Το σύνδρομο Sjogren είναι το 3^ο, συχνότερο, μετά την ΡΑ και τον ΣΕΛ, αυτοάνοσο ρευματικό νόσημα. Η συχνότητά του στον γενικό πληθυσμό ανέρχεται σε 0.1-4% ή 3-6/ 100.000 άτομα ετησίως. Το μεγάλο αυτό εύρος συχνότητας αντα­νακλά την έλλειψη ομοιόμορφων διαγνωστικών κριτηρίων [Helmick CG et al, 2008]. Το σύνδρομο Sjogren παρατηρείται στο 30-50% των ασθενών με ΡΑ και στο 10-25% των ασθενών με ΣΕΛ [Borchers AT et al, 2003].

Το σύνδρομο Sjogren έχει αναφερθεί σε όλες τις χώρες του κόσμου. Ο επιπολασμός του γενικά αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας [Fox RI et sl, 2000]. Στις ΗΠΑ 500.000-2.000.000 άτομα πάσχουν από σύνδρομο Sjogren. 

Το σύνδρομο Sjogren προσβάλλει κυρίως γυναίκες ηλικίας 40-50 ετών, αλλά και άτομα οποιασδήποτε ηλικίας, κυρίως όμως ηλικιω­μένους ακόμα και παιδιά, αν και έως 50% όλων των περιπτώσεων δεν αναφέρονται ή παραμένουν αδιάγνωστες [Fox RI et sl, 2000; Haugen AJ et al, 2008; Garcia-Carrasco M et al, 2002]. Τα 9/10 των ασθενών με σύνδρομο Sjogren είναι θηλυκού γένους. 

Αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συνδρόμου Sjogren διατρέχουν οι γυναί­κες που έχουν προηγηθείσες εγκυμοσύνες και ένα ή περισσότερους συγγενείς με αυτοάνοσα νοσήματα [Priori R et al, 2007].

ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ SJOGREN

Το SS μπορεί να είναι πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές σε άλλα αυτοάνο­σα νοσήματα (ΣΕΛ, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκληροδερμία, χολική κίρρωση, κ.ά.).

Στο πρωτοπαθές σύνδρομο το sicca συστατικό είναι η κυρίαρχη εκδή­λωση και σχετίζεται με λεμφοκυτταρική διήθηση των δακρυγόνων και σιελογόνων αδένων.

Στο 50% περίπου των ασθενών κυριαρχούν εκδηλώσεις ενός νοσήμα­τος του συνδετικού ιστού.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Τα αίτια του συνδρόμου συνδρόμου Sjogren είναι άγνωστα. Στην παθογένεσή του μπορεί να συμμετέχουν πολλαπλοί αιτιολογικοί παράγοντες, όπως φυλετικές ορμόνες, γενετικοί παράγοντες, λοιμώξεις, αυτοαντισώματα και ανοσολογικοί παράγοντες. Τα μέλη των οικογενειών ασθενών με SS έχουν μεγαλύτερη συχνότητα SS.

Τα αντι-Ro (SS-A) και αντι-La (SS-B) συνδέονται με πρωιμότερη έναρξη, μεγαλύτερη διάρκεια και περισσότερες εξωαδενικές εκδηλώσεις πρωτοπαθούς SS.

• Αμφοτερόπλευρη διόγκωση παρωτίδων
• Αγγειΐτιδα
• Αυτοάνοση ηπατίτιδα
• Αχλωρυδρία
• Ηπατομεγαλία
• Θυρεοειδίτιδα Hashimoto
• Κοιλιοκάκη
• Λεμφοειδή μυοσίτιδα
• Λέμφωμα
• Πρωτοπαθή χολική κίρρωση
• Νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
• Οζώδη πολυαρτηρίτιδα
• Παγκρεατίτιδα
• Πολυμυοσίτιδα
• Σύνδρομο ξηρότητας
• Συστηματικό ερυθηματώδη λύκο
• Σκληροδερμία
• Υπεργαμμασφαιρινική πορφύρα
• Υποσθενουρία και νεφρική σωληναριακή οξείδωση
• Φαινόμενα Raynaud
• Χρόνια ενεργό ηπατίτιδα
• Ψευδολέμφωμα

• ΑΝΑ
• Αυτοαντισώματα
• Αντισώματα έναντι SS-A, SS-B και RAP
• Αντισώματα έναντι των σιελογόνων πόρων
• Αντι-ιστικά αντισώματα
• Κύτταρα λύκου 
• Μακροσφαιριναιμία
• Ρευματοειδείς παράγοντες

Το σύνδρομο Sjogren οφείλεται σε πρωτοπαθή δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων ή συσχετίζεται με διάφορα άλλα αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκληρόδερμα, συστηματική σκλήρυνση, κρυοσφαιριναιμία, οζώδης πολυαρτηρίτιδα). Και οι δύο αυτοί τύποι παρατηρούνται στην ίδια συχνότητα, αλλά το σύμπλοκο ξηρότητας συνδέεται με σοβαρότερα συμπτώματα στον πρωτοπαθή τύπο.

Η ύπαρξη ενεργοποιημένων επιθηλιακών κυττάρων στους σιελογόνους αδένες, τα οποία εκφράζουν μόρια MHC τάξης II, και κληρονομικών δεικτών επιρρέπειας είναι ένδειξη ότι περιβαλλοντικά ή ενδογενή αντιγόνα πυροδοτούν μία αυτο-διαιωνιζόμενη φλεγμονώδη απάντηση σε επιρρεπή άτομα.  

Η παρουσία ενεργών οδών ιντερφερόνης στο σύνδρομο Sjogren δείχνει ότι υπάρχει εξελισσόμενη ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήματος.

Το HLA-DR52 είναι θετικό στο 87% των ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, όπως και σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren (το οποίο παρατηρείται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή ΣΕΛ).

Οι γενετικές συσχετίσεις στο σύνδρομο Sjogren ποικίλλουν στις διάφορες εθνικές ομάδες. Στα άτομα της λευκής φυλής, το σύνδρομο Sjogren συνδέεται με τα HLADR3, DQ2 και B8 [Price EJ and Venables PJ, 1995], στους Ισπανούς, DRB1*15 [Mattey DL et al, 2000] και τους Ελληνες και Ισραηλίτες, DR5 [Papasteriades CA et al, 1988]. Πάντως, φαίνεται ότι το σύνδρομο Sjogren συνδέεται κυρίως με το HLA-DQA1,το οποίο είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με το HLA-DR3 και το HLA-DR5 [Reveille JD et al, 1991].

Οι συσχετίσεις των αντιγόνων αυτών ιστοσυμβατότητας φαίνεται ότι περιορίζονται σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren που έχουν θετικά αντισώματα έναντι των αντιγόνων SSA και SSB [Gottenberg JE et al, 2003].

Ορισμένοι ιοί, όπως Epstein-Barr (EBV), HTLV-1, ανθρώπινος ερπητοϊός 6 (HHV-6), HIV, ιός της ηπατίτιδας C (HCV) και κυτταρομεγαλοϊός (CMV), μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεση του συνδρόμου Sjogren. Σύνδρομα παρόμοια με Sjögren έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV, HTLV-1 και ηπατίτιδα C [Haddad J et al, 1992; Itescu S and Winchester R, 1992; Fox RI, 1994].

Στη νοσολογική διαδικασία του συνδρόμου Sjogren μπορεί να συμμετέχουν νευροενδοκρινικές διαταραχές. Πιστεύεται ότι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες απελευθερούμενες από επιθηλιακά κύτταρα και λεμφοκύτταρα εξασθενούν την νευρική απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης. Επιπρόσθετα, τα αντισώματα έναντι των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης ενδέχεται να παρεμβαίνουν στη νευρική διέγερση της τοπικής αδενικής έκκρισης [Bacman S et al, 1998], παρεμβαίνοντας ίσως στην ακουαπορίνη [Steinfeld S et al, 2001]. 

Μία μελέτη ανέφερε ότι σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren τα Μ3 αντισώματα έναντι των μουσκαρινικών υποδοχέων μπορεί να προκαλούν δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος [Waterman SA et al, 2000; DawsonLJetal, 2006].

Οι ανωμαλίες της απόπτωσης της επαγόμενης από Fas, η οποία είναι απαραίτητη για την μειορύθμιση της ανοσιακής απάντησης, μπορεί να οδηγήσουν σε χρόνια φλεγμονώδη καταστροφή των σιελογόνων αδένων, υποδυόμενη σύνδρομο Sjogren [Bolstad AI et al, 2003]. Λόγω των δομικών και λειτουργικών μεταβολών που συμβαίνουν στους δακρυγόνους και σιελογόνους αδένες, η παραγωγή των δακρύων/σιέλου μειώνεται.

Η εξω-αδενική προσβολή στο συνδρόμου Sjogren είναι μέρος της υπεργαμμασφαιριναιμίας και της παραγωγής πολλαπλών αυτοαντισωμάτων, ιδιαίτερα ΑΝΑ και RF, πιθανώς λόγω πολυκλωνικής ενεργοποίησης των Β κυττάρων.

Προσβολή άλλων οργάνων και ιστών, εκτός των αδένων, παρατηρείται στο 1/3 των ασθενών με σύνδρομο Sjogren και πιθανώς είναι  αποτέλεσμα δράσεων των αντισωμάτων αυτών, ανοσοσυμπλεγμάτων ή λεμφοκυτταρικής διήθησης.

Η παρατεταμένη υπερδιέγερση των Β κυττάρων μπορεί να διαταράξει την διαφοροποίηση και ωρίμανσή τους και ευθύνεται πιθανώς για την μεγάλη αύξηση της συχνότητας ανάπτυξης λεμφώματος στους ασθενείς με σύνδρομο Sjogren [Ng KP and Isenberg DA, 2008].

Οι φυλετικές ορμόνες μπορεί να επηρεάζουν τις ανοσολογικές εκδηλώσεις του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren, δοθέντος ότι το σύνδρομο Sjogren είναι πολύ συχνότερο στις γυναίκες, παρά τους άνδρες. Ο επιπολασμός των ορολογικών δεικτών είναι χαμηλότερος σε άρρενες, παρά σε θήλεις με σύνδρομο Sjogren.

Αν και ο ρόλος των φυλετικών ορμονών (οιστρογόνων, ανδρογόνων) στην παθογένεση του συνδρόμου Sjogren δεν έχει διευκρινισθεί, η ανεπάρκεια των επινεφριδιακών και γοναδικών στεροειδών ορμονών ενδέχεται να επηρεάζει την ανοσιακή λειτουργία.

Η ιστολογική εξέταση ενός τυπικού σιελογόνου ή δακρυικού αδένα στο σύνδρομο Sjogren δείχνει συγκεντρώσεις λεμφοκυττάρων, αρχικά γύρω από τους πόρους και ύστερα σ’ ολόκληρα τα λόβια. Τα κύτταρα αυτά είναι κυρίως CD4 T κύτταρα (75%) και αναμνηστικά κύτταρα, με 10% Β κύτταρα και πλασματοκύτταρα τα οποία εκκρίνουν ανοσοσφαιρίνες.  

Τα συμπτώματα - «σφραγίδα» του συνδρόμου Sjogren είναι η γενικευμένη ξηρότητα, η οποία περιλαμβάνει τυπικά την ξηροστομία, και η ξερή κερατοεπιπεφυκίτιδα (keratoconjunctivitis sicca), μέρος της οποίας είναι τα συμπτώματα sicca. Το σύνδρομο sicca (sicca syndrome) περιλαμβάνει επίσης ξηρότητα του κόλπου και χρόνια βρογχίτιδα, χωρίς αρθρίτιδα.

Το σύνδρομο Sjogren προκαλεί ξηρότητα του δέρματος, της ρινός και του κόλπου, αλλά προσβάλλει και άλλα όργανα, όπως νεφρούς, αιμοφόρα αγγεία, πνεύμονες, ήπαρ, πάγκρεας, περιφερικό νευρικό σύστημα (περιφερική αξονική νευροαισθητήρια νευροπάθεια) και εγκέφαλο. Η ξηροδερμία μπορεί να είναι αποτέλεσμα λεμφοκυτταρικής διήθησης των αδένων του δέρματος.

Στους ενήλικες, κύριες εκδηλώσεις του συνδρόμου Sjogren είναι η ξηροφθαλμία (ξερά μάτια) και η ξηροστομία (ξερό στόμα), ενώ στα παιδιά η συχνότερη εκδήλωση του συνδρόμου Sjogren είναι η αμφοτερόπλευρη διόγκωση των παρωτίδων.

1.  Ξερή κερατοεπιπεφυκίτιδα (keratoconjuctivitis sicca)

Η ξερή κερατοεπιπεφυκίτιδα αναπτύσσεται συνήθως αθόρυβα σε διάστημα αρκετών ετών και μπορεί να επιπλακεί με ελκοποίηση του κερατοειδούς και βλεφαρίτιδα. Αν και η ξηροφθαλμία και η ξηροστομία είναι τα συχνότερα συμπτώματα του συνδρόμου Sjogren, συνήθως οφείλονται σε άλλα υποκείμενα αίτια.

Φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα sicca σε όλες τις ηλικίες είναι τα αντικαταθλιπτικά, αντιχολινεργικά, β-αναστολείς, διουρητικά και αντιϊσταμινικά. Οι γυναίκες που ακολουθούν ορμονική θεραπεία αναπλήρωσης έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου ξηροφθαλμίας (dry eye syndrome) [Schaumberg DA et al, 2001].

Το άγχος επίσης συνδέεται με συμπτώματα sicca.

Οι άρρωστοι με ξερή κερατοεπιπεφυκίτιδα έχουν ερυθρότητα, κνησμό και πόνο στα μάτια. Ακόμα, παραπονιούνται ότι τα μάτια τους είναι ξερά, στεγνά και σαν να έχουν κάποιο ξένο σώμα μέσα τους. Χαρακτηριστικά περιγράφουν τα ενοχλήματα αυτά σαν να έχουν «πριονίδι, άμμο ή χαλίκια», παρά ξηρότητα, στους οφθαλμούς και, περιέργως, όταν κλαίνε συχνά έχουν δάκρυα.  

Τα συμπτώματα αυτά είναι εντονότερα τις απογευματινές ώρες. Τυπικά χειροτερεύουν στη διάρκεια της ημέρας, πιθανώς λόγω εξάτμισης της ήδη λιγοστής υδατικής στιβάδας. Μερικοί ξυπνούν με «τσίμπλα» στα μάτια τους που, όταν είναι σοβαρή, δυσκολεύονται να τα ανοίξουν τις πρωϊνές ώρες. Η βλεφαρίτιδα μπορεί επίσης να προκαλέσει παρόμοια πρωϊνά συμπτώματα.

2.   Ξηροστομία

Η ξηροστομία είναι συχνό σύμπτωμα του συνδρόμου Sjogren ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους, αν και οι άρρωστοι έχουν λιγότερο συχνά αντικειμενικές ενδείξεις μειωμένης σιελόρροιας. Η ξηροστομία οφείλεται σε ελάττωση της παραγωγής σιέλου. 

Η ξηροστομία συχνά είναι τόσο ενοχλητική και βασανιστική που αναγκάζει τον άρρωστο να πίνει κάθε τόσο νερό από ένα μπουκαλάκι που κουβαλάει μαζί του για να υγραίνει το στόμα του που γίνεται σαν «τσαρούχι». Σαν αποτέλεσμα, από τα πολλά υγρά που πίνει αναγκάζεται και τρέχει συνέχεια στην τουαλέτα (καμμιά φορά μάλιστα δεν προλαβαίνει κιόλας) να κάνει το νερό του ή και τα κάνει επάνω του (οι ηλικιωμένοι). Ακόμα, δεν μπορεί να κοιμηθεί το βράδυ λόγω της νυκτουρίας από τις υπερβολικές ποσότητες υγρών που καταναλώνει λόγω της ξηροστομίας.

• Δυσκολεύεται να μασήσει ξερές τροφές (π.χ. κράκερς) γιατί «κολλάνε» στον ουρανίσκο του
• Οι τροφές γι΄αυτόν είναι ανούσιες, άοσμες και άγευστες
• Εχει κάψιμο στο στόμα και τον ενοχλούν οι πικάντικες και οξειδωτικές τροφές και τα ποτά
• Αναπτύσσει συχνά στοματική καντιτίαση με γωνιακή χειλίτιδα, η οποία προκαλεί πόνο στο στόμα
• Παρουσιάζει διάφορες αλλοιώσεις του στοματικού βλεννογόνου (ερύθημα, σχισμές και εξαφάνιση των θηλοειδών προσεκβολών της γλώσσας, τραυματικές διαβρώσεις και έλκη, γωνιακή χειλίτιδα και ραγάδες των χειλέων)
• Συχνά δημιουργείται χρόνια οισοφαγίτιδα, επειδή τα οξέα δεν καθαρίζουν και οι ρυθμιστικές δράσεις του σιέλου έχουν εξαφανισθεί  
• Δυσκολεύεται να μιλήσει για πολλήν ώρα ή η φωνή του γίνεται σαν του "βραχνοκόκκορα"
• Δυσκολεύεται να φορέσει μασέλες και οδοντοστοιχίες
• Κάνει συχνά τερηδόνα (η χειρότερη επιπλοκή της χρόνιας ξηροστομίας) και περιοδοντίτιδα
• Χάνει βάρος από τα μαρτύρια αυτά

3.   Διόγκωση σιελογόνων αδένων

Παρατηρείται στο 30-50% των ασθενών σε κάποια φάση της διαδρομής της νόσου. Η διόγκωση είναι συνήθως σκληρή, διάχυτη και ανώδυνη και εμφανέστερη στις παρωτίδες, αλλά και τους υπογνάθιους σιελογόνους αδένες. Εάν είναι ιδιαίτερα σκληρή, μπορεί να είναι ένδειξη νεοπλασίας.

4.   Εξωα-αδενική προσβολή

Η προσβολή των εξω-αδενικών οργάνων μπορεί να διακριθεί σε 2 κατηγορίες : περιεπιθηλιακές διηθητικές εξεργασίες και εξωεπιθηλιακές εξωαδενικές εκδηλώσεις.

Οι περιεπιθηλιακές διηθητικές εξεργασίες περιλαμβάνουν διάμεση νεφρίτιδα, προσβολή ήπατος και βρογχιολίτιδα και γενικά έχουν καλοήθη διαδρομή.

Οι εξωεπιθηλιακές εξωαδενικές εκδηλώσεις σχετίζονται με την υπερδραστηριότητα των Β-κυττάρων, την υπεργαμμασφαιριναιμία και τον σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων και περιλαμβάνουν πορφύρα, σπειραματονεφρίτιδα και περιφερική νευροπάθεια.

Οι τελευταίες αυτές εκδηλώσεις παρατηρούνται σε όψιμα στάδια της νόσου και συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο μεταλλαγής σε λέμφωμα [Tzioufas AG and Voulgarelis M, 2007].

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ SJOGREN

Βλεννογονοδερματικές εκδηλώσεις

Μη αγγειιτιδικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Sjogren είναι η ξηρότητα, η δερματίτιδα των βλεφάρων, ο κνησμός και το δακτυλιοειδές ερύθημα [Soy M and Piskin S, 2007] .

Δερματική αγγειίτιδα, όπως η ψηλαφητή πορφύρα, αναπτύσσουν μερικοί ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, ιδιαίτερα με υπεργαμμασφαιριναιμία ή κρυοσφαιριναιμία [Fox RI and Liu AY, 2006; Soy M and Piskin S, 2007]. 

• Αλλοιώσεις τύπου συνδρόμου Sweet ή υποξέος δερματικού ερυθηματώδους λύκου
• Ανωμαλίες τριχών (ξερά, αραιά και εύθρυπτα μαλλιά, αλωπεκία) 
• Απολέπιση του δέρματος (25%)
• Δακτυλικά έλκη
• Δακτυλιοειδές ερύθημα  
• Δερματίτιδα βλεφάρων
• Εξάνθημα παρόμοιο με πολύμορφο ερύθημα
• Ερύθημα της μύτης και των παρειών
• Κνησμός
• Κνιδωτική αγγειΐτιδα
• Ξηρότητα ρινός, κόλπου και δέρματος
• Οζώδης αγγειΐτιδα
• Πορφύρα
• Τριχοειδοσκοπικές ανωμαλίες κοίτης ονύχων
• Υποϊδρωσία ή ανιδρωσία
• Φαινόμενα Raynaud (στο 20% των ασθενών)

Το δακτυλιοειδές ερύθημα είναι συχνό στους Ιάπωνες και άλλους Ασιάτες, αλλά σπάνιο στους λευκούς με σύνδρομο Sjogren [Bahous I, 1976]. Είναι κλιμακωτό και εντοπίζεται κυρίως στο πρόσωπο και τον αυχένα. Οι κηλίδες υποτροπιάζουν και υποχωρούν χωρίς να αφήσουν υπέρχρωση [Owczarec W et al, 2010].

Στους Ιάπωνες ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, το δακτυλιοειδές ερύθημα διακρίνεται σε 3 τύπους : Δακτυλιοειδές ερύθημα παρόμοιο με της νόσου Sweet με επηρμένο όχθο, ή με ύποξυ δερματικό ερυθηματώδη λύκο, με οριακά κλιμακωτό ερύθημα και βλατιδώδες ερύθημα.

Οι αλλοιώσεις αυτές μοιάζουν κλινικά με τις δακτυλιοειδείς αλλοιώσεις του υποξέος δερματικού ερυθηματώδους λύκου, αλλά οι ιστοπαθολογικές τους εκδηλώσεις διαφέρουν από εκείνες του υποξέος δερματικού ερυθηματώδους λύκου και περιέχουν σημαντικές ποσότητες βλεννίνης.

Το δέρμα μπορεί να είναι ευερέθιστο, ξερό (στο 50% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren), με δευτεροπαθή λειχηνοποίηση.

Τα μαλλιά μπορεί να είναι ξερά, αραιά και εύθρυπτα. Διάχυτη αλωπεκία υπάρχει συχνά στο τριχωτό της κεφαλής, τα μέλη, τις μασχάλες ή την ηβική σύμφυση.

Οι κοίτες των ονύχων δείχνουν τριχοειδοσκοπικές ανωμαλίες, οι οποίες συνδέονται με την παρουσία αντιενδοθηλιακών αντισωμάτων [Riccieri V et al, 2009]. 

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren μπορεί να εμφανίσουν ψηλαφητή ή και μη ψηλαφητή αγγειιτιδική πορφύρα, με αλλοιώσεις τυπικά διαμέτρου 2-3 χιλ. οι οποίες εντοπίζονται στα κάτω άκρα και μπορεί να εξελκωθούν. Οι πορφυρικές αυτές αλλοιώσεις παρατηρούνται ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπεργαμμασφαιριναιμία ή κρυοσφαιριναιμία [Fox RI and Liu AY, 2006; Soy M and Piskin S, 2007].

Παρατηρούνται στο 20% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren. Μπορεί να σχετίζονται με πνευμονική ίνωση, αρθρίτιδα, αγγειΐτιδα και θετικά ΑΝΑ.

Γαστρεντερικές διαταραχές

• Αχλωρυδρία και κακοήθης αναιμία
• Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και οισοφαγίτιδα (λόγω της έλλειψης σιέλου)
• Διαταραχές κινητικότητας οισοφάγου
• Δυσπεπτικά ενοχλήματα (οφειλόμενα σε ατροφία της μεμβράνης του γαστρικού βλεννογόνου με αχλωρυδρία)
• Δυσφαγία (λόγω της ξηρότητας του φάρυγγα και του οισοφάγου)
• Ηπατίτιδα(13%)
• Καθυστέρηση γαστρικής κένωσης, η οποία μπορεί να προκαλέσει πρώιμο κορεσμό, ενοχλήσεις στην ανώτερη κοιλιά, ναυτία και εμέτους 
• Κοιλιακός πόνος και διάρροια
• Ναυτία, επιγαστρικός πόνος και δυσπεψία (συχνά)
• Οξεία ή χρόνια παγκρεατίτιδα (σπάνια) και δυσαπορρόφηση λόγω ανεπάρκειας του παγκρέατος
• Σπληνομεγαλία
• Χρόνια ατροφική γαστρίτιδα

Ενδοκρινικές ανωμαλίες

• Δομικές ή ορμονικές διαταραχές του θυρεοειδούς
• Αντιθυρεοειδικά αντισώματα

Ηπατικές ανωμαλίες

• Πρωτοπαθής χολική κίρρωση 
• Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα

Καρδιακές εκδηλώσεις

• Περικαρδίτιδα και πνευμονική υπέρταση [Launay D et al, 2007] 
• Ορθοστατικά συμπτώματα σχετιζόμενα με δυσλειτουργία του αυτόνομου ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού [Cai FZ et al, 2008]

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

• Αρθραλγίες, με/ή χωρίς ενδείξεις αρθρίτιδας (στο 50% των ασθενών)
• Μυαλγίες
• Μυϊκή αδυναμία
• Μυοσίτιδα
• Πρωϊνή δυσκαμψία

Η αρθροπάθεια είναι συνήθως συμμετρική, διαλείπουσα και προσβάλλει τα χέρια και τα γόνατα. Στο πρωτοπαθές SS, είναι συνήθως μη διαβρωτική και μη παραμορφωτική, αν και συνδέεται με διαβρωτική οστεοαρθρίτιδα. Η προσβολή των χεριών ενίοτε οδηγεί σε αρθροπάθεια Jaccoud.

Νευρολογικές εκδηλώσεις

• Αυτόνομη νευροπάθεια λόγω δυσλειτουργίας του συμπαθητικού ή παρασυμπαθητικού (ανωμαλίες της κόρης του οφθαλμού και των βλεφάρων και ορθοστατική υπόταση)
• Διπλωπία, ίλιγγος και αταξία
• Δυσλειτουργία αναγνώρισης
• Κατάθλιψη και διαταραχές της προσωπικότητας
• Κινητικές ή αισθητικές διαταραχές, σπασμοί ή παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα (σαν αποτέλεσμα εστιακών αλλοιώσεων)
• Κρανιακές νευροπάθειες
• Μυελοπάθεια
• Νευραλγία τριδύμου 
• Οπτική νευροπάθεια
• Περιφερική νευροπάθεια
• Περιφερικές παραισθησίες
• Πολλαπλή μονονευρίτιδα
• Προοδευτική αδυναμία και παράλυση δευτεροπαθώς σε υποκαλαιμία οφειλόμενη σε υποκείμενη νεφρική σωληναριακή οξείδωση
• Σπασμοί
• Υποκαλιαιμική παράλυση συνδεόμενη με νεφρική σωληναριακή οξείδωση 

• Αγγειίτιδα
• Ασηπτη μηνιγγίτιδα
• Εγκάρσια μυελίτιδα και δυστονία
• Εγκεφαλοπάθεια
• Ημιπάρεση, παραπάρεση ή παραπληγία
• Καταστάσεις παρόμοιες με πολλαπλή σκλήρυνση(σε ασθενείς με διάχυτες εγκεφαλικές αλλοιώσεις).
• Νευροπάθεια
• Ψυχιατρικές διαταραχές κυμαινόμενες από ήπια εξασθένηση της αναγνώρισης έως πραγματική άνοια

Κρανιακές νευροπάθειες μπορεί να παρατηρηθούν στο σύνδρομο Sjogren, ιδιαίτερα νευροπάθεια του τριδύμου ή παράλυση του προσωπικού νεύρου. Μεμονωμένη προσβολή κρανιακών νεύρων ε στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren είναι σπάνια. Συνήθως προσβάλλονται τα κρανιακά νεύρα VII (παράλυση Bell), VIII, προκαλώντας νευρογενή κώφωση και δυσλειτουργία της αίθουσας, και ΙΙΙ, IV ή VI, προκαλώντας διπλωπία.

Είναι σπάνια στο σύνδρομο Sjogren. Εκδηλώνεται με σύνδρομο Brown-Séquard, οξεία εγκάρσια μυελίτιδα ή προοδευτική μυελοπάθεια.

Κλινικά, η προσβολή του νευρικού συστήματος παρουσιάζεται με παραπάρεση ή παραπληγία σαν αποτέλεσμα αλλοιώσεων της θωρακικής ή αυχενοθωρακικής μ. της ΣΣ.

Εως 55% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren εμφανίζει αισθητική, κινητική ή νευροαισθητήρια περιφερική νευροπάθεια, συχνά υποκλινική [Goransson LG et al, 2006]. Η ύπαρξη πολλαπλής μονονευρίτιδας πρέπει να οδηγεί σε αναζήτηση για αγγειίτιδα.

Το 10-35% των ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren αναπτύσσει περιφερική νευροπάθεια, όπως αισθητική νευροπάθεια του τριδύμου, πολλαπλή μονονευρίτιδα, περιφερική νευροαισθητήρια πολυνευροπάθεια ή καθαρή αισθητική νευροπάθεια. Η νευροπάθεια αυτή είναι περιφερική νευροπάθεια μικρών ινών [Lopate G et al, 2006].

Οι άρρωστοι μπορεί να έχουν επώδυνες, περιφερικές παραισθησίες στα πόδια, όπως και παθολογικές εφιδρώσεις. Η νευρολογική εξέταση μπορεί να δείξει μειωμένο αίσθημα νυγμού.

Το ΚΝΣ και ο νωτιαίος μυελός προσβάλλονται στο 8-40% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren. Η προσβολή τους εκδηλώνεται με μυελοπάθεια, οπτική νευροπάθεια, σπασμούς, δυσλειτουργία αναγνώρισης και εγκεφαλοπάθεια [Delalande S et al, 2004; Mori K et al, 2005; Ng KP and Isenberg DA, 2008]. Οι εστιακές εγκεφαλικές αλλοιώσεις εντοπίζονται στην εγκεφαλική λευκή ουσία.

Μερικές νευρολογικές διαταραχές είναι αποτέλεσμα δυσλειτουργίας του υποθαλαμο-υποφυσιο- επινεφριδιακού-θυρεοειδικού άξονα.

ΠΡΟΣΟΧΗ :

• Διάμεση κυστίτιδα
• Διάμεση νεφρίτιδα (σπάνια)
• Διάχυτη αμινοξειδουρία
• Δυσπαρεύνεια
• Εξασθένηση συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών
• Ερεθισμός ουροδόχου κύστης
• Ηπια πρωτεϊνουρία
• Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα
• Μεμβρανώδης νεφροπάθεια
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Νεφρική σωληναριακή οξείδωση
• Νεφρογενής άποιος διαβήτης
• Νεφρολιθίαση
• Σπειραματονεφρίτιδα
• Υπερηβικός πόνος

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren μπορεί να εμφανίσουν νεφρολιθίαση, νεφρική σωληναριακή οξείδωση και οστεομαλακία, νεφρογενή άποιο διαβήτη και υποκαλιαιμία, δευτεροπαθώς σε σωληναριακή βλάβη οφειλόμενη σε διάμεση νεφρίτιδα, τον συχνότερο τύπο νεφρικής προσβολής στο σύνδρομο Sjogren.

Διάμεση κυστίτιδα,η οποία εκδηλώνεται με δυσουρία, συχνουρία, έπειξη για ούρηση και νυκτουρία, συνδέεται ισχυρά με το σύνδρομο Sjogren [van de Merwe JP, 2007; Leppilahti M et al, 2003].

Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα και μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι σπάνια. Η σπειραματονεφρίτιδα είναι ασυνήθιστη στο σύνδρομο Sjogren και συνήθως οφείλεται σε άλλο συνυπάρχον νόσημα, όπως ο ΣΕΛ και η μικτή κρυοσφαιριναιμία.

Οι ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren βλέπονται συχνά για πρώτη φορά λόγω νεφρικής ανεπάρκειας, συνήθως από νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία [Ren H et al, 2008].

Νεφρική σωληναριακή οξείδωση παρατηρείται στο 1/3 των ασθενών με σύνδρομο Sjogren. Η περιφερική νεφρική σωληναριακή οξείδωση σχετίζεται με την υπεργαμμασφαιριναιμία [ Ren H et al, 2008].

Διάμεση νεφρίτιδα στο σύνδρομο Sjogren είναι σπάνια (4%). Συνοδεύεται συχνά από κρυοσφαιριναιμία, πτώση των επιπέδων του συμπληρώματος και παρουσία κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων.

Η ξηρότητα του κόλπου στις γυναίκες οδηγεί συχνά σε δυσπαρεύνεια, κολπίτιδα και κνησμό.

Οφθαλμικές εκδηλώσεις

• Ελκη κερατοειδούς
• Ερυθρότητα οφθαλμών
• Κνησμός
• Νηματοειδείς συγκεντρώσεις βλέννης στον έσω κανθό, ιδιαίτερα μετά το πρωϊνό ξύπνημα
• Οπτική νευροπάθεια
• Φωτοευαισθησία
• Φωτοφοβία

Διόγκωση σιελογόνων αδένων

Παρατηρείται στο 30-50% των ασθενών σε κάποια φάση της διαδρομής της νόσου. Είναι συνήθως σκληρή, διάχυτη και ανώδυνη και εμφανέστερη κυρίως τιςπαρωτίδες, αλλά και τους υπογνάθιους σιελογόνους αδένες. Εάν είναι ιδιαίτερα σκληρή, μπορεί να είναι ένδειξη νεοπλασίας.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren μπορεί να έχουν ιστορικό υποτροπιάζουσας παρωτίτιδας, συχνά αμφοτερόπλευρης. Μερικοί γνωρίζουν ότι έχουν διόγκωση των παρωτίδων, εάν αυτή είναι μεγάλη, συνήθως όμως η διόγκωση των παρωτίδων ανακαλύπτεται στην κλινική εξέταση.

Οξεία, ετερόπλευρη παρωτίτιδα οφείλεται συνήθως σε σύνδρομο Sjogren, λοίμωξη ή απόφραξη, αν και οι 2 τελευταίες αυτές καταστάσεις συνοδεύονται συχνότερα από έντονη ευαισθησία των παρωτίδων και πυρετό.

Εάν η διόγκωση των παρωτίδων είναι σκληρή σαν πέτρα ή ετερόπλευρη, πρέπει να γίνεται βιοψία του αδένα για να αποκλεισθεί ο όγκος. Αλλα αίτια διόγκωσης των παρωτίδων περιλαμβάνουν διαβήτη, σαρκοείδωση, αμυλοείδωση, διάχυτο διηθητικό λεμφοκυτταρικό σύνδρομο (DILS) της νόσου HIV, ηπατίτιδα Cκαι αλκοολισμό.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ : 

Η προσβολή των εξωκρινών αδένων των ανώτερων αναπνευστικών οδών οδηγεί συχνά σε ξηρότητα του ρινικού βλεννογόνου, του οπίσθιου τοιχώματος του φάρυγγα, του λάρυγγα, της τραχείας και των βρόγχων. Το συχνότερο σύμπτωμα είναι ένας ξερός βήχας, ο οποίος μπορεί να είναι επίμονος και ερεθιστικός (ξηροτραχεία) και να αποδοθεί σε άσθμα ή βρογχίτιδα [Constantopoulos SH et al, 1992]. 

• Αυξημένος κίνδυνος πνευμονικών λοιμώξεων 
• Δύσπνοια (λόγω ήπιας διάμεσης πνευμονοπάθειας) με ελάττωση της πνευμονικής διάχυσης 
• Εξασθένηση μεταφοράς αερίων
• Κοκκιωματώδης διήθηση και ινωδοποιός κυψελιδίτιδα
• Ξερός βήχας
• Περιοριστική αναπνευστική ανεπάρκεια
• Πνευμονική ίνωση
• Πνευμονική υπέρταση
• Πνευμονικός υπεραερισμός 
• Υποτροπιάζουσα βρογχίτιδα ή πνευμονίτιδα (λοιμώδης ή μη λοιμώδης)

• Ρινορραγίες, λόγω της ξηρότητας της ρινός 
• Κόπωση
• Πυρετός

Οι γυναίκες με σύνδρομο Sjogren μπορεί να έχουν υποτροπιάζουσες αποβολές ή γέννηση νεκρών εμβρύων και, όπως και οι άνδρες, ιστορικό φλεβικών ή αρτηριακών θρομβώσεων. Οι επιπλοκές αυτές σχετίζονται με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (αντιπηκτικό λύκου ή αντικαρδιολιπινικά αντισώματα).

Δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren 

Το δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren εμφανίζεται όψιμα στη διαδρομή του πρωτοπαθούς συνδρόμου. Πάντως, σε μερικές περιπτώσεις, το πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren μπορεί να προηγείται του ΣΕΛ για πολλά χρόνια.

Το δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren είναι συνήθως ήπιο και χαρακτηρίζεται κυρίως από συμπτώματα sicca. Σε αντίθεση με το πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, οι ασθενείς με δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren έχουν σημαντικά λιγότερες συστηματικές εκδηλώσεις :

• Διόγκωση σιελογόνων αδένων
• Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα
• Νεφρική προσβολή
• Προσβολή του πνεύμονα
• Προσβολή του νευρικού συστήματος
• Φαινόμενα Raynaud

Στο δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren τα συμπτώματα της πρωτοπαθούς νόσου κυριαρχούν. Το σύνδρομο Sjogren δεν τροποποιεί την πρόγνωση ή την έκβαση της βασικής νόσου.

Το σύνδρομο Sjogren μπορεί να συνυπάρχει με οζώδη πολυαρτηρίτιδα, ίσως με την έννοια του συνδρόμου επικάλυψης [Prajs K et al, 2010].

Οι ασθενείς με δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren συχνά έχουν σημεία και συμπτώματα του πρωτοπαθούς ρευματικού νοσήματος, όπως ΣΕΛ, ΡΑ ή συστηματικής σκλήρυνσης, τα οποία κυριαρχούν της κλινικής εικόνας.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Στικτές αλλοιώσεις στον επιπεφυκότα και τον κερατοειδή (στην εξέταση με ερυθρό της Βεγγάλης ή στον ανοσοφθορισμό)
• Διάταση των βολβωδών αγγείων του επιπεφυκότα
• Θολερότητα του επιπεφυκότα και του κερατοειδούς
• Βλεφαρίτιδα
• Ενδείξεις ελαττωμένης παραγωγής δακρύων (δοκιμασία Schirmer)

Τοποθετείστε ένα λυγισμένο κομμάτι χάρτινου φίλτρου Whatman Νο 41 στον κατώτερο επιπεφυκότα και καταγράψτε την ποσότητα των δακρύων που υγραίνει την χαρτοταινία. Μετά από 5 λεπτά η ύγρανση της ταινίας φυσιολογικά είναι >15 mm, ενώ το αποτέλεσμα είναι θετικό εάν η έκταση της υγρασίας είναι <5 mm.  

Η έκταση της υγρασίας στη χαρτοταινία σε άτομα ηλικίας >40 ετών κυμαίνεται μεταξύ 10-15 mm. Στο σύνδρομο Sjogren ή έκταση αυτή είναι μικρότερη.

Η δοκιμασία Schirmer μπορεί να βοηθήσει να αποκλείσουμε ή να επιβεβαιώσουμε την ύπαρξη σημαντικής ξηρότητας των οφθαλμών, αλλά δεν είναι ειδική της νόσου και μπορεί να είναι ψευδώς θετική. Η ευαισθησία και ειδικότητά της στο σύνδρομο Sjogren είναι χαμηλή (42% και 76%, αντίστοιχα) [Versura P et al, 2007].

Λόγω της σιαλοπενίας, η γλώσσα μπορεί να «κολλήσει» στο γλωσσοπίεστρο.  

Είναι συχνή σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren και παρατηρείται μερικές φορές σε ασυνήθιστες περιοχές, όπως η επιφάνεια των τομέων και η γραμμή των ούλων.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren έχουν επιρρέπεια στην ανάπτυξη στοματικής καντιτίασης, ιδιαίτερα κάτω από οδοντοστοιχίες.

Είναι συχνότερη σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, ιδιαίτερα δευτεροπαθές [Antoniazzi RP et al, 2009]. Η περιοδοντική νόσος μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των οδόντων.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ 

Δεν υπάρχει καμμιά εξέταση ειδική για το σύνδρομο Sjogren.

ΓΕΝΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Αναιμία
• Αύξηση ολικών πρωτεϊνών ή υπολευκωματιναιμία
• Αύξηση ΤΚΕ και CRP
• Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης ορού
• Θρομβοπενία
• Λευκοπενία
• Πολυκλωνική γαμμαπάθεια
• Τρανσαμινασαιμία
• Υπεργαμμασφαιριναιμία
• Υποκαλιαιμία

Ηπια, ορθόχρωμη και νορμοκυτταρική αναιμία, αλλά και αναιμία χρόνιας νόσου, έχει στο 50% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren. Η κακοήθης αναιμία μπορεί να συνδυάζεται με ατροφική γαστρίτιδα.

Παρατηρείται σε περιπτώσεις πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης.

Η ΤΚΕ αυξάνεται στο 80% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren συχνά έχουν πολυκλωνική γαμμαπάθεια. Σε μερικούς ασθενείς με σύνδρομο Sjogren που αναπτύσσουν λέμφωμα η πολυκλωνική γαμμαπάθεια εξαφανίζεται. Η μονοκλωνική γαμμαπάθεια είναι επίσης ένδειξη λεμφώματος.

Το 42% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren μπορεί να έχει λευκοπενία. Η λευκοπενία, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με παθολογικό λευκοκυτταρικό τύπο, πρέπει να βάζει στη σκέψη λεμφοδικτυωτή κακοήθεια.

Σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, η λευκοπενία μπορεί να συνδυάζεται με θρομβοπενία, ο συνδυασμός όμως αυτός μπορεί να κρύβει κάποιο λύκο από κάτω.

Υποκαλιαιμία, η οποία σε μερικές περιπτώσεις είναι σοβαρή και οδηγεί σε περιοδική παράλυση, μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με νεφρική σωληναριακή οξείδωση τύπου Ι, αλλά και με σ. Sjogren χωρίς νεφρική σωληναριακή οξείδωση [Ramachandiran N, 2008].

Μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με νεφρική σωληναριακή οξείδωση τύπου Ι (περιφερική). Λιγότερο συχνά, οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren αναπτύσσουν εγγύς νεφρική σωληναριακή οξείδωση με σύνδρομο Fanconi.

Μπορεί να οφείλεται σε χρόνια ενεργό ηπατίτιδα συνδεόμενη με συμπτώματα sicca ή σε ηπατίτιδα C, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από ήπια διόγκωση των σιελογόνων αδένων. Πάντως, ήπια (< 2-πλάσιο) τρανσαμινασαιμία παρατηρείται στο 22% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren [Montano-Loza AJ et al, 2007].

Σχόλια

Τα ΑΝΑ είναι θετικά σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, όπως και στον ΣΕΛ και σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Εξ αυτών, τα πλέον ειδικά είναι τα αντι-Ro/SS-A και αντι-La/SSB αντισώματα, αν και παρατηρούνται και σε άλλα νοσήματα.

Τα αντι-Ro/SS-Aκαι αντι-La/SSB αντισώματα περιλαμβάνονται στα διαγνωστικά κριτήρια της AECG (βλ. παρακάτω)

Αντισώματα έναντι SSA και SSB

Τα αντι-SSA/Ro αντισώματα είναι θετικά στο 50% των ασθενών με σύνδρομο Sjogren (στο 75% και 15% των ασθενών με πρωτοπαθές και δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren, αντίστοιχα). Επομένως, η απουσία των αντισωμάτων αυτών δεν αποκλείει την πιθανότητα ο άρρωστος να έχει πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren.

Τα αντισώματα αυτά συνδέονται με αναιμία, λευκοπενία, λεμφοπενία, κρυοσφαιριναιμία και αγγειΐτιδα. Τα αντι-SSA/Ro αντισώματα είναι επίσης θετικά στο 50% των ασθενών με ΣΕΛ και μερικές φορές σε υγιή άτομα. Επομένως, η παρουσία των αντι-SSA/Ro αντισωμάτων δεν μπορεί από μόνη της να στοιχειοθετήσει την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren.

Αντισώματα έναντι των SSB/La έχει το 40-50% των ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren και το 15% των ασθενών με ΣΕΛ.

Τα αντι-SSB/La αντισώματα συνδυάζονται με τα αντι-SSA/Ro αντισώματα σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική κίρρωση και αυτοάνοση ηπατίτιδα. Οι τίτλοι των αντι-SSA/Ro και αντι-SSB/La αντισωμάτων δεν αντανακλούν την δραστηριότητα της νόσου.

Τα SSA/Ro αντισώματα σχετίζονται με τις δακτυλιοειδείς ερυθηματώδεις αλλοιώσεις του υποξέος δερματικού λύκου. Επίσης, υπάρχουν στις μητέρες των νεογνών με σύνδρομα νεογνικού λύκου και συγγενή καρδιακό αποκλεισμό, μερικές εκ των οποίων έχουν ή αναπτύσσουν σύνδρομο Sjogren.

Αλλα αυτοαντισώματα (μικρότερης διαγνωστικής αξίας)

• Αντισώματα έναντι θυρεοσφαιρίνης, μιτοχονδρίων, λείων μυϊκών ινών και σιελογόνων πόρων
• Αντισώματα έναντι της καρβονικής ανυδράσης 11
• Αντισώματα έναντι σιελογόνων πόρων
• Αντιφοδρινικά αντισώματα  
• Αντικεντρομεριδιακά αντισώματα
• Αντισώματα έναντι του μουσκαρινικού υποδοχέα της ακετυλοχολίνης τύπου 3

Παρατηρούνται στα 2/3 των ασθενών με σύνδρομο Sjogren.

Είναι αξιόπιστο διαγνωστικό σημείο του νεανικού συνδρόμου Sjögren.

Μπορεί να παρατηρηθούν σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren και πρωτοπαθή χολική κίρρωση [Invernizzi P et al, 1998].

Υπάρχουν στους περισσότερους ασθενείς με δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren.

ΑΛΛΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Θετικά κύτταρα λύκου
• Θετικός ρευματοειδής παράγοντας
• Κρυοσφαιριναιμία
• Αυξημένη συχνότητα αυτοάνοσης θυρεοειδοπάθειας με υποθυρεοειδισμό (10-15%) και διήθηση του θυρεοειδούς αδένα από λεμφοκύτταρα. 

Παρατηρούνται στο 15% των ασθενών, ακόμα και χωρίς να έχουν ΣΕΛ.

Ο RF είναι θετικός στο 52% και 98% των ασθενών με πρωτοπαθές και δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren, αντίστοιχα, ακόμα και σε ασθενείς χωρίς ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Σκεφθείτε την ΡΑ εάν ο άρρωστός σας έχει συμμετρική πολυαρθρίτιδα. Σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren που αναπτύσσουν λέμφωμα ο RF μπορεί να αρνητικοποιηθεί.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, ιδιαίτερα με ψηλαφητή και μη ψηλαφητή αγγειιτιδική πορφύρα, συχνά έχουν κρυοσφαιρίνες τύπου ΙΙ. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να έχουν ηπατίτιδα C.

Σχόλια

• Η απουσία αντι-Roαντισωμάτων δεν αποκλείει την πιθανότητα ο άρρωστος να έχει πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren
• Αντίστοιχα, η παρουσία αντι-SSA/Ro αντισωμάτων δεν μπορεί από μόνη της να στοιχειοθετήσει την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren.
• Σκεφθείτε την ρευματοειδή αρθρίτιδα εάν ο άρρωστός σας έχει θετικό RF και συμμετρική πολυαρθρίτιδα. Σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren που αναπτύσσουν λέμφωμα ο RF μπορεί να αρνητικοποιηθεί.
• Οι ασθενείς με υποσυμπληρωματιναιμια και κρυοσφαιριναιμία έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης αγγειίτιδας και λεμφώματος εκ Β-κυττάρων

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ

Βιοψία

Η βιοψία των ελασσόνων σιελογόνων αδένων είναι η απλούστερη εξέταση για την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren σε ασθενείς με πιθανό σύνδρομο Sjogren και σοβαρές εξω-αδενικές εκδηλώσεις.

H βιοψία μπορεί να γίνει στους νεφρούς, τους σιελογόνους αδένες και τις παρωτίδες. Η βιοψία των σιελογόνων αδένων προτιμάται των παρωτίδων, η οποία μπορεί να προκαλέσει βλάβη του προσωπικού νεύρου. Εάν υπάρχει διόγκωση των παρωτίδων μπορεί να χρειασθεί βιοψία με λεπτή βελόνα ή ανοιχτή βιοψία, για να αποκλεισθεί η πιθανότητα κυστικού ή νεοπλασματικού νοσήματος.

Η βιοψία των σιελογόνων αδένωνχρειάζεται εάν δεν είναι δυνατή η διάγνωση του συνδρόμου Sjogren με βάση μόνο το ιστορικό και τις ορολογικές εξετάσεις (π.χ. SS-A/Ro και SS-B/La) ή, μολονότι οι εξετάσεις είναι θετικές, ακόμα υπάρχει αμφιβολία για την διάγνωση.

Πάντως, από κλινική άποψη, δεν είναι απολύτως απαραίτητη, γιατί δεν επηρεάζει τις θεραπευτικές μας επιλογές. Ετσι κι’ αλλοιώς, ο άρρωστος, είτε έχει, είτε δεν έχει σύνδρομο Sjogren, θεραπεύεται συμπτωματικά και παρακολουθείται μήπως στην πορεία εμφανίσει κάποιο άλλο ρευματικό νόσημα ή λέμφωμα. Επομένως, η μόνη ένδειξη για την βιοψία είναι η επιβεβαίωση της διάγνωσης, αν δηλ. ο άρρωστός μας έχει όντως σύνδρομο Sjogren.

Η βιοψία των ελασσόνων σιελογόνων αδένωνείναι πολύ χρήσιμη για την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren, αλλά και άλλων νοσημάτων (λέμφωμα, ψευδολέμφωμα, μη ρευστοποιά σαρκοειδικά κοκκιώματα, αμυλοειδική πολυνευροπάθεια, νεογνική αιμοχρωμάτωση).

Πάντως, πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή στην όλη διαγνωστική διαδικασία, γιατί η ευαισθησία και ειδικότητά της για το σύνδρομο Sjogren κυμαίνεται από 38-82% και 85-94%, αντίστοιχα.

Στη διαδικασία αυτή, γίνεται μια μικρή τομή στην έσω πλευρά του κάτω χείλους και βγάζουμε μερικούς ελάσσονες σιελογόνους αδένες για εξέταση.Το βιοψιακό υλικό πρέπει να παίρνεται απόφυσιολογικές περιοχές του βλεννογόνου για να αποφευχθούν ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Το δείγμα πρέπει να περιλαμβάνει 5 ή περισσότερους ελάσσονες σιελογόνους αδένες.

• Αιμορραγικές διαθέσεις δευτεροπαθώς σε αντιπηκτική αγωγή ή σοβαρές διαταραχές της πήξης
• Δυσανεξία στα τοπικά αναισθητικά

Η βιοψία είναι θετική εάν βρεθούν περισσότερες της 1 εστίες ή ≥50 φλεγμονώδη κύτταρα σε μία περιοχή αδενικού ιστού έκτασης 4 mm². Τα θετικά ευρήματα στην βιοψία των ελασσόνων σιελογόνων αδένων σχετίζονται σημαντικά με τις δοκιμασίες Schirmer και ερυθρού της Βεγγάλης, την ξηροστομία και την διόγκωση των παρωτίδων [Giuca MR et al, 2010].

Η ιστολογική εξέταση δείχνει λεμφοκυτταρική διήθηση των αδενικών λοβίων των δακρυϊκών ή/και των σιελογόνων αδένων, κυρίως από αναμνηστικά CD4+ Τ- λεμφοκύτταρα, όπως και από ενεργοποιημένα Β-λεμφοκύτταρα και λιγότερο πλασματοκύτταρα. Οι διηθήσεις αυτές είναι εστιακές και περιβάλλονται από φυσιολογικά λόβια.

Focus score >1/4 mm² έχει ειδικότητα 83.5-95% και ευαισθησία, 63-81.8%, για την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren. Το focus score μπορεί να συνδέεται με την ξερή κερατοεπιπεφυκίτιδα, την παρουσία αυτοαντισωμάτων και, λιγότερο συχνά, με την ξηροστομία.  

Στον γαστρικό βλεννογόνο, η βιοψία μπορεί να δείξει λεμφοκυτταρικές διηθήσεις με ατροφική γαστρίτιδα, στους νεφρούς, διάμεσες λεμφοκυτταρικές διηθήσεις, και στους πνεύμονες (σε περιπτώσεις λεμφοκυτταρικής διάμεσης πνευμονίτιδας), διήθηση από CD4+ T κύτταρα.

Παρατηρήσεις

• Η βιοψία είναι αρνητική στο 20-40% των περιπτώσεων και θετική στο 10% των υγιών ατόμων
• Σε ασθενείς με βαριά μυασθένεια, σιελολιθίαση και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα μη συνδεόμενα με συμπτώματα sicca η βιοψία μπορεί να δείξει διήθηση των ελασσόνων σιελογόνων αδένων
• Σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren το κάπνισμα σιγαρέττων συνδέεται αρνητικά με focus σκορ σιαλαδενίτιδας >1
• Η βιοψία των παρωτίδων έχει την ίδια διαγνωστική αξία με την βιοψία του χείλους.

Δοκιμασία Schirmer

Η δοκιμασία Schirmer χρησιμεύει στην εκτίμηση της παραγωγής δακρύων από τους δακρυγόνους αδένες.

Βάλτε ένα κομμάτι χάρτινου φίλτρου Whatman Νο 41 κάτω από το κάτω βλέφαρο του αρρώστου και μετά από 5 min μετρήστε την έκταση της υγρασίας με ένα υποδεκάμετρο.

Η δοκιμασία Schirmer βοηθά να αποκλείσουμε ή να επιβεβαιώσουμε εάν ο άρρωστος έχει ξηροφθαλμία, αλλά δεν είναι ειδική της νόσου και μπορεί να είναι ψευδώς θετική.

Σιελογραφία

Με την μέθοδο αυτή γίνεται ένεση μιας μικρής ποσότητας ακτινοσκιερής χρωστικής ουσίας (π.χ. ιοδίνης) μέσα στον πόρο της παρωτίδας ή ενός υπογνάθιου σιελογόνου αδένα, και στη συνέχεια λαμβάνονται απλές ακτινογραφίες. Με την σιελογραφία μπορούμε να αποκλείσουμε την ύπαρξη στενωμάτων ή απόφραξης του πόρου από λιθίαση.

Ακόμα, οι απλές ακτινογραφίες μπορεί να δείξουν εστιακές αθροίσεις του σκιαγραφικού μέσου διασκορπισμένες ομοιόμορφα σ’ ολόκληρο τον αδένα (σιελεκτασία). Οι αθροίσεις αυτές, όταν είναι μικρές, περιγράφονται ως στικτές, ενώ, όταν είναι μεγαλύτερες, ως σφαιρικές ή σπηλαιώδεις, ένδειξη ότι η αδενική βλάβη είναι περισσότερο εκτεταμένη.

Η σιελεκτασία δεν είναι ειδική του συνδρόμου Sjogren, δεδομένου ότι παρατηρείται και σε άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις, αλλά όταν συνδυάζεται με ξηροφθαλμία και ξηροστομία είναι ισχυρή ένδειξη ότι ο άρρωστός μας έχει πράγματι σύνδρομο Sjogren.

Δείχνει συχνά αύξηση της εκκριτικής IgΑ, της λακτοφερρίνης, των ολικών πρωτεϊνών και των ιόντων του νατρίου και του χλωρίου, όπως και ελάττωση της λυσοζύμης και των ιόντων καλίου και φωσφόρου.

Σπινθηρογράφημα σιελογόνων αδένων

Οι φυσιολογικοί σιελογόνοι αδένες παρουσιάζουν σταθερή κατακράτηση του ραδιοϊσοτόπου, ενώ αυτοί που έχουν χάσει την ικανότητα παραγωγής σιέλου δείχνουν μικρή ή καμμία κατακράτηση. Η εκίμηση γίνεται αμέσως μετά την ενδοφλέβια ένεση του ραδιοϊσοτόπου. Πάντως, η ανεύρεση χαμηλών ποσοστών σιελόρροιας δεν είναι εύρημα ειδικό του συνδρόμου Sjogren.

Με το σπινθηρογράφημα μπορούμε ακόμα να εκτιμήσουμε την ποσότητα του αδενικού ιστού των σιελογόνων αδένων που έχουν διασωθεί και να εξακριβώσουμε κατά πόσον η χορήγηση φαρμάκων που διεγείρουν την παραγωγή σιέλου, όπως η πιλοκαρπίνη, μπορεί να είναι ευεργετική.

Πάντως, σύμφωνα με τα κριτήρια της AECG, θετικά ευρήματα στη σιελογραφία ή το σπινθηρογράφημα πληρούν ένα κριτήριο για την αντικειμενική ένδειξη του συνδρόμου Sjogren [Vitali C et al, 2002].

Χρώση με ερυθρό της Βεγγάλης

Το ερυθρό της Βεγγάλης είναι μία χρωστική της ανιλίνης η οποία χρωματίζει επιθηλιακές επιφάνειες που δεν προστατεύονται επαρκώς από βλεννίνη ή εκτεθειμένες επιθηλιακές κυτταρικές μεμβράνες που έχουν υποστεί βλάβη λόγω της ξηροφθαλμίας.

Ενσταλλάξτε μια μικρή ποσότητα ερυθρού της Βεγγάλης στους οφθαλμούς. Οποιαδήποτε μεταβολή στο χρώμα των οφθαλμών μετά την εφαρμογή της χρωστικής είναι ενδεικτική συνδρόμου Sjogren. Η κατακράτηση της χρωστικής από τον επιπεφυκότα εκτιμάται επισκοπικά (με γυμνό μάτι), ενώ από τον κερατοειδή, με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία.

Χρώση με πράσινο λισσαμίνης (Lissamine green)

Η χρωστική αυτή χρησιμοποιείται με τον ίδιο τρόπο όπως το ερυθρό της Βεγγάλης, αλλά είναι λιγότερο ερεθιστική για τους οφθαλμούς

Χρώση με φλουορεσκεΐνη  

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση της βλάβης του κερατοειδούς.

ΑΛΛΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Κλινική εκτίμηση λειτουργικότητας σιελογόνων αδένων

Η λειτουργία των σιελογόνων αδένων μπορεί να εκτιμηθεί αδρά με τις παρακάτω ερωτήσεις :

• Μπορείτε να καταπιείτε ξερές τροφές, π.χ. μια φρυγανιά, χωρίς να πιείτε νερό ;
• Αισθάνεστε ξερό το στόμα όταν τρώτε το φαγητό σας ;
• Καταπίνετε δύσκολα κάποια τροφή ;
• Νομίζετε ότι το στόμα σας είναι ξερό και ότι δεν έχετε πολύ σάλιο ;

Θετικές απαντήσεις σ΄όλες τις παραπάνω ερωτήσεις υποδηλώνουν υπολειτουργία των μειζόνων σιελογόνων αδένων.

Μαγνητική τομογραφία 

Αναδεικνύει το αδενικό παρέγχυμα, ιδιαίτερα τις κυστικές ή συμπαγείς μάζες, και προσδιορίζει τον όγκο των αδένων.

Υπερηχογράφημα

Μπορεί να δείξει την προσβολή των σιελογόνων αδένων. 

Δοκιμασία ρυθμού ροής σιέλου (Salivary flow rate test)

Πέστε στον ασθενή να βγάλει όσο περισσότερο σάλιο μπορεί μέσα σε ένα δοχείο και ζυγίστε την ποσότητα του σιέλου που έχετε συγκεντρώσει. Με τον τρόπο αυτό μπορεί να προσδιορισθεί κατά πόσον οι σιελογόνοι αδένες λειτουργούν επαρκώς. Εάν η ποσότητα του σιέλου είναι ανεπαρκής, σημαίνει ότι ο άρρωστός σας μπορεί να έχει σύνδρομο Sjogren [Fox RI, 2005]. 

Ρυθμός ροής σιέλου μετά από διέγερση (Stimulated salivary flow rate)

Ο ρυθμός της ροής του σιέλου μετά από διέγερσημετράται με την χρήση μιας διεγερτικής ουσίας, όπως κιτρικού οξέος 10%, η οποία ενσταλλάζεται πάνω στη γλώσσα και συλλέγεται όλη η ποσότητα του σιέλου που ρέει από μία από τις θηλές της παρωτίδας σε διάστημα 5-10 λεπτών.

Ο ρυθμός ροής του σιέλουμετά από διέγερση είναι παθολογικός εάν είναι μικρότερος από 0.5 ml/αδένα σε 5 λεπτά ή <1 ml/αδένα σε 10 λεπτά.

Ρυθμός συνολικής ροής σιέλου χωρίς διέγερση (Unstimulated whole saliva flow rate)

Είναι μία εναλλακτική δοκιμασία, όπου ο ασθενής συλλέγει το σίελο μέσα σε ένα δοκιμαστικό σωληνάριο κάθε λεπτό επί 15 λεπτά.

Στα φυσιολογικά άτομα ο ρυθμός της συνολικής ροής του σιέλου χωρίς διέγερση είναι 0.3-0.4 ml/min. Κάτω από 0.1 ml/min θεωρείται παθολογικός. Η δοκιμασία θεωρείται θετική εάν η συνολική ποσότητα του σιέλου είναι μικρότερη από 1.5 ml.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ακόμα, μερικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα παρόμοια με τα συμπτώματα του συνδρόμου Sjogren.

Ταξινομικά κριτήρια

Τα κριτήρια που έχουν θεσπισθεί για την ταξινόμηση του συνδρόμου Sjogren έχουν σχεδιασθεί κυρίως για ερευνητικούς σκοπούς, αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν και για διαγνωστικούς σκοπούς.

1.  Αναθεωρημένα διεθνή ταξινομικά κριτήρια συνδρόμου Sjogren (American-European Consensus Group; AECG)

Είναι τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα κριτήρια για την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren.

1)  Οφθαλμικά συμπτώματα (τουλάχιστον 1 από τα εξής)

• Καθημερινή, επίμονη, ενοχλητική ξηροφθαλμία για >3 μήνες
• Υποτροπιάζον αίσθημα άμμου ή χαλικιών στους οφθαλμούς
• Χρήση υποκατάστατων δακρύων περισσότερο από 3 φορές ημερησίως

2)  Στοματικά συμπτώματα (τουλάχιστον 1 από τα εξής)

• Καθημερινό αίσθημα ξηροστομίας για >3 μήνες
• Υποτροπιάζουσα ή επίμονη διόγκωση των σιελογόνων αδένων (στους ενήλικες)
• Ανάγκη να πίνουν υγρά για να διευκολύνουν την κατάποση ξερών τροφών

3)  Οφθαλμικά σημεία (τουλάχιστον 1 θετικό αποτέλεσμα από τις εξής δοκιμασίες)

3.1  Δοκιμασία Schirmer, χωρίς αναισθησία (< 5 mmσε 5 min)

3.2  Σκορ ερυθρού της Βεγγάλης ή άλλο σκορ οφθαλμικής χρωστικής (> 4, σύμφωνα με το σύστημα σκορ van Bijstervald)

4)  Ιστοπαθολογικά ευρήματα

• Στους ελάσσονες σιελογόνους αδένες  – βιοψιημένους από φυσιολογικό στοματικό βλεννογόνο –εστιακή λεμφοκυτταρική σιελαδενίτιδα εξακριβωμένη από ειδικό παθολογοανατόμο, με focus score > 1 (προσδιορισμένο ως ο αριθμός των λεμφοκυτταρικών εστιών πο περιέχουν περισσότερα από λεμφοκύτταρα, σε άμεση γειτονία με φυσιολογικά (όπως φαίνεται) λόβια/4 mm² αδενικού ιστού

5)  Προσβολή σιελογόνων αδένων (θετικά αποτελέσματα από τουλάχιστον 1 από τις εξής εξετάσεις)

• Σιελόρροια χωρίς διέγερση (< 1.5 mlσε 15 min)
• Διάχυτη σιελεκτασία στο σιελογράφημα των παρωτίδων
• Καθυστερημένη κατακράτηση, μειωμένη συγκέντρωση ή/και καθυστερημένη απέκκριση του ραδιοφαρμάκου στο σπινθηρογράφημα των σιελογόνων αδένων

6)  Αυτοαντισώματα (παρουσία των εξής αυτοαντισωμάτων στον ορό)

• Αντι-Ro (SSA) ή/και La (SSB)

• Προηγηθείσα ακτινοβόληση αυχένα– κεφαλής
• Λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας C
• Σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS)
• Προϋπάρχον λέμφωμα
• Σαρκοείδωση
• Νόσος μοσχεύματος έναντι του ξενιστή
• Αντιχολινεργικά φάρμακα

Τα κριτήρια της AECGεπιτρέπουν την διάγνωση του συνδρόμου Sjogren σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα sicca ή σε ασθενείς που δεν έχουν κάνει βιοψία. Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, η διάγνωση του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren απαιτεί τουλάχιστον 4 από τα 6 κριτήρια που αναφέρονται παραπάνω. Σ’ αυτά πρέπει να περιλαμβάνονται, είτε το 5^ο, είτε το 6^ο κριτήριο.

Σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα sicca το σύνδρομο Sjogren μπορεί να διαγνωσθεί εάν πληρούνται 3 από τα 4 αντικειμενικά κριτήρια.  

Η διάγνωση του δευτεροπαθούς συνδρόμου Sjogren γίνεται όταν, με την παρουσία ενός νοσήματοςτου συνδετικού ιστού, υπάρχουν συμπτώματα ξηρότητας του στόματος ή των οφθαλμών, επιπρόσθετα με τα κριτήρια 3, 4 ή 5 (όπως παραπάνω).

Τα ταξινομικά αυτά κριτήρια έχουν αναπτυχθεί από τους ερευνητές της SICCA (Sjögren’s  International Collaborative Clinical Alliance) σε μια προσπάθεια να βελτιωθεί η ειδικότητα των κριτηρίων τα οποία χρησιμοποιούνται για την ένταξη των ασθενών στις κλινικές μελέτες, ιδιαίτερα μετά την χρήση των βιολογικών παραγόντων για την θεραπεία του συνδρόμου Sjogren και των συνδεόμενων συννοσηροτήτων. Τα κριτήρια αυτά έχουν γίνει αποδεκτά ως προσωρινά κριτήρια από το American College of Rheumatology (ACR) το 2012 [Shiboski SC et al, 2012].

Σύμφωνα με τα κριτήρια του ACR, η διάγνωση του συνδρόμου Sjogren απαιτεί τουλάχιστον 2 από τα εξής 3 ευρήματα :

• Θετικά αντι-SSA ή/και αντι-SSB αντισώματα ή θετικός ρευματοειδής παράγοντας και ΑΝΑ σε τίτλο τουλάχιστον 1:320
• Οφθαλμικό σκορ χρώσης τουλάχιστον 3
• Τοπική λεμφοκυτταρική σιαλαδενίτιδα με εστιακό σκορ τουλάχιστον 1 εστία/4 mm² στα βιοψιακά δείγματα των λοβίων των σιελογόνων αδένων

Σε αντίθεση με τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα κριτήρια AECG, τα κριτήρια του ACR βασίζονται αποκλειστικά στον συνδυασμό αντικειμενικών δοκιμασιών οι οποίες εκτιμούν τα 3 κύρια συστατικά του συνδρόμου Sjogren (ορολογικά, οφθαλμικά και σιελικά) και δεν περιλαμβάνουν κριτήρια βασισμένα σε υποκειμενικά συμπτώματα οφθαλμικής και στοματικής ξηρότητας.

Το σύνδρομο Sjögren συνδέεται με μία μεγάλη ποικιλία άλλων νοσημάτων και νοσολογικών καταστάσεων, τα οποία μπορεί να συμβάλλουν σε υπερδιάγνωση ή λανθασμένη διάγνωση.

Κάθε άρρωστος με εκδηλώσεις ενδεικτικές συνδρόμου Sjogren πρέπει να διερευνάται μήπως υποκρύπτει άλλα νοσήματα, όπως π.χ. ρευματοειδή αρθρίτιδα, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, σκληρόδερμα, πολυμυοσίτιδα, χρόνια ενεργό ηπατίτιδα, ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, πρωτοπαθή χολική κίρρωση [Invernizzi P et al, 1998] και αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια [D’ Arbonneau F et al, 2003].

Η ξηροφθαλμία, η ξηροστομία και η διόγκωση των παρωτίδων μπορεί να είναι αποτέλεσμα επιπλοκών φαρμάκων και άλλων νοσημάτων.

Η λοίμωξη από HIV μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο διάχυτης διηθητικής λεμφοκυττάρωσης (DILS), το οποίο χαρακτηρίζεται από διόγκωση των παρωτίδων, προσβολή των πνευμόνων, των νεφρών και του γαστρεντερικού και παρουσία αυτοαντισωμάτων σε χαμηλή συχνότητα.

Η νόσος μοσχεύματος έναντι του ξενιστή μπορεί να υποδύεται συμπτώματα συνδεόμενα με ιδιοπαθές σύνδρομο Sjögren. Ακόμα, στη σκέψη πρέπει να μπαίνει και ο ΣΕΛ, ιδιαίτερα στην έναρξη της νόσου.

• Αγχος και κατάθλιψη
• Αμυλοείδωση
• Αφυδάτωση
• Διόγκωση παρωτίδων
• Επιπλοκές φακών επαφής
• Ηλικία
• Θεραπευτική ακτινοβόληση ή χειρουργικές επεμβάσεις στον αυχένα και το κρανίο
• Ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. παρωτίτιδα)
• Λέμφωμα
• Νευροτροπική κερατίτιδα
• Πεμφιγοειδές βλεννογόνων
• Περιβαλλοντικοί ερεθισμοί
• Νόσος Alzheimer
• Νόσος Parkinson
• Παράλυση Bell
• Ροδόχρους ακμή
• Σαρκοείδωση
• Στοματική αναπνοή
• ΥπερβιταμίνωσηA
• Φάρμακα (αντικαταθλιπτικά, αντιχολινεργικά, β-αναστολείς, διουρητικά, αντι-ισταμινικά, μερικά αντιαρρυθμικά και αντιεπιληπτικά)
• Χρόνια βλεφαρίτιδα
• Χρόνια επιπεφυκίτιδα

• Αμυλοείδωση
• Βακτηριδιακή λοίμωξη (κυρίως ετερόπλευρη)
• Βουλιμία
• DILS συνδεόμενη με HIV
• Ηπατική κίρρωση
• Ηπατίτιδα C
• Ιογενείς λοιμώξεις(παρωτίτιδα, Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός, ιός coxsackie A, ινφλουέντζα)
• Κοκκιωματώδη νοσήματα (σαρκοείδωση, φυματίωση, λέπρα)
• Λέμφωμα
• Μεγαλακρία
• Ογκοι σιελογόνων αδένων (κυρίως ετερόπλευροι)
• Σακχαρώδης διαβήτης
• Υπερλιποπρωτεϊναιμία
• Υπολειτουργία γονάδων
• Υποτροπιάζουσα παρωτίτιδα παιδικής ηλικίας
• Χρόνια παγκρεατίτιδα
• Χρόνια σιαλαδενίτιδα (κυρίως ετερόπλευρη)

• AIDS
• Θυρεοειδίτιδα
• Κοιλιοκάκη
• Μικτή κρυοσφαιριναιμία
• Πολυμυοσίτιδα
• Πρωτοπαθής χολική κίρρωση
• ΡΑ
• ΣΕΛ
• Σκληρόδερμα
• Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα

• Λοίμωξη από HIV
• Λοίμωξη από HTLV-1
• Λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας C (HCV)
• Νόσος μοσχεύματος έναντι του ξενιστή
• Ξερή κερατοεπιπεφυκίτιδα
• Σαρκοείδωση
• Sicca

Διαφορική διάγνωση συνδρόμου Sjogren

• Απλός έρπητας
• Λοιμώδης παρωτίτιδα (ιός παρωτίτιδας, στρεπτόκοκκος, σταφυλόκοκκος, HIV-1, Epstein-Barr, coxsackie)
• AIDS
• Epstein-Barr
• Λοιμώδης μονοπυρήνωση
• Φυματίωση

• Αγγειΐτιδα και θρομβοφλεβίτιδα
• Μικτή νόσος συνδετικού ιστού
• Πολυμυοσίτιδα
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Σκληρόδερμα
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Συστηματική σκληροδερμία

• Δυσκολία στην εφαρμογή οδοντικών προθέσεων
• Επιπολής βλεννοκήλη
• Ουλίτιδα/περιοδοντίτιδα
• Παλίνδρομη βακτηριδιακή σιαλαδενίτιδα
• Στοματοφαρυγγική καντιτίαση

• Αμυλοείδωση (σχετιζόμενη με ανοσοσφαιρίνες)
• Βουλιμία
• Ογκοι σιελογόνων αδένων (καλοήθεις – κακοήθεις)
• Ξηρότητα ρινικού και κολπικού βλεννογόνου και δέρματος
• Σαρκοείδωση
• Σύνδρομο Melkersson-Rosenthal
• Συστηματική νόσος σχετιζόμενη με IgG4
• Υποτροπιάζουσα (μη αυτοάνοση) νεανική παρωτίτιδα
• Χρήση αντιχολινεργικών και αντικαταθλιπτικών φαρμάκων
• Χρόνια παγκρεατίτιδα

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

• Ασβεστώσεις νεφρών – παγκρέατος
• Διάμεση νεφρίτιδα
• Φλεγμονή ιδρωτοποιών αδένων
• Χρόνια θυρεοειδίτιδα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ SJOGREN

Δεν υπάρχει οριστική θεραπεία του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren. Η θεραπεία είναι ουσιαστικά συμπτωματική. Στο δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren η θεραπεία βασίζεται στην αντιμετώπιση της συνοδού νόσου και των κλινικών της εκδηλώσεων.

Αζαθειοπρίνη

Σε ένα μοντέλο ποντικών, η αζαθειοπρίνη εμείωσε την έκταση των λεμφοκυτταρικών διηθήσεων στους σιελογόνους αδένες [Yeoman CM and Franklin CD, 1994].

Σε μία διπλή – τυφλή, πλασέμπο ελεγχόμενη μελέτη 25 ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, η αζαθειοπρίνη, σε δόση 1 mg/kg/ 24ωρο δεν είχε αποτέλεσμα και συνοδεύθηκε από επιπλοκές [Price EJ et al, 1998].

Σε δόση 2 mg/kg/24ωρο είναι αποτελεσματική στην διάμεση πνευμονοπάθεια, την σπειραματονεφρίτιδα και τις νευρολογικές επιπλοκές [Hawley RJ and Hendricks WT, 2002; Mavragani CP et al, 2006].

Ανθελονοσιακά (υδροξυχλωροκίνη)

Αποτελεσματικότητα υδροξυχλωροκίνης

• Βελτιώνει τις μυοσκελετικές εκδηλώσεις(αρθραλγίες, μυαλγίες, μη διαβρωτική πολυαρθρίτιδα, ινομυαλγικές εκδηλώσεις) [Manoussakis MN and Moutsopoulos HM, 1996; Tishler M et al, 1999; Mavragani CP et al, 2006]. Μετά την διακοπή της ένας ασθενής εμφάνισε αγγειίτιδα, ένδειξη ότι η υδροξυχλωροκίνη έχει ανοσορυθμιστικές δράσεις στη δραστηριότητα της νόσου [Okan G et al, 2010].
• Βελτιώνει τα υποκειμενικά συμπτώματα της ξηροφθαλμίας,όπως το αίσθημα της άμμου και του καύσου, και προλαβαίνει την εξέλιξη της νόσου [Groom J et al, 2002; Mariette X et al, 2003; Yavuz S et al, 2011].
• Σε συν­δυα­σμό με μι­κρές δό­σεις κορ­τι­κο­ει­δών, βελ­τι­ώ­νει κυ­ρί­ως τις ε­ξω­α­δε­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις και πο­λύ λι­γό­τε­ρο την ξη­ρο­στο­μί­α και την ξη­ρο­φθαλ­μί­α σε παι­διά με πρω­το­πα­θές σύν­δρομο Sjogren  (Ostuni PA et al, 1996).
• Βελτιώνει τους αντικειμενικούς δείκτες της παραγωγής σιέλου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με θετικά αντιφοδρινικά αντισώματα [Rihl M et al, 2009]
• Bοηθά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών σε α­σθε­νείς με σπλαγ­χνι­κή προ­σβο­λή (αγγειΐτιδα, δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις, πνευ­μο­νί­τι­δα, νευ­ρο­πά­θεια, νευ­ρί­τι­δα).

Μηχανισμός δράσης

H αναστολή της δραστηριότητας της χολινεστεράσης μπορεί να ευθύνεται για την βελτίωση που προκαλεί η υδροξυχλωροκίνη στη λειτουργία των σιελογόνων αδένων σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren [Dawson LJ et al, 2005].

ΣΥΣΤΑΣΗ : H υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη βελ­τι­ώνει τις ε­ξω­α­δε­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις (αρ­θρί­τι­δα, αρ­θραλ­γί­ες, μυ­αλ­γί­ες, λεμ­φα­δε­νο­πά­θεια) του πρω­το­πα­θούς συν­δρό­μου Sjogren, αλ­λά εί­ναι αμ­φι­λε­γό­με­νο κα­τά πό­σον βελ­τι­ώ­νει την ξη­ρο­στο­μί­α και την ξη­ρο­φθαλ­μί­α, γι΄ αυ­τό και το δυ­νη­τι­κό ό­φε­λος από την χρήση της πρέ­πει να σταθ­μί­ζε­ται σε σχέ­ση με τους κιν­δύ­νους (κυ­ρί­ως αμ­φι­βλη­στρο­ει­δο­πά­θεια) της μα­κρο­χρό­νιας θε­ρα­πεί­ας με αν­θε­λο­νο­σια­κά.

Ιντερφερόνη a2

Βελ­τι­ώ­νει την λει­τουρ­γί­α των δα­κρυ­γό­νων και σι­ε­λο­γό­νων α­δέ­νων.

Κορτικοστεροειδή

Κορτικοειδή per os

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : 

• Πολυαρθρίτιδα μη ελεγχόμενη με ΜΣΑΦ
• Εξω-αδενικές εκδηλώσεις (διάμεση πνευμονοπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα, αυτοάνοση ηπατοπάθεια, προσβολή ΝΑ, αγγειΐτιδα, ψευδολέμφωμα, κακοήθεια).

ΔΟΣΗ : Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο per os.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Προσβολή νεφρών –ΚΝΣ

ΔΟΣΗ : 30 mg/kg/24ωρο Χ 3 συνεχείς ημέρες.

Κυκλοσπορίνη  

Τοπική δράση

Σε ένα μοντέλο συνδρόμου Sjogren σε ποντικούς η τοπική χρήση της κυκλοσπορίνης βελτίωσε την λειτουργία των δακρυικών αδένων [Tsubota K et al, 2001]

Σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλές – τυφλές μελέτες, η τοπική χρήση σταγόνων κυκλοσπορίνης 2 φορές ημερησίως (0.05 ή 0.1%) βελτίωσε σημαντικά τις αντικειμενικές και υποκειμενικές παραμέτρους της ξηροφθαλμίας [Akpek EK et al, 2011].

Σε ασθενείς με σοβαρή ξηροφθαλμία, η κυκλοσπορίνη, εάν χορηγηθεί συχνότερα από 2 φορές ημερησίως, μπορεί να προκαλέσει τοπικό καύσο και ερεθισμό [Dastjerdi MH et al, 2009].

Συστηματική δράση

Σε μία διπλή–τυφλή μελέτη, η κυκλοσπορίνη, σε δόση 5 mg/kg/24 ωρο, δεν είχε αποτέλεσμα στους αντικειμενικούς δείκτες της δακρύρροιας και της σιελόρροιας, αν και βελτίωσε την αντικειμενική ξηροστομία και ανέστειλε την εξέλιξη των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων του συνδρόμου Sjogren [Drosos AA et al, 1986].

Ακόμα, σε δόση 1.5 mg/kg/24ωρο, είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της ανθεκτικής διάμεσης κυστίτιδας [Emmungil H et al, 2011].

Κυκλοφωσφαμίδη (Cytoxan)

Η κυκλοφωσφαμίδηεπιφυλάσσεται για την θεραπεία των σοβαρών ή απειλητικών για την ζωή επιπλοκών, όπως η σπειραματονεφρίτιδα ανθεκτική στην πρεδνιζολόνη, η συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα και η σοβαρή νευρολογική προσβολή.

• Ενδοφλέβια 0.5–1 g/m²/μήνα Χ 6 μήνες  

Οι σοβαρές επιπλοκές της κυκλοφωσφαμίδης (καταστολή του μυελού, στειρότητα, καρκίνος) έχουν θέσει την κυκλοφωσφαμίδη τελευταία στη λίστα των θεραπευτικών επιλογών.

Προσοχή : Η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren επιρρεπείς σε μονοκλωνική εξαλλαγή, δοθέντος ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν 100πλάσια πιθανότητα ανάπτυξης λεμφώματος [Moutsopoulos HM et al, 1978;  Skopouli FN et al, 2000].

Μεθοτρεξάτη 

Σε μία ανοιχτή μελέτη, η ΜΤΧ, χορηγούμενη σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogrenσε δόση 0.2 mg/kg/εβδ., βελτίωσε υποκειμενικά την ξηροφθαλμία και την ξηροστομία, τον ξερό βήχα και την  πορφύρα και εμείωσε την διόγκωση των παρωτίδων, αλλά δεν είχε αποτέλεσμα στις αντικειμενικές μετρήσεις της ξηροφθαλμίας και της ξηροστομίας [Skopouli FN et al, 1996].

Σε ασθενείς που δεν ανέχονται ή δεν ανταποκρίνονται στα ανθελονοσιακά, η ΜΤΧ είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή στη θεραπεία των αρθραλγιών, των μυαλγιών και της πολυαρθρίτιδας σε ασθενείς με πρωτοπαθές [Mavragani CP et al, 2006].

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

• Ενήλικες : 500 mg 2 φορές ημερησίως
• Παιδιά <2 ετών : Δεν έχει προσδιορισθεί
• Παιδιά >2 ετών : 10-20 mg/kg/24ωρο per os, σε διηρημένες δόσεις bid/tid; H δόση της δεν πρέπει να υπερβαίνει των ενηλίκων

Μιζοριβίνη

Η μιζοριβίνη (ένας καταστολέας του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων) σε δόση 50 mg 3 φορές ημερησίως είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο Sjogren.

Σε μία ανοιχτή–σημασμένη μελέτη, ανακούφισε από τα συμπτώματα της ξηρότητας και βελτίωσε σημαντικά την λειτουργία των σιελογόνων αδένων [Nakayamada S et al, 2007; Moutsopoulos HM and Fragoulis GE, 2008].

Οι ασθενείς με μέτρια λεμφοκυτταρική διήθηση και μειωμένα επίπεδα ενδολοβιακής ίνωσης στη βιοψία των σιελογόνων αδένων είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν στη μιζοριβίνη [Nakayamada S et al, 2009].

Μυκοφαινολικό νάτριο (mycophenolate sodium)

Σε μία ανοιχτή – σημασμένη μελέτη 11 ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren το μυκοφαινολικό νάτριο εμείωσε την υποκειμενική, αλλά όχι αντικειμενική, οφθαλμική ξηρότητα, την υπεργαμμασφαιριναιμία και τον RF [Willeke P et al, 2007].

D-πενικιλλαμίνη

Σε μία προοπτική ανοιχτή–σημασμένη μελέτη σε 19 ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, η D-πενικιλλαμίνη βελτίωσε σημαντικά την σιελόρροια, αν και συνοδεύθηκε από επιπλοκές (κυρίως απώλεια της γεύσης) [Ter Borg EJ et al, 2002].

Η D-πενικιλλαμίνη μπορεί να βελτιώσει την χρόνια αισθητική αταξική νευροπάθεια [Asahina M et al, 1998].

Δοσολογικό σχήμα: 250 mg/24ωρο τους 3 πρώτους μήνες, ακολουθούμενη από 500 mg/24ωρο τους επόμενους 3 μήνες [Ter Borg EJ et al, 2002].

Σουλφασαλαζίνη

Σε ένα πειραματικό μοντέλο ποντικών η σουλφασαλαζίνη δεν εμείωσε τις λεμφοκυτταρικές διηθήσεις [Yeoman CM et al, 1996].

Χολινεργικοί αγωνιστές

• Αυξάνει την έκκριση των εξωκρινών αδένων σε ασθενείς που χρειάζονται συστηματική θεραπεία ή έχει αποτύχει η τοπική θεραπεία.
• Η δόση της δεν έχει προσδιορισθεί. Τιτλοποίηση δόσεων από 2.5 mg per os bid.

• Ενδείκνυται για την ξηροστομία του συνδρόμου Sjogren
• Δόση (στους ενήλικες) 30 mg per os tid. Στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί.

Τεχνητά δάκρυα

Τα σκευάσματα αυτά περιέχουν χλωριούχο νάτριο 0.9% και χρησιμεύουν για την διατήρηση της οφθαλμικής τονικότητας. Αντικαθιστούν την υδατική στιβάδα των δακρύων η οποία έχει καταργηθεί σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren. Τα σκευάσματα που περιέχουν υδροξυμεθυλκυτταρίνη ή δεξτράνη είναι πιό παχύρρευστα και επομένως διαρκούν περισσότερο.

• Refresh
• Murine Tears
• Nu-Tears
• Tears Naturale

• Ενσταλλάξτε 1-2 σταγόνες σε κάθε οφθαλμό TID/QIDPRN
• Οι ασθενείς με ξηροφθαλμία μπορούν να χρησιμοποιούν τις σταγόνες όσο συχνά θέλουν
• Οι οφθαλμικές αλοιφές βοηθούν προ της κατάκλισης

Οφθαλμικό διάλυμα κυκλοσπορίνης (Restasis)

Το οφθαλμικό διάλυμα κυκλοσπορίνης ανακουφίζει από την ξηροφθαλμία την οφειλόμενη σε μειωμένη παραγωγή δακρύων δευτεροπαθώς σε οφθαλμική φλεγμονή. Θεωρείται ότι έχει μερική ανοσοτροποποιητική δράση, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι γνωστός.

• 1 σταγόνα 2 φορές ημερησίως (ανά 12ωρο) σε κάθε οφθαλμό
• Μπορεί να χρησιμοποιηθεί με τεχνητά δάκρυα. Αφήστε ένα διάστημα 15 λεπτών μεταξύ των 2 προϊόντων

Βιολογικοί παράγοντες

Αντι-TNFπαράγοντες

Ο TNF-α υπάρχει στους ιστούς των ελασσόνων σιελογόνων αδένων [Boumba D et al, 1995], αν και ηινφλιξιμάμπη και η ετανερσέπτη δεν φαίνεται να έχουν αποτέλεσμα στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren [Mariette X et al, 2004; Sankar V et al, 2004; Zandbelt MM et al, 2004].

Στους ασθενείς που έχουν θεραπευθεί με ινφλιξιμάμπη έχει παρατηρηθεί σημαντική αύξηση των επιπέδων της γ-σφαιρίνης και των τίτλων της IgMστον ορό [Mariette X et al, 2004].

Ριτουξιμάμπη (Rituxan)

Η ριτουξιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα στρεφόμενο κατά του αντιγόνου CD20 στα ώριμα Β-λεμφοκύτταρα, οδηγώντας σε έλλειψη των ώριμων κυκλοφορούντων Β-κυττάρων, τα οποία πιστεύεται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη παθοφυσιολογία του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren.

• Βελτιώνει την κόπωση [Dass S et al, 2008; Meijer JM et al, 2010] και την ποιότητα της ζωής [Devauchelle - Pensec V et al, 2011].
• Βελτιώνει την περιφερική νευροπάθεια, κρυοσφαιριναιμία ή/και δερματική αγγειίτιδα [Voulgarelis M et al, 2004; Seror R et al, 2007; Mekinian A et al, 2011].
• Βελτιώνει σημαντικά την σιελόρροια, την λειτουργία των δακρυικών αδένων και άλλες παραμέτρους σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren [Meijer JM et al, 2010]
• Βελτιώνει, σε μέτριο βαθμό, την κόπωση και την ξηροστομία, αν και δεν βελτιώνει σημαντικά τις αντικειμενικές μετρήσεις της λειτουργίας των δακρυικών και σιελογόνων αδένων, παρά την αποτελεσματική έλλειψη των Β κυττάρων του αίματος [St Clair EW et al, 2013]
• Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της αγγειιτιδας και της αταξικής νευροπάθειας της εξαρτώμενης από την ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη [Thanou-Stavraki A and James JA, 2008; Moutsopoulos NM et al, 2008] 
• Είναι αποτελεσματική στην κρυοσφαιριναιμία ή την προσβολή του περιφερικού νευρικού συστήματος την σχετιζόμενη με αγγειίτιδα σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren [Mekinian A et al, 2010]
• Σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren βελτιώνει σημαντικά τις εξωαδενικές εκδηλώσεις [Gottenberg JE et al, 2012] 
• Σύμφωνα με άλλες, μικρότερες μελέτες, βελτιώνει τις αρθραλγίες, προκαλεί ύφεση της διόγκωσης των παρωτίδων [Gottenberg JE et al, 2005] και βελτιώνει την ανοσοεπαγόμενη θρομβοπενία [Brah S et al, 2012]

• Είναι αποτελεσματική και στο λέμφωμα το σχετιζόμενο με το σύνδρομο Sjogren [Skopouli FN et al, 2000; Quartuccio L et al, 2009; Pollard RP et al, 2011].
• Σε συνδυασμό με CHOPβελτιώνει την επιβίωση σε ασθενείς με επιθετικό μη-Hodgkin λέμφωμα από Β κύτταρα [Voulgarelis M et al, 2004; Voulgarelis M et al, 2006].

• Μειώνει τα επίπεδα του RF, την υπεργαμμασφαιριναιμία και την υποσυμπληρωματιναιμία [Shih WJ et al, 2002; Voulgarelis M et al, 2004; Seror R et al, 2007].
• Μειώνει σημαντικά τις διηθήσεις των σιελογόνων αδένων από Β και Τ κύτταρα και βελτιώνει την παραγωγή του σιέλου [Pijpe J et al, 2009].

Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται καλύτερα στη ριτουξιμάμπη είναι εκείνοι με πρωϊμότερη έναρξη της νόσου και διατήρηση της λειτουργίας των σιελογόνων αδένων [Gottenberg JE et al, 2005; PijpeJetal, 2005; Devauchelle-Pensec V et al, 2007].

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

• Η ριτουξιμάμπη είναι αποτελεσματική στην θεραπεία των σοβαρών εξω-αδενικών εκδηλώσεων του συνδρόμου Sjogren (αγγειίτιδα, κρυοσφαιριναιμία και περιφερική νευροπάθεια)
• Φαίνεται ότι είναι επίσης αποτελεσματική στην αδενική προσβολή, αλλά δεν χρησιμοποιείται προς το παρόν για την θεραπεία των συμπτωμάτων sicca.
• Η ριτουξιμάμπη έχει ανεπίσημη ένδειξη για την θεραπεία του συνδρόμου Sjogren.

Αντι-CD22 αντισώματα

Σε μία ανοιχτή–σημασμένη μελέτη φάσης Ι/ΙΙ σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, η επρατουζουμάμπη (ένα εξανθρωποποιημένο αντι- CD22 μονοκλωνικό αντίσωμα)(4 ενδοφλέβιες εγχύσεις 360 mg/m² επρατουζουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες), εμείωσε τα επίπεδα των Β- κυττάρων και βελτίωσε την κλινική εικόνα, την κόπωση και την εκτίμηση του ασθενούς και του γιατρού για την νόσο [Steinfeld SD et al, 2006].

Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι  της IFN τύπου Ι (Monoclonal antibodies against type I IFN)

Η IFN-a ανακουφίζει από τα συμπτώματα της ξηρότητας και βελτιώνει την λειτουργία των σιελογόνων αδένων [Shiozawa S et al, 2000], πιθανώς επειδή επάγει την έκφραση της ακουαπορίνης-5.

Σε μία μελέτη 497 ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren, η ανθρώπινη IFN-a(σε δόση 150 διεθνείς μονάδες 3 φορές ημερησίως) αύξησε σημαντικά την μη διεγερθείσα ροή του σιέλου, αν και η ξηροστομία και η μετά από διέγερση ροή του σιέλου δεν σημείωσαν σημαντική βελτίωση [Cummins MJ et al, 2003].

Αβατασέπτη

Σε μία ανοιχτή-σημασμένη μελέτη, 15 ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren που θεραπεύθηκαν με αβατασέπτη είχαν σημαντική βελτίωση της δραστηριότητας της νόσου, των εργαστηριακών παραμέτρων (RFκαι επίπεδα IgG), της κόπωσης και της ποιότητας της ζωής, αν και η λειτουργία των σιελογόνων και δακρυγόνων αδένων δεν βελτιώθηκε [Meiners PM et al, 2014].

ΠΡΟΛΗΨΗ - ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ SJOGREN

• Μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή

• Θεραπεία υποκείμενης κατάστασης (υπερλιπιδαιμία, ενδοκρινικές διαταραχές, υπέρταση)
• Γκαμπαπεντίνη.

• Απλά αναλγητικά (ακεταμινοφαίνη) ή/και ΜΣΑΦ.
• Υδροξυχλωροκίνη, εάν τα ΜΣΑΦ δεν έχουν αποτέλεσμα στην αρθρίτιδα. Πάντως, η υδροξυχλωροκίνη δεν ανακουφίζει από την ξηρότητα

• Οξεική φθοριοκορτιζόνη ή μιδοδρίνη.

• Αναστολείς αντλίας πρωτονίων
• Προκινητικοί παράγοντες.

• Ανθελονοσιακά (για τα κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα)
• Τοπικά κορτικοειδή, εκτός από το πρόσωπο, όπου συνιστάται τοπική εφαρμογή τακρόλιμους για να αποφευχθεί η λέπτυνση της επιδερμίδας που προκαλούν τα κορτικοειδή
• Δακτυλιοειδές ερύθημα συνδεόμενο με σύνδρομο Sjogren : Σε Ιάπωνες πρεδνιζολόνη 10-20 mg/24ωρο και, σε άτομα της Λευκης φυλής, υδροξυχλωροκίνη [Katayama I et al, 2010]

• Δερματικές κρέμες (Eucerin) ή λοσιόν (Lubriderm)
• Κολπικά λιπαντικά (Replens)
• Κολπικές οιστρογονικές κρέμες (σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες)

• Κορτικοειδή, κυκλοφωσφαμίδη και άλλα ανοσοκατασταλτικά.

• Τεχνητά δάκρυα με υπρομελλόζη, μεθυλκυτταρίνη ή ανδρογόνα
• Ακετυλοκυστεΐνη, για τα νημάτια της βλέννης που συγκεντρώνονται στους οφθαλμούς
• Κυκλοσπορίνη 0.05%
• Κορτικοειδή χωρίς συντηρητικά και συστατικά ασβεστίου 

• ΙVIG ή/και ανοσοκατασταλτικά

• Κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά (όπως στη θεραπεία της πολυαρτηρίτιδας).

• Κορτικοστεροειδή και ανοσοκατασταλτικά (όπως κυκλοφωσφαμίδη)

• Μηνιαίες ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης

• Κορτικοειδή με/ή χωρίς ανοσοκατασταλτικά per os (αζαθειοπρίνη ή χλωραμβουκίλη) ή ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης 500-1.000 mg/ μήνα Χ 6 μήνες.

• Η θεραπεία είναι ίδια όπως του νεφρικού ΣΕΛ.

• Χλωτριμαζόλη τοπικά και από το στόμα επί 1-2 εβδομάδες (για την γωνιακή χειλίτιδα)
• Μυκοστατίνη (τροχίσκοι)
• Φλουκοναζόλη per os

• Τοπικοί (εναιωρήματα ή τροχίσκοι ελεύθεροι σουκρόζης) και συστηματικοί αντιμυκητιασικοί παράγοντες
• Καθημερινός καθαρισμός των τεχνητών οδοντοστοιχιών με διάλυμα χλωρεξιδίνης 0.2%
• Καλή υγιεινή και συχνή ύγρανση και λίπανση του στόματος

• Βούρτσισμα των δοντιών 2 φορές ημερησίως με φθοριούχο οδοντόκρεμα και καθημερινός καθαρισμός με οδοντόνημα 
• Καθαρισμός των δοντιών 3-4 φορές ετησίως
• Πλύσεις του στόματος με γλυκονική χλωρεξιδίνη επί 2 εβδομάδες, εάν υπάρχει μεγάλος αριθμός Streptococcus mutans στον σίελο (>1 X 106/mL σιέλου).
• Μείωση κατανάλωσης ραφιναρισμένης ζάχαρης, απλών υδατανθράκων και όξινων τροφών και ποτών

• Τεχνητός σίελος(Salivart, Saliment, Saliva Substitute, MouthKote, Xero-Lube)
• Σιελαγωγά, π.χ. πιλοκαρπίνη (Salagen) 5 mg 3-4 φορές ημερησίως ή σεβιμελίνη 30 ή 60 mg 3 φορές ημερησίως
• Ιντερφερόνη-α (IFN-α) peros. Είναι αμφιλεγόμενο κατά πόσον αυξάνει την παραγωγή σιέλου. Μερικές μικρές μελέτες υποστηρίζουν ότι μπορεί να χρησιμεύσει στη θεραπεία στο μέλλον.

• Μπορείτε να πίνετε ελεύθερα όσο νερό θέλετε. Να έχετε πάντα διαθέσιμο στην τσάντα σας εμφιαλωμένο νερό για τον σκοπό αυτό. Ακόμα, βάλτε ένα ποτήρι νερό στο κομοδίνο σας για να πίνετε στη διάρκεια της νύχτας, εάν χρειάζεται
• Μπορείτε να προσθέτετε σταγόνες λεμονιού στο νερό χωρίς ζάχαρη και να μασάτε μαστίχες ή τροχίσκους μαλτόζης , για να διεγερθεί η παραγωγή σιέλου
• Αποφεύγετε φάρμακα με αντιχολινεργικές και αντι-ισταμινικέςδράσεις
• Μπορείτε να χρησιμοποιείτε υγραντήρες με απεσταγμένο νερό στο χώρο που ζείτε ή κοιμόσαστε
• Να επισκέπτεσθε τακτικά τον Οδοντίατρό σας, ο οποίος μπορεί να σας συστήσει φθοριούχες θεραπείες
• Χρησιμοποιείτε οδοντόκρεμες που δεν ερεθίζουν τον στοματικό βλεννογόνο (Biotene tooth paste, Biotene mouth rinse, Dental Care tooth paste, Oral Balance gel) και απολυμαίνετε τις οδοντοστοιχίες σας
• Εάν έχετε καντιτίαση ή γωνιακή χειλίτιδα θεραπεύστε την με τοπικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, όπως τροχίσκους νυστατίνης ή φλουκοναζόλη peros
• Θεραπεύετε την ιγμορίτιδα ή την παραρρινοκολπίτιδα (εάν έχετε), γιατί σας αναγκάζουν να αναπνέετε από το στόμα. Αποφεύγετε τα αντι-ισταμινικά και χρησιμοποιείτε ρινικούς ψεκασμούς ισότονου χλωριούχου νατρίου

Θεραπεία ξηροφθαλμίας

Η θεραπεία της ξηροφθαλμίας εξαρτάται από την βαρύτητα της οφθαλμικής ξηρότητας , η οποία μπορεί να προσδιορισθεί καλύτερα από έναν Οφθαλμίατρο και διαβαθμίζεται ανάλογα με τον βαθμό των συμπτωμάτων, την ένεση και την χρώσητου επιπεφυκότα, την βλάβη του κερατοειδούς, την ποιότητα των δακρύων και την συμμετοχή των βλεφάρων [Behrens A et al, 2006; Spiteri A et al, 2007; Egrilmez S et al, 2010; Akpek EK et al, 2011].

Επίπεδο 1

Ηπια συμπτώματα, χωρίς σημεία από τον κερατοειδή

• Τεχνητά δάκρυα (απεριόριστα, όσο συχνά χρειάζεται). Τα τεχνητά δάκρυα που περιέχουν υδροξυμεθυλκυτταρίνη ή δεξτράνη είναι πιό παχύρρευστα και διαρκούν περισσότερο. Χρησιμοποιείστε διάφορα σκευάσματα μέχρις ότου να βρείτε ποιο είναι το πιο κατάλληλο για σας.  
• Εάν τα τεχνητά δάκρυα προκαλούν «κάψιμο» στα μάτια μπορεί να φταίνε τα συντηρητικά που περιέχουν. Εάν βάζετε τεχνητά δάκρυα συχνότερα από κάθε 4 ώρες, χρησιμοποιείστε ένα σκεύασμα χωρίς συντηρητικά
• Χρησιμοποιείτε υγραντήρες με απεσταγμένο νερό στον χώρο που ζείτε ή κοιμόσαστε.
• Αποφεύγετε φάρμακα με γνωστή αντιχολινεργική και αντι- ισταμινική δράση

Επίπεδο 2

Μέτρια ή σοβαρά συμπτώματα με σημεία δακρυικού φιλμ ή οπτικά σημεία ή ήπια χρώση κερατοειδούς/επιπεφυκότα

• Δάκρυα χωρίς συντηρητικά ή γέλη ή αλοιφές στη διάρκεια του ύπνου
• Εάν το πρωί που ξυπνάτε έχετε σοβαρή επίστρωση στα μάτια χρησιμοποιείστε ένα περισσότερο παχύρρευστο σκεύασμα (π.χ. Lacri-Lube) στη διάρκεια της νύχτας. Πάντως, τα παχύρρευστα τεχνητά δάκρυα μπορεί να προκαλέσουν βλεφαρίτιδα, η οποία θα παροξύνει την ξηρότητα

• Διαιτητικά συμπληρώματα
• Τοπικά στεροειδή
• Εκκριταγωγά
• Κυκλοσπορίνη A

Επίπεδο 3

Σοβαρά συμπτώματα με σημαντικές αλλοιώσεις του κερατοειδούς ή  νηματοειδή κερατίτιδα

• Δάκρυα αυτόλογου ορού
• Τετρακυκλίνες
• Προσωρινή έμφραξη του δακρυϊκού σημείου για να αυξηθεί η ποσότητα των δακρύων που παραμένουν στα μάτια

Επίπεδο 4

Εξαιρετικά σοβαρά συμπτώματα με μεταβολή του τρόπου της ζωής, ή έντονη χρώση του κερατοειδούς, διαβρώσεις ή ουλοποίηση του επιπεφυκότα

• Συστηματική αντιφλεγμονώδης αγωγή, περιλαμβανομένης της ακετυλοκυστεΐνης
• Τοπική βιταμίνη Α
• Ηλεκτροκαυτηρίαση και άλλες τεχνικές για μόνιμη απόφραξη του δακρυικού σημείου
• Γυαλιά εφοδιασμένα με ασπίδες υγρασίας για να μειωθεί η εξάτμιση

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJOGREN

• Να πίνετε άφθονα υγρά μαζί με τα γεύματα για να βελτιωθεί η μάσηση, η γεύση και η κατάποση των τροφών.
• Να καταναλώνετε καθημερινά γαλακτοκομικά, κυρίως γάλα με χαμηλά λιπαρά, γιαούρτι και τυρί. Το γάλα λιπαίνει περισσότερο το στόμα, ενώ το τυρί έχει ωφέλιμες δράσεις κατά της τερηδόνας.
• Να καταναλώνετε τις τροφές σε μέτριες θερμοκρασίες (όχι πολύ κρύες – όχι πολύ ζεστές)
• Εάν καταπίνετε δύσκολα, μπορείτε να υγροποιήσετε ή αλέσετε τις τροφές
• Εάν χρειάζεστε αύξηση των θερμίδων λόγω διατροφικού νοσήματος, μπορείτε να πάρετε υγρά διαιτητικά συμπληρώματα
• Να περιορίζετε την κατανάλωση σακχαρωδών τροφών και αναψυκτικών ποτών μεταξύ των γευμάτων. Εναλλακτικά, μπορείτε να χρησιμοποιείτε γλυκαντικές ουσίες, εάν είναι ανεκτές, όπως η ασπαρτάμη, η σακχαρίνη, η σορβιτόλη και η ξυλιτόλη.

ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΓΟΥΝ ΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ σ. SJOGREN

• Ξερές, τραγανιστές τροφές, επειδή καταπίνονται δύσκολα και ερεθίζουν τον γαστρεντερικό βλεννογόνο
• Πικάντικες ή οξειδωτικές τροφές και ποτά
• Απλούς υδατάνθρακες, όπως η σουκρόζη και οι καλά κατεργασμένες ραφιναρισμένες τροφές, π.χ. πάστες και μπισκότα, για να ελαττωθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης τερηδόνας.
• Προσοχή στα γλυκαντικά υποκατάστατα, γιατί μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακά ενοχλήματα
• Αλκοολούχα και καφεϊνούχα (καφές, τσάι, κόκα-κόλα) ποτά, επειδή επιδεινώνουν την ξηροστομία.
• Πλύσεις του στόματος με υγρά που περιέχουν οινόπνευμα, γιατί στεγνώνουν τον στοματικό βλεννογόνο
• Κάπνισμα
• Εκθεση σε ανέμους και σε ξηρό περιβάλλον με χαμηλή υγρασία
• Υποκατάστατα του σιέλου (π.χ. καρβοξυμεθυλσελλουλόζη), γιατί συνήθως δεν έχουν αποτέλεσμα.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Το πρωτοπαθές SS συνήθως έχει καλή πρόγνωση, εκτός εάν συνοδεύεται από  σοβαρές εξωαδενικές εκδηλώσεις. Η πρόγνωση του δευτεροπαθούς SS εξαρτάται από το πρωτοπαθές νόσημα.

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν ένα νόσημα συνδεόμενο με σύνδρομο Sjogren, η πρόγνωση σχετίζεται στενότερα με το συνδεόμενο νόσημα (π.χ. ΣΕΛ, λέμφωμα).

Νοσηρότητα

Η νοσηρότητα η συνδεόμενη με το σύνδρομο Sjogren συνδέεται κυρίως με την βαθμιαία έκπτωση της λειτουργίας των εξωκρινών οργάνων, τα οποία διηθούνται από τα λεμφοκύτταρα.

Το σύνδρομο Sjogren μπορεί να προκαλέσει βλάβες ζωτικών οργάνων με συμπτώματα τα οποία είτε σταθεροποιούνται, είτε επιδεινώνονται ή να υφεθεί είτε με την θεραπεία, είτε αυτόματα, όπως άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. 

Μερικοί ασθενείς έχουν μόνο ήπια συμπτώματα ή ξηροφθαλμία και ξηροστομία, ενώ άλλοι έχουν συμπτώματα σοβαρής νόσου. Πολλοί ακόμα έχουν θόλωση της όρασης, συνεχή οφθαλμικά ενοχλήματα, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του στόματος, διόγκωση των παρωτίδων, βράγχος φωνής και δυσκολία στην κατάποση και την σίτιση. Η κόπωση και οι αρθρικοί πόνοι μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά την ποιότητα της ζωής.

Νεφρική προσβολή

Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν νεφρική προσβολή (αυτοάνοση διάμεση – σωληναριακή νεφρίτιδα) οδηγώντας σε πρωτεϊνουρία, διαταραχή της συμπύκνωσης των ούρων και περιφερική νεφρική σωληναριακή οξείδωση.

Κακοήθη λεμφώματα

Το 5% περίπου των ασθενών με σύνδρομο Sjogren αναπτύσσει κάποιο τύπο κακοήθους λεμφικού νοσήματος [Tzioufas AG and Voulgarelis M, 2007].

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren αναπτύσσουν μη-Hodgkin λεμφώματα σε μεγάλη συχνότητα [Voulgarelis M and Tzioufas AG, 2010]. Στους ασθενείς αυτούς, η συχνότητα του μη-Hodgkin λεμφώματος είναι 4.3% (18.9 φορές μεγαλύτερη από τον γενικό πληθυσμό), με μέση ηλικία στην διάγνωση το 58^ο έτος.

Ο μέσος χρόνος για την ανάπτυξη του μη-Hodgkin λεμφώματος μετά την έναρξη του συνδρόμου Sjogren είναι 7.5 έτη. Μεγαλύτερη επιρρέπεια στην ανάπτυξη λεμφώματος έχουν οι βαρέως πάσχοντες ασθενείς, συγκριτικά με τις ήπιες ή μέτριες περιπτώσεις [Smetby KE et al, 2006].

Aσθενείς με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματοςείναι εκείνοι που έχουν :

• περιοχική ή γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια,
• ηπατοσπληνομεγαλία,
• ψηλαφητή πορφύρα
• νεφρική ανεπάρκεια,
• αυτοί που αναπτύσσουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια ή κρυοσφαιριναιμία ή απώλεια της προηγουμένως θετικής πολυκλωνικής γαμμαπάθειας ή του ρευματοειδούς παράγοντα.

Ο συχνότερος ιστολογικός υπότυπος μη-Hodgkin λεμφώματος στο σύνδρομο Sjogren είναι το λέμφωμα των σιελογόνων αδένων από Β-κύτταρα (mucosa-associated lymphoid tissue; MALT) [Voulgarelis M and Skopouli FN, 2007] και το μεγάλο διάχυτο λέμφωμα από Β-κύτταρα [Smetby KE et al, 2006].

Το λέμφωμα MALTυπάρχει σε περισσότερες από 1 περιοχές στο 20% των ασθενών στην αρχική διάγνωση. Αναπτύσσεται σε οποιονδήποτε λεμφικό ιστό διηθημένο από περιεπιθηλιακό λεμφικό ιστό, κυρίως στους σιελογόνους αδένες, αλλά επίσης και στο στόμαχο, ρινοφάρυγγα, δέρμα, ήπαρ, νεφρούς και πνεύμονες.

Νεογνικός λύκος και συγγενής καρδιακός αποκλεισμός

Τα παιδιά που έχουν γεννηθεί από μητέρες με θετικά αντισώματα έναντι των SSA/Ro έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεογνικού λύκου και συγγενούς καρδιακού αποκλεισμού. Εάν ένα τέτοιο παιδί εμφανίσει συγγενή καρδιακή αποκλεισμό ο κίνδυνος εμφάνισης συγγενούς καρδιακού αποκλεισμού στην επόμενη κύηση είναι 15%.

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren και θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα μπορεί να εμφανίσουν κλινικές εκδηλώσεις αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, όπως αυξημένη εμβρυική απώλεια και αγγειακές θρομβώσεις.

Θνητότητα

Η αυξημένη θνητότητα η συνδεόμενη με το σύνδρομο Sjogren σχετίζεται κυρίως με νοσήματα που συνήθως συνδέονται με το σύνδρομο Sjogren, όπως ο ΣΕΛ, η ΡΑ και η πρωτοπαθής χολική κίρρωση. Οι ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren που δεν αναπτύσσουν λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα έχουν φυσιολογική διάρκεια επιβίωσης [Belenguer R et al, 2005].

Προσοχή

• Οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren, ιδιαίτερα πρωτοπαθές, έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματος
• H εξωαδενική υπερπλασία του λεμφικού ιστού (δηλ. η λεμφαδενοπάθεια και η ηπατοσπληνομεγαλία), η οποία παρατηρείται στο σύνδρομο Sjogren ενίοτε υποδύεται ψευδολέμφωμα, αλλά μπορεί και να είναι προάγγελος πραγματικά κακοήθων νοσημάτων (μη Hodgkin λέμφωμα, μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, λέμφωμα εκ Β-κυττάρων).

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ

18/1/2015