ΣΥΝΩΝΥΜΑ : Κακοήθης ατροφική βλατίδωση (Malignant atrophic papulosis) (ΜΑΡ), προοδευτική αρτηριακή αποφρακτική νόσος, νόσος Degos, σύνδρομο Kohlmeier-Degos, αποφρακτική θρομβαγγειΐτιδα.

Η ΜΑΡ πρωτοπεριγράφηκε από τον Κöhlmeier το 1941 (Kohlmeier W, 1941) και ταυτοποιήθηκε ως ιδιαίτερη κλινική οντότητα το 1942 από τον Degos (Degos R et al, 1942). Είναι πολυσυστηματικό νόσημα των μικρών και μέσου μεγέθους αιμοφόρων αγγείων. Χαρακτηρίζεται από προοδευτική στένωση και απόφραξη του αυλού των προσβληθέντων αγγείων, λόγω θρόμβωσης και υπερπλασίας του έσω αγγειακού χιτώνα, η οποία οδηγεί σε ισχαιμία και έμφρακτο του προσβληθέντος οργάνου, με κακή, ενίοτε, κατάληξη.

Η MAP προσβάλλει τον γαστρεντερικό και ουροποιογεννητικό σωλήνα, το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, την καρδιά, το δέρμα, τους πνεύμονες, τους οφθαλμούς, το πάγκρεας, τα επινεφρίδια και τους νεφρούς. Το δέρμα προσβάλλεται μεμονωμένα στο 37%, ο γαστρεντερικός σωλήνας, στο 50%, και το νευρικό σύστημα, στο 20% περίπου των περιπτώσεων.

1.5.4.1   ΤΥΠΟΙ ΚΑΚΟΗΘΟΥΣ ΑΤΡΟΦΙΚΗΣ ΒΛΑΤΙΔΩΣΗΣ

Διακρίνονται 2 τύποι του συνδρόμου :

1.  Ενας καλοήθης δερματικός τύπος, ο οποίος περιορίζεται στο δέρμα και συνοδεύεται από μακροχρόνια επιβίωση και μικρή νοσηρότητα, και

2.  Ενας κακοήθης συστηματικός τύπος, ο οποίος προσβάλλει πολλαπλά οργανικά συστήματα και οδηγεί στον θάνατο, συνήθως από διάτρηση του εντέρου, μέσα σε διάστημα 2 ετών.

Ακόμα, έχει περιγραφεί ένας σπάνιος, οικογενής, τύπος, ο οποίος, όπως ο δερματικός, έχει επίσης καλοήθη πρόγνωση.

1.5.4.2   ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα: Η ΜΑΡ είναι σπάνια νόσος. Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί μόνο 200 περίπου περιπτώσεις. Οι περισσότερες είναι σποραδικές, αν και, σπανίως, μπορεί να προσβληθούν ένα ή περισσότερα μέλη της ίδιας οικογένειας (Kish LS and Bruynzeel DP, 1984; Katz SK et al, 1997; Vicktor C and Schultz-Ehrenburg U, 2001).

Φυλή: Η ΜΑΡ παρατηρείται συνήθως σε Λευκούς Βορειο-Αμερικανούς και Ευρωπαίους, αλλά και στην Ιαπωνία, τις Ινδίες και την Αφρική.

Φύλο: Η MAP προσβάλλει και τα 2 φύλα, αν και πιθανώς είναι ελαφρώς συχνότερη στους ενήλικες.

Ηλικία: Η ΜΑΡ παρατηρείται σχεδόν αποκλειστικά σε νέους έως μέσης ηλικίας άρρενες, αλλά έχει περιγραφεί και σε βρέφη, παιδιά και εφήβους (Black MM, 1976; Horner FA et al, 1976; Sotrel A et al, 1983; Su WP et al, 1985; Schade FB et al, 1987; Barabino A et al, 1990).

1.5.4.3   ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η αιτιολογία της ΜΑΡ είναι άγνωστη, αν και ενοχοποιούνται γενετικοί παράγοντες οι οποίοι οδηγούν σε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, υπερευαισθησία, αυτοάνοσες διαδικασίες, αγγειΐτιδα μικρών αγγείων, λοιμώξεις και διαταραχές της πήξης του αίματος.

Γενετικοί παράγοντες. Η ΜΑΡ προσβάλλει διάφορα μέλη της ίδιας οικογένειας. Στις οικογένειες αυτές συχνά προσβάλλονται συγγενείς 1_^ου βαθμού, ένδειξη ότι η νόσος κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας (Kish LS and Bruynzeel DP, 1984; Katz SK et al, 1997; Powell et al, 1999).

Λοιμώξεις. Ενδοκυτταροπλασματικά έγκλειστα παρόμοια με παραμυξοϊό έχουν παρατηρηθεί στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο στις δερματικές αλλοιώσεις ασθενών με ΜΑΡ  (Olmos L and Laugier P, 1977; Stahl D et al, 1978; Bioulac P et al, 1980). Η ΜΑΡ έχει αναφερθεί σε έναν ομοφυλόφιλο άνδρα με AIDS (Requena L et al, 1998).

Αυτοαντισώματα. Οι ασθενείς με ΜΑΡ μπορεί να έχουν αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντισώματα αντιπηκτικού του λύκου, τα οποία συνδυάζονται με αυξημένη τάση/επιρρέπεια για θρομβώσεις (Daniel F et al, 1982; Rocha HE, 1985).

Διαταραχές της πήξης του αίματος. Ενας ασθενής με ΜΑΡ είχε αυξημένη συγκόλληση thrombozyten στην διφωσφορική αδενοσίνη, επινεφρίνη, κολλαγόνο, σεροτονίνη και θρομβίνη (Drucker CR, 1990). Αυξημένη συγκόλληση thrombozyten έχει επίσης αναφερθεί σε άλλες περιπτώσεις (Stahl D et al, 1977).

Η θρόμβωση των τριχοειδών η οποία παρατηρείται στις δερματικές αλλοιώσεις της ΜΑΡ μπορεί να οφείλεται σε εξασθένηση της φιμπρινόλυσης. Πλήρης απώλεια της φιμπρινόλυσης έχει παρατηρηθεί στο κέντρο των δερματικών αλλοιώσεων και ελάττωση της φιμπρινόλυσης στο περιφερικό αίμα (Black MM et al, 1973). Ακόμα, μερικοί ασθενείς με ΜΑΡ έχουν αυξημένα επίπεδα φιμπρινογόνου (Roenigk HH and Farmer RG, 1968; Howdsen SM et al, 1976).

Αλλοι ασθενείς με ΜΑΡ παρουσιάζουν ελάττωση των επιπέδων του πλασμινογόνου και αύξηση της  δραστηριότητας των αναστολέων του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (Olmos L and Laugier P, 1977).

1.5.4.4   ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 20_^ού-50_^ού έτους της ηλικίας (Vazquez-Doval FJ et al, 1993; Snow JL and Muller SA, 1995).

Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν επί πολλά χρόνια, ίσως σ΄όλη την διάρκεια της ζωής τους, μόνο τις δερματικές εκδηλώσεις της νόσου (Lee DA et al, 1984). Πολλές από τις περιπτώσεις αυτές παρατηρούνται σε συγγενείς 1_^ου βαθμού (Kish LS and Bruynzeel DP, 1997; Powell et al, 1999).

Περιορισμένος δερματικός τύπος.Στον περιορισμένο δερματικό τύπο οι δερματικές αλλοιώσεις αρχικά χαρακτηρίζονται από ερυθηματώδεις, ροδόχροες ή κόκκινες βλατίδες με περιφερική τηλεαγγειεκτασική παρυφή, οι οποίες επουλώνονται καταλείποντας ουλές με παθογνωμονικό ατροφικό λευκό, παρόμοιο με πορσελάνη, κέντρο.

Συστηματικός τύπος.Στον συστηματικό τύπο, το ΓΕΣ προσβάλλεται στο 50% των περιπτώσεων, οδηγώντας σε διάτρηση του εντέρου η οποία είναι η βαρύτερη επιπλοκή και το συχνότερο αίτιο θανάτου των ασθενών με συστηματική MAP. Στη συστηματική ΜΑΡ προσβάλλονται επίσης και άλλα όργανα, όπως το ΚΝΣ (στο 20% των περιπτώσεων).

Τα συμπτώματα είναι αποτέλεσμα ισχαιμικών επιπλοκών, οι οποίες μπορεί να προσβάλλουν όλα τα όργανα, αλλά οι σοβαρότερες προέρχονται από τον στόμαχο και το λεπτό έντερο και το ΚΝΣ (Atchabahian A et al, 1996).

Οι συστηματικές εκδηλώσεις παρουσιάζονται συνήθως εβδομάδες ή χρόνια μετά την εμφάνιση των δερματικών αλλοιώσεων, ή, σε σπάνιες περιπτώσεις, πριν από τις δερματικές αλλοιώσεις.

Δερματικές αλλοιώσεις. Χαρακτηρίζονται από πολυάριθμες μικρές, ροδόχροες, βλατίδες, οι οποίες έχουν μέγεθος 2-5 mm, εντοπίζονται στον κορμό και τα μέλη φειδόμενες συνήθως των παλαμών και των πελμάτων, του προσώπου, του τριχωτού της κεφαλής και των γεννητικών οργάνων και σπάνια είναι επώδυνες, ευαίσθητες ή κνησμώδεις.

Οι αλλοιώσεις εμφανίζονται κατά ομάδες και νέες ομάδες αναπτύσσονται κατά διαστήματα. Οι μεμονωμένες αλλοιώσεις συνήθως παραμένουν σταθερές, χωρίς τάση επέκτασης ή συνάθροισης με γειτονικές αλλοιώσεις.

Μετά από μερικές ημέρες, το κέντρο της αλλοίωσης αποπίπτει, οπότε οι παλαιότερες αλλοιώσεις παρουσιάζουν λευκό, τύπου πορσελάνης, ατροφικό κέντρο, περιβαλλόμενο από ερυθηματώδη δακτύλιο πάχους 1-2 mm (Vazquez-Doval FJ et al, 1993).

Παρόμοιες δερματικές αλλοιώσεις μπορεί να παρατηρηθούν στον επιπεφυκότα ή τον βλεννογόνο των γεννητικών οργάνων και του στόματος και στις φωνητικές χορδές.

Γαστρεντερικές εκδηλώσεις.Η προσβολή του ΓΕΣ εκδηλώνεται με κοιλιακό πόνο, μετεωρισμό της κοιλιάς, ναυτία, εμέτους, διάρροια ή δυσκοιλιότητα.

Οι εκδηλώσεις αυτές παρουσιάζονται συνήθως μετά από αρκετές εβδομάδες, μήνες ή ακόμα και χρόνια μετά την εμφάνιση του δερματικού εξανθήματος, αν και σε μερικές περιπτώσεις προηγούνται των δερματικών αλλοιώσεων.

Σε περιπτώσεις εκτεταμένης προσβολής του ΓΕΣ, οι ασθενείς μπορεί να έχουν αδυναμία, κόπωση, απώλεια βάρους ή συμπτώματα δυσαπορρόφησης. Σε όψιμα στάδια, μπορεί να εμφανίσουν γαστρεντερική αιμορραγία, εντερικό έμφρακτο, συρίγγιο και διάτρηση.

Οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις μπορεί να απουσιάζουν ή είναι άτυπες, με κοιλιακό πόνο, δυσπεπτικά ενοχλήματα, κλ.π. (Atchabahian A et al, 1996).

Νευρολογικές εκδηλώσεις

• Αφασία
• Ημιπληγία
• Ιλιγγος
• Κεφαλαλγίες
• Παραισθησίες προσώπου και μελών
• Παραπληγία
• Σπασμοί

Οφθαλμικές ανωμαλίες.Aφορούν κυρίως τα βλέφαρα, τον επιπεφυκότα, τον αμφιβληστροειδή και τον χοριοειδή χιτώνα και είναι δευτεροπαθείς σε νευρολογικές επιπλοκές, όπως η διπλωπία και η παράλυση των οφθαλμικών μυών (Lee DA et al, 1984).

• Ανωμαλίες οπτικών πεδίων
• Βλεφαρόπτωση
• Διπλωπία
• Θόλωση όρασης
• Οίδημα οπτικής θηλής
• Οπτική νευρίτιδα
• Υποκάψιοι καταράκτες

Άλλες, σπάνιες, εκδηλώσεις:Θωρακικός πόνος και δύσπνοια, σε περιπτώσεις προσβολής των πνευμόνων, του υπεζωκότα, του περικαρδίου και του μυοκαρδίου.

1.5.4.5   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και διαταραχές της λειτουργίας των αιμοπεταλίων έχουν ανευρεθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις ΜΑΡ, οδηγώντας σε ανωμαλίες της πήξης του αίματος.

1.5.4.6   ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Οι πρώιμες αλλοιώσεις μπορεί να δείξουν μερικές περιαγγειακές και περινευρικές φλεγμονώδεις διηθήσεις. Οι ώριμες αλλοιώσεις συνήθως δείχνουν ατροφική υπερκεράτωση της επιδερμίδας, υπερκείμενη μιας ανεστραμμένης, κωνοειδούς σχήματος, περιοχής νέκρωσης του δέρματος.

Τα μικρά αιμοφόρα αγγεία του δέρματος παρουσιάζουν στένωση του αυλού λόγω υπερπλασίας του ενδοθηλίου και, ενίοτε, μερική ή πλήρη απόφραξη του αυλού από θρόμβους.

Πάντως, οι χαρακτηριστικές ιστολογικές εκδηλώσεις με σφηνοειδούς σχήματος ιστική νέκρωση και θρόμβωση των τροφοφόρων αγγείων δεν παρατηρούνται σε όλες τις περιπτώσεις (Grilli R et al, 1999).

Οι αλλοιώσεις μπορεί να παρουσιάζουν λεμφοκυτταρικές περιαγγειακές διηθήσεις, αλλά, σε αντίθεση με άλλες αγγειΐτιδες, υπάρχει σχετική ή πλήρης απουσία φλεγμονωδών κυττάρων στην περιφέρεια των προσβληθέντων αγγείων. Παρόμοιες αλλοιώσεις παρατηρούνται ιστολογικά στις μικρές αρτηρίες και αρτηριόλια άλλων προσβληθέντων οργάνων. Σε μερικές περιπτώσεις έχουν ανευρεθεί εναποθέσεις ΙgA, αν και ο άμεσος ανοσοφθορισμός έχει δώσει ποικίλα αποτελέσματα.

1.5.4.7   ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ

Σε ασθενείς με νευρολογική προσβολή, η CT ή MRI του εγκεφάλου μπορεί να δείξει ισχαιμικά έμφρακτα, ενδεγκεφαλική αιμορραγία, υποσκληρίδιο αιμάτωμα, έμφρακτα του μυελού και διάχυτη ομοιογενή ενίσχυση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού.

Η εγκεφαλική αγγειογραφία μπορεί να αποκαλύψει στένωση και απόφραξη των μικρών ενδοκρανιακών αρτηριών. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν γενικευμένη μη ειδική επιβράδυνση στο ΗΕΓ και αξονική και απομυελινωτική πολυνευροπάθεια στο ΗΜΓ.

1.5.4.8   ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ΜΑΡ γίνεται συνήθως κλινικά με βάση το χαρακτηριστικό δερματικό εξάνθημα και επιβεβαιώνεται με την ιστολογική εξέταση. Τα εργαστηριακά ευρήματα δεν βοηθούν στη διάγνωση, αν και μπορεί να υπάρχουν διαταραχές της πήξης.

1.5.4.9   ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Οι συχνότερες επιπλοκές της νόσου Köhlmeier-Degos είναι η περιτονίτιδα μετά από διάτρηση του λεπτού εντέρου, οι επιπλοκές από το ΚΝΣ, η πλευρίτιδα ή/και η περικαρδίτιδα (Burg G et al, 1989; Atchabahian A et al, 1996).

1.5.4.10  ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

• Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
• Αποφρακτική θρομβαγγειΐτιδα
• Δάγκωμα από αρθρόποδο
• Λεμφωματοειδής βλατίδωση
• Λευκή ατροφία (atrophie blanche)
• Νόσος Crohn
• Οιδηματώδης λύκος
• Ομαλός λειχήνας
• Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Φυματίωση

1.5.4.11   ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία του συνδρόμου Koehlmeier-Degos.

Τα αντιπηκτικά (ασπιρίνη, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, ηπαρίνη) (Stahl D et al, 1977; Su WP et al, 1985; Sullivan GW et al, 1988; Vazquez-Doval FJ et al, 1993; Farrell AM et al, 1998; Chave TA et al, 2001) μπορεί να βελτιώσουν τις δερματικές εκδηλώσεις και να καθυστερήσουν την εξέλιξη, αλλά δεν φαίνεται να έχουν αποτέλεσμα στις συστηματικές εκδηλώσεις, της νόσου.

Η πεντοξυφυλλίνη (1200 mg/24ωρο per os) και η ασπιρίνη (100 mg/24ωρο per os) προκάλεσαν πλήρη ύφεση των δερματικών αλλοιώσεων σ΄ έναν ασθενή με τον δερματικό τύπο της νόσου (Vicktor C and Schultz-Ehrenburg U, 2001).

Τα κορτικοειδή, τα ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, αζαθειοπρίνη, κυκλοφωσφαμίδη), οι σουλφοναμίδες, η τετρακυκλίνη, η πενικιλλίνη και η IFN-α δεν έχουν αποτέλεσμα (Metz J et al, 1980; Thompson KF and Highet AS, 2000).

Οι μεμονωμένες καλοήθεις δερματικές αλλοιώσεις βελτιώνονται με διαδερμικά αυτοκόλλητα νικοτίνης (5 mg/d) και με τον συνδυασμό πεντοξυφυλλίνης με ασπιρίνη.

1.5.4.12   ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η νοσηρότητα και θνητότητα της ΜΑΡ εξαρτάται από την έκταση της προσβολής. Η νόσος μπορεί να παραμείνει περιορισμένη στο δέρμα για πολλά χρόνια. Η απουσία συστηματικής προσβολής 2 χρόνια μετά την διάγνωση προμηνύει καλύτερη πρόγνωση. Ο καλοήθης δερματικός τύπος παρατηρείται στο 4-15% περίπου των περιπτώσεων. Οι περισσότεροι ασθενείς με τον τύπο αυτό δεν έχουν σημαντική νοσηρότητα.

Στους ασθενείς με συστηματική νόσο, η μέση διάρκεια επιβίωσης είναι περίπου 2 χρόνια, αν και μπορεί να κυμαίνεται από λιγότερο από 1 χρόνο έως περισσότερο από 12 χρόνια. Τα συχνότερα αίτια νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών με ΜΑΡ είναι το έμφρακτο και η διάτρηση του εντέρου, το έμφρακτο και η αιμορραγία του ΚΝΣ και η πλευροπερικαρδίτιδα.