Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Σύνδρομο Muckle-Wells

ΣΥΝΔΡΟΜΟ MUCKLE-WELLS (Muckle-Wells syndrome)

Το σύνδρομο Muckle-Wells (MWS, MIM 191900) είναι σπάνιο γενετικό αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο και ο ενδιάμεσης βαρύτητας τύπος CAPS. Όπως και οι άλλοι τύποι του συνδρόμου αυτού, το MWS παρουσιάζεται με υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού, δερματικό εξάνθημα, πόνο στις αρθρώσεις και την κοιλιά και επιπεφυκίτιδα, αλλά επιπρόσθετα και με προοδευτική νευροαισθητήρια κώφωση και αμυλοείδωση.Το FCAS και το σύνδρομο NOMID/CINCA συνδέονται στενά με το MWS. Εχουν αναφερθεί οικογένειες και μεμονωμένα άτομα με MWS εκλυόμενο μετά από έκθεση σε ψύχος (μία εκδήλωση του FCAS), ακόμα και με ήπιες εκδηλώσεις NOMID/CINCA (πρωϊνές κεφαλαλγίες, βραχυσωμία, προβολή του μετώπου, επιπέδωση της ρινικής γέφυρας ή οίδημα της οπτικής θηλής).

 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Το MWS προσβάλλει κυρίως Ευρωπαίους, παρουσιάζεται πριν από το 20ό έτος της ηλικίας και κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας. Σπάνια, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις χωρίς οικογενειακό ιστορικό.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η παθολογική πρωτεΐνη στο MWS είναι η κρυοπυρίνη, η οποία παράγεται από το γονίδιο NLRP3 το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1. Το γονίδιο αυτό εκφράζεται στα λευκά αιμοσφαίρια (κυρίως τα ουδετερόφιλα) και τα χονδροκύτταρα.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Τα εμπύρετα επεισόδια στο MWS είναι παρόμοια με τα παρατηρούμενα στο FCAS, αλλά επιμένουν 1-3 ημέρες (ή περισσότερο) και δεν σχετίζονται απαραίτητα με την έκθεση στο ψύχος. Κύριο χαρακτηριστικό του MWS είναι η πρώιμη, προοδευτική νευροαισθητήρια βαρηκοΐα.

Κλινικές εκδηλώσεις

  • Πυρετός. Δεν υπάρχει σ΄όλες τις περιπτώσεις, αλλά, εάν υπάρχει, είναι συνήθως υψηλότερος από τον παρατηρούμενο στο FCAS (39-40 C)
  • Δερματικό εξάνθημα, παρόμοιο με άτυπη κνίδωση  
  • Αρθρικές εκδηλώσεις. Κυμαίνονται από σύντομα επεισόδια αρθραλγιών, έως υποτροπιάζουσα διόγκωση με καταστροφή των μεγάλων αρθρώσεων ή πολυαρθρίτιδα. Επιδεινώνονται με τις ασκήσεις και μετά από ήπιες κακώσεις. Οι αρθραλγίες μπορεί να υποχωρήσουν μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του σκελετού. Μπορεί να υπάρχουν συνδεόμενες μυαλγίες.
  • Επιπεφυκίτιδα (συχνά), επισκληρίτιδα, ραγοειδίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα
  • Κεφαλαλγίες. Είναι σοβαρές και δείχνουν άσηπτη μηνιγγίτιδα ή αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης
  • Κόπωση. Μπορεί να είναι επίμονη και σοβαρή, επηρεάζοντας δυσμενώς την ποιότητα της ζωής
  • Κοιλιακός πόνος, στη διάρκεια των εξάρσεων
  • Στοματικά έλκη

Συχνά υπάρχουν επικαλυπτόμενες εκδηλώσεις FCAS ή NOMID/CINCA, όπως έκλυση των προσβολών με το ψύχος, συχνές κεφαλαλγίες και ασυμπτωματικό οίδημα της οπτικής θηλής. Ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια με την ίδια γονιδιακή μετάλλαξη οι εκδηλώσεις μπορεί να κυμαίνονται από τυπικές εκδηλώσεις MWS σε ένα μέλος έως επικάλυψη σε ένα άλλο και χαρακτηριστικές εκδηλώσεις FCAS, σε ένα τρίτο. Τα συμπτώματα μπορεί να επιδεινώνονται τις απογευματινές ώρες. Μερικοί ασθενείς έχουν διαλείποντα οξέα επεισόδια, ενώ άλλοι, καθημερινά ή συνεχή συμπτώματα.
Οι προσβολές διαρκούν περισσότερο (μερικές ημέρες ή πολλούς μήνες) απ΄ό,τι στο FCAS. Εκλυτικοί παράγοντες συνήθως απουσιάζουν. Συναισθηματικό και φυσικό stress, κόπωση και λοιμώξεις, μπορεί να προηγούνται των οξέων επεισοδίων. Τα εμπύρετα επεισόδια μπορεί να πυροδοτούνται από το ψύχος, επικαλυπτόμενα από το FCAS.

 
ΕΙΚΟΝΑ 1. Εξάνθημα κορμού σ΄έναν ασθενή με σύνδρομο Muckle-Wells

ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ

Κώφωση

Προοδευτική νευροαισθητήρια κώφωση αναπτύσσουν τα 2/3 των ασθενών με MWS, από την παιδική ηλικία έως την πρώιμη ενήλικη ζωή.Η κώφωση οφείλεται σε χρόνια φλεγμονή του κοχλία του έσω ωτός, η οποία οδηγεί σε μόνιμη απώλεια των τριχωτών κυττάρων του Corti και σε απώλεια του οργάνου του Corti και βλάβη του κοχλιακού νεύρου.

Αμυλοείδωση

Εάν μείνει χωρίς θεραπεία, το 25% των ασθενών με MWS αναπτύσσει αμυλοείδωση, η οποία εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή με πρωτεϊνουρία εξελισσόμενη σε νεφρική ανεπάρκεια και καταλήγει κακώς μέσα σε 10 χρόνια. Η αμυλοείδωση μπορεί ακόμα να επιπλακεί με περιφερική νευροπάθεια. Η εφηβεία μπορεί να καθυστερήσει, ιδιαίτερα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Στη διάρκεια της οξείας φάσης, οι εργαστηριακές εξετάσεις μπορεί να δείξουν :
    Αύξηση των δεικτών οξείας φάσης (CRP, TKE, αμυλοειδές Α ορού)
    Λευκοκυττάρωση
    Αύξηση της πίεσης του ΕΝΥ, με ουδετερόφιλα και ηωσινόφιλα

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Το MWS πρέπει να μπαίνει στη σκέψη όταν υπάρχουν οι τυπικές κλινικές εκδηλώσεις, ακόμα και εάν απουσιάζει θετικό οικογενειακό ιστορικό CAPS.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ MUCKLE-WELLS

  • Η κολχικίνη και τα κορτικοειδή σε μεγάλες δόσεις βελτιώνουν την ένταση και μειώνουν την συχνότητα των υποτροπών.
  • Η θεραπεία με χαμηλές δόσεις κορτικοειδών, χλωραμβουκίλη, αντιισταμινικά, δαψόνη, αζαθειοπρίνη και μυκοφαινολική μοφετίλη είναι αποτελεσματική.
  • Οι δερματικές αλλοιώσεις μπορεί να θεραπευθούν με υπεριώδη ακτινοβολία.

Anakinra

Αποτελεσματικότητα

Σε πολλές μεμονωμένες περιπτώσεις και σε μικρές σειρές ασθενών, το ανακίνρα είχε θεαματικό αποτέλεσμα στο MWS (Hawkins PN et al, 2003; Hawkins PN et al, 2004; Alexander T et al, 2005; Rynne M et al, 2006, Mirault T et al, 2006; Boschan C et al, 2006; Appels CW and Kloppenburg M, 2006; Dybowski F et al, 2006; O’ Connell SM et al, 2007; Ting TV et al, 2007; Dalgic B et al, 2007; Gerard S et al, 2007;  Maksimovic L et al, 2008; Yamazaki T et al, 2008; Klein AK and Horneff G, 2010; Lepore L et al, 2010; Kanariou M et all, 2009; Carzoli A et al, 2010; Neven B et al, 2010; Klein AN and Korneff G, 2010; Madan V et al, 2010; Ait- Abdesselam T et al, 2010; Kuemmerle-Deschner J B et al, 2010; Terrada C et al, 2011; Kuemmerle-Deschner JB et al, 2011)
Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις που έχουν αναφερθεί, το ανακίνρα προκάλεσε ύφεση των φλεγμονωδών εκδηλώσεων, επανέφερε τις εργαστηριακές παραμέτρους της φλεγμονής σε φυσιολογικά όρια, βελτίωσε την ακοή και την ποιότητα της ζωής και, σε μερικές περιπτώσεις, ανέστρεψε  την εναπόθεση του αμυλοειδούς.Με την θεραπεία με ανακίνρα, ο πυρετός, το δερματικό εξάνθημα και η επιπεφυκίτιδα υποχωρούν μέσα σε 4 ώρες και οι εργαστηριακοί δείκτες της φλεγμονής επιστρέφουν σε φυσιολογικά όρια μέσα σε μίαν εβδομάδα. Πάντως, σε μερικούς ασθενείς η βαρηκοΐα επιδεινώνεται. Φαίνεται ότι, όσο πρωϊμότερα αρχίζει η θεραπεία, τόσο οι πιθανότητες να αποτραπεί η βαρηκοΐα είναι μεγαλύτερες. Στα παιδιά που θεραπεύονται με ανακίνρα πριν εγκατασταθεί η βαρηκοΐα, η επιπλοκή αυτή μπορεί να προληφθεί. Πολλοί, βαρέως πάσχοντες ασθενείς, μακροπρόθεσμα έχουν υπολειμματικά ήπια συμπτώματα MW. Αυτοί μπορεί να ανταποκριθούν σε μεγαλύτερες δόσεις. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία έχουν αυξημένη δραστηριότητα, ίσως λόγω βελτίωσης της κόπωσης. Μερικοί ασθενείς, ιδιαίτερα θήλεις, αποκτούν επιπλέον βάρος.

    Παρά την αποτελεσματικότητά του στο σύνδρομο Muckle-Wells, το ανακίνρα δεν έχει εγκριθεί προς το παρόν από το FDA για χρήση στα παιδιά στις ΗΠΑ

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με ανακίνρα πρέπει να διαρκεί απεριόριστα, δοθέντος ότι η διακοπή της ακολουθείται από υποτροπή των συμπτωμάτων μέσα σε μερικές ημέρες.

Δόσεις

    Δόση ενηλίκων : 100 mg SC κάθε ημέρα
    Παιδιά : 1 mg/kg SC κάθε ημέρα
    Τα μικρά παιδιά χρειάζονται μεγαλύτερες καθημερινές δόσεις ανά κιλό βάρους σώματος από τα μεγαλύτερα παιδιά και τους ενήλικες για να τεθούν υπό έλεγχο τα συμπτώματα. Στις περιπτώσεις αυτές, ο μεγάλος όγκος του ενιέμενου διαλύματος μπορεί να προκαλέσει αυξημένη τοπική ενόχληση και έντονο πόνο στο σημείο της ένεσης.

Αντενδείξεις

    Υπερευαισθησία στις πρωτεΐνες τις προερχόμενες από την Escherichia coli ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του προϊόντος
    Ενεργείς λοιμώξεις (ακόμα και χρόνιες και εντοπισμένες)

Ανεπιθύμητες ενέργειες ανακίνρα

    Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
    Διάρροια
    Ιγμορίτιδα
    Κοιλιακός πόνος
    Λευκοπενία
    Λοιμώξεις
    Ναυτία
    Συμπτώματα παρόμοια με γρίππη

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ -ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ

Αλληλεπιδράσεις

Το ανακίνρα μπορεί να αλληλεπιδράσει με την ετανερσέτη. Η ταυτόχρονη χορήγησή τους συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων.

    Προσοχή στη συγχορήγηση του ανακίνρα με άλλους παράγοντες που δεσμεύουν ή μειώνουν τις δράσεις του TNF (ινφλιξιμάμπη και θαλιδομίδη)

Λοιμώξεις – κακοήθη νοσήματα

    Το ανακίνρα μπορεί να επηρεάσει την άμυνα του οργανισμού απέναντι στις λοιμώξεις και τα κακοήθη νοσήματα. Εάν ο ασθενής αναπτύξει λοίμωξη στη διάρκεια της θεραπείας με ανακίνρα, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται. Παρόμοια, οι ασθενείς με ενεργό λοίμωξη δεν πρέπει να θεραπεύονται με ανακίνρα. Οι ασθματικοί ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων. Οι επιπτώσεις της θεραπείας με ανακίνρα στην ανάπτυξη και πορεία των κακοήθων νοσημάτων δεν έχει προσδιορισθεί πλήρως.

Αιματολογικές διαταραχές

    Το ανακίνρα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σημαντικών αιματολογικών διαταραχών. Η χρήση του συνδέεται με ασυνήθιστη, αλλά σημαντική μείωση των αιματολογικών παραμέτρων (ιδιαίτερα του αριθμού των ουδετεροφίλων). Οι ασθενείς πρέπει να αναζητούν ιατρική βοήθεια εάν αναπτύξουν εκδηλώσεις αιματολογικής δυσκρασίας και να διακόπτουν την αγωγή εάν οι αιματολογικές διαταραχές είναι σοβαρές
    Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ανακίνρα ο αριθμός των ουδετεροφίλων πρέπει να προσδιορίζεται και να επανεκτιμάται κάθε μήνα τους 3 πρώτους μήνες και μετά κάθε 3 μήνες έως 1 χρόνο.

Εμβολιασμοί

    Εμβόλια με ζώντες οργανισμούς δεν πρέπει να χορηγούνται στη διάρκεια της θεραπείας με ανακίνρα

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

    Το ανακίνρα μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Εάν προκύψουν σημεία ή/και συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται

Παιδιά

    Η ασφάλεια του ανακίνρα δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας <18 ετών.

Νεφρική ανεπάρκεια

    Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να χρειασθεί τροποποίηση της δοσολογίας.

Ριλονασέπτη (rilonacept)

Η ριλονασέπτη [Rilonacept (Arcalyst)] είναι ένα μακράς δράσης ανταγωνιστής της IL-1β, συνδεόμενος επίσης με μειωμένη συγγένεια με τον υποδοχέα της IL και με την IL-1α. Είναι μία πρωτεΐνη σύντηξης αποτελούμενη από το εξωκυττάριο συστατικό του υποδοχέα της IL-1 και το Fc τμήμα της ανοσοσφαιρίνης G (IgG)-1.

Αποτελεσματικότητα

Σύμφωνα με ανοιχτές – σημασμένες, και placebo - ελεγχόμενες μελέτες ασθενών με MWS και FCAS η ριλονασέπτη βελτιώνει τα συμπτώματα και την συχνότητα των εξάρσεων και μειώνει τα επίπεδα της CRP και του SAA (Goldbach - Manksy R et al, 2008 ; Hoffman HM et al, 2008; Hoffman HM, 2009)

    Η ρινολασέμπη έχει εγκριθεί από το FDA για την θεραπεία του FCAS και του MWS στους ενήλικες και σε παιδιά ηλικίας ≥12 ετών

Δόση ενηλίκων :

    Δόση φόρτισης : 320 mg (2 υποδόριες ενέσεις 160 mg εκάστη την 1η ημέρα σε 2 διαφορετικά σημεία)
    Δόση συντήρησης : 160 mg SC/εβδομάδα

Παιδιατρικές δόσεις

    Ασθενείς ηλικίας <12 ετών : Δεν έχει προσδιορισθεί
    Ασθενείς ηλικίας 12-17 ετών :
•    Δόση φόρτισης 4.4 mg/k (όχι >320 mg) εφάπαξ υποδορίως ή σε 2 δόσεις την 1η ημέρα (όχι >2 mL (160 mg) για κάθε απλή ένεση)
•    Δόση συντήρησης 2.2 mg/kg/δόση SC κάθε εβδομάδα (όχι >160 mg/δόση)

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερες επιπλοκές της ριλονασέπτης είναι αντιδράσεις στο σημείο της υποδόριας ένεσης και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού.
Η ριλονασέπτη μπορεί να παρέμβει στην ανοσιακή απάντηση στις λοιμώξεις, γι΄αυτό και μπορεί να προκαλέσει σοβαρές, απειλητικές για την ζωή λοιμώξεις. Σπάνια, προκαλεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Κανακινουμάμπη (canakinumab)

Η κανακινουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, πλήρως ανθρώπινο, μακράς δράσης μονοκλωνικό αντίσωμα στρεφόμενο ειδικά εναντίον της IL-1β, το οποίο συνδέεται με μεγάλη συγγένεια και ειδικότητα με την IL-1β, αποτρέποντας την αλληλεπίδρασή της με τους υποδοχείς της IL-1(Lachmann HJ et al, 2009).

Αποτελεσματικότητα

Σε ασθενείς με MWS, η κανακινουμάμπη μπορεί να προκαλέσει πλήρη ύφεση της νόσου (Mueller SM et al, 2011; Kuemmerle-Deschner JB et al, 2011a; Kuemmerle-Deschner JB et al, 2011b; Curran MP, 2012)
Η βελτίωση εμφανίζεται μέσα σε μερικές ημέρες, ακόμα και μέσα σε 1 24ωρο από την χορήγησή της.

    Η κανακινουμάμπη έχει εγκριθεί από το FDA για την θεραπεία των ενηλίκων και των παιδιών ηλικίας ≥4 ετών με FCAS και MWS

Δόσεις κανακινουμάμπης

    Δόση ενηλίκων : 150 mg SC κάθε 8 εβδομάδες
    Παιδιά ηλικίας >4 ετών :
•    Παιδιά βάρους <40 kg : 2 mg/kg SC κάθε 8 εβδομάδες
•    Παιδιά βάρους ≥ 40 δόση ενηλίκων  

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ασθενείς με σύνδρομο Muckle-Wells και νευροαισθητήρια κώφωση μπορεί να προκαλέσει ίλιγγο.
Άλλες, συχνές, επιπλοκές είναι ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια, γρίππη, κεφαλαλγίες και ναυτία, αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων.

 

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 12/3/12
 



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες