελτιώνει τις δερματικές εκδηλώσεις, την αρθρίτιδα, την αγγειΐτιδα, την νεφρίτιδα και την διάμεση πνευμονοπάθεια
  • Βελτιώνει τον εγκεφαλικό λύκο χορηγούμενη ενδοθηκικά και σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη
  • Κατ΄άλλους, δεν καταστέλλει σημαντικά την δραστηριότητα της νό­σου και δεν βοηθά σημαντικά στη μείωση της δόσης των κορτικοει­δών (Ravelli A et al, 1998)

ΔΟΣΕΙΣ : 10-25 mg/m2/εβδομάδα.

1.9.2.4.3  ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ

Παρεμβαίνει στην παραγωγή των λεμφοκινών, οι οποίοι παράγονται από τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Καταστέλλοντας την παραγωγή IL-2, αναστέλλει την επιστράτευση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, μειώνοντας την φλεγμονώδη απά­ντηση στην καθίζηση και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στους νεφρούς

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :

  • Επιτρέπει την μείωση της δόσης των κορτικοειδών και καταστέλλει κα­λύτερα την νόσο σε παιδιά με σοβαρό ΣΕΛ εξαρτώμενο από/ή ανθεκτικό στα κορτικοειδή (Feuren G et al, 1987)
  • Καταστέλλει την πρωτεϊνουρία εξίσου με την πρεδνιζόνη (2 mg/kg/24ωρο) και την κυκλοφωσφαμίδη (2 mg/kg/24ωρο) σε παιδιά με νε­φρικό λύκο τάξης ΙΙΙ ή IV (Fu LW et al, 1998).
  • Βελτιώνει την διάμεση κυστίτιδα (La Manna A et al, 1998)

ΔΟΣΕΙΣ : 3-5 mg/kg/24ωρο

1.9.2.4.4  ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ

Είναι πιθανώς 2ης γραμμής παράγοντας πρώτης εκλογής στη θερα­πεία της σοβαρής προσβολής των νεφρών και του ΚΝΣ. Λόγω της δυνητικής τοξικότητάς της δεν συνιστάται για την θεραπεία των ελασσόνων εκδηλώσεων του ΣΕΛ και πρέπει να χρησιμο­ποιείται με προσοχή και από πεπειραμένο ιατρικό προσωπικό εξει­δικευμένο στις ανοσοκατασταλτικές θεραπείες

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

  • Ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια με ημισεληνοειδείς σχη­ματισμούς
  • Ανθεκτική στα κορτικοειδή ή/και την αζαθειοπρίνη και δυνητικά απειλητική για την ζωή, νόσος
  • Ασθενείς με ενεργό νεφρικό λύκο και σοβαρές επιπλοκές από τα κορ­τικοειδή
  • Επίμονη υποσυμπληρωματιναιμία, η οποία δεν διορθώνεται με την χορήγηση πρεδνιζόνης <0.33 mg/kg/24ωρο
  • Υπέρταση (διαστολική πίεση >90 mmHg), η οποία επιμένει >6 μήνες παρά την συμβατική αντιϋπερτασική αγωγή
  • Αναιμία (Hb <10 gr/dl), η οποία επιμένει >6 μήνες
  • Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στα κορτικοειδή προσβολή του ΚΝΣ
  • Πνευμονική αιμορραγία

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Σε ενήλικες με ΣΕΛ, χορηγούμενη per os ή σε ενδοφλέβιες ώσεις, βελτιώνει την νεφρική λειτουργία περισσότερο από την αζαθειοπρίνη ή την πρεδνιζόνη μόνη της. Στο νεανικό ΣΕΛ η εμπειρία με την χρήση της κυκλοφωσφαμίδης είναι περιορισμένη.

Μόνη της δεν έχει αποτέλεσμα στον ΣΕΛ, γι΄ αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με κορτικοειδή. Ο συνδυασμός της με πρεδνιζόνη είναι περισσότερο αποτελεσματικός από την πρεδνιζόνη μόνη της, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρό νεφρικό ΣΕΛ

Σε ενδοφλέβιες ώσεις, σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη από το στόμα, προλαβαίνει τις εξάρσεις της νόσου και διατηρεί την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με σοβαρό ΣΕΛ.

Είναι αποτελεσματική και στις εξωνεφρικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ (προσβολή ΚΝΣ, θρομβοπενία, αγγειΐτιδα, οξεία πνευμονίτιδα, πνευμονική αιμορραγία) και επιτρέπει την μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Lehman TJ and Onel K, 2000).

ΔΟΣΕΙΣ :

Από το στόμα :

  • 1-3 mg/kg/24ωρο (μέγιστη 100 mg/24ωρο) Χ 8-12 εβδομάδες
  • Μηνιαίες «ώσεις» 500-1.000 mg/m2, εναλλακτικά στις ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (σε ασθενείς με νεφρικό λύκο)

Ενδοφλέβιες ώσεις :

  • 500-1.000 mg/m2/μήνα Χ 7 μήνες, και στη συνέχεια 1 ώση κάθε 3 μήνες.

1.9.2.4.5   ΜυκοφαινολικΗ μοφετΙλη

Η εμπειρία με την χρήση της στο νεανικό ΣΕΛ είναι περιορισμένη.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :

  • Σε ενήλικες με ΣΕΛ, ο συνδυασμός της μυκοφαινολικής μοφετίλης με πρεδνιζόνη είναι πιθανώς τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικός με την κυκλοφωσφαμίδη.
  • Βελ­τι­ώ­νει παι­διά με νε­φρι­κό ΣΕΛ αν­θε­κτι­κό στα κορ­τι­κο­ει­δή και τα κυτ­τα­ρο­στα­τι­κά (κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη, κυ­κλο­σπο­ρί­νη, αζαθειοπρίνη), χορηγούμενη per os ή σε ενδοφλέβιες ώσεις.
  • Kαταστέλλει την ορολογική δραστηριότητα της νόσου και βοηθά στην μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Fu YF and Liu GL, 2001; Buratti S et al, 2001)

ΔΟΣΗ : 900 mg/m2/24ωρο per os.

1.9.2.5   ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

1.9.2.5.1   ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΕΓΧΥΣΕΙΣ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΗΣ  (IVIG)

Στο νεανικό ΣΕΛ, η εμπειρία με τις IVIG είναι πολύ περιορισμένη. Χρησιμοποιούνται μόνες τους ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες (ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης ή κυκλοφωσφαμίδης)

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Ασθενείς με ενεργό νεανικό ΣΕΛ ανθεκτικό στις θεραπείες 1ης και 2ης γραμμής. Η νεφρική δυσλειτουργία είναι σχετική αντένδειξη.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :

  • Μπορεί να προκαλέσουν ήπια, αλλά παροδική, αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ενήλικες με ανθεκτικό ΣΕΛ και θρομβοπενία.
  • Προκαλούν μέτρια, αλλά παροδική, βελτίωση της δραστηριότητας του ΣΕΛ και μειώνουν τον τίτλο των αντι-DNA αντισωμάτων (Schroeder JO et al, 1996).
  • Καταστέλλουν την αιμορραγία την οφειλόμενη σε επίκτητους αναστολείς του παράγοντα VIII (Lafferty TE et al, 1997)
  • Είναι πολύ αποτελεσματικές σε ασθενείς με νεφρικό ΣΕΛ και βαριές εξωνεφρικές εκδηλώσεις (Neuwelt CM, 2003; Levy Y et al, 2000)

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : 0.4 g/kg/24ωρο Χ 5 συνεχείς ημέρες κάθε μήνα.

ΠΡΟΣΟΧΗ : Οι IVIG μπορεί να προκαλέσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, γι΄αυτό και επιβάλλουν στενή παρακολούθηση της ουρίας και της κρεατινίνης του αίματος στη διάρκεια και αρκετές ημέρες μετά την χορήγησή τους.

1.9.2.5.2   ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ

Η εμπειρία με την χρήση της στο νεανικό ΣΕΛ είναι περιορισμένη και βασίζεται κυρίως σε περιγραφές περιπτώσεων, αλλά μπορεί να συνδυασθεί με άλλες θεραπείες (ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης/κυκλοφωσφαμίδης, κυκλοσπορίνη). Πάντως, ο ρόλος της συγχρονισμένης θεραπείας με πλασμαφαίρεση και κυκλοφωσφαμίδη στον ΣΕΛ δεν έχει προσδιορισθεί.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Νεφρικός ΣΕΛ–σοβαρές εξωνεφρικές εκδηλώσεις ανθεκτικές στη συμβατική θεραπεία.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :

  • Βελτιώνει ή προκαλεί ύφεση της νεφρικής προσβολής και ορισμένων εξωνεφρικών εκδηλώσεων του ΣΕΛ (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, πνευμονική αιμορραγία, καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προσβολή ΚΝΣ).
  • Ακόμα, μειώνει σημαντικά τα επίπεδα των IgG, IgM και IgA, των κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων και των αντι-DNA (Wei N et al, 1983).
  • Κατ΄άλλους, δεν έχει αποτέλεσμα στον νεφρικό ΣΕΛ  (Lewis EJ et al, 1992; Campion EW, 1992).

1.9.2.5.3   ΑΥΤΟΛΟΓΗ MΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Εχει χρησιμοποιηθεί σε εφήβους με ΣΕΛ, με καλό βραχυπρόθεσμο, αλλά άγνωστο μακροπρόθεσμο, αποτέλεσμα (Trysberg E et al, 2000; Lisukov IA et al, 2004). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με σοβαρό ΣΕΛ ανθεκτικό σε όλες τις παραδοσιακές θεραπείες.

1.9.2.5.4   ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΜΕΓΑΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΑΥΤΟΛΟΓΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Είναι αποτελεσματική σε ασθε­νείς με σοβαρό, απειλητικό για την ζωή, ΣΕΛ, με νευροψυχιατρικές εκδη­λώσεις ανθεκτικές στις μηνιαίες ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Traynor AE et al, 2000).

1.9.2.5.5   ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΣΤΡΕΦΟΜΕΝΑ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΩΝ CD4 ΄Η CD5 Τ- ΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ

Μπορεί να έχουν αποτέλεσμα στον ΣΕΛ, αλλά η εμπειρία από την χρήση τους είναι πολύ περιορισμένη (Hiepe F et al, 1991; Wacholtz MC and Lipsky PE, 1992).

1.10  ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΟΥΣ ΛΥΚΟΥ

1.10.1  ΗΠΙΑ ΝΟΣΟΣ (ΧΩΡΙΣ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ, ΥΠΟΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΥΨΗΛΟΥΣ ΤΙΤΛΟΥΣ αντι-sDNA)

  • Συμπτωματική αγωγή
  • Στενή παρακολούθηση για σημεία επιδείνωσης της νόσου.

1.10.2  ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (αρθριτιδα, μυαλγιες, αρθραλγιες)

Ηπια συμπτώματα : Αναλγητικά ή/και ΜΣΑΦ (ασπιρίνη, νεότερα ΜΣΑΦ).

Εντονότερα συμπτώματα  ανθεκτικά στα αναλγητικά ή/και τα ΜΣΑΦ : Ανθελονοσιακά. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ευθύς εξ’ αρχής σε ασθενείς με έντονες αρθραλγίες ή αρθρίτιδα. Σκεύασμα εκλογής είναι η υδροξυχλωροκίνη. Η χλωροκίνη είναι πιθανώς περισσότερο αποτελεσματική, αλλά επιπλέκεται συχνότερα με αμφιβληστροειδοπάθεια. Η κινακρίνη είναι επίσης αποτελεσματική, αλλά δεν χρησιμοποιείται γιατί μπορεί σπάνια να προκαλέσει απλαστική αναιμία.

H υδροξυχλωροκίνη χορηγείται σε δόση 5-7 mg/kg/24ωρο. Εάν μετά από 6 μήνες συνεχούς θεραπείας δεν υπάρξει ανταπόκριση, το ανθελονοσιακό διακόπτεται. Εάν προκαλέσει βελτίωση, πρέπει να ελαττώνεται σε δόση συντήρησης ή να διακόπτεται εάν ο ασθενής είναι σε καλή κατάσταση.

Περιπτώσεις ανθεκτικές στα αναλγητικά, ΜΣΑΦ ή/και ανθελονοσιακά :

  • Διϋδροανδροστερόνη (DHEA) : Σε δόσεις 100-200 mg/24ωρο περιορίζει την δραστηριότητα του ΣΕΛ και βελτιώνει την αρθρίτιδα και τις αρθραλγίες (van Vollenhoven RF et al, 1998). Η μεγαλύτερη δόση είναι πιθανώς περισσότερο αποτελεσματική από την μικρότερη (Petri MA et al, 2002).
  • Μεθοτρεξάτη (10-20 mg/εβδομάδα per os ή παρεντερικά) (Petri MA et al, 2002)
  • Λεφλουνομίδη (Remer CF et al, 2001)
  • Κορτικοειδή : Είναι η αποτελεσματικότερη θεραπεία της αρθρίτιδας και των αρθραλγιών στον ΣΕΛ. Εάν ο αρθρικός πόνος επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα της ζωής, μπορεί να χορηγηθεί πρεδνιζόνη σε δόση έως 15 mg εφάπαξ ημερησίως κάθε πρωί. Σε μερικές περιπτώσεις χρειάζονται μεγάλες δόσεις κορτικοειδών ή/και κυτταροστατικά.

1.10.3   ΔΕΡΜΑΤΙΚΟΣ ΛΥΚΟΣ

ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ :

  • Ρούχα που σκεπάζουν τα ακάλυπτα μέρη του σώματος (π.χ. χωρίς ντεκολτέ ή κοντά μανίκια)
  • Μεγάλα, φαρδιά καπέλα για προστασία από τον ήλιο
  • «Φυμέ» τζάμια στα αυτοκίνητα
  • Αποφυγή πολύωρης έκθεσης στον ήλιο
  • Χρήση αντιηλιακών κρεμών με SPF ≥ 15
  • Ελάττωση ή διακοπή καπνίσματος

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τοπικά κορτικοειδή (κρέμες, αλοιφές και ενέσεις μέσα σε δερματικές αλλοιώσεις). Στο δέρμα του προσώπου συνιστώνται μη φθοριωμένα σκευάσματα (υδροκορτιζόνη, δεσονίδη), στον κορμό και τους βραχίονες, φθοριωμένα σκευάσματα (βαλερική βηταμεθαζόνη, ακετονική τριαμσινολόνη) και στο τριχωτό της κεφαλής, λοσιόν μέσης ισχύος.

Στις υπερτροφικές αλλοιώσεις σε άλλες περιοχές και στις σοβαρές αλλοιώσεις των παλαμών και πελμάτων συνιστώνται μεγάλης ισχύος τοπικά κορτικοειδή (διπροπιονική βηταμεθαζόνη, κλοβετασόλη). Οι μεγάλης ισχύος κρέμες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται περισσότερο από 2 εβδομάδες. Στη συνέχεια, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σκευάσματα μικρότερης ισχύος για μικρό χρονικό διάστημα.

Τακρόλιμους (κρέμα 0.1%) : Μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά στα τοπικά κορτικοειδή. Εάν εφαρμοσθεί τοπικά 2 φορές ημερησίως επί 3 εβδομάδες βελτιώνει μερικούς ασθενείς με εξάνθημα των παρειών και δισκοειδή ή ύποξυ δερματικό λύκο (Callen JP, 2002).

Ανθελονοσιακά : Βελτιώνουν τις δερματικές αλλοιώσεις του ΣΕΛ, του υποξέος δερματικού και του δισκοειδούς λύκου.

ΔΟΣΕΙΣ :

  • Υδροξυχλωροκίνη 400 mg/24ωρο
  • Φωσφορική χλωροκίνη 500 mg/24ωρο
  • Κινακρίνη 100 mg/24ωρο.

Η ανταπόκριση στη χλωροκίνη και την κινακρίνη εμφανίζεται συνήθως μέσα σε 1-3 μήνες, ενώ στην υδροξυχλωροκίνη, μετά από 3-6 μήνες. Μετά τον έλεγχο των αλλοιώσεων, τα ανθελονοσιακά μπορούν να χορηγηθούν σε μικρότερες δόσεις ή λιγότερο συχνά (π. χ. 3-4 φορές/εβδομάδα).

Ο συνδυασμός της υδροξυχλωροκίνης (ή της χλωροκίνης) με την κινακρίνη έχει πιθανώς συνεργική δράση και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς ανθεκτικούς στη μονοθεραπεία.

Ρετινοειδή (ισοτρετινοΐνη ή τοπική τρετινοΐνη) : Βελτιώνουν τον δερματικό λύκο που ανθίσταται στα ανθελονοσιακά και άλλα συντηρητικά μέτρα.

ΔΟΣΗ : 1 mg/kg/24ωρο σε 2 διηρημένες δόσεις. Εάν, μετά από μερικές εβδομάδες, προκύψει ανταπόκριση, η δόση πρέπει να μειώνεται. Η διακοπή τους ακολουθείται συχνά από έξαρση των δερματικών αλλοιώσεων.

Κορτικοειδή, σε περιπτώσεις ανθεκτικές στα ανθελονοσιακά και τα ρετινοειδή.

ΑΛΛΕΣ (ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ) :

Δαψόνη : Είναι αποτελεσματική στον δισκοειδή λύκο, την κνιδωτική αγγειΐτιδα και τις φλυκταινώδεις αλλοιώσεις του λύκου.

ΔΟΣΗ : 50 mg ημερησίως. Εάν χρειασθεί, μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 100 mg ημερησίως επί μερικές εβδομάδες.

Θαλιδομίδη : Βελτιώνει το 50% των αλλοιώσεων του ΣΕΛ ή του υποξέος δερματικού λύκου, που ανθίστανται σε άλλες θεραπείες (Karim MY et al, 2001).

ΔΟΣΗ : 50 mg 2 φορές/ημέρα. Οι δόσεις αυτές μπορεί να είναι αποτελεσματικές και λιγότερο τοξικές από μεγαλύτερες.

Ανοσοκατασταλτικά : Η αζαθειοπρίνη και η μεθοτρεξάτη βελτιώνουν την λυκοειδή δερματίτιδα που ανθίσταται στα κορτικοειδή (Callen JP, 2002).

Η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί αρχικά σε δόση 10 mg/εβδομάδα, η οποία μπορεί να αυξηθεί προοδευτικά κάθε λίγες εβδομάδες, εάν χρειασθεί, και μετά να μειωθεί εάν έχει αποτέλεσμα.

1.10.4   ΚΟΠΩΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΕΝΟΧΛΗΜΑΤΑ

Μερικοί ασθενείς βελτιώνονται με την συστηματική θεραπεία με κορτικοειδή ή/και ανθελονοσιακά. Ο πυρετός και η απώλεια βάρους, εάν είναι σοβαρές, χρειάζονται θεραπεία με κορτικοειδή.

1.10.5   ΟΡΟΓΟΝΙΤΙΔΑ

Βελτιώνεται με σαλικυλικά, ΜΣΑΦ (κατά προτίμηση ινδομεθακίνη) ή χαμηλές δόσεις κορτικοειδών (15 mg ημερησίως). Αλλοτε χρειάζονται μεγάλες δόσεις κορτικοειδών για να τεθούν τα συμπτώματα υπό έλεγχο.

1.10.6   ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

1.10.6.1   ΚΡΥΠΤΟΓΕΝΗΣ ΟΡΓΑΝΟΠΟΙΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΤΙΔΑ (COP)

Ανταποκρίνεται στα κορτικοειδή. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν επιπλοκές στα κορτικοειδή, χορηγούνται ανοσοκατασταλτικά ή κυτταροτοξικά (Godeau B et al, 1991). Πάντως, παρά την θεραπεία με κορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη, η νόσος μπορεί να επιδεινωθεί.

1.10.6.2   ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΤΙΔΕΣ

  • Αντιβιοτικά ευρέος φάσματος
  • Προφυλακτικός εμβολιασμός κατά του πνευμονιοκόκκου και της γρίππης, ιδιαίτερα σε παιδιά θεραπευόμενα με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών ή ιστορικό πνευμονοπάθειας

1.10.6.3   ΟΞΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ

  • Μεγάλες δόσεις κορτικοειδών με/ή χωρίς κυκλοφωσφαμίδη (per os ή σε ΕΦ ώσεις) (Erickson RW et al, 1994).
  • Πλασμαφαίρεση, σε οξέως πάσχοντες που δεν ανταποκρίνονται στα κορτικοειδή και τα κυτταροστατικά

1.10.6.4   ΟΞΕΙΑ ΛΥΚΟΕΙΔΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΤΙΔΑ

  • Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο. Η βελτίωση εμφανίζεται μετά από μερικές ημέρες. Εάν δεν υπάρξει αποτέλεσμα, μπορούν να χορηγηθούν άλλα ανοσοκατασταλτικά. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στα κορτικοειδή μπορεί να καταλήξουν από αναπνευστική ανεπάρκεια (Matthay RA et al, 1975).
  • Ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr ημερησίως Χ 3 ημέρες), πλασμαφαίρεση και ανοσοκατασταλτικά (κυκλοφωσφαμίδη), σε περιπτώσεις ανθεκτικές στα κορτικοειδή.

1.10.6.5   ΠΛΕΥΡΙΤΙΔΑ

Η θεραπεία εξαρτάται από την βαρύτητα των συμπτωμάτων.

Μικρές ασυμπτωματικές συλλογές : Συνήθως δεν χρειάζονται θεραπεία.

Ηπια συμπτωματική πλευρίτιδα : Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Ταχύπνοια και έντονος πόνος : Οξυγόνο, αναλγητικά και ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/δόση, όχι >1 gr). Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται θεαματικά μέσα σε 24 ώρες. Στη συνέχεια, τα κορτικοειδή μπορούν να χορηγηθούν per os σε δόση 2 mg/kg/24ωρο, η οποία μειώνεται σε διάστημα 1-2 εβδομάδων.

Μέτριας βαρύτητας περιπτώσεις : Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg ημερησίως. Εάν παρουσιασθεί πλευρίτιδα στη διάρκεια της θεραπείας με πρεδνιζόνη σε δόση συντήρησης, η δόση του κορτικοειδούς μπορεί να αυξηθεί προσωρινά σε 2 mg/kg ημερησίως και να επιστρέψει το ταχύτερο δυνατόν στη συνήθη δόση συντήρησης. 

Σοβαρότερες περιπτώσεις ή ασθενείς θεραπευόμενοι ήδη με μικρές δόσεις κορτικοειδών : Μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (Wiedemann HP and Matthay RA, 1989; Orens JB et al, 1994).

Χρόνια πλευρίτιδα : Δημιουργία συμφύσεων με τοπική εφαρμογή πούδρας (Kaine JL, 1985) ή πλευρόδεση με τετρακυκλίνη (Kaine JL, 1985; McKnight KM et al, 1991).

1.10.6.6   ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ

  • Μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα θρομβοεμβολική νόσο
  • Κορτικοειδή ή ανοσοκατασταλτικά, εάν οι θρομβώσεις δεν ελέγχονται με την αντιπηκτική αγωγή

1.10.6.7   ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

  • Κορτικοειδή  ή/και ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης
  • Ανοσοκατασταλτικά, αντιπηκτικά και αγγειοδιασταλτικά
  • Πάντως, παρά την θεραπεία, η συνολική πρόγνωση είναι πτωχή, με θνητότητα μεγαλύτερη από 50% μετά από 2 χρόνια (Keane MP and Lynch JP, 2000)

1.10.6.8   ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΟΞΕΙΑΣ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗΣ ΥΠΟΞΑΙΜΙΑΣ 

Μεγάλες δόσεις κορτικοειδών. Σε μικρότερες δόσεις, τα κορτικοειδή, σε συνδυασμό με μεγάλες δόσεις ασπιρίνης, βελτιώνουν τις πνευμονικές εκδηλώσεις, αλλά δεν ελέγχουν την δραστηριότητα της νόσου.

1.10.6.9   ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΣΥΡΡΙΚΝΩΣΗΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Κορτικοειδή, εισπνεόμενοι β αγωνιστές και θεοφυλλίνη.

1.10.7   ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΗΣ ΛΥΚΟΣ

Οι εκδηλώσεις του φαρμακογενούς ΣΕΛ συνήθως αυτοπεριορίζονται μετά την διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου, ενίοτε όμως χρειάζονται θεραπεία με κορτικοειδή. Η επαναχορήγηση του υπεύθυνου φαρμάκου συνήθως συνοδεύεται από υποτροπή της νόσου.

1.10.8   ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

1.10.8.1  ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ

Σπάνια χρειάζεται θεραπεία, εκτός εάν σχετίζεται με υποτροπιάζουσες πυογενείς λοιμώξεις. Η πρεδνιζόνη (10-60 mg/24ωρο), η αζαθειοπρίνη και η κυκλοφωσφαμίδη αυξάνουν τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, αλλά και την επιρρέπεια σε λοιμώξεις, και μπορεί να επιδεινώσουν την λευκοπενία λόγω καταστολής του μυελού, αντίστοιχα.

Σε περιπτώσεις κοκκιοκυτταροπενίας δευτεροπαθώς σε λοιμώξεις, ο GM-CSF μπορεί να αυξήσει το αριθμό των ουδετεροφίλων, αλλά και να προκαλέσει έξαρση της νόσου (Euler HH et al, 1997).

Εάν η ουδετεροπενία είναι δευτεροπαθής σε φαρμακευτική τοξικότητα, μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή του φαρμάκου συνήθως συνοδεύεται από αποκατάσταση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.

1.10.8.2   ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ

Πρέπει να θεραπεύεται σε συμπτωματικούς ασθενείς με αιμοπετάλια <50.000/µL και σε όλους τους ασθενείς με αιμοπετάλια <20.000/µL. Η θεραπεία εκλογής είναι η πρεδνιζόνη 1 mg/kg/24ωρο ΡΟ, σε διηρημένες δόσεις. Η ανταπόκριση εμφανίζεται συνήθως σε διάστημα 1-8 εβδομάδων.

Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, όπως και σε ασθενείς με ενεργό αιμορραγία, μπορούν να γίνουν ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/24ωρο) Χ 1-3 συνεχείς ημέρες (όχι >1 gr/ 24ωρο).

Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σημαντικά μέσα σε 1-3 εβδομάδες ή εάν εμφανισθούν σοβαρές επιπλοκές, μπορεί να χορηγηθεί αζαθειοπρίνη (0.5-2 mg/kg/24ωρο per os) ή κυκλοφωσφαμίδη per os ή σε ενδοφλέβιες ώσεις. Οι ενδοφλέβιες ώσεις προτιμώνται σε ασθενείς με σοβαρό ενεργό νεφρικό λύκο.

Οι IVIG είναι πολύ αποτελεσματικές και πιθανώς προτιμότερες της αζαθειοπρίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης, όταν επιβάλλεται ταχεία αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, όπως π.χ. σε περιπτώσεις ενεργού αιμορραγίας ή επείγουσας χειρουργικής επέμβασης

Η δαναζόλη (400-800 mg/24ωρο) βελτιώνει περιπτώσεις ανθεκτικές σε άλλες θεραπείες (West SG and Johnson SC, 1988; Avina-Zubieta JA et al, 2003). Η δόση της μπορεί να μειωθεί, χωρίς υποτροπή της θρομβοπενίας.

ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ :

Βινκριστίνη.

Σπληνεκτομή : Μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των αιμοπεταλίων (Coon WW, 1988), αλλά συνοδεύεται συχνά από υποτροπές (Hall S et al, 1985). Εάν, παρά την σπληνεκτομή, η θρομβοπενία επιμένει, μπορεί να χορηγηθεί αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη (Vesely SK et al, 2004).

Πρεδνιζόνη per os + υδροξυχλωροκίνη (Arnal C et al, 2002).

1.10.8.3   ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ

Η πλασμαφαίρεση είναι η θεραπεία 1ης εκλογής. Η βελτίωση εμφανίζεται συνήθως μετά από 7-10 ημέρες.

Η έγχυση πρόσφατου παγωμένου πλάσματος είναι η θεραπεία 2ης εκλογής και κάπως λιγότερο αποτελεσματική από την πλασμαφαίρεση.

Το cryosupernatant είναι θεραπεία 3ης εκλογής. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς ανθεκτικούς στην πλασμαφαίρεση ή στις εγχύσεις του πλάσματος. Ο συνδυασμός πλασμαφαίρεσης με cryosupernatant είναι ίσως η θεραπεία εκλογής.

Κορτικοειδή (από το στόμα ή ενδοφλεβίως), σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση

Μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (για την θεραπεία της αναιμίας)

Συμπληρωματικό φυλλικό οξύ

Εγχύσεις αιμοπεταλίων δεν συνιστώνται, γιατί μπορεί να επιδεινώσουν την βαρύτητα της ΤΤΡ, εκτός εάν ό άρρωστος έχει αιμορραγία απειλητική για την ζωή του.

Αντιαιμοπεταλιακά (ασπιρίνη και διπυριδαμόλη) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σαν φάρμακα ρουτίνας, γιατί έχουν κίνδυνο αιμορραγίας λόγω της θρομβοπενίας.

Ασπιρίνη μπορεί να χορηγηθεί όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί >50 x 109/L, για να αποφευχθούν μελλοντικές υποτροπές.

ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΟΒΑΡΕΣ ‘Ή ΚΑΙ/ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΠΑΝΩ ΑΓΩΓΗ :

Σπληνεκτομή, σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή σε περιπτώσεις υποτροπής. Μπορεί να συνοδευθεί από επιδείνωση της ΤΡΡ.

Βινκριστίνη (σε μικρές δόσεις ενδοφλέβια κάθε 3-4 ημέρες; συνολικά 4 συνεδρίες) και ριτουξιμάμπη.

Αζαθειοπρίνη.

Κυκλοφωσφαμίδη, συνήθως σε περιπτώσεις συχνών υποτροπών.

Κυκλοσπορίνη, αρχικά ενδοφλέβια και αργότερα από το στόμα 2 φορές ημερησίως σε δόση συντήρησης. Πρέπει να χορηγείται πάνω από 12 μήνες, πριν διακοπεί προοδευτικά.

1.10.8.4   ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ

Οι ασθενείς με αιμοπετάλια >50.000/mm3 (>50 x 109/L), που είναι ασυμπτωματικοί ή έχουν ήπια πορφύρα δεν χρειάζονται θεραπεία, αλλά τακτική παρακολούθηση.

Οι ασθενείς με αιμοπετάλια 20.000-50.000/mm3 (20-50x109/L) και χωρίς σοβαρή αιμορραγία μπορούν να θεραπευθούν σαν εξωτερικοί ασθενείς ή να παρακολουθηθούν χωρίς θεραπεία. Οι ασθενείς με αιμοπετάλια <20.000/mm3 (<20x109/L) και αιμορραγία των βλεννογόνων ή με σοβαρή αιμορραγία ανεξάρτητα από τον αριθμό των αιμοπεταλίων χρειάζονται θεραπεία μέσα στον νοσοκομείο.

Η θεραπεία 1ης εκλογής είναι τα κορτικοειδή, είτε από το στόμα (πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη), είτε ενδοφλέβια (μεθυλπρεδνιζολόνη).

Θεραπεία 2ης εκλογής είναι οι IVIG.

Εάν ο ασθενής είναι Rho (D)-θετικός, μπορεί να χρησιμοποιηθεί Rho (D) άνοση σφαιρίνη (αντι-D). Πάντως, η αντι-D προκαλεί αυτοάνοση αιμόλυση και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν η Hb είναι <8 g/dL (80 g/L).

Εάν μετά από 6 μήνες, ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν παραμένει σε ασφαλή όρια ή εάν δεν μπορεί να διατηρηθεί σε ασφαλή όρια χωρίς σοβαρές επιπλοκές της θεραπείας, μπορεί να γίνει θεραπεία με σπληνεκτομή, ανοσοκατασταλτικά (ριτουξιμάμπη, κυκλοσπορίνη, αζαθειοπρίνη) ή δαναζόλη.

1.10.8.5   ΑΠΛΑΣΙΑ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ

  • Κορτικοειδή, κυκλοφωσφαμίδη ή κυκλοσπορίνη.

1.10.8.6   ΣΟΒΑΡΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΩΝ ΜΕΙΖΟΝΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ 

  • Πλασμαφαίρεση, όπως σε άλλες περιπτώσεις θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας ή αιμολυτικού–ουραιμικού συνδρόμου (Nesher G et al, 1994)

1.10.8.7   ΟΞΕΙΑ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

Ηπιες έως μέτριας βαρύτητας περιπτώσεις : Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις. Οταν ο αιματοκρίτης αρχίσει να αυξάνεται και τα δικτυοκύτταρα ελαττωθούν, η δόση της πρεδνιζόνης μπορεί να μειωθεί με ταχύ ρυθμό.

Ελλειψη ανταπόκρισης στα per os κορτικοειδή ή σοβαρή και ταχέως επιδεινούμενη αναιμία : ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/24ωρο Χ 1-3 συνεχείς ημέρες; όχι >1 gr/24ωρο). Εάν υπάρξει ανταπόκριση, συνέχιση της θεραπείας με πρεδνιζόνη per os σε προοδευτικά μειούμενη δόση

Ελλειψη ανταπόκρισης στα κορτικοειδή :

  • Αζαθειοπρίνη (έως 2 mg/kg/24ωρο)
  • Κυκλοφωσφαμίδη (έως 2 mg/kg/24ωρο)
  • Δαναζόλη (600-800 mg/24ωρο)

1.10.8.8   ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και αιμοπετάλια >70.000/mm3 (>7 X 10/L) : Μικρές δόσεις ασπιρίνης (3 mg/kg/24ωρο).

Ασθενείς με υψηλά επίπεδα αντικαρδιολιπινικών αντισωμάτων ή φλεβικές ή αρτηριακές θρομβώσεις : Ηπαρίνη, ακολουθούμενη από βαρφαρίνη.

1.10.9   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΑΡΔΙΑΣ

1.10.9.1   ΠΕΡΙΚΑΡΔΙΤΙΔΑ

Ασυμπτωματική περικαρδίτιδα : Συνήθως δεν χρειάζεται θεραπεία

Ταχέως αναπτυσσόμενες μεγάλες περικαρδιακές συλλογές : Περικαρδιοπαρακέντηση.

Συμπτωματική περικαρδίτιδα :

  • Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο, η οποία μειώνεται μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων και κλινικών ευρημάτων
  • ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/δόση, όχι >1 g), σε οξείες περιπτώσεις
  • Η ινδομεθακίνη (3-4 mg/kg/24ωρο σε 2 δόσεις) και άλλα ΜΣΑΦ προλαβαίνουν τις υποτροπές της περικαρδίτιδας και επιτρέπουν μείωση της δόσης της πρεδνιζόνης (De Inocencio J and Lovell DJ, 1994).

1.10.9.2   Μυοκαρδiτιδα  

  • Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο.

1.10.9.3  ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ

  • Αεροβική και υγιεινό διαιτολόγιο για την καρδιά
  • Δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε νάτριο σε ασθενείς με υπέρταση και μερικούς τύπους νεφρικής προσβολής
  • Δίαιτα με χαμηλά λιπαρά (σε υπέρβαρους ασθενείς)
  • Παρακολούθηση λιπιδικού προφίλ κάθε 3-4 μήνες

1.10.9.4  ΣΥΜΦΟΡΗΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

  • Θεραπεία υποκείμενων παραγόντων που προδιαθέτουν σε καρδιακή ανεπάρκεια
  • Αναστολείς ACE

1.10.9.5  ΒΑΛΒΙΔΟΠΑΘΕΙΑ

  • Προφυλακτική αντιβίωση, σε παιδιά που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριαιμίας
  • Προσεκτική κλινική και τακτική υπερηχοκαρδιογραφική παρακολούθηση για ενδείξεις προοδευτικής βαλβιδικής δυσλειτουργίας

1.10.10  ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

1.10.10.1   ΗΠΙΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ (ΤΑΞΗΣ Ι ΄Η ΙΙ) :

  • Προσεκτική παρακολούθηση για το ενδεχόμενο επιδείνωσης.

1.10.10.2  ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΤΑΞΗΣ ΙΙΙ (ΕΣΤΙΑΚΗ ΚΑΙ ΤΜΗΜΑΤΙΚΗ)

Ηπιες κλινικές εκδηλώσεις : Δεν χρειάζονται ιδιαίτερη θεραπεία

Νεφρωσικό σύνδρομο, υπέρταση, μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια :

1.  ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (20-30 mg/kg ή έως 1 gr ημερησίως ή κάθε 2η ημέρα Χ 3 δόσεις) --> Πρεδνιζόνη 1.5-2 mg/kg/24ωρο per os (1-1.5 mg/kg/24ωρο σε παιδιά με ηπιότερη νόσο) (έως 60-100 mg /24ωρο) + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης κάθε μήνα Χ 6 μήνες --> αζαθειοπρίνη per os μετά από 2η νεφρική βιοψία και ταυτόχρονα προοδευτική μείωση της πρεδνιζόνης.

Η αρχική δόση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να αυξηθεί προοδευτικά με βάση το ύψος του ναδίρ των λευκών αιμοσφαιρίων 10-14 ημέρες μετά την ενδοφλέβια ώση. Εάν ο απόλυτος αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι <5.000/mm3, η δόση της κυκλοφωσφαμίδης μειώνεται, ενώ εάν το ναδίρ είναι >4.000/mm3, μπορεί να αυξηθεί.

Εάν το παιδί συνεχίζει να έχει λευκοπενία μέχρι την επόμενη ώση, μπορεί να γίνει μία ώση μεθυλπρεδνιζολόνης 30 mg/kg (έως 1 gr) σε διάστημα 1 ώρας). Εάν τα λευκά αιμοσφαίρια δεν αυξηθούν, μπορεί να γίνει και 2η ώση μεθυλπρεδνιζολόνης μετά από 24 ώρες (Lehman TJ, 2001).

Η ίδια θεραπεία μπορεί να γίνει σε παιδιά που δεν ανταποκρίνονται τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ή διακόπτουν τις ώσεις λόγω λευκοπενίας στην κυκλοφωσφαμίδη. Η διάρκεια της θεραπείας μετά τον αρχικό έλεγχο της νεφρικής προσβολής δεν έχει προσδιορισθεί.

Η συχνότητα των υποτροπών μειώνεται εάν οι ενδοφλέβιες ώσεις της κυκλοφωσφαμίδης γίνονται κάθε 3 μήνες μετά την αδρανοποίηση του ιζήματος των ούρων, όταν η πρωτεϊνουρία μειωθεί <0.5 gr/24ωρο και οι ορολογικές διαταραχές του ΣΕΛ επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια ή σταθεροποιηθούν.

Μετά την ύφεση της νόσου με ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, η πρεδνιζόνη συνεχίζεται σε δόσεις συντήρησης 5-15 mg ημερησίως (≤0.2 mg/kg/24ωρο), για να αποφευχθεί έξαρση της νόσου. Εάν η νόσος υποτροπιάσει κατά την μετάπτωση των μηνιαίων ενδοφλέβιων ώσεων κυκλοφωσφαμίδης κάθε 3 μήνες, μπορούν να γίνουν 3 επιπρόσθετες μηνιαίες ενδοφλέβιες ώσεις. Εάν, παρ΄ όλ΄αυτά, η νόσος συνεχίζει να έχει δραστηριότητα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί το πρωτόκολλο «διαφυγής» (Lehman TJ, 2001) :

  • Φολικό οξύ 1 mg/24ωρο
  • Ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης στην προηγούμενη ανεκτή δόση 750-1.000 mg/m2 κάθε μήνα Χ 9 μήνες
  • Μεθοτρεξάτη σε βαθμιαία αυξανόμενη δόση 50-300 mg/m2, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς, κάθε μήνα. Η μεθοτρεξάτη χορηγείται ενδοφλέβια εντός 4 ωρών, αρχίζοντας 4 ώρες μετά την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης.

2.  Κορτικοειδή + αζαθειοπρίνη. Η αζαθειοπρίνη μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με κορτικοειδή σε ασθενείς με πρώιμο σοβαρό νεφρικό ΣΕΛ ή να υποκαταστήσει την κυκλοφωσφαμίδη μετά τις 8-12 πρώτες εβδομάδες της αρχικής θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη και πρεδνιζόνη per os.

1.10.10.3   Διaχυτη υπερπλαστικh σπειραματονεφρiτιδα (τaξης IV) 

Θεραπεία όπως στην σπειραματονεφρίτιδα τάξης ΙΙΙ. Μερικά παιδιά με διάχυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα παραμένουν σε ύφεση αρκετά χρόνια μετά την τελευταία ενδοφλέβια ώση της κυκλοφωφαμίδης και χωρίς κορτικοειδή σε δόσεις συντήρησης. Στα περισσότερα όμως, παρ’ όλον ότι μπορεί να είναι σε ύφεση, η πρεδνιζόνη πρέπει να συνεχίζεται σε δόσεις 7.5-10 mg/kg/24ωρο (≤0.2 mg/kg/24ωρο) για να αποφευχθεί υποτροπή της νόσου.

1.10.10.4   Μεμβρανωδης σπειραματονεφριτιδα (ταξης V)

Δεν χρειάζεται ειδική θεραπεία, εάν είναι καθαρά μεμβρανώδης, αλλά πρέπει να είναι επιθετική εάν συνοδεύεται από νεφρωσικό σύνδρομο.

Με­τα­μό­σχευ­ση νε­φρού, σε α­σθε­νείς που με­τα­πί­πτουν σε νε­φρι­κή νό­σο τε­λι­κού στα­δί­ου, δε­δο­μέ­νου ό­τι υ­πο­τρο­πή του νε­φρι­κού ΣΕΛ στο μό­σχευ­μα εί­ναι πο­λύ σπά­νια.

IVIG (Majer RV and Hyde RD, 1988)

Πλασμαφαίρεση (von Keyserlingk H et al, 1987). 

Σπληνεκτομή, σε απειλητικές για την ζωή περιπτώσεις (Rivero SJ et al, 1979). Στον ΣΕΛ  μπορεί να έχει λιγότερο ικανοποιητικό αποτέλεσμα από την ιδιοπαθή αιμολυτική αναιμία.

1.10.11   ΑναιμΙα χρΟνιας φλεγμονΗς

  • Μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (1 mg πρεδνιζόνης/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις) ή και ανοσοκατασταλτικά

1.10.12   ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

  • Στοιχειακός σίδηρος 3-4 mg/kg/24ωρο per os.

Η βελτίωση της αναιμίας φαίνεται από την αύξηση του αριθμού των κυττάρων του ΔΕΣ μέσα σε 3 ημέρες από της έναρξης της θεραπείας

1.10.13  ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Νιφεδιπίνη

  • Παιδιά : 0.25-0.5 mg/kg/24ωρο per os αρχικά (όχι >10 mg), επαναλαμβανό­μενη q4-8 ώρες
  • Εφηβοι : Δόση ενηλίκων.

Εναλαπρίλη

  • Βρέφη και παιδιά : 0.1 mg/kg/24ωρο per os qd ή σε διηρημένες δόσεις; μπορεί να αυξηθεί prn (όχι >0.5 mg/kg/24ωρο).
  • Εφηβοι : Δόση ενηλίκων

Προπρανολόλη

  • 0.5-1 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις q6-12 ώρες ; μπορεί να αυξηθεί βαθμιαία q3-7d.
  • Συνήθης δόση 1-5 mg/kg/24ωρο

1.10.14  ΠΡΟΛΗΨΗ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΑΠΟ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Γλυκονικό ασβέστιο

  • Παιδιά <6 μηνών : 360 mg/24ωρο
  • Παιδιά 6-12 μηνών : 540 mg/24ωρο
  • Παιδιά 1-10 ετών : 800 mg/24ωρο
  • Παιδιά 11-18 ετών : 1200 mg/24ωρο

Καλσιφεδιόλη - 25-υδροξυχολοκαλσιφερόλη 

  • Παιδιά βάρους <30 kg : 20 mcg per os 3 φορές/εβδ.
  • Παιδιά βάρους >30 kg : 50 mcg per os 3 φορές/εβδ.

1.10.15   ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

1.10.15.1   ΑΝΟΙΑ

  • Κορτικοειδή σε μικρές δόσεις (0.5 mg/kg/24ωρο). Βελτιώνουν σημαντικά τις διαταραχές της αναγνώρισης σε γυναίκες με ήπιο ΣΕΛ (Denburg SD et al, 1994).Πάντως, η άνοια η οφειλόμενη σε πολλαπλά εγκεφαλικά έμφρακτα μπορεί να επιδεινωθεί με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (Hoppmann RA et al, 1991).

1.10.15.2   ΕΓΚΑΡΣΙΑ ΜΥΕΛΙΤΙΔΑ

  • Πρεδνιζόνη (1.5 mg/kg/24ωρο) + πλασμαφαίρεση + κυκλοφωσφα­μίδη (Barile L and Lavalle C, 1992; Mok CC et al, 1998; Kovacs B et al, 2000).

1.10.15.3   ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ

  • Εντόπιση και απομάκρυνση εκλυτικού αιτίου (εάν υπάρχει)
  • Αναλγητικά (π.χ. ακεταμινοφαίνη) ή/και ΜΣΑΦ
  • Θεραπεία ημικρανίας όπως σε ασθενείς χωρίς ΣΕΛ (τρικυκλικά αντι­καταθλιπτικά, π.χ. αμιτριπτυλίνη 5-30 mg ημερη­σίως, β-αναστολείς, αναστολείς διόδου ασβεστίου, νεότερα αντισπασμωδικά)
  • Κορτικοειδή και ναρκωτικά αναλγητικά, σε ασθενείς με σοβαρή ημικρανία

1.10.15.4  ΚΡΑΝΙΑΚΕΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ

  • Πρεδνιζόνη 0.5-1.0 mg/kg/24ωρο
  • Κυκλοφωσφαμίδη (0.5-1.0 gr/m2/μήνα Χ 6 μήνες IV), σε ασθενείς που δεν ανταπο­κρίνονται στα κορτικοειδή.

1.10.15.5  ΨΥΧΩΣΗ

1ο σχήμα :

  • Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο Χ 3-4 εβδομάδες, σε διηρημένες δόσεις.
  • Εάν, μετά από 2-3 εβδομάδες, δεν προκύψει βελτίωση, ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμί­δης με/ή χωρίς πλασμαφαίρεση (Schroeder JO et al, 1987; Boumpas DT et al, 1991;  Neuwelt CM et al, 1995).
  • Μετά την παρέλευση του ψυχωσικού επεισοδίου, αζαθειοπρίνη στη θέση της κυκλοφωσφαμίδης, για να αποφευχθούν οι επιπλοκές της μακροχρόνιας θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη

2ο σχήμα (Mok CC et al, 2003) :

  • Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/24ωρο Χ 8 εβδομάδες, και μετά μείωση + κυκλοφωσφαμίδη per os (1-2 mg/kg/24ωρο) Χ 6 μήνες. Συνέχιση της αγωγής με αζαθειοπρίνη (1-2 mg/kg/24ωρο) στη θέση της κυκλοφωσφαμίδης
  • Αντιψυχωσική αγωγή (π.χ. αλοπεριδόλη) μέχρις ότου δράσουν τα κορτικοειδή ή τα ανοσοκατασταλτικά.

1.10.15.6  ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ

Πόνος ή ανυπόφορες παραισθησίες και παθολογική δοκιμασία νευρικής αγωγιμότητας : Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/24ωρο + γκαμπαπεντίνη (100 mg, 3 φορές ημερησίως) ή αμιτρυπτιλίνη (25 mg/24ωρο). Εάν δεν έχουν αποτέλεσμα ή συνοδεύονται από σο­βαρές επιπλοκές, μπορεί να χορηγηθεί καρβαμαζε­πίνη.

Φυσιολογική δοκιμασία νευρικής αγωγιμότητας : Γκαμπαπεντίνη ή χαμηλές δόσεις τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (όπως παραπάνω).

1.10.15.7   ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ

  • Θεραπεία βακτηριδιακών, ιογενών και άλλων λοιμώξεων
  • Διακοπή υπεύθυνου φαρμάκου (σε περιπτώσεις φαρμακογενούς άσηπτης μηνιγγίτιδας)

1.10.15.8   ΣΠΑΣΜΟΙ

Γενικευμένοι σπασμοί : Φαινυτοΐνη και βαρβιτουρικά

Σύμπλοκοι εστιακοί σπασμοί και ψύχωση συνδεόμενη με σπασμούς :

  • Καρβαμαζεπίνη, κλοναζεπάμη, βαλπροϊκό οξύ και γκα­μπαπεντίνη.
  • Εάν οι σπασμοί είναι πρόσφατοι και αντανακλούν οξύ φλεγμονώδες επεισόδιο ή εάν υπάρχει ταυτόχρονη έξαρση, πρεδνιζόνη 1 mg/kg/24ωρο σε διηρημένες δόσεις για μικρό χρονικό διάστημα, για να προληφθεί η ανάπτυξη μόνιμης επιληπτογόνου εστίας.

1.10.15.9   ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΠΟΠΛΗΞΙΑ

Εγκεφαλική αποπληξία συνδεόμενη με αντιφωσφολιπιδικά αντι­σώματα ή θρομβώσεις : Βαρφαρίνη (με στόχο INR 1.8-2.4) ή ασπιρίνη (325 mg/24ωρο), εφ΄όσον ο ασθενής είναι σταθερός και δεν αιμορραγεί.

Ισχαιμική εγκεφαλική αποπληξία, χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου (π. χ. κολπική μαρμαρυγή, εκβλα­στήσεις καρδιακών βαλβίδων, σοβαρή στένωση εξωκρανιακών αρτη­ριών, αρνητικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα), και με ενδείξεις θρόμβωσης μικρών αγγείων στην MRI : Μικρές δόσεις ασπιρίνης (81 mg/24ωρο).

Μέτρια έως μεγάλη αύξηση των επιπέδων των αντιφω­σφολιπιδικών αντισωμάτων :

  • Βαρφαρίνη (στόχος INR 2-3).
  • Κορτικοειδή και ίσως κυκλοφωσφαμίδη (εάν η εγκεφαλική αποπληξία συνδυάζεται με έξαρση του ΣΕΛ). Τα κορτικοειδή δεν συνιστώνται σε ασθενείς με εγκεφαλική αποπληξία και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, χωρίς ενδείξεις ενεργότητας του ΣΕΛ, δεδομένου ότι συνήθως δεν έχουν αποτέλεσμα και μπορεί να συνοδευθούν από σοβαρές επιπλοκές.

1.10.15.10   ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ

  • Μείωση της δόσης ή διακοπή του φαρμάκου, εάν οφείλεται σε φάρμακα, όπως τα κορτικοειδή
  • Αντιπηκτική αγωγή, εάν συνδέεται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα
  • Κορτικοειδή 0.5 mg/kg ημερησίως επί μερικές εβδομάδες, εάν συνδέεται με αντινευρωνικά αντισώματα (Denburg SD et al, 1994)

1.10.15.11  ΣΟΒΑΡΕΣ ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (π.χ. ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ) ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

  • Κυκλοφωσφαμίδη σε συνδυασμό με κορτικο­ειδή, εναλλακτικά σε ασθενείς με εγκάρσια μυελοπάθεια
  • Οι μηνιαίες ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης είναι περισσότερο αποτελε­σματικές από την μεθυλπρεδνιζολόνη σε ασθενείς με ΣΕΛ και σπασμούς ανθεκτικούς στη θεραπεία, περιφερική και κρανιακή νευροπάθεια και οπτική νευρίτιδα

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ Η/ΚΑΙ ΠΛΑΣΜΑ­ΦΑΙΡΕΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΛΥΚΟ

  1. Οξείες ή πρόσφατες νευρολογικές εκδηλώσεις, όπως σπασμοί ή ορ­γανικά ψυχοσύνδρομα, εφ΄ όσον απουσιάζουν άλλα αίτια
  2. Ενδείξεις ενεργού εγκεφαλικής φλεγμονής :
  • Αυξημένα κύτ­ταρα και πρωτεΐνη στο ΕΝΥ
  • Οίδημα του εγκεφάλου στην MRI ή την αξονική τομογραφία
  • Αγγειακή βλάβη στη μαγνητική αγγειο­γραφία
  • Υψηλοί τίτλοι αντιεγκεφαλικων αντισωμάτων
  • Αποτυχία θεραπείας με μεγά­λες δόσεις κορτικοειδών (π.χ. πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο) Χ 1-2 εβδομάδες ή σε ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1.000 mg/24ωρο Χ 3 ημέρες).

1.11  ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΕΛ

Ο ΣΕΛ έχει μακροχρόνια διαδρομή διάρκειας πολλών ετών, χαρακτηριζόμενη από εξάρσεις και υφέσεις. Οι εξάρσεις μπορεί να παρατηρηθούν σε οποιαδήποτε φάση της νόσου αυτομάτως ή σαν αποτέλεσμα λοιμώξεων ή άλλων, απροσδιόριστων, παραγόντων. Σε μερικές περιπτώσεις ο ΣΕΛ υφίεται αυτομάτως.

Η πρόγνωση των παιδιών και εφήβων με ΣΕΛ που θεραπεύονται έγκαιρα και κατάλληλα είναι γενικά πολύ καλή. Οι κύριες αιτίες πτωχής έκβασης είναι η κακή συνεργασία, δευτεροπαθώς σε πλημμελή εκπαίδευση των ασθενών και των οικογενειών τους, η νεφρική προσβολή, ιδιαίτερα η διάχυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (McCurdy DK et al, 1992), οι νευρολογικές επιπλοκές και οι ενδογενείς λοιμώξεις.

Νοσηρότητα

Στα παιδιά με ΣΕΛ, η μακροπρόθεσμη ποιότητα της ζωής επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες (ΠΙΝΑΚΑΣ 52). Την τελευταία 15ετία, οι επιπλοκές του νεανικού ΣΕΛ φαίνεται ότι είναι λιγότερο συχνές συγκριτικά με την προ του 1990 χρονική περίοδο.

Στην Ταϊβάν, τα παιδιά με ΣΕΛ που διαγνώσθηκαν μεταξύ των ετών 1980-1990 είχαν σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα λοιμώξεων, προσβολής του σκελετού και νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, συγκριτικά με τα παιδιά που διαγνώσθηκαν στο χρονικό διάστημα 1991-2001 (Wang LC et al, 2003).

Οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις συμβάλλουν σημαντικά στη νοσηρότητα των παιδιών με ΣΕΛ (Lacks S and White P, 1990). Οι λοιμώξεις μπορεί να παρατηρηθούν με κοινά παθογόνα ή με ευκαιριακούς μικρο-οργανισμούς, όπως οι μύκητες και τα πρωτόζωα.

Σε μία ανασκόπηση, από τους 32 ασθενείς που εμφάνισαν ΣΕΛ πριν από το 16ο έτος της ηλικίας, τα 2/3 περίπου ανέπτυξαν λοιμώξεις και 5 απεβίωσαν από διάχυτες λοιμώξεις από Aspergillus, Candida, Nocardia και Clostridium perfringens ή Pseudomonas. Οι λοιμώξεις ήταν συχνότερες σε ασθενείς που είχαν θεραπευθεί μακροχρόνια με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (Platt JL et al, 1982).

Η λειτουργική ασπληνία συμβάλλει σε λοιμώξεις από Streptococcus pneumoniae. Πνευμονίτιδα από P. carinii και οστεομυελίτιδα και σηπτική αρθρίτιδα έχει αναφερθεί σε 2 παιδιά με ΣΕΛ (Cassidy JT et al, 2005).

Οστεονέκρωση αναπτύσσει το 10-12% των ασθενών με ΣΕΛ, πιθανώς λόγω των επιπτώσεων της νόσου και της παρατεταμένης θεραπείας με κορτικοειδή. Η οστεονέκρωση δεν συνδέεται με αυξημένη θνησιμότητα, αλλά συμβάλλει σε μειωμένη λειτουργικότητα και ποιότητα ζωής (Gladman DD et al, 2001).

Οι αρτηριοσκληρυντικές επιπλοκές του ΣΕΛ και της θεραπείας του γίνονται κλινικά εμφανείς μετά από 10 ή περισσότερα χρόνια ενεργότητας της νόσου.

Πρόγνωση νεφρικής προσβολής

Η 5ετής επιβίωση της νεφρικής προσβολής από τον χρόνο της διάγνωσης κυμαίνεται από 44-93% (McCurdy DK et al, 1992; Yang LY et al, 1994; Baqi N et al, 1996; Emre S et al, 2001).

Σε μία Καναδική μελέτη παιδιών με ΣΕΛ (Hagelberg S et al, 2002), η συχνότητα της επιβίωσης μετά από παρακολούθηση 11, κατά μέσον όρο, ετών, ήταν 94% σε όλους τους ασθενείς με νεφρίτιδα και 91%, σε ασθενείς με νεφρίτιδα τάξης IV. Η νεφρική επιβίωση ήταν 93% και η συχνότητα επιβίωσης των ασθενών 97% μετά από 5 χρόνια. Οι αντίστοιχες τιμές για τους ασθενείς με νεφρίτιδα τάξης IV ήταν 87% και 94%. Οι συχνότητες αυτές είναι μεγαλύτερες από τις αναφερθείσες σε προηγούμενες παιδιατρικές μελέτες.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρικό ΣΕΛ, το άρ