Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Σύνδρομο Menkes (Menkes syndrome)

 ΣΥΝΔΡΟΜΟ MENKES (ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΑΚΥΡΤΩΝ ΤΡΙΧΩΝ) (Kinky hair syndrome)

Το 1962, οι Menkes και συν. (Menkes JH et al, 1962) πρωτοπεριέγραψαν το σύνδρομο αυτό και, 10 χρόνια αργότερα, οι Danks και συν. (Danks DM et al, 1972a; Danks DM et al, 1972b) παρατήρησαν την συσχέτισή του με τον μεταβολισμό του χαλκού. Το σύνδρομο Menkes είναι ένα Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο προοδευτικό νευροεκφυλιστικό νόσημα του μεταβολισμού του χαλκού, χαρακτηριζόμενο από εκφύλιση της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου, ιδιόμορφο προσωπείο, ανωμαλίες των τριχών της κεφαλής και νευρολογικές διαταραχές. Στο νόσημα αυτό, ο χαλκός προσλαμβάνεται κανονικά από τα εντερικά κύτταρα, αλλά η μεταφορά του σε άλλους ιστούς είναι μειωμένη, επηρεάζοντας τις δραστηριότητες ορισμένων μεταλλοενζύμων εξαρτώμενων από τον χαλκό.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Menkes έχουν λεπτά, ελικοειδή μαλλιά, ζυμώδες δέρμα, ανωμαλίες του συνδετικού ιστού και προοδευτικές νευρολογικές διαταραχές. Οι άρρενες τυπικά καταλήγουν κακώς κατά το 2ο-3ο έτος της ηλικίας. Οι θήλεις φορείς μπορεί να έχουν μόνο ανωμαλίες του στελέχους των τριχών (δηλ. συστροφή των τριχών). Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υποθερμία, υποσκληρίδια αιματώματα, σπασμούς, ανευρύσματα, στένωση και θρόμβωση των αρτηριών (Pellegrion et al, 1992).

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

  • Τριχοπολυδυστροφία (trichopolydystrophy)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Κυμαίνεται από 1/100.000-250.000 γεννήσεις ζώντων παιδιών (Kodama H et al, 1999). Στις ΗΠΑ, ανέρχεται σε 1 περίπτωση/300.000 πληθυσμού. Στην Αυστραλία είναι σημαντικά συχνότερο (1/35.000 πληθυσμού).

Φυλή. Το σύνδρομο Menkes δεν έχει φυλετική προτίμηση.

Φύλο. Ο φαινότυπος του συνδρόμου Menkes εκδηλώνεται στους άρρενες. Οι θήλεις φορείς μπορεί να παρουσιάζουν μόνο περιεστραμμένες τρίχες και άνιση χρώση του δέρματος, η οποία κατανέμεται ετερόπλευρα ή κατά μήκος των γραμμών του Blaschko.

Ηλικία. Τα συμπτώματα του συνδρόμου Menkes εμφανίζονται στη διάρκεια των πρώτων μηνών της ζωής. Οι ανωμαλίες των μαλλιών μπορεί να απουσιάζουν στα νεογέννητα και δεν προσβάλλονται όλες οι τρίχες. Οι σπασμοί παρουσιάζονται συνήθως συνήθως τις πρώτες ημέρες ή μήνες της ζωής. Η υποτονία και η αναπτυξιακή καθυστέρηση, στην διάρκεια του 1ου έτους της ζωής.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Το σύνδρομο Menkes είναι μία γενοδερμάτωση (Spitz JL, 1996) οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του γονιδίου ATP7A, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Xq13. 3-q 21.1 (Vulpe C et al, 1993; Chelly J et al, 1993).

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού συνδέονται με την νόσο Menkes, την Χ-φυλοσύνδετη cutis laxa και το σύνδρομο ινιακού κέρατος. Το 15 -20% των περιπτώσεων κλασικού συνδρόμου Menkes οφείλονται σε ευρείες διαγραφές του γονιδίου ATP7A.

Tο γονίδιο ATP7A κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη (ATP7A), η οποία βοηθά στην απέκκριση του χαλκού από τα κύτταρα. Η πρωτεΐνη ATP7A είναι μία ATPάση συνδεδεμένη με χαλκό, η οποία εντοπίζεται στη συσκευή trans-Golgi, και υπάρχει σε όλους τους ιστούς, εκτός από τα ηπατοκύτταρα (La Fontaine S and Mercer JF, 2007; Madsen E and Gitlin JD, 2007).

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου ATP7A οδηγούν σε μειονεκτική σύνθεση της πρωτεΐνης ATP7A και, επομένως, σε ελάττωση της εντερικής απορρόφησης του χαλκού και απόδοσής του στο ΚΝΣ (Harris ED et al, 1998; Liu PC et al, 2005).

Η ανωμαλία της εντερικής μεταφοράς του χαλκού, συνδεόμενη με ελάττωση των επιπέδων του χαλκού και της σερουλοπλασμίνης στον ορό, οδηγεί σε ανεπάρκεια της δραστηριότητας των ενζύμων των εξαρτώμενων από τον χαλκό. Η συνακόλουθη δυσλειτουργία των μεταλλοενζύμων των εξαρτώμενων από τον χαλκό ερμηνεύει τα συμπτώματα της νόσου.

Μεταλλοένζυμα εξαρτώμενα από τον χαλκό σχετιζόμενα με τον κλινικό φαινότυπο του συνδρόμου Menkes :

  • Τυροσινάση (υπέρχρωση δέρματος και τριχών)
  • Λυσυλοξειδάση (ελαστίνη και διασταυρούμενοι δεσμοί κολλαγόνου)
  • Ασκορβική οξειδάση (σκελετική ανάπτυξη)
  • Μονοαμινο-οξειδάση (πιθανώς υπεύθυνη για τις συνεστραμμένες τρίχες)
  • Υπεροξειδική δισμουτάση (απομάκρυνση ελεύθερων ριζών)
  • Υδροξυλάση β-ντοπαμίνης (παραγωγή κατεχολαμινών)
  • Μονοξυγονάση peptidyl-glycine alpha-amidating (βιοενεργοποίηση πεπτιδικών ορμονών), και
  • Kυτοχρωμοξειδάση c (μεταφορά ηλεκτρονίων και πιθανώς υπεύθυνη για την υποθερμία).

Η ανεπάρκεια της β-υδροξυλάσης της ντοπαμίνης (ένζυμο επίσης εξαρτώμενο από τον χαλκό) μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στα συμπτώματα της νόσου.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι ασθενείς με κλασικό σύνδρομο Menkes, εκτός από αστάθεια της θερμοκρασίας που μπορεί να εμφανίζουν μετά την γέννηση, είναι φυσιολογικοί τους πρώτους 2 μήνες της ζωής. Μετά όμως από μερικές όμως εβδομάδες ή μήνες εμφανίζουν νευρολογικές διαταραχές και δεν διατρέφονται κανονικά, γι΄ αυτό και αναπτύσσουν αποτυχία της ανάπτυξης. Ακόμα, έχουν ασυνήθιστη επιρρέπεια σε σηψαιμία, συχνά δεν ανέχονται την θερμότητα και έχουν χρόνια διάρροια.

Άλλες, συχνές, πρώιμες εκδηλώσεις του συνδρόμου Menkes είναι μικροκεφαλία, ιδιόμορφο προσωπείο και ανωμαλίες του τριχωτού της κεφαλής.

Νευρολογικές διαταραχές. Παρουσιάζονται στην διάρκεια των πρώτων μηνών της ζωής και εξελίσσονται προοδευτικά. Αποδίδονται σε εκφύλιση του εγκεφάλου και της παρεγκεφαλίδας, σε συνδυασμό με γλοίωση. Προοδευτικά επιδεινώνονται και οδηγούν στο θάνατο, συνήθως στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας.

Χαρακτηρίζονται από αξονική υποτονία, υποθερμία και σπασμούς (Al-Bitar Y et al, 2005; Fister P et al, 2006; Bahi -Bouisson N et al, 2006). Η υποτονία βαθμιαία εξελίσσεται σε σπαστική τετραπάρεση, με σφιχτές γροθιές και οπισθότονο. Οι σπασμοί είναι κυρίαρχη εκδήλωση του συνδρόμου Menkes και μπορεί να είναι εστιακοί ή γενικευμένοι και συχνά μυοκλονικοί.

Οι νευροαπεικονιστικές μέθοδοι μπορεί να δείξουν διάχυτη ατροφία του εγκεφάλου, υποσκληρίδιες συλλογές ή αιμορραγία, έμφρακτα, οίδημα και ανώμαλο σήμα στη λευκή ουσία. Σε ένα βρέφος με νευρολογικά συμπτώματα, η MRI του κρανίου έδειξε πρώιμη ατροφία της παρεγκεφαλίδας και υπομυελίνωση (Geller T et al, 1997).

Προσωπείο. Το πρόσωπο των ασθενών με σύνδρομο Menkes είναι ανέκφραστο και υποτονικό, με «φουσκωμένα μάγουλα», μικρογναθία, καμπύλη και οξύληκτη υπερώα και συμπίεση της ρινικής γέφυρας.

Καρδιαγγειακές ανωμαλίες. Τα αιμοφόρα αγγεία τους είναι ελικοειδή και επιμηκυσμένα με ακανόνιστο αυλό, λόγω ανώμαλης ανάπτυξης του ελαστικού πετάλου και πάχυνσης του έσω αγγειακού χιτώνα. Μερικές φορές αναπτύσσουν ανευρύσματα (Adaletti I et al, 2005; Godwin SC et al, 2006), τα οποία καταλήγουν σε εγκεφαλικές, υποσκληρίδιες ή εντερικές αιμορραγίες.

Ανωμαλίες συνδετικού ιστού. Είναι η κύρια εκδήλωση του συνδρόμου Menkes και οδηγούν σε υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, χαλάρωση του δέρματος, εκκολπώματα της ουροδόχου κύστης και σκελετικές ανωμαλίες. Τα μαλλιά είναι φυσιολογικά έως αραιά στη γέννηση, αλλά μετατρέπονται σε κοντές, λεπτές, ίσιες, εύθραυστες, ανοιχτόχρωμες και περιεστραμμένες τρίχες, με χαρακτηριστική οζώδη τριχορρηξία (trichorrhexis nodosa). Η οζώδης τριχορρηξία δεν είναι παθογνωμική του συνδρόμου Menkes, δοθέντος ότι παρατηρείται και σε ασθενείς με ανεπάρκεια της βιοτινιδάσης και αργινινοσουκκινική οξειδουρία.

Οι οφρύες είναι αραιοί, οριζόντιοι και οι βλεφαρίδες και αυτές αραιές.Το δέρμα μπορεί να είναι φυσιολογικό ή υποχρωματισμένο, ωχρό, ξηρό, διάστικτο (τύπου cutis marmorata), ζυμώδες και χαλαρό (cutis laxa) και δεν μαυρίζει μετά από έκθεση στον ήλιο.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνοπτικά)

Δέρμα

  • Διάστικτο, υποχρωματισμένο, ζυμώδες, ωχρό, ξηρό ή χαλαρό

Κεφαλή-πρόσωπο

  • Ανέκφραστο, υποτονικό πρόσωπο
  • Καμπύλη και οξύληκτη υπερώα
  • Μικρογναθία
  • Συμπίεση ρινικής γέφυρας
  • «Φουσκωτά» μάγουλα
  • Αραιές, κοντές, υποχρωματισμένες, περιεστραμμένες και εύθραυστες τρίχες μαλλιών με οζώδη τριχορρηξία
  • Αραιοί, ανώμαλοι, οριζόντιοι οφρύες
  • Αραιές βλεφαρίδες

Κεντρικό νευρικό σύστημα

  • Αταξία
  • Διανοητική-κινητική καθυστέρηση
  • Μικροκεφαλία
  • Σπασμοί
  • Υποτονία
  • Υποθερμία (33-35°C)

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

  • Αποτυχία ανάπτυξης
  • Βορμιανά οστά πλησίον των οβελιαίων και λαβδοειδών ραφών
  • Διαπλάτυνση μεταφύσεων
  • Τροπιδοειδής θώρακας
  • Υπερευλυγισία των αρθρώσεων

Καρδιαγγειακές

  • Ανευρύσματα
  • Ελίκωση αρτηριών
  • Φλεβεκτασία (Price DJ et al, 2007)

Ουροποιογεννητικές

  • Εκκολπώματα και απόφραξη ή ρήξη της ουροδόχου κύστης (Zaffanello M et al, 2006)
  • Νεφρασβέστωση (Balestracci A et al, 2009)

Πνευμονικές

  • Πνευμονικό εμφύσημα και υποπλασία της πνευμονικής αρτηρίας (Grange DK et al, 2005)

Ηπατικές

  • Ηπατομεγαλία
  • Νεογνικός ίκτερος

Αλλες

  • Βουβωνοκήλες (Mandelstam SA and Fisher R, 2005)
  • Κώφωση

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αμινοξειδουρία
  • Αυξημένη απέκκριση β-2 μικροσφαιρίνης από τα ούρα (Ozawa H et al, 2003)
  • Ελάττωση των συγκεντρώσεων του χαλκού στον ορό, το ήπαρ, τον εγκέφαλο και τα ενδοθηλιακά κύτταρα – αύξηση στους ινοβλάστες του εντέρου, των νεφρών και του δέρματος
  • Ελάττωση των επιπέδων της σερουλοπλασμίνης του ορού
  • Λευκωματουρία
  • Υπερασβεστιουρία
  • Αύξηση της αναλογίας ομοβαλλινικού οξέος/βανιλλυλμανδελικό οξύ >4 είναι ισχυρή ένδειξη συνδρόμου Menkes και μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη διάγνωσή του, ιδιαίτερα στην πρώιμη βρεφική ηλικία. Η ελάττωση της δραστηριότητας της ντοπαμίνης β-υδροξυλάσης (ενός ενζύμου εξαρτώμενου από τον χαλκό) οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων του ομοβαλλινικού οξέος (Matsuo M et al, 2005)

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Βορμιανά οστάρια πλησίον των λαβδοειδών ραφών του κρανίου
  • Διαπλάτυνση των μεταφύσεων των μηριαίων και των πλευρών
  • Μεταφυσιακές προεξοχές
  • Οστεοπόρωση των μακρών οστών
  • Ακανθες κνήμης και μηριαίου
  • Υποτροπιάζοντα κατάγματα

ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Ανωμαλίες της λευκής ουσίας
  • Εγκεφαλική και παρεγκεφαλιδική ατροφία
  • Διάταση και ελικοειδής διαμόρφωση των ενδοκρανιακών και εξωκρανιακών αιμοφόρων αγγείων
  • Οίδημα εγκεφάλου
  • Υποσκληρίδιες συγκεντρώσεις υγρού

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Δέρμα-τρίχες. Στο κοινό μικροσκόπιο παρατηρείται συστροφή των τριχών κατά μήκος του επιμήκους των άξονα και οζώδης τριχορρηξία. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δείχνει ελάττωση της διαμέτρου των κολλαγόνων ινιδίων του δέρματος και άμορφες διάσπαρτες ίνες ελαστίνης.

Αγγεία. Τα επιπολής αγγεία μπορεί να είναι ελικοειδή με ανευρυσματικές διατάσεις. Προσβάλλονται τόσο οι φλέβες, όσο και οι αρτηρίες (Wheeler EM and Roberts PF, 1976). Μικροσκοπικά, παρατηρείται ινομυική υπερπλασία του έσω αγγειακού χιτώνα με κατάτμηση του έσω ελαστικού πετάλου (Martin JJ et al, 1978) και ελάττωση του αριθμού των λείων μυικών κυττάρων σε διάφορα αγγεία, ακόμα και στις στεφανιαίες αρτηρίες (Uno H et al, 1983). Οι αρτηριακές αλλοιώσεις οδηγούν σε απόφραξη του αγγειακού αυλού.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ανάλυση των μεταλλάξεων είναι η καλύτερη μέθοδος για την εξακρίβωση των φορέων του συνδρόμου Menkes. Οι μετρήσεις του χαλκού του ορού και του ενδοκυττάριου χαλκού δεν είναι αξιόπιστος τρόπος ανίχνευσης των φορέων (Tumer Z et al, 2003).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Αγκυλοβλέφαρο-εκτοδερμικές ανωμαλίες-σχισμή χείλους ή/και υπερώας
  • Αργινινοσουκκινική οξειδουρία (argininosuccinic aciduria)
  • Αρθρογρύπωση και εκτοδερμική δυσπλασία
  • Εκτοδερμική δυσπλασία
  • Εκτοδερμική δυσπλασία με συνδακτυλία (ectodermal dysplasia with syndactyly)
  • Κιτρουλλιναιμία
  • Παιδική κακομεταχείριση (με βάση τα ακτινολογικά ευρήματα)
  • Περιστροφή των τριχών και υποπλασία της αδαμαντίνης
  • Σύνδρομο Bazex
  • Σύνδρομο Björnstad
  • Σύνδρομο Crandall
  • Σύνδρομο Salti-Salem
  • Σύνδρομο Tay
  • Στικτή χονδροδυσπλασία Conradi-Hünermann
  • Σύνδρομο Salamon
  • Τριχο-οδοντο-ονυχική δυσπλασία με συστροφή των τριχών (tricho-odontonychial dysplasia with pili torti)
  • Υποϊδρωτική εκτοδερμική δυσπλασία (hypohidrotic ectodermal dysplasia)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία του συνδρόμου Menkes είναι κυρίως υποστηρικτική.

Χαλκός/ιστιδινάτη/ιστιδίνη. Η παρεντερική χορήγηση χαλκού δεν επηρεάζει την έκβαση της νόσου και είναι συνήθως θανατηφόρα. Πάντως, εάν χορηγηθεί πρώιμα, μπορεί να προλάβει μερικές από τις νευρολογικές διαταραχές, αλλά δεν βελτιώνει την χαλάρωση του συνδετικού ιστού (Sheela SR et al, 2005; Kodama H et al, 1999).

Η συμπληρωματική χορήγηση χαλκού-ιστιδινάτης μπορεί να φυσιολογικοποιήσει τα επίπεδα του χαλκού και της σερουλοπλασμίνης στον ορό (Hoppe-Tichy T et al, 2005; Munakata M et al, 2005), αλλά δεν επηρεάζει τις κλινικές εκδηλώσεις.

Η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή ένεση χαλκού – ιστιδίνης σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο Menkes αποκατέστησε τις συγκεντρώσεις του χαλκού στον εγκέφαλο, ένδειξη ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των βρεφών με νόσο Menkes και σοβαρές μεταλλάξεις (Lem KE et al, 2007).

Αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση του συνδρόμου Menkes είναι πτωχή. Οι ασθενείς παρουσιάζουν ταχεία, προοδευτική νευρολογική επιδείνωση. Ο θάνατος, συνήθως οφειλόμενος σε πνευμονία, επισυμβαίνει σε ηλικία 2-3 ετών.



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες