ΣΥΝΔΡΟΜΟ WEILL-MARCHESANI ('Η MARCHESANI) (Weil-Marchesani syndrome)

Το σύνδρομο Weill-Marchesani είναι σπάνιο γενετικό νόσημα του συνδετικού ιστού χαρακτηριζόμενο από δυσανάλογη βραχυσωμία, βραχυκεφαλία και άλλες ανωμαλίες του προσώπου, δυσκαμψία των αρθρώσεων, βραχυδακτυλία και σφαιροφακία, η οποία οδηγεί σε παρεκτόπιση των φακών, και άλλες οφθαλμικές ανωμαλίες. Η διανόηση είναι συνήθως φυσιολογική.

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

• Συγγενής  μεσοδερμική δυσμορφοδυστροφία (congenital mesodermal dysmorphodystrophy)
• Συγγενής μεσοδερμική δυστροφία (congenital mesodermal dystrophy)
• Μεσοδερμική δυσμορφοδυστροφία
• Συγγενής βραχυμορφικός τύπος
• Σύνδρομο σφαιροφακίας-βραχυμορφίας (spherophakia-brachymorphia syndrome)
• Σύνδρομο WM, WMS
• Σύνδρομο GEMSS (Glaucoma, ectopia, microspherophakia, stiff joints and short stature)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Επίπτωση. Υπολογίζεται σε 1:100,000 πληθυσμού.

Συχνότητα. Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί 30 περιπτώσεις.

Φύλο.  Το σύνδρομο Weill-Marchesani προσβάλλει άρρενες σε συχνότητα ίση με τις θήλεις.

Ηλικία. Η ηλικία εισβολής της νόσου κυμαίνεται από 9 μήνες έως 13 χρόνια.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Το WMS οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου ADAMTS10 (Megarbane et al, 2000; Faivre et al, 2002; Dagoneau N et al, 2004). Σε μία μεγάλη οικογένεια με αυτοσωμική επικρατή WMS έχουν ανευρεθεί μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1 (Faivre L et al,  2003a).

Το WMS μεταβιβάζεται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο ή επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας και έχει αναφερθεί και σε διδύμους. Σε μία ανασκόπηση 128 περιπτώσεων, το 45% ήταν αυτοσωμικές υπολειπόμενες, το 39%, αυτοσωμικές επικρατείς και το 16%, απλές (δηλ. μία μεμονωμένη εμφάνιση της νόσου σε μίαν οικογένεια) (Faivre L et al, 2003b).

Οι ετερόζυγοι φορείς μπορεί να έχουν μερική έκφραση του WMS εκδηλούμενη μόνο με βραχυσωμία. Σε μερικές προσβληθείσες οικογένειες το WMS φαίνεται ότι έχει αυτοσωμική επικρατή ή «ψευδο-επικρατή» κληρονομικότητα. Οι γονείς μερικών ασθενών με WMS έχουν στενή εξ αίματος συγγένεια.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Το WMS παρουσιάζεται συνήθως στην παιδική ηλικία με βραχυσωμία ή/και οφθαλμικές ανωμαλίες. Οι αυτοσωμικοί υπολειπόμενοι και επικρατείς τύποι του WMS μοιράζονται τις παρακάτω κλινικές εκδηλώσεις (Faivre L et al, 2003b):

Ανωμαλίες προσώπου-κρανίου. Οι ασθενείς με WMS μπορεί να έχουν βραχυκεφαλία, στρογγυλό πρόσωπο, αβαθείς κόγχους, στενές μεσοβλεφάριες σχισμές και υποπλασία της γνάθου. Η υπερώα μπορεί να είναι υψηλή, θολωτή και στενή.

Σκελετικές ανωμαλίες. Τα χέρια είναι πλατειά. Τα δάκτυλα, κοντά, παχειά και σε σύγκαμψη και οι αρθρώσεις, δύσκαμπτες. Η δυσκαμψία είναι ιδιαίτερα εμφανής στα χέρια, αλλά μπορεί να υπάρχει και στους ώμους, τους αγκώνες, τα γόνατα και τις ποδοκνημικές.

Πολλοί ασθενείς έχουν μυική ιδιοσυστασία, παρόμοια με την υποχονδροπλασία. Οι περισσότεροι έχουν κοντόχοντρο κορμό με κοντά χέρια και πόδια (πυκνική ιδιοσυστασία ή βραχυμορφισμός). Οι ετερόζυγοι φορείς μπορεί να έχουν μόνο βραχυσωμία, χωρίς τις άλλες κύριες εκδηλώσεις της νόσου. Η δυσανάλογη βραχυσωμία είναι μία από τις βασικότερες εκδηλώσεις του WMS. Το ύψος των ενηλίκων αρρένων αναμένεται να φθάσει τα 142-169 cm, ενώ των ενηλίκων θηλέων, τα 130-157 cm. Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα είναι συχνό στην εφηβική ή ενήλικη ζωή.

Καρδιαγγειακές ανωμαλίες. Είναι ασυνήθιστες. Εχουν αναφερθει μερικοί ασθενείς με ανοιχτό αρτηριακό πόρο, πνευμονική στένωση (Scott CI, 1969), ανεπάρκεια της μιτροειδούς (Verloes A et al, 1992) και υποβαλβιδική φιμπρομυική στένωση της αορτής.

Οφθαλμικές ανωμαλίες. Διαπιστώνονται μετά από 7.5, κατά μέσον όρο, χρόνια.

• Μικροσφαιροφακία (μικροί, σφαιρικοί φακοί). Είναι η σημαντικότερη οφθαλμική ανωμαλία του WMS. Συνίσταται σε ελάττωση της οριζόντιας και οβελιαίας διαμέτρου των φακών, οι οποίοι φαίνονται σφαιρικοί. Οδηγεί σε φακοειδή μυωπία, εκτοπία των φακών (ectopia lentis) και γλαύκωμα.
• Εκτοπία φακών. Είναι ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη, παρατηρείται πριν από το 10^ο έτος της ηλικίας, χαρακτηρίζεται από μερική ή πλήρη παρεκτόπιση των φακών (συνήθως προς τα εμπρός ή προς τα κάτω) και οδηγεί σε θόλωση της όρασης, διπλωπία ή/και ιριδοδόνηση.
• Φακοειδής μυωπία. Είναι συνήθως το 1^ο οφθαλμολογικό εύρημα της νόσου. Υπάρχει σε όλους τους ασθενείς με σύνδρομο WM και κυμαίνεται από 5-20 διοπτρίες.
• Γλαύκωμα. Είναι η σοβαρότερη οφθαλμική ανωμαλία, δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε τύφλωση. Παρατηρείται συνήθως στην όψιμη παιδική ηλικία (Willi M et al, 1973; Jensen AD et al, 1974; Ferrier S et al, 1980; Giordano N et al, 1997) και στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται σε απόφραξη της κόρης του οφθαλμού λόγω μετατόπισης των φακών προς τα εμπρός ή προς τον πρόσθιο θάλαμο. Αλλοτε, εάν δεν υπάρχει παρεκτόπιση των φακών, το γλαύκωμα δημιουργείται λόγω παρεμπόδισης της ροής του υδατοειδούς υγρού μέσω της ίριδας (Willi M et al, 1973).
• Απώλεια της όρασης. Παρατηρείται ενωρίτερα στο WMS και είναι βαρύτερη από την παρατηρούμενη σε άλλα σύνδρομα με παρεκτόπιση των φακών.

Άλλες δευτερογενείς οφθαλμικές ανωμαλίες :

• Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
• Ανωμαλίες των αγγείων της γωνίας
• Aτροφία του οπτικού νεύρου
• Aύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης
• Eλάττωση των διαστάσεων του πρόσθιου θαλάμου
• Iριδοδόνηση
• Καταράκτης
• Μεγαλοκερατοειδής
• Νυσταγμός
• Ρήξη του βολβού
• Ταινίες στον πρόσθιο θάλαμο
• Xρωστική εκφύλιση του βυθού
• «Ξέφτισμα» της ρίζας της ίριδας
• Προγεροντική ρευστοποίηση του υαλοειδούς σώματος. Εχει αναφερθεί σε μία μεγάλη οικογένεια με αυτοσωμικό επικρατές WMS (Evereklioglu C et al, 1999).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Αρθρικές – μυοσκελετικές εκδηλώσεις

• Βράχυνση, πάχυνση και συγκάμψεις των δακτύλων
• Δυσκαμψία αρθρώσεων
• Μυική ιδιοσυστασία, παρόμοια με της υποχονδροπλασίας
• Βραχυδακτυλία
• Βραχυμετακαρπία
• Βραχυσωμία
• Ηπια υποπλασία τραχήλου
• Κοντόχοντρος κορμός
• Πάχυνση, ακινητοποίηση και σύγκαμψη των δακτύλων
• Πλατειά χέρια
• Πλατύς θώρακας
• Σκολίωση και υπερλόρδωση
• Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
• Υποεκτασιμότητα αρθρώσεων

Καρδιαγγειακές ανωμαλίες

• Ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας
• Ανοιχτός αρτηριακός πόρος
• Στένωση αορτής
• Στένωση πνευμονικής αρτηρίας
• Υποβαλβιδική φιμπρομυική στένωση της αορτής

Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες

• Αβαθείς κόγχοι
• Βραχυκεφαλία
• Δυσπλασία και κακή ευθυγράμμιση των οδόντων
• Μικροί και αβαθείς οφθαλμικοί κόγχοι
• Σιμή μύτη
• Στενή υπερώα
• Στένωση μεσοβλεφάριων σχισμών
• Στρογγυλότητα προσώπου
• Συμπίεση ρινικής γέφυρας
• Υποπλασία άνω γνάθου
• Υψηλή, θολωτή και στενή υπερώα

Οφθαλμικές ανωμαλίες

• Αβαθείς πρόσθιοι θάλαμοι
• Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
• Ανωμαλίες των αγγείων της γωνίας
• Απουσία ζώνης του Zinn
• Ατροφία οπτικού νεύρου
• Αύξηση ενδοφθάλμιας πίεσης
• Γλαύκωμα
• Ελάττωση διαστάσεων πρόσθιου θαλάμου
• Ελάττωση οπτικής οξύτητας έως τύφλωση
• Ιριδοδόνηση
• Καταράκτες
• Μεγαλοκερατοειδής
• Μικροσφαιροφακία
• Νυσταγμός
• Ρήξη του βολβού
• Συγγενής εκτοπία των φακών
• Ταινίες πρόσθιου θαλάμου
• Τύφλωση
• Φακοειδής μυωπία
• «Ξέφτισμα» της ρίζας της ίριδας,
• Χρωστική εκφύλιση του βυθού
• Ρευστοποίηση του υαλοειδούς σώματος

Άλλες εκδηλώσεις

• Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
• Πάχυνση του δέρματος με ραβδώσεις

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Αποπλάτυνση πλευρών
• Διαπλάτυνση άλλων μακρών οστών
• Ηπια ραμφοειδής διαμόρφωση της περιφερικής κερκίδας
• Κοντές και σχετικά πλατειές φάλαγγες, μετακάρπια και μετατάρσια
• Λέπτυνση του φλοιού των οστών
• Οψιμη οστεοποίηση των επιφύσεων
• Οστεοπόρωση (σπάνια)
• Στένωση σπονδυλικού σωλήνα

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Διαγνωστικά κριτήρια του WMS δεν υπάρχουν. Η διάγνωση του WMS μπορεί να γίνει στην παιδική ηλικία με βάση την επισταμένη κλινική εξέταση, το πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, τις κλινικές εκδηλώσεις και τα άλλα χαρακτηριστικά κλινικά ευρήματα και διάφορες ειδικές δοκιμασίες.

Η κλινική διάγνωση του WMS πρέπει να μπαίνει στη σκέψη ιδιαίτερα όταν υπάρχουν οι εξής εκδηλώσεις :

• Οφθαλμικές ανωμαλίες (μικροσφαιροφακία και εκτοπία των φακών)
• Βραχυσωμία
• Βραχυδακτυλία
• Δυσκαμψία των αρθρώσεων
• Καρδιακές ανωμαλίες (περιστασιακά)

Η διάγνωση του αυτοσωμικού υπολειπόμενου WMS μπορεί να επιβεβαιωθεί με την ανεύρεση του μεταλλαγμένου γονιδίου ADAMTS10 στις μοριακές γενετικές εξετάσεις.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η εκτοπία των φακών μπορεί να είναι συγγενής, προοδευτική ή τραυματικής αιτιολογίας. Σε μερικές περιπτώσεις, είναι μεμονωμένη και κληρονομείται κατά τον αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα (απλή εκτοπία των φακών). Η ανωμαλία αυτή υπάρχει στη γέννηση ή εμφανίζεται αργότερα. Εκτοπία του φακού παρατηρείται και σε άλλα γενετικά νοσήματα (Fuchs J and Rosenberg T, 1998), όπως το σύνδρομο Marfan και η ομοκυστινουρία. Πάντως, όλα έχουν ιδιαίτερες κλινικές διαφορές από το WMS.

Σύνδρομο Marfan. Είναι νόσημα του συνδετικού ιστού χαρακτηριζόμενο από οφθαλμικές, σκελετικές και καρδιαγγειακές εκδηλώσεις. Οι συχνότερες οφθαλμικές εκδηλώσεις είναι η μυωπία και η εκτοπία των φακών.

Οι σκελετικές εκδηλώσεις χαρακτηρίζονται από χαλάρωση των αρθρώσεων και οστική υπερανάπτυξη. Τα μέλη είναι δυσανάλογα μακριά για το μέγεθος του κορμού (δολιχοστενομελία). Η υπερανάπτυξη των πλευρών μπορεί να οδηγήσει σε κωνοειδή ή τροπιδοειδή θώρακα. Σκολίωση είναι συχνή και μπορεί να είναι ήπια ή σοβαρή και προοδευτική.

Οι καρδιαγγειακές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν διάταση της αορτης στο ύψος των κόλπων του Valsalva, προδιάθεση για ρήξη της αορτής, πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας με/ή χωρίς παλινδρόμηση, πρόπτωση της τριγλώχινας και διεύρυνση της εγγύς πνευμονικής αρτηρίας.

Το σύνδρομο Marfan συνδέεται με το γονίδιο FBN1, γι΄αυτό και είναι αλληλικό με το αυτοσωμικό επικρατές WMS. Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωμική επικρατής.

Ομοκυστινουρία. Είναι μεταβολικό νόσημα οφειλόμενο σε ανεπάρκεια της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης. Χαρακτηρίζεται από αναπτυξιακή καθυστέρηση/διανοητική αναστολή, εκτοπία των φακών (συνήθως κάτω), βαριά μυωπία, σκελετικές ανωμαλίες και θρομβοεμβολισμό. Οι πάσχοντες συχνά είναι υψηλοί και λεπτοί, με ασθενική («μαρφανοειδή») ιδιοσυστασία. Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν σπασμούς, ψυχιατρικά προβλήματα και εξωπυραμιδικά σημεία (δυστονία), υποχρωματισμό, παγκρεατίτιδα, ερυθρότητα των παρειών και δικτυωτή πελίδνωση.

Οι κύριες βιοχημικές ανωμαλίες της ομοκυστινουρίας είναι μεγάλη αύξηση των συγκεντρώσεων της ομοκυστίνης του πλάσματος, της ολικής ομοκυστεΐνης και της μεθειονίνης, αύξηση των επιπέδων της ομοκυστίνης των ούρων και ελάττωση της δραστηριότητας της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης (CBS). Η ομοκυστινουρία η οφειλόμενη σε ανεπάρκεια της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης συνδέεται με το γονίδιο CBS. Η νόσος μεταβιβάζεται σύμφωνα με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα κληρονομικότητας.

Ανεπάρκεια θειικής οξειδάσης. Είναι σπάνιο νόσημα παρεκτόπισης των φακών με σοβαρές νευρολογικές ανωμαλίες (σπασμοί, οπισθότονος, επιταχυνόμενη ανάπτυξη του εγκεφάλου και διανοητική καθυστέρηση). Οφείλεται σε ανεπάρκεια της θειικής οξειδάσης, η οποία ευθύνεται για την οξείδωση του θειώδους σε θειικό ή σε ανεπάρκεια του συμπαράγοντα του μολυβδενίου. Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη.

Υπερλυσιναιμία. Είναι σπάνιο μεταβολικό νόσημα οφειλόμενο σε μεταλλάξεις του γονιδίου, το οποίο κωδικοποιεί την α-αμινοαδιπική συνθάση της ημιαλδεϋδης (alpha-aminoadipic semialdehyde synthase). Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη.

Απλή επικρατής παρεκτόπιση του φακού (simple dominant ectopia lentis).  Μεταλλάξεις του γονιδίου FBN1 έχουν πιστοποιηθεί σε μερικές οικογένειες. Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωμική επικρατης.

Παρεκτόπιση των φακών και της κόρης (ectopia lentis and pupilae). Στην κατάσταση αυτή οι φακοί και η κόρη του οφθαλμού παρεκτοπίζονται συνήθως προς την αντίθετη πλευρά. Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη.

Σύνδρομο γλαυκώματος-εκτοπίας των φακών-μικροσφαιροφακίας-δυσκαμψίας-βραχύτητας  (Glaucoma-lens Ectopia-Microspherophakia-Stiffness-Shortness syndrome; GEMSS). Μεταβιβάζεται ως αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας κληρονομικότητας  (Verloes A et al, 1992). Εχει εκδηλώσεις πανομοιότυπες με του WMS.

Σύνδρομο Mooore-Federman.

Ατελής οστεογένεση.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία του συνδρόμου Weill-Marchesani είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

Η πρώιμη διάγνωση των οφθαλμικών ανωμαλιών είναι σημαντική για την διατήρηση της όρασης. Η όραση μπορεί να βελτιωθεί με διορθωτικούς φακούς ή/και χειρουργική επέμβαση.

Το γλαύκωμα αντιμετωπίζεται με οφθαλμικές σταγόνες, ιριδεκτομή με laser και ιριδοτομία ή χειρουργική αφαίρεση των φακών.

Εκτομή των φακών ή/και τραμπεκουλεκτομή μπορεί να χρειασθεί σε μερικούς ασθενείς με προχωρημένο χρόνιο γλαύκωμα κλειστής γωνίας (Harasymowycz  R and Wilson R, 2004).

Η περιφερική ιριδεκτομή μπορεί να προλάβει ή να ανακουφίσει από την απόφραξη της κόρης του οφθαλμού (Chang BM et al, 2002; Ritch R et al, 2003).

Οι χειρισμοί των αεροφόρων οδών στη διάρκεια της αναισθησίας μπορεί να είναι δύσκολοι σε ασθενείς με WMS, λόγω των δύσκαμπτων αρθρώσεων, της κακής ευθυγράμμισης των οδόντων και της υποπλασίας της γνάθου (Dal D et al 2003; Karabiyik L, 2003; Riad W et al, 2006).