Η αιτιολογία και παθογένεση της ΣΣκ δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Ενοχοποιούνται πολλοί και ποικίλοι παράγοντες και μηχανισμοί (ΠΙΝΑΚΑΣ 57).

4.1.2.1   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ

Οι σκληροδερματικές αλλοιώσεις στη ΣΣκ μπορεί να οφείλονται στην συγκέντρωση μεγάλων ποσοτήτων κολλαγόνου στο δέρμα ή σε διαταραχή του μεταβολισμού του κολλαγόνου (Kuroda K et al, 1999). Η παρουσία ινοβλαστών ικανών να παράγουν αυξημένες ποσότητες θεμέλιας ουσίας είναι η σφραγίδα της συστηματικής σκληροδερμίας.

Οι καλλιεργημένοι ινοβλάστες του δέρματος και των πνευμόνων των σκληροδερματικών ασθενών παράγουν αυξημένα ποσά κολλαγόνου και άλλων συστατικών της θεμέλιας ουσίας, αν και η αναλογία των διαφόρων τύπων του κολλαγόνου του δέρματος είναι φυσιολογική (Lovell CR et al, 1979).

Η υπερπαραγωγή κολλαγόνου συντελείται πιθανώς από ορισμένους ινοβλαστικούς υποπληθυσμούς, οι οποίοι συχνά ευρίσκονται σε μικρή απόσταση από τα μονοπύρηνα κύτταρα και τα αιμοφόρα αγγεία των σκληροδερματικών ασθενών (Kahari VM et al, 1988; Scharffetter K et al, 1988).

Η δραστηριότητα της κολλαγενάσης είναι ελαττωμένη στις σκληροδερματικές αλλοιώσεις (Brady AH, 1975), αν και, κατ΄ άλλους, είναι φυσιολογική (Uitto J et al, 1979).

Οι διαταραχές της γλυκοζυλίωσης και της υδροξυλίωσης του μορίου του κολλαγόνου (Blumenkrantz N and Asboe-Hanson G, 1978) μπορεί να παρεμποδίζουν τους φυσιολογικούς μηχανισμούς ανάδρασης να ελέγξουν την σύνθεση του κολλαγόνου (Haustein UF et al, 1986), επιτρέποντας την αυξημένη εναπόθεσή του.

Οι ινοβλάστες παράγουν μεταλλοπρωτεϊνάσες θεμέλιας ουσίας (MMP), οι οποίες καταναλώνουν συστατικά της θεμέλιας ουσίας, και αναστολείς της MMP (TIMP). Τα κύτταρα των σκληροδερματικών ασθενών παράγουν πολύ μεγαλύτερα ποσά TIMP-1 από τους ινοβλάστες του φυσιολογικού δέρματος ( Bou-Gharios G et al, 1994 ), ενώ τα επίπεδα της TIMP-1 είναι αυξημένα στον ορό των ασθενών με lScc και διάχυτη ΣΣκ (Young-Min SA et al, 2001). Η μειωμένη αποδόμηση της θεμέλιας ουσίας στη σκληροδερμία μπορεί να οφείλεται σε ελάττωση των επιπέδων των MMP ή σε αύξηση των επιπέδων των TIMP. 

4.1.2.2   ΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Ο ορός των πασχόντων από σκληροδερμία περιέχει διάφορους παράγοντες (αντισώματα, κυτταροκίνες, πρωτεάσες, παράγοντες του συμπληρώματος), οι οποίοι μπορεί να έχουν κυτταροτοξική δράση στα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Τα αντιενδοθηλιακά αντισώματα μπορεί να ρυθμίζουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και να προκαλούν απόπτωσή τους (Carvalho D et al, 1996; Sgonc R et al, 2000; Worda M et al, 2003).

Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του TNF-α ή TNF-β μπλοκάρουν την αγγειακή κυτταροτοξικότητα μερικών σκληροδερματικών ορών. Οι σκληροδερματικοί οροί μπλοκάρονται επίσης από τους αναστολείς της πρωτεάσης. Οι αναστολείς αυτοί μπορεί να προέρχονται από τις πρωτεάσες ρετροϊών και κοκκίων από ενεργοποιημένα κυτταρολυτικά Τ-λεμφοκύτταρα (γκρανζύμες) (Kahaleh MB and Fan PS, 1997).

Στα μικρά αγγεία του προσβληθέντος δέρματος ασθενών με πρώιμη και όψιμη σκληροδερμία έχει ανευρεθεί ανοσοϊστοχημικά σύμπλοκο συμπληρώματος προσβολής της μεμβράνης (C5b-C9) (Sprott H et al, 2000).

4.1.2.3   ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΡΟΥ

Παράγοντες που υπάρχουν στον ορό μπορεί να συμβάλλουν στις διαταραχές της λειτουργίας των ινοβλαστών και στη ρύθμιση των κυτταροκινών διεγείροντας την σύνθεση κολλαγόνου ή την λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων οδηγώντας σε βλάβη τους.

Ενδοθηλίνη. Είναι ο ισχυρότερος γνωστός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας στον άνθρωπο, αυξάνοντας τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την σύνθεση του κολλαγόνου. Η ενδοθηλίνη-1 παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τους ινοβλάστες του χορίου ασθενών με συστηματική σκληροδερμία, σε ποσότητες μεγαλύτερες από φυσιολογικούς μάρτυρες, ένδειξη ότι παίζει παθογενετικό ρόλο στην ανάπτυξη της ΣΣκ. (Tabata H et al, 1997).

Η ενδοθηλίνη αυξάνεται σημαντικά στον ορό ασθενών με ΣΣκ, τόσο με ελάχιστες ινωτικές αλλοιώσεις, πρωτοπαθή αγγειακή νόσο και πνευμονική υπέρταση, όσο και με διάχυτες ινωτικές αλλοιώσεις (Zamora MR et al, 1990; Yamane K et al, 1992; Vancheeswaran R et al, 1994a). Τα επίπεδα της ΕΤ-1 είναι υψηλότερα σε ασθενείς με διάχυτη ΣΣκ και συνδέονται ανάστροφα με την DLCO (Yamane K et al, 1992). Ακόμα, αυξάνεται στον ορό ασθενών με πρωτοπαθή φαινόμενα Raynaud πριν και μετά από την εφαρμογή ψυχρού ερεθίσματος (Zamora MR et al, 1990). Η αύξηση των επιπέδων της συνδέεται με την παρατεταμένη αγγειοσύσπαση που χαρακτηρίζει την νόσο. 

Σε ασθενείς με διάχυτη ΣΣκ η ενδοθηλίνη μπορεί να συμβάλλει στην αγγειοσύσπαση και την ανάπτυξη των ινωτικών δερματικών αλλοιώσεων (Kahaleh MB, 1991), δεδομένου ότι ανευρίσκεται σε αυξημένα επίπεδα τόσο στο κλινικά προσβεβλημένο, όσο και στο μη προσβεβλημένο, δέρμα και κυρίως στα επιφανειακά αγγεία (Vancheeswaran R et al, 1994b). Ακόμα, έχει παρατηρηθεί αύξηση της σύνδεσης της [125I] ET-1 με τα επιφανειακά αγγεία και την δερμοεπιδερμική συμβολή, η οποία όμως ελαττώνεται όσο η ιστική ίνωση αυξάνεται (Vancheeswaran R et al, 1994b).

Νιτρικό οξείδιο (ΝΟ). Το ΝΟ ισορροπεί την αγγειοσυσπαστική δράση της ΕΤ-1 στα φυσιολογικά αιμοφόρα αγγεία. Η μεταβολή των σχετικών ποσοτήτων των δύο αυτών συστατικών πιστεύεται ότι παίζει παθογενετικό ρόλο στη ΣΣκ.

Σε ασθενείς με ΣΣκ, η παραγωγή και τα ολικά επίπεδα του ΝΟ στο πλάσμα άλλοτε αυξάνονται και άλλοτε ελαττώνονται (Kahaleh BM et al, 1993; Yamamoto T et al, 1998a; Mazzone A et al, 1999; Andersen GN et al, 2000; Sud A et al, 2000). Τα PBMC των ασθενών με ΣΣκ παράγουν υψηλότερα επίπεδα ΝΟ αυτομάτως ή μετά από διέγερση με IL-1b (Yamamoto T et al, 1998b). Η αύξηση των επιπέδων του ΝΟ μπορεί να συμβάλλει στις ανωμαλίες της ρύθμισης των ινοβλαστών στην ινωτική διαδικασία της ΣΣκ (Yamamoto T et al, 1998a).

Τα επίπεδα του ΝΟ στο πλάσμα δεν αυξάνονται μετά από έκθεση των ασθενών με ΣΣκ σε ψυχρό ερέθισμα, όπως συμβαίνει στα φυσιολογικά άτομα (Rolla G et al, 2000). Ακόμα, σε ασθενείς με ΣΣκ και πνευμονική προσβολή, τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ σχετίζονται ανάστροφα με την βαρύτητα της αύξησης της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης (Rolla G et al, 2000).

Ανιόντα υπεροξειδίου. Τα ανιόντα υπεροξειδίουτα οποία απελευθερώνονται από το ενδοθήλιο μπορεί να προκαλούν βλάβη του ενδοθηλίου μέσω της ιδιότητάς τους να αδρανοποιούν το ΝΟ και να οξειδώνουν τις χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL) (Blake DR et al, 1985).

Οι οξειδωμένες LDL μπορεί να είναι η αιτία της κυτταροτοξικότητας του αποθηκευμένου σκληροδερματικού ορού σε καλλιεργημένα ενδοθηλιακά κύτταρα (Blake DR et al, 1985; Bruckdorfer KR et al, 1995). Στους σκληροδερματικούς ασθενείς, οι LDL είναι πολύ περισσότερο επιρρεπείς σε οξείδωση (πιθανώς μέσω προσβολής από ελεύθερες ρίζες) από τους ασθενείς με πρωτοπαθή φαινόμενα Raynaud ή άλλα ρευματικά νοσήματα (Bruckdorfer KR et al, 1995).

Στα ούρα ασθενών με περιορισμένη και διάχυτη ΣΣκ έχουν ανευρεθεί αυξημένα επίπεδα ενός μεταβολίτη του τετρανορ-δικαρβοξυλικού οξέος (F2IP-M) των F2-ισοπροστανών (Stein MC et al, 1996). Το εύρημα αυτό είναι ένδειξη ότι η οξειδωτική βλάβη από ελεύθερες ρίζες παίζει ρόλο στην παθογένεση της ΣΣκ.

Παράγοντας «ρήξης».Οι ασθενείς με διάχυτη ΣΣκ και οι συγγενείς τους παρουσιάζουν μεγάλη συχνότητα χρωμοσωμικής ρήξης των κυττάρων τους, συνδεόμενη με έναν παράγοντα «ρήξης» του ορού,ο οποίος προκαλεί χρωμοσωμικές ρήξεις σε καλλιεργημένα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα (Emerit I et al, 1976).

4.1.2.4   ΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι αγγειακοί παράγοντες μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΣΣκ, λαμβάνοντας υπόψη την μεγάλη συχνότητα των φαινομένων Raynaud και τις δομικές ιστοπαθολογικές αγγειακές αλλοιώσεις που χαρακτηρίζουν την ΣΣκ. Η βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου πιστεύεται ότι αποτελεί κεντρικό παθογενετικό μηχανισμό στη ΣΣκ και προηγείται των ινωτικών αλλοιώσεων. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να υφίστανται βλάβη μέσω μηχανισμών εξαρτώμενων από τις πρωτεάσες (Kahaleh MB et al, 1979).

Οι ανωμαλίες του αριθμού και του τύπου και της ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων εμπλέκονται στην παθογένεση των δερματικών αλλοιώσεων της ΣΣκ (διάμεσο οίδημα) (Irani AM et al, 1992; Akimoto S et al, 1998). Οι ασθενείς με διάχυτη ΣΣκ έχουν αυξημένο αριθμό ενεργοποιημένων μαστοκυττάρων (Nishioka K et al, 1987), τα οποία μπορεί να ρυθμίζουν την βιολογική δραστηριότητα των ινοβλαστών (Subba Rao PV et al, 1983; Claman HN, 1989).

Η παραγόμενη από τα μαστοκύτταρα ηπαρίνη είναι δυνητικός διεγέρτης της bFGF και της TGFβ, ένδειξη ότι τα μαστοκύτταρα συμμετέχουν στο φλεγμονώδες και ινωτικό συστατικό της ΣΣκ (Gospodarowicz D and Cheng J, 1986; McCaffrey TA et al, 1989).

Η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων οδηγεί σε αύξηση της διαπερατότητας του τοιχώματος των αγγείων, η οποία ευθύνεται για την οιδηματώδη φάση της ΣΣκ, ενεργοποίηση των ινοβλαστών, αύξηση της παραγωγής κολλαγόνου και τελικά ίνωση.  Ακόμα, οδηγεί σε ενεργοποίηση των οδών της πήξης, συμβάλλοντας στη συνάθροιση αιμοπεταλίων τα οποία απελευθερώνουν παράγοντες που οδηγούν σε πολλαπλασιασμό και μετανάστευση των μυϊκών κυττάρων του έσω αγγειακού χιτώνα. 

4.1.2.5   ΒΛΑΒΗ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων φαίνεται ότι συμμετέχει στην παθογένεση της ΣΣκ. Υπέρ της άποψης αυτής συνηγορούν οι χαρακτηριστικές σκληροδερματικές αλλοιώσεις, η αύξηση των επιπέδων του αντιγόνου του συνδεόμενου με τον παράγοντα VIII (Kahaleh MB et al, 1981) και η αυξημένη απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων (Sgonc R et al, 1996) που παρατηρούνται στη ΣΣκ.

Η απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι ίσως μία από τις κυριότερες εκδηλώσεις της σκληροδερμίας. Μπορεί να σχετίζεται με λοιμώξεις από ιούς, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV), δεδομένου ότι οι ασθενείς με ΣΣκ έχουν αυξημένα επίπεδα αντι-CMV αντισωμάτων και η σκληροδερματική αγγειοπάθεια έχει μεγάλες ομοιότητες με την απαντώμενη σε λοιμώξεις από CMV (Kahaleh MB and LeRoy EC, 1999).

Η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων μπορεί να πυροδοτείται από ανωμαλίες της αγγειορύθμισης επαγόμενες από διαταραχές της έκκρισης σεροτονίνης και άλλων αγγειοσυσπαστικών πεπτιδίων, οι οποίες επιτρέπουν την μετάδοση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης σε περισσότερο ευαίσθητα αγγεία οδηγώντας σε εξίδρωση υγρών και πρωτεϊνών (Fries JF, 1979).

Λόγω της αυξημένης ιστικής πίεσης, τα λεμφαγγεία καταστρέφονται και τα τριχοειδή αιμορραγούν και σχηματίζουν τηλεαγγειεκτασίες. Η μικροαγγειακή βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε ίνωση του έσω χιτώνα των αρτηριολίων και στένωση του αγγειακού αυλού, η οποία καταλήγει σε ισχαιμικές αλλοιώσεις (Sternberg EM, 1985).

Η συνεχιζόμενη ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, η οποία οδηγεί σε αυξορύθμιση των μορίων προσκόλλησης και συγκόλληση και εξαγγείωση των λευκών αιμοσφαιρίων, μπορεί να συμβάλλει στην παθογένεση της σκληροδερμίας. Η άποψη αυτή υποστηρίζεται από τα εξής ευρήματα :

• Στις πρώιμες φλεγμονώδεις σκληροδερματικές αλλοιώσεις, η έκφραση του ELAM-1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα σχετίζεται με τον βαθμό της μονοπυρηνικής κυτταρικής διήθησης (Denton CP et al, 1995).
• Σε ασθενείς με ΣΣκ, η ενεργοποίηση ορισμένων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών (ενεργοποιημένα/κυτταροτοξικά/επαγωγικά Τ-λεμφοκύτταρα, φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα και μερικά βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα) αυξάνει σημαντικά την συγκόλλησή τους στο αγγειακό ενδοθήλιο, invivo, και διευκολύνει την μετανάστευσή τους στον εξωαγγειακό χώρο (Rudnicka L et al, 1992).
• Στο περιφερικό αίμα, ο αριθμός των κυττάρων τα οποία διαθέτουν μεγάλη ικανότητα συγκόλλησης με το ενδοθήλιο μειώνεται, όπως φαίνεται από την συνολική μείωση της συγκόλλησης των περιφερικών μονοπυρήνων κυττάρων με το ενδοθήλιο, in vitro.

Τα μονοπύρηνα κύτταρα τα οποία μεταναστεύουν στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία εκφράζουν δείκτες διαφοροποίησης των ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων (CD3, CD4, CD45, HLA-DR και LFA-1) (Prescott RJ et al, 1992). Στην επιφάνεια των κυττάρων αυτών υπάρχουν υπο-ομάδες μορίων ιντεγρίνης, οι οποίες διευκολύνουν την σύνδεση με άλλα κύτταρα, όπως με ινοβλάστες και ιστικά συστατικά (κολλαγόνο τύπου Ι και ΙΙ, φιμπρονεκτίνη και λαμινίνη) (Hynes RO, 1992; Gullberg D et al, 1990).

4.1.2.6  ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (ΠΙΝΑΚΑΣ 58)

Αυτοαντισώματα στρεφόμενα εναντίον πυρηνικών και κυτταρικών αντιγόνων. Το 75% περίπου των ασθενών με σκληροδερμία έχουν κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα έναντι διαφόρων αντιγόνων, αν καιδεν υπάρχει ένδειξη ότι εμπλέκονται στην παθογένεση της ΣΣκ (ΠΙΝΑΚΑΣ 59).

Τα αντι-Scl-70 συνδέονται με την περιορισμένη ΣΣκ (με ήπια προσβολή οργάνων) και με την διάχυτη σκληροδερμία με πνευμονική ίνωση, ενώ τα ACA, με το σύνδρομο CREST. Στη διάχυτη ΣΣκ, στόχος των αυτοαντιγόνων αυτών είναι πιθανώς αυτοαντιγόνα τα οποία έχουν κατακερματισθεί από είδη αντιδραστικού οξυγόνου και ορισμένα μέταλλα, όπως ο χαλκός και ο σίδηρος (Casciola-Rosen L et al, 1997). Τα αντισώματα αυτά μπορεί ακόμα να αναπτύσσονται σε απάντηση σε λοιμώξεις και, μέσω μοριακής μίμησης, να παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίδραση με ένα φυσικό αντιγόνο.

Σε ασθενείς με ΣΣκ, τα αντισώματα έναντι του κυτταρομεγαλοϊού προκαλούν απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω αλληλεπίδρασης με την ιντεγρίνη-NAG-2, ένα πρωτεϊνικό σύμπλοκο της κυτταρικής επιφάνειας (Lunardi C et al, 2000). Τα αυτοαντισώματα, κάτω από ορισμένες συνθήκες, μπορεί να έχουν άμεση παθογόνο δράση, προσθετική στη βλάβη των Τ-λεμφοκυττάρων, ή μπλοκάρουν τα Τ-λεμφοκύτταρα (Black CM, 1995).

Τα αυτοαντισώματα που αλληλεπιδρούν με τους ινοβλάστες ενδεχομένως να παίζουν παθογενετικό ρόλο στη σκληροδερμία, δοθέντος ότι στον ορό των ασθενών με ΣΣκ έχουν ανευρεθεί αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων έναντι των ινοβλαστών (Chizzolini C et al, 2002). Οροί περιέχοντες αντισώματα έναντι των ινοβλαστών προάγουν την έκφραση του ICAM-1 σε καλλιεργημένους ανθρώπινους ινοβλάστες και αυξάνουν το mRNA και την έκκριση ορισμένων προφλεγμονωδών κυτταροκινών.

Κυτταροκίνες – παράγοντες ανάπτυξης (ΠΙΝΑΚΑΣ 60). Μπορεί να τροποποιούν τις κυτταρικές αλληλεπιδράσεις. Π.χ. η IL-1 και ο TNF-α αυξάνουν την συγκόλληση των λευκών αιμοσφαιρίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα, την εξαγγείωσή τους στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και τον αριθμό των ενεργοποιημένων ενδοθηλιακών κυττάρων στις σκληροδερματικές αλλοιώσεις.

Μπορεί ακόμα να αυξορυθμίζουν άμεσα τα μόρια προσκόλλησης. Π.χ. οι ινοβλάστες σκληροδερματικών ασθενών συνδέονται με τα λεμφοκύτταρα μέσω αλληλεπιδράσεων μεταξύ ICAM-1 και LFA-1, in vitro (Abraham D et al, 1991). Η IL-1, ο TNF και η IFN-γ τροποποιούν την έκφραση του ICAM-1 από τους σκληροδερματικούς ινοβλάστες, η οποία επαυξάνεται από την β-οιστραδιόλη (Shi-Wen X et al, 1994).

Μεταμορφωτικός αυξητικός παράγοντας (TGF-b). Εχει ανευρεθεί τόσο στο προσβληθέν, όσο και στο μη προσβληθέν, δέρμα και τους ινωτικούς πνεύμονες ασθενών με ΣΣκ (Corrin B et al, 1994; Higley H et al, 1994). Η ύπαρξή του πριν από την ανάπτυξη των ινωτικών αλλοιώσεων είναι ένδειξη ότι συμμετέχει πρώιμα στην παθογένεση της ΣΣκ (Higley H et al, 1994). Μπορεί να προάγει την ινογένεση επηρεάζοντας έμμεσα άλλες κυτταροκίνες, και κυρίως τον PDGF, δεδομένου ότι :

• Εχει έμμεση μιτογονική δράση στους ινοβλάστες, αλληλεπιδρώντας με τον υποδοχέα του PDGFa και επάγοντας την έκφραση άλλων μιτογονικών παραγόντων ανάπτυξης, όπως ο CTGF.
• Οι ινοβλάστες σκληροδερματικών ασθενών απαντούν στην TGF-β1 εκφράζοντας μεγαλύτερους αριθμούς υποδοχέων του PDGF-α στην επιφάνειά τους και αυξάνοντας τα επίπεδά του (Yamakage A et al, 1992).
• Αυξάνει τις μιτογονικές απαντήσεις στην PDGF-AA. Ο PDGF-AA συνδέεται μόνο με τον υποδοχέα του PDGF-α, σε αντίθεση με τον PDGF-β, ο οποίος συνδέεται και με τους α και με τους β υποδοχείς των σκληροδερματικών κυττάρων. Ο PDGF-AA έχει ανευρεθεί με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους κοντά στα αιμοφόρα αγγεία του δέρματος και τους θυλάκους των τριχών των ασθενών με σκληροδερμία

Υποδοχείς TGF-b. Οι καλλιεργημένοι ινοβλάστες δέρματος ασθενών με διάχυτη ΣΣκ παρουσιάζουν υπερδιπλάσια αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων τύπου Ι και II του TGF-β (Ihn H et al, 2001).

Οι σκληροδερματικοί ινοβλάστες ασθενών με μορφέα και γραμμική σκληροδερμία εμφανίζουν αυξορύθμιση των υποδοχέων τύπου Ι και ΙΙ του TGF-β (Kubo M et al, 2001).

Οι ινοβλάστες ασθενών με ΣΣκ περιέχουν αυξημένα επίπεδα Smad7 συγκριτικά με τους φυσιολογικούς ινοβλάστες, in vivo και in vitro. Το Smad7, ένα από τα κυριότερα μόρια στην αρνητική ρύθμιση της σηματοδότησης του TGF-β, σχηματίζει σύμπλοκο με τους υποδοχείς του TGF-β.

Η ελάττωση της ανασταλτικής δράσης των Smad7-Smurf στη σηματοδότηση της TGF-β μπορεί να συμβάλλει στην διατήρηση της αυτοκρινούς TGF-β αγκύλης στους σκληροδερματικούς ινοβλάστες (Asano Y et al, 2004). Ακόμα, η πρωτεϊνική σταθερότητα των υποδοχέων τύπου Ι της TGF-β αυξάνεται σημαντικά στους σκληροδερματικούς, συγκριτικά με τους φυσιολογικούς, ινοβλάστες.

Η ανεπαρκής σηματοδότηση του Smad7 και η αυξημένη έκφραση του Smad3 στους σκληροδερματικούς ινοβλάστες μπορεί να ευθύνονται για την αυξημένη απάντηση του TGF-β στην σκληροδερμία (Dong C et al, 2002).

Η έκφραση της ενδογλίνης (ενός μη ενεργοποιημένου υποδοχέα της TGF-β) είναι αυξημένη στους σκληροδερματικούς ινοβλάστες και συνεχίζει να αυξάνεται στην διάρκεια της νόσου (Leask A et al, 2002).

Παράγοντας ανάπτυξης συνδετικού ιστού (CTGF). Παράγεται σε μεγάλα ποσά από τους σκληροδερματικούς ινοβλάστες σε απάντηση στην TGFP, αλλά και συστηματικά (Kikuchi K et al, 1995; Holmes A et al, 2001; Leask A et al, 2002). Μπορεί ακόμα να παίζει ρόλο στη διαιώνιση και προαγωγή της ίνωσης ενώ ο TGF-β, στην έναρξη της ίνωσης και τον έλεγχο της έκφρασης του CTGF (Abraham DJ et al, 2000; Sato S et al, 2000a).

Αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας (PDGF). Δρα ως ισχυρό μιτογόνο στους ινοβλάστες και μπορεί να ευθύνεται για την παθολογική αύξησή τους στη ΣΣκ. Στη σκληροδερμία, ο TGF-β αυξάνει πιθανώς την έκφραση των ινοβλαστών ενεργοποιώντας την οδό PDGF-AA συνδέτη/υποδοχέα PDGF-α. Ο PDGF, στη συνέχεια, αυξάνει την μεταγραφή του bFGF σε φυσιολογικούς ινοβλάστες.

Ο PDGF και ο bFGF (βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών) ανευρίσκονται γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία της κατώτερης στιβάδας του χορίου των πρώιμων σκληροδερματικών αλλοιώσεων, ένδειξη ότι οι αυξητικοί αυτοί παράγοντες σχετίζονται με την ενδοθηλιακή βλάβη.

Ακόμα, ο PDGF ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων τα οποία παίζουν ρόλο στην μιτογονική απάντηση. Σε πρώιμες δερματικές αλλοιώσεις έχουν ανευρεθεί προϊόντα ογκογονιδίων ras σε συσχέτιση με αγγειακά ενδοθηλιακά και μονοπύρηνα κύτταρα (Gay S et al, 1992). Κατ΄ άλλους, οι ινοβλάστες που εκφράζουν τα ογκογονίδια ras παράγουν περισσότερο bFGF, ένδειξη ότι ο bFGF παίζει επίσης αυτοκρινή ρόλο οδηγώντας σε διέγερση της ανάπτυξης.

Αντιενδοθηλιακά αντισώματα. Αυξορυθμίζουν την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα προκαλώντας απόπτωση των κυττάρων αυτών (Carvalho D et al, 1996; Sgonc R et al, 2000; Worda M et al, 2003) και προσκόλληση των λευκών αιμοσφαιρίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα (Salojin KV et al, 1997).

Λαμινίνη. Είναι συστατικό της βασικής μεμβράνης, και, σε μικρότερο βαθμό, του κολλαγόνου τύπου IV. Οι ασθενείς με ΣΣκ παρουσιάζουν κυτταροεπαγόμενη ανοσία έναντι της λαμινίνης (Huffstutter JE et al, 1985) και αύξηση των επιπέδων της λαμινίνης-Ρ1 του ορού (Gerstmeier H et al, 1988; Herrmann K et al, 1990; Segarra A et al, 2000).

Μόρια προσκόλλησης (ICAM-1, VCAM-1 και ELAM-1). Αυξορυθμίζονται σε απάντηση στις κυτταροκίνες και άλλους παράγοντες, μετά από φλεγμονή και βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου. Συνδέονται με ειδικές ιντεγρίνες στα Τ και Β λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, κύτταρα φυσικούς φονείς και αιμοπετάλια (Springer TA, 1990). Η αλληλεπίδραση αυτή οδηγεί σε συγκόλληση και μετανάστευση των κυττάρων αυτών μέσω του ενδοθηλίου στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία.

Οι σκληροδερματικοί ινοβλάστες παρουσιάζουν υπερέκφραση του ICAM-1 μετά από διέγερση με IL-1β, TNF-α και IFN-γ, ένδειξη ότι το ICAM-1 παίζει ρόλο στην παραμονή των λευκών αιμοσφαιρίων στις σκληροδερματικές αλλοιώσεις (Cho MM et al, 1994)

Τα επίπεδα του ICAM-1 στον ορό αυξάνονται σημαντικά σε ασθενείς με διάχυτη, παρά περιορισμένη ΣΣκ, και σχετίζονται με τις συγκάμψεις των φαλάγγων, την πνευμονική ίνωση, την προσβολή των αρθρώσεων και την ΤΚΕ (Ihn H et al, 1997).

Νόσος μοσχεύματος εναντίον του ξενιστή ή μικροχειμαιρισμός. Η GvH είναι ένα χειμαιρικό νόσημα κατά το οποίο τα Τ-λεμφοκύτταρα ή τα κύτταρα-φυσικοί φονείς των ιστών του δότη στρέφονται εναντίον των HLA του δέκτη. Η ΣΣκ μπορεί να αποτελεί ποικιλία της νόσου μοσχεύματος εναντίον του ξενιστή (GvH), δεδομένου ότι και τα δύο αυτά νοσήματα μοιράζονται κοινές εκδηλώσεις (σκληροδερματικές αλλοιώσεις και προσβολή πνεύμονα και οισοφάγου). Ένα ζωικό μοντέλο GvH αναπαράγει πολλές από τις εκδηλώσεις της ανθρώπινης νόσου (Ruzek MC et al, 2004).

Ο μικροχειμαιρισμός είναι αποτέλεσμα μετακίνησης εμβρυικών (και ίσως αρχέγονων) κυττάρων στην κυκλοφορία της μητέρας μέσω του πλακούντα στη διάρκεια της κύησης και της επίμονης επιβίωσής τους, ακόμα και επί δεκαετίες, λόγω συμβατότητας των HLA τάξης ΙΙ. Οι γυναίκες με ΣΣκ εμφανίζουν επίμονα υψηλές συγκεντρώσεις άρρενος DNA στην κυκλοφορία πολλά χρόνια μετά την γέννηση ενός αγοριού.

Αρρενα εμβρυικά κύτταρα έχουν επίσης ανευρεθεί νεκροψιακά σε ένα τουλάχιστον όργανο (κυρίως σπλήνα και, λιγότερο συχνά, λεμφαδένες, πνεύμονες, επινεφρίδια και δέρμα) γυναικών με ΣΣκ που έχουν γεννήσει αγόρια (Johnson KL et al, 2001). Τα μητρικά κύτταρα που μεταφέρονται στο έμβρυο μέσω του πλακούντα μπορεί να παίζουν ανοσορυθμιστικό ρόλο σε άνδρες με ΣΣκ και σε γυναίκες που ουδέποτε έχουν κυοφορήσει (Maloney S et al, 1999; Artlett CM et al, 2000). Πάντως, αύξηση του μικροχειμαιρισμού δεν παρουσιάζουν όλοι οι ασθενείς με ΣΣκ (Murata H et al, 1999; Lambert NC et al, 2000) και στην ανάπτυξή του μπορεί να παίζει ρόλο και το ανοσογενετικό υπόστρωμα του ατόμου (Lambert NC et al, 2000).

Ιντερλευκίνες (ΠΙΝΑΚΑΣ 61).

Χημειοτακτική πρωτεΐνη-3 μονοκυττάρων.Η πρωτεΐνη αυτή υπερεκφράζεται από δερματικούς ινοβλάστες tight-skin ποντικών και ασθενών με πρώιμη διάχυτη ΣΣκ (Ong VH et al, 2003).

4.1.2.7   ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι γενετικοί παράγοντες φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιρρέπεια για την γένεση και την έκφραση της συστηματικής σκληροδερμίας, όπως και των πρωτοπαθών φαινομένων Raynaud. Η παθογένεση της ΣΣκ πιστεύεται ότι βασίζεται εν μέρει σε κατάλληλο γενετικό υπόβαθρο, τροποποιούμενο από περιβαλλοντικούς παράγοντες (Haustein UF and Herrmann K, 1994).

Οικογενής – φυλετική επίπτωση. Η ΣΣκ έχει αναφερθεί σε μια μη­τέρα και τον γυιό της (Gray RG and Altman RD, 1977), σε αδελφές τις ίδιας οικογένειας (Molta CT et al, 1989; Sasaki T et al, 1991; McColl GJ and Buchanan RR, 1994) και σε διδύμους.

Τα μέλη οικογενειών ασθενών με ΣΣκ έχουν θετικά ΑΝΑ στον ορό συχνότερα από υγιείς μάρτυρες, αν και συνήθως σε χαμηλούς τίτλους (Maddison PJ et al, 1986; Maddison PJ et al, 1993).

Η ΣΣκ απαντάται συχνότερα στα μέλη των οικογενειών των ασθενών με σκληροδερμία, παρά στο γενικό πληθυσμό (Englert H et al, 1999; Arnett FC et al, 2001). Οι ασθενείς με ΣΣκ έχουν συχνά οικογενειακό ιστορικό ρευματικών νοσημάτων. Η επίπτωση της ΣΣκ στους Ινδιάνους Choctaw της Πολιτείας Οκλαχόμα των ΗΠΑ είναι τουλάχιστον 20 φορές μεγαλύτερη από τον γενικό πληθυσμό (469/100.000) (Arnett FC et al, 1996).

Η συχνότητα της ΣΣκ στις Αφρο-Αμερικανίδες υπολογίζεται σε 22.5 περιπτώσεις /1.000.000 πληθυσμού/έτος, ενώ σε γυναίκες Καυκάσιας φυλής, σε 12.8 περιπτώσεις/1.000.000 πληθυσμού/έτος (Laing TJ et al, 1997).

Οι Αφρο-Αμερικανίδες με σκληροδερμία έχουν συχνότερα σοβαρή διάχυτη νόσο, μικρότερη ηλικία στην έναρξη, μεγαλύτερη συχνότητα φλεγμονωδών εκδηλώσεων και μικρότερη συχνότητα επιβίωσης (Laing TJ et al, 1997).

Η συχνότητα της πνευμονικής ίνωσης είναι μικρότερη και η αθροιστική συχνότητα επιβίωσης μεγαλύτερη στους Καυκάσιους, συγκριτικά με τους Αφρο-Αμερικανούς και τους Ιάπωνες με ΣΣκ (Kuwana M et al, 1999).

Οι Ισπανο-Αμερικανοί και οι Αφρο-Αμερικανοί με ΣΣκ εμφανίζουν συχνότερα διάχυτη προσβολή του δέρματος, δακτυλικά έλκη και πνευμονική υπέρταση (Reveille JD et al, 2001). Οι Καυκάσιοι είναι πιθανότερο να έχουν θετικά ACA συνδεόμενα με ηπιότερη νόσο.

Αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Τα HLA συνδέονται με διάφορες εκδηλώσεις της ΣΣκ (ΠΙΝΑΚΑΣ 62).

4.1.2.8   ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡAΓΟΝΤΕΣ

Η έκθεση σε διάφορες χημικές ουσίες συνδέεται με νοσήματα παρόμοια με σκληροδερμία (ΠΙΝΑΚΑΣ 63).

4.1.2.9  ΚΑΚΩΣΕΙΣ

Οι κακώσεις ενδεχομένως πυροδοτούν την ανάπτυξη της ΣΣκ, δεδομένου ότι η ΣΣκ, ιδιαίτερα στα παιδιά, έχει αναφερθεί μετά από κακώσεις, η ηωσινοφιλική περιτονιίτιδα μπορεί να παρουσιασθεί μετά από φυσική καταπόνηση και η γραμμική σκληροδερμία έχει παρατηρηθεί σε κακοποιημένες περιοχές σε διάστημα 6 μηνών. Οι φυσικές κακώσεις ή/και η ψυχολογική φόρτιση μπορεί να ενεργοποιούν ή να επιδεινώνουν ήδη προϋπάρχουσα σκληροδερματική νόσο. Υπέρ της άποψης αυτής συνηγορούν η παρουσία των ΑΝΑ και των ACAκαι ο ιδιαίτερος τύπος των HLAσε ασθενείς με ΣΣκ.

4.1.2.10  ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Οι λοιμώξεις, ιδιαίτερα οι ιογενείς, ενοχοποιούνται για την γένεση της σκληροδερμίας και ιδιαίτερα της γραμμικής σκληροδερμίας, σε άτομα με γενετική επιρρέπεια.

Οι λοιμώξεις από ιούς οι οποίοι περιέχουν διαδοχή αμινοξέων παρόμοια με την απαντώμενη στις πρωτεΐνες του ξενιστή μπορεί να αποτελούν το γενεσιουργό αίτιο της ΣΣκ. Ενας τέτοιος κοινός επίτοπος έχει παρατηρηθεί μεταξύ τοποϊσομεράσης 1 και ορισμένων ρετροϊών (Maul GG et al, 1989).

O κυτταρομεγαλοϊός μπορεί να ευνοεί την ανάπτυξη της ΣΣκ τροποποιώντας τις αγγειακές, ινωτικές και ανοσολογικές εκδηλώσεις της ΣΣκ (Pandey JP and LeRoy EC, 1998) ή μολύνοντας τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα αντι-CMV αντισώματα προκαλούν απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, αντιδρώντας με την πρωτεΐνη UL94 του CMV (Lunardi C et al, 2000).

Στην Ευρώπη και την Ασία, η μορφέα συνδέεται πιθανώς με λοίμωξη από B. Burgdorferi (Weide B et al, 2000a), αν και άλλοι διαφωνούν (Weide B et al, 2000b).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η παθογένεση της συστηματικής σκλήρυνσης είναι πολύπλοκη και μη πλήρως κατανοητή. Παράγοντες οι οποίοι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεσή της είναι η ενεργοποίηση ανοσολογικών διαδικασιών, η αγγειακή βλάβη και η αυξημένη σύνθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και εναπόθεσή της σε φυσιολογικούς κολλαγονικούς ιστούς. Οι γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν σημαντικά τόσο την επιρρέπεια στην ανάπτυξη, όσο και τους τύπους της έκφρασης, της νόσου.

Η ανάπτυξη νοσημάτων χαρακτηριζόμενων από σκληροδερματικού τύπου αλλοιώσεις σε απάντηση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες και η συσχέτιση των ιδιοπαθών σκληροδερματικών συνδρόμων με την έκθεση στους παράγοντες αυτούς αποτελούν ενδείξεις ότι ορισμένοι εκλυτικοί παράγοντες οδηγούν σε ποικίλη νοσολογική έκφραση σε γενετικά επιρρεπείς ξενιστές. Οι αιτιοπαθογενετικοί μηχανισμοί της ΣΣκ είναι αποτέλεσμα αλληλεπιδράσεων των κυττάρων μεταξύ τους, με τις κυτταροκίνες και με την θεμέλια ουσία, οι οποίες πιθανώς ευθύνονται για την μεγάλη ετερογένεια των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου. 

Οι σύγχρονες υποθέσεις για την παθογένεση της σκληροδερμίας εστιάζονται κυρίως στο ρόλο των πρώιμων ανοσολογικών διαδικασιών και των αγγειακών μεταβολών, οι οποίες οδηγούν στη γένεση ενός πληθυσμού ενεργοποιημένων ινοβλαστών ικανών να παράγουν τις ινωτικές αλλοιώσεις που χαρακτηρίζουν την σκληροδερμία.