Το σύνδρομο Goodpasture ή νόσος αντι-GBM είναι αυτοάνοσο νόσημα χαρακτηριζόμενο από σοβαρή υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, πνευμονική κυψελιδική αιμορραγία και κυκλοφορούντα αντισώματα έναντι της βασικής μεμβράνης των σπειραμάτων (ΑΒΜΑ) (Ambrus JL and Sridhan NR, 1997; Nakamura CT, 2002).

1.5.1.1   ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα: Το σύνδρομο Goodpasture ευθύνεται για το 1-5% και 10-20% όλων των περιπτώσεων πρωτοπαθούς σπειραματονεφρίτιδας και σπειραματονεφρίτιδας με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, αντίστοιχα (Andrassy K et al, 1991; Bolton WK, 1996). Η σπειραματονεφρίτιδα, δυνητική εκδήλωση του συνδρόμου Goodpasture, ευθύνεται για το 10-15% όλων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου στις ΗΠΑ (Couser WG, 1999). Στις ΗΠΑ, στο χρονικό διάστημα 1993-1997, αναφέρθηκαν 37 άτομα ηλικίας <20 ετών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σχετιζόμενη με σύνδρομο Goodpasture.

Το σύνδρομο Goodpasture διαγιγνώσκεται σε 1/1.000.000 άτομα ετησίως (Salama AD et al, 2001; Bolton WK, 1996). Στους Καυκάσιους Ευρωπαίους, η ετήσια συχνότητά του υπολογίζεται σε 1 περίπτωση/2.000.000 πληθυσμού (Turner AN and Rees AJ, 1998). Στο χρονικό διάστημα 1993-2003 καταγράφηκαν 85 περιπτώσεις συνδρόμου Goodpasture στην Αγγλική Βιβλιογραφία, μέσης ηλικίας 44 ετών (Shah MK and Hugghins SY, 2002).

Φυλή : Το σύνδρομο Goodpasture απαντάται σε όλες τις εθνικές ομάδες, συχνότερα όμως στους Καυκάσιους Ευρωπαίους (Kelly PT and Haponik EF, 1994).

Φύλο : Η συχνότητα του συνδρόμου Goodpasture είναι ελαφρώς μεγαλύτερη στους άνδρες, παρά τις γυναίκες (Bolton WK, 1996; Ambrus JL and Sridhan NR, 1997; Salama AD et al, 2001; Nakamura CT, 2002).

Ηλικία : Το σύνδρομο Goodpasture προσβάλλει άτομα πάσης ηλικίας, αλλά η κορυφαία του συχνότητα παρατηρείται σε νέους άνδρες διανύοντες την 2η και 3η δεκαετία της ζωής (Teague CA et al, 1978; Savage CO et al, 1986). Δεύτερη έξαρση της συχνότητας παρατηρείται την 6η και 7η 10ετία της ζωής, εξίσου σε άνδρες και γυναίκες (Turner AN and Rees AJ, 1998; Segelmark M et al, 1990; Merkel F et al, 1994).

Η πνευμονική αιμορραγία είναι συχνότερη στους νεότερης ηλικίας άνδρες, ενώ η μεμονωμένη νεφρική προσβολή, στους ηλικιωμένους, σε συχνότητα παρόμοια και στα 2 φύλα.

Στα παιδιά και τους εφήβους το σύνδρομο Goodpasture είναι σπάνιο (Chambers SR et al, 1971; Chipail A et al, 1975; Ozsoylu S et al, 1976; Loughlin GM et al, 1978; Martini A, 1981; Simonsen H et al, 1982; Fortuna IaG et al, 1983; Levin M et al, 1983; Vasudev AS et al, 1990; Gilvarry J et al, 1992; Mc Carthy LJ et al, 1994; Iwasaki A et al, 1996; Hibbs AM et al, 2001) και έχει αναφερθεί και σ΄ένα παιδί ηλικίας 11 μηνών (Bigler SA et al, 1997).

1.5.1.2   ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Στον άνθρωπο, η βασική μεμβράνη αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο τύπου IV και μία μη κολλαγενική περιοχή (NC1), αποτελούμενη από 1-5 διαφορετικούς ισότυπους (άλυσοι α-1 έως α-5). Οι περιοχές των αλύσεων α-3 και α-4 περιέχουν επίτοπους, οι οποίοι αναγνωρίζονται από αυτοαντιδρώντα Β και Τ-λεμφοκύτταρα (Derry CJ et al, 1995).

Το σύνδρομο Goodpasture χαρακτηρίζεται από την παραγωγή αυτοαντισωμάτων εναντίον της βασικής μεμβράνης των νεφρικών σπειραμάτων και των πνευμονικών κυψελίδων (ΑΒΜΑ). Κύριος στόχος των ΑΒΜΑ είναι ο NC1 επίτοπος της αλύσου α-3 του κολλαγόνου τύπου IV [(άλυσος α-3(IV)] (Neilson EG et al, 1993; Turner N et al, 1994, Kalluri R et al, 1995; Hudson BG et al, 2003; Hudson BG, 2004). Οι ειδικοί επίτοποι εντοπίζονται στην NC1 περιοχή της αλύσου α-3(IV) (Kalluri R et al, 1996; Merkel F et al, 1996; Leinonen A et al, 1999).

Το 1% των συνολικών IgG αντισωμάτων είναι αντι-NC1 αντισώματα, εκ των οποίων το 85-90% στρέφεται ιδιαίτερα κατά της αλύσου α-3(IV) (Hellmark T et al, 1994; Kalluri R et al, 1995). Ακόμα, μπορεί να στρέφονται εναντίον και άλλων α αλύσεων [(α-1 (IV) NC1 και α-4(IV) NC1)], ιδιαίτερα σε ασθενείς με ΑΒΜΑ και μεμονωμένη σπειραματονεφρίτιδα, αποτελώντας δευτερογενή απάντηση σε κοινούς επίτοπους σε διαφορετικές αλύσους (Kalluri R et al, 1995). Το cDNA της αλύσου α-3(IV) εντοπίζεται στην περιοχή q35-q37 του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 2 (Morrison KE et al, 1991).

Τα ΑΒΜΑ συνδέονται ταχέως και ισχυρώς με την βασική μεμβράνη, in vivo (Rutgers A et al, 2000), γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην κεραυνοβόλο φύση της νόσου και στην αντίσταση στη θεραπεία, δεδομένου ότι η επίμονη εναπόθεσή τους στα νεφρικά σπειράματα μπορεί να διαιωνίσει την φλεγμονή ακόμα και αν απομακρυνθούν από την κυκλοφορία και παρά την επαρκή ανοσοκατασταλτική αγωγή.

Ο επίτοπος του κολλαγόνου τύπου IVο οποίος αναγνωρίζεται ειδικά από τα ΑΒΜΑ ενδέχεται να σχετίζεται με την πρόγνωση της νόσου. Σε ανασκόπηση 77 ασθενών με σύνδρομο Goodpasture, τα ΑΒΜΑ ανεγνώρισαν πολλαπλούς επίτοπους της αλύσου α-3 (IV) (HellmarkTetal, 1999). Η νεφρική πρόγνωση σχετίζεται με τους τίτλους των αντισωμάτων τα οποία στρέφονται ειδικά κατά του N-τελικού άκρου της NC1 (KalluriR, 1999).

Σε πειραματόζωα, τα αυτοαντιδρώντα Τ-λεμφοκύτταρα μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου αντι-GBM (Merkel F et al, 1996; Reynolds J et al, 2002; Salama AD et al, 2003; Reynolds J et al, 2004; Dean EG et al, 2005; Wolf D et al, 2005), δεδομένου ότι :

• Τα Τ-λεμφοκύτταρα των ασθενών με νόσο αντι-GBM αντιδρούν έναντι της αλύσου α-3(IV), του ίδιου μορίου έναντι του οποίου στρέφονται τα ΑΒΜΑ (Merkel F et al, 1996). Στα πειραματόζωα έχει ανευρεθεί ένας επίτοπος των Τ-λεμφοκυττάρων, ο οποίος προκαλεί νόσο αντι-GBM (Wu J et al, 2003; Robertson J et al, 2005)
• Η χορήγηση αντι-CD8 ή αντι-CD154 αντισωμάτων προλαβαίνει ή θεραπεύει την σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς (Reynolds J et al, 2002; Reynolds J et al, 2004).
• Η χορήγηση ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+ CD25+), τα οποία εξουδετερώνουν τις δράσεις των αυτοαντιδρώντων Τ-λεμφοκυττάρων, μειώνει την βαρύτητα των σπειραματικών αλλοιώσεων σε murineαντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα (Wolf D et al, 2005).
• Σε αρουραίους έχει προκληθεί πειραματική αυτοάνοση σπειραματονεφρίτιδα ή/και πνευμονική αιμορραγία μετά από ένεση παρασκευάσματος ετερόλογης ή ομόλογης GBM σε ανοσοενισχυτικό (Sado Y and Naito I, 1987; Pusey CD et al, 1991; Bolton WK et al, 1993; Reynolds J et al, 1998; Reynolds J et al, 2003) ή βόειου κολλαγόνου τύπου V (Nakamura A et al, 2000).

Η βλάβη των πνευμονικών κυψελίδων/νεφρικών σπειραμάτων στο σύνδρομο Goodpasture πιθανώς  πυροδοτείται από διάφορους παράγοντες (π.χ. γενετική προδιάθεση, κάπνισμα, υδρογονάνθρακες, κ.ά.), οι οποίοι διευκολύνουν την σύνδεση του αυτοαντισώματος με το αντιγόνο Goodpasture (ΠΙΝΑΚΑΣ 112).

1.5.1.2.1   ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ

Οικογενής επίπτωση

Το σύνδρομο Goodpasture έχει αναφερθεί σε οικογένειες (Maddock RK Jr et al, 1967; Gossain  VV et al, 1972), σε διδύμους (D’ Apice AJ et al, 1978; Simonsen H et al, 1982) και πρώτους εξαδέλφους (Maddock RJK Jr et al, 1967).

Αντιγόνα ιστοσυμβατότητας

Οι ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture, σε ποσοστό περίπου 90%, έχουν HLA-DRw15 και DR4, αλλά σημαντικά μειωμένη συχνότητα DR1 (Burns AP et al, 1995). Οι DR β-άλυσοι των HLA-DR w15 και DR4 μοιράζονται ένα κοινό μοτίβο 6 αμινοξέων, το οποίο απουσιάζει στο DR1 ή στους Μαύρους, οι οποίοι έχουν επίσης μικρότερη συχνότητα νόσου αντι-GBM (Andres G et al, 1978).

Οι ασθενείς με HLA-DRw15 και DR4 φαίνεται ότι έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο, ενώ οι ασθενείς με HLA-DR1, μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης συνδρόμου Goodpasture (Phelps RG and Rees AJ, 1999).

Σε ποντικούς ανοσοποιημένους με α-3(IV)NC1, η ανάπτυξη σπειραματονεφρίτιδας με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς και πνευμονικής αιμορραγίας περιορίζεται σε ποντικούς με ΜHC απλότυπους H-2s, b ή d (A β/A α περιοχή του H-2s) (Kalluri R et al, 1997) και συνδέεται με την ανάπτυξη ενός φαινότυπου των Τ-λεμφοκυττάρων παρόμοιου με IL-12/Th1. Το εύρημα αυτό δείχνει ότι σε ποντικούς τα αντι-GBM αντισώματα διευκολύνουν την ανάπτυξη της νόσου σε MHC απλότυπους ικανούς να παράγουν νεφριτογόνα λεμφοκύτταρα με ειδικά ρεπερτόρια Τ-λεμφοκυττάρων.

ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ GOODPASTURE:

• HLA-DR2 (Rees AJ et al, 1978) : Εχει ισχυρή συσχέτιση με το σύνδρομο Goodpasture, ιδιαίτερα με τα αλλήλια DRB1-1501 και DQB1-0602 (Huey B et al, 1993).
• HLA-B8 και HLA-DR2 : Συνδέονται με βαρύτερη πρόγνωση.
• Αλλήλια HLA-DR15 και HLA-DR4 : Συνδέονται ισχυρά με το σύνδρομο Goodpa-sture.
• HLA-DR7 και HLA-DR1 : Εχουν ισχυρή αρνητική συσχέτιση (προστατευτική δράση) με το σύνδρομο Goodpasture (Fischer M et al, 1997; Phelps RG and Rees AJ, 1999)
• HLA-DRw2 και HLA-B7 : Είναι θετικά στο 90% και 60% των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture, αντίστοιχα (Rees AJ et al, 1978; Perl SI et al, 1981). Οι ασθενείς με τα αντιγόνα αυτά έχουν σοβαρή νεφρική προσβολή και κακή πρόγνωση.
• HLA DRBI 1501 (Bolton WK, 1996; Boyton RJ and Altmann M, 2002)

1.5.1.2.2   ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Κάπνισμα. Η πνευμονική αιμορραγία παρατηρείται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture που καπνίζουν και σπάνια σε μη καπνιστές (Donaghy M and Rees AJ, 1983). Το σύνδρομο Goodpasture έχει ακόμα αναφερθεί σ΄ένα κορίτσι ηλικίας 16 ετών που έκανε κατάχρηση καπνού και εσπνοές κόλλας (Robert R et al, 1988) και σ΄έναν άνδρα που κάπνιζε κοκαΐνη (Garcia-Rostan, y. = Perez GM et al, 1997).

Υδρογονάνθρακες. Οι εισπνεόμενοι υδρογονάνθρακες (παράγωγα πετρελαίου, τερεβινθίνη, τολουόλη, παρασιτοκτόνα) συνδέονται με την ανάπτυξη, όπως και με τις εξάρσεις, της DAH (Beirne GJ and Brennan JT, 1972; Bombassei GJ and Kaplan AA, 1992; Kelly PT and Haponik EF, 1994). Οι αναθυμιάσεις της βενζίνης και τα βιομηχανικά διαλυτικά μπορεί να προκαλούν βλάβες στους νεφρούς ή τους πνεύμονες, διεγείροντας την παραγωγή αντισωμάτων σε ορισμένα γενετικά επιρρεπή άτομα.

Λοιμώξεις. To σύνδρομο Goodpasture έχει αναφερθεί κατά επιδημίες (Perez GO et al, 1974; Simpson IJ et al, 1982), ένδειξη ότι οφείλεται σε λοιμογόνους παράγοντες. Στο 32-60% των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture προηγούνται λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού ή νοσήματα παρόμοια με γρίπη (Benoit FL et al, 1964; Proskey AJ et al, 1970; Wilson CB and Dixon FJ, 1973).

Το σύνδρομο Goodpasture πρωτοπεριγράφηκε στη διάρκεια μιας πανδημίας ινφλουέντζας (Goodpasture EW, 1919). Πάντως, η συσχέτιση του συνδρόμου Goodpasture με ιογενείς ή βακτηριδιακές λοιμώξεις δεν έχει αποδειχθεί.

Λιθοτριψία – απόφραξη ουρητήρων. Το σύνδρομο Goodpasture έχει αναφερθεί μετά από λιθοτριψία (Guerin V et al, 1990; Umekawa T et al, 1993; Xenocostas A et al, 1999) και απόφραξη των ουρητήρων (Weber MF et al, 1992), ένδειξη ότι πυροδοτείται από ένα αντιγόνο το οποίο απελευθερώνεται μετά από μηχανική βλάβη των νεφρών σε επιρρεπή άτομα.

Φάρμακα. To σύνδρομο Goodpasture έχει αναφερθεί σε ασθενείς με δηλητηρίαση από βαριά μέταλλα και θεραπευόμενους με πενικιλλαμίνη για διάφορα νοσήματα (διάχυτη συστηματική σκληροδερμία, ΡΑ, νόσος Wilson, πρωτοπαθής χολική κίρρωση) (Sternlieb I et al, 1975; Matloff DS and Kaplan MM, 1980; Gavaghan TE et al, 1981; Hasselmann M et al, 1982; Peces R et al, 1987, Gaskin G et al, 1995, Derk CT and Jimenez SA, 2003).

1.5.1.2.3    ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Το σύνδρομο Goodpasture σχετίζεται με διάφορα νοσήματα, κυρίως μεμβρανώδη νεφροπάθεια και ANCA-συνδεόμενες αγγειΐτιδες (Klassen J et al, 1974; Moorthy AV et al, 1976; Richman AV et al, 1981; Donaghy M and Rees AJ, 1983; Kurki P et al, 1984).

Μεμβρανώδης νεφροπάθεια. Η ιδιοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μπορεί να μεταπέσει σε οξεία ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια με ABMA (Klassen J et al, 1974). Μπορεί ακόμα να παρατηρηθεί το αντίστροφο, δηλ. μετάπτωση του συνδρόμου Goodpasture σε μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα (Kielstein JT et al, 2001).

Νόσος Alport. Το σύνδρομο Goodpasture έχει αναφερθεί σε ασθενείς με σύνδρομο Alport που έχουν κάνει μεταμόσχευση νεφρού (Mehler PS et al, 1987). Στους ασθενείς αυτούς, η νόσος εμφανίζεται κατά άλλοτε άλλα χρονικά διαστήματα μετά την πρώτη μεταμόσχευση και χαρακτηρίζεται από σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, η οποία είναι αδύνατο να διακριθεί από την παρατηρούμενη στο σύνδρομο Goodpasture. Η θεραπεία είναι η ίδια όπως του συνδρόμου Goodpasture, αλλά η πρόγνωση είναι πολύ πτωχή, με ταχεία ανάπτυξη σοβαρής νεφρίτιδας με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς.

ANCA-θετικές αγγειΐτιδες. Το 20-30% των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture και ABMA έχουν ταυτόχρονα και θετικά p-ANCA ή c-ANCA.

Το σύνδρομο Goodpasture συνδέεται συχνότερα με p-ANCA (≥ 75%), παρά με c-ANCA. Αντίθετα, μόνο 8-10% των ασθενών με ANCA-θετικές αγγειΐτιδες έχουν ABMA και οι περισσότεροι εξ αυτών, περιπυρηνικό τύπο ANCA και αντισώματα έναντι της μυελοπεροξειδάσης (MPO-ANCA) (Relman AS, 1971; Wahls TL et al, 1987; Jayne DR et al, 1990; Weber MF et al, 1992).

Στους ασθενείς που έχουν ταυτόχρονα θετικά ABMA και ANCA, η κλινική διαδρομή της νόσου είναι παρόμοια με αγγειΐτιδα, παρά με σύνδρομο Goodpasture. Στους ασθενείς αυτούς, οι τίτλοι των ΑBMA γενικά είναι σε χαμηλότερα επίπεδα και καταστέλλονται ταχύτερα με την θεραπεία (Jayne DR et al, 1990; Bosch X et al, 1991; Saxena R et al, 1991), ενώ η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται πλήρως ακόμα και αν οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζονται με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, σε αντίθεση με το σύνδρομο Goodpasture.

1.5.1.3   ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Οι ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture εμφανίζουν αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ (Spargo BH and Haas M, 1998). Η αντίδραση του τύπου αυτού παρουσιάζεται σε περιπτώσεις όπου αντισώματα στρέφονται εναντίον ορισμένων αντιγόνων στην επιφάνεια κυττάρων ή στους συνδετικούς ιστούς. Στο σύνδρομο Goodpasture, τα αντισώματα αυτά στρέφονται εναντίον του NC1 επίτοπου της αλύσου α-3 του κολλαγόνου τύπου IV της βασικής μεμβράνης των νεφρικών σπειραμάτων και των πνευμονικών κυψελίδων (αντι-GBM αντισώματα) (Wieslander J et al, 1984; Rutgers A et al, 2000).

Η αντίδραση υπερευαισθησίας στο σύνδρομο Goodpasture παρατηρείται σε όλο το κολλαγόνο του σώματος, περισσότερο όμως στις βασικές μεμβράνες των πνευμονικών κυψελίδων και των νεφρικών σπειραμάτων από άλλα όργανα που περιέχουν κολλαγόνο τύπου IV (Nakamura CT, 2002). Η προτίμηση αυτή οφείλεται σε αύξηση της πρόσβασης των επιτόπων συνδεόμενη με αύξηση της έκφρασης των α-3 αλύσεων του κολλαγόνου στις βασικές αυτές μεμβράνες, η οποία επιτρέπει την πρόσβαση και σχηματισμό των αντισωμάτων (Nakamura CT, 2002).

Η πιθανότερη ιστοπαθολογική διαδικασία η οποία οδηγεί στην κλινική έκφραση του συνδρόμου Goodpasture είναι η ακόλουθη :

Τα κυκλοφορούντα στον ορό των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture ABMA διέρχονται μέσω του επιθηλίου των νεφρικών σπειραμάτων και συνδέονται με την υποκείμενη βασική μεμβράνη. Εκεί, αλληλεπιδρούν με τις γλυκοπρωτεΐνες σχεδόν αποκλειστικά με τον επίτοπο της μη κολλαγονικής περιοχής (NC1) της αλύσου α-3 του κολλαγόνου τύπου IV, οδηγώντας σε ενεργοποίηση του συμπληρώματος, αποδόμηση του κολλαγόνου και διάσπαση της βασικής μεμβράνης (Avella P and Walker M, 1999).

Η λύση της ακεραιότητας των βασικών μεμβρανών προκαλεί διαρροή αίματος και ταχεία φλεγμονώδη απάντηση, οδηγώντας σε πρωτεϊνουρία, αιματουρία και ολιγουρία και σε πνευμονική αιμορραγία λόγω βλάβης των πνευμονικών κυψελίδων (Avella P and Walker M, 1999).

Ακόμα, το ινωδογόνο διαφεύγει στο διάστημα του Bowman, όπου και πολυμερίζεται σε φιμπρίνη μέσω προθρομβωτικών παραγόντων από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα, οδηγώντας στην ανάπτυξη ημισεληνοειδών σχηματισμών στους νεφρούς, η οποία υποβοηθείται από την προσέλκυση IL-1 από τους ινοβλάστες στον διάμεσο νεφρικό ιστό (Fox HL and Swann D, 2001).

Τα αντι-GBM αντισώματα πιστεύεται ότι αλληλεπιδρούν και με την βασική μεμβράνη των πνευμονικών κυψελίδων, προκαλώντας παρόμοια βλάβη. Οι διασταυρούμενοι δεσμοί των α-3NC1 εξαμερών υπο-ομάδων είναι περίπου 3 φορές ισχυρότεροι στη βασική μεμβράνη των πνευμονικών κυψελίδων, παρά των νεφρικών σπειραμάτων.

Ο NC1 επίτοπος συνδέεται πιθανώς λιγότερο με τα αντι-GBM αντισώματα στον πνεύμονα και απαιτείται μερική μετουσίωση των NC1 περιοχών για πλήρη έκθεση του επίτοπου αυτού στο αντίσωμα. Η άποψη αυτή μπορεί να ερμηνεύσει το γεγονός ότι η πνευμονική αιμορραγία στη νόσο αντι-GBM συνδέεται συχνά με παράγοντες που αυξάνουν την διαπερατότητα των πνευμονικών τριχοειδών, όπως η εισπνοή καπνού σιγαρέττων και υδρογονανθράκων και η υπεροξία.

1.5.1.4   ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Goodpasture ποικίλλουν, κυμαινόμενες από πνευμονική αιμορραγία με ήπια/ή χωρίς νεφρική προσβολή, έως πλήρη νεφρική ανεπάρκεια με ήπια/ή χωρίς πνευμονική προσβολή. Η νεφρική προσβολή οδηγεί συνήθως σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD).

Στο 60-80% των περιπτώσεων, οι πνεύμονες και οι νεφροί προσβάλλονται ταυτόχρονα. Στο 5% των περιπτώσεων προσβάλλονται μόνον οι πνεύμονες και στο υπόλοιπο, οι νεφροί (McPhaul JJ Jr and Mullins JD, 1976; Leatherman JW et al, 1984; Kelly PT and Haponik EF, 1994). Σε μερικούς ασθενείς, οι πνεύμονες προσβάλλονται πολλές εβδομάδες έως μήνες πριν από τους νεφρούς (Greenberg A, 2001).

Οι πρώτες εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να είναι κακουχία, απώλεια βάρους, πυρετός και αρθραλγίες, που όμως είναι πολύ λιγότερο έντονες από τις απαντώμενες στις συστηματικές αγγειΐτιδες. Οι ασθενείς μπορεί ακόμα να έχουν συμπτώματα σχετιζόμενα με την αναιμία, ακόμα και χωρίς να έχουν σοβαρές αιμοπτύσεις.

Συστηματικές εκδηλώσεις :

• Κακουχία
• Απώλεια βάρους
• Αρθραλγίες
• Πυρετός, ρίγη, υπεριδρωσία
• Ωχρότητα (λόγω της αναιμίας)
• Προσβολή νεφρών. Η συχνότερη εκδήλωση του συνδρόμου Goodpasture είναι η οξεία, ταχέως εξελισσόμενη, προοδευτική ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια, με αιματουρία και ενεργό ίζημα των ούρων.  Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να είναι μεμονωμένη ή να συνδυάζεται με πνευμονική αιμορραγία. Γενικά, η νεφρική προσβολή, εφ΄όσον είναι σοβαρή, επιδεινώνεται ταχέως και σπάνια υποχωρεί αυτομάτως, οδηγώντας συνήθως σε νεφρική ανεπάρκεια και ολιγουρία. Πάντως, στην έναρξη της νόσου, το 10-20% των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture έχει φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Zimmerman SW et al, 1979; Ang C et al, 1998).
• Στη νεφρική ανεπάρκεια συμβάλλουν η υπερφόρτωση υγρών, επιπροστεθείσες λοιμώξεις και η πνευμονική αιμορραγία με υποξία. Οι πάσχοντες έχουν μικροσκοπική αιματουρία με ερυθροκυτταρικούς κυλίνδρους και παραμορφωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια και, σε σοβαρές περιπτώσεις, μακροσκοπική αιματουρία, συχνά σε συνδυασμό με οσφυαλγία. Μπορεί ακόμα να έχουν μέτρια πρωτεϊνουρία (<3 g λευκώματος/24ωρο) και, εάν η νόσος έχει περισσότερο υποξεία διαδρομή, ενίοτε βαρύτερη.
• Προσβολή πνευμόνων. Η συχνότερη αρχική εκδήλωση του συνδρόμου Goodpasture είναι οι αιμοπτύσεις λόγω πνευμονικής αιμορραγίας. Οι αιμοπτύσεις παρατηρούνται σε >80% των ασθενών, αν και ουσιαστικά όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture παρουσιάζουν κάποιο βαθμό αιμόπτυσης στη διαδρομή της νόσου (Benoit FL et al, 1964; Proskey AJ et al, 1970; Briggs WA et al, 1979). Στο >50% των ασθενών προηγούνται επί μήνες ή χρόνια της προσβολής των νεφρών (Briggs WA et al, 1979). Ενίοτε είναι η μοναδική εκδήλωση της νόσου, χωρίς να συνδυάζονται με προσβολή των νεφρών (Zimmerman SW et al, 1979; Bailey RR et al, 1981; Kelly PT and Haponik EF, 1994; Ang C et al, 1998).
• Σε μερικές περιπτώσεις είναι επεισοδιακές και συχνά υποχωρούν αυτόματα. Εάν είναι ήπιες, μπορεί να υποχωρήσουν αυτόματα, άλλοτε όμως ακολουθούνται ταχύτατα από μεγάλη αιμορραγία, οδηγώντας σε κεραυνοβόλο αναπνευστική ανεπάρκεια. Πάντως η έντασή τους δεν σχετίζεται με την βαρύτητα της πνευμονικής αιμορραγίας.
• Ο άρρωστος έχει δύσπνοια, οφειλόμενη στην προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος και στην αναιμία δευτεροπαθώς στην πνευμονική αιμορραγία. Εάν η αιμορραγία είναι σοβαρή, παρουσιάζει ταχύπνοια, εισπνευστικούς τρίζοντες, ρόγχους και κυάνωση. Συχνά ακόμα έχει σιδηροπενική αναιμία, αδυναμία, βήχα και κόπωση. Ακόμα, μπορεί να έχει ρίγη, θωρακικό πόνο, εφιδρώσεις, απώλεια βάρους, μεγάλη αιματουρία και ιστορικό λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού (Kelly PT and Haponik EF, 1994).
• Η πνευμονική αιμορραγία σχετίζεται με ιογενείς αναπνευστικές λοιμώξεις (Wilson CB and Smith RC, 1972; Holdsworth S et al, 1985; Travis WD et al, 1990), έκθεση σε σκόνη βαρέων μετάλλων (Lechleitner P et al, 1993) ή υδρογονάνθρακες (Beirne GJ and Brennan JT, 1972) και κάπνισμα σιγαρέττων (Donaghy M and Rees AJ, 1983). Μερικοί ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture έχουν παθολογική απλή ακτινογραφία θώρακα, αλλά φυσιολογική νεφρική λειτουργία και εξέταση ούρων. Οι ασθενείς αυτοί τυπικά παρουσιάζουν γραμμικό ανοσοφθορισμό στη νεφρική βιοψία (Mc Cormick J et al, 1987). Παρά την δυνητική σοβαρότητα της πνευμονικής αιμορραγίας, μετά την ύφεση της νόσου υπολειμματικές πνευμονικές αλλοιώσεις ή διαταραχές δεν παραμένουν.

Αλλες εκδηλώσεις :

• Περιφερική νευροπάθεια
• Ραγοειδίτιδα
• Αρθρίτιδα. Το σύνδρομο Goodpasture μπορεί να παρουσιασθεί με πολυαρθρίτιδα (Burger LM and Fitzwater JE, 1980)
• Αγγειΐτιδα. Μπορεί να είναι συστηματική (Vanhille P et al, 1990, Endo Y et al, 1999), νεκρωτική (Naschitz JE et al, 1989; Maresi E et al, 1995) ή να αφορά το δέρμα (λευκοκυτταροκλαστική αγγειΐτιδα) (Komadina KH et al, 1988; Ambrus JL and Sridhan NR, 1997), τον αμφιβληστροειδή (Kohler U, 1988) και άλλα όργανα (πνεύμονες, νεφροί, εγκέφαλος, καρδιά) (Wu MJ et al, 1980; Komadina KH et al, 1988; Mori R et al, 1992; Rydel JJ and Rodby RA, 1998; Garnier P et al, 2003; Gittins N et al, 2004).

1.5.1.5   ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Δερματικό εξάνθημα (Kelly PT and Haponik EF, 1994)
• Εισπνευστικοί τρίζοντες και ρόγχοι στις βάσεις των πνευμόνων (46%) 
• Ηπατοσπληνομεγαλία (ενίοτε) 
• Καρδιακά φυσήματα
• Κυάνωση
• Οίδημα κάτω άκρων (32%)
• Ταχυκαρδία και ταχύπνοια (26%)
• Υπέρταση (20%)
• Ωχρότητα του δέρματος, σχετιζόμενη συχνά με τον βαθμό της αναιμίας (Benoit Fl et al, 1964; Proskey AJ et al, 1970)

1.5.1.6   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Αίμα :

• Αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης του ορού, σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα
• Σιδηροπενική αναιμία, λόγω της ενδοπνευμονικής αιμορραγίας (Kelly PT and Haponik EF, 1994)
• Λευκοκυττάρωση
• Μικρή αύξηση ΤΚΕ
• Αντι-GBM αντισώματα. Πάνω από 90% των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture έχει ΑΒΜΑ στην κυκλοφορία του αίματος (Simpson IJ et al, 1982). Τα ABMA είναι σχεδόν πάντα IgG και ενίοτε IgA και IgM (Border WA et al, 1979).  Η ανεύρεσή τους επιβεβαιώνει την διάγνωση και βοηθά στην παρακολούθηση της θεραπείας.
• Τα επίπεδα των ΑΒΜΑ σχετίζονται με την βαρύτητα της νεφρικής προσβολής. Οσο βαρύτερη είναι η νεφρική νόσος, τόσο υψηλότερα είναι τα επίπεδα των κυκλοφορούντων ΑΒΜΑ. Πάντως, δεν θεωρούνται ακριβής δείκτης της δραστηριότητας της νόσου, αλλά μπορεί να βοηθήσουν στη παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Ούρα :

• Πρωτεϊνουρία
• Ελάττωση της κάθαρσης κρεατινίνης ούρων 24ώρου, ένδειξη ελάττωσης της GFR
• Παραμορφωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια και ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι (Kelly PT and Haponik EF, 1994; Bolton WK, 1996)

1.5.1.7   ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ

Ακτινολογικά ευρήματα. Η απλή ακτινογραφία μπορεί να είναι φυσιολογική, ακόμα και εάν υπάρχει πνευμονική αιμορραγία (Bowley NB et al, 1979b). Συνήθως δείχνει κυψελιδικές διηθήσεις στην περιπυλαία περιοχή και τα κατώτερα πνευμονικά πεδία (Primack SL et al, 1995).

Οι διηθήσεις είναι συνήθως αμφοτερόπλευρες, αλλά μπορεί να είναι ασύμμετρες ή ακόμα και ετερόπλευρες και να υποχωρήσουν μέσα σε 2 εβδομάδες από το αιμορραγικό επεισόδιο (Bowley NB et al, 1979b).

Αξονική τομογραφία. Δείχνει εικόνα «θαμβής υάλου» στις περιοχές της πνευμονικής αιμορραγίας. Οι διηθήσεις συνήθως υποχωρούν 2-3 ημέρες μετά τον έλεγχο της αιμορραγίας και αντικαθίστανται από δικτυοοζώδεις διηθήσεις.

1.5.1.8   ΒΙΟΨΙΑ

Η βιοψία των νεφρών υπερέχει διαγνωστικά του πνεύμονα, αλλά δεν χρειάζεται εάν έχουν ανευρεθεί ΑΒΜΑ στον ορό. Βιοψία του πνεύμονα σπάνια ενδείκνυται, αλλά μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση. Η διαβρογχική βιοψία δίνει συχνότερα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Το ΒΚΕ μπορεί να δείξει μακροφάγα πλήρη αμοσιδηρίνης.

1.5.1.9   ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

• Κατακράτηση του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO). Η DLCO είναι ευαίσθητος και χρήσιμος δείκτης της παρουσίας και παρακολούθησης της ενδοπνευμονικής αιμορραγίας (Addleman M et al, 1985). Οι ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture εμφανίζουν σημαντική αύξηση της DLCO, λόγω ισχυρής σύνδεσης του CO με την ενδοκυψελιδική αιμοσφαιρίνη (Ewan PW et al, 1976; Bowley NB et al, 1979a; Fox HL and Swann D, 2001). Αύξηση της DLCO >30% από τις βασικές τιμές είναι ισχυρή ένδειξη ενδοκυψελιδικής αιμορραγίας και μπορεί να προηγείται των πνευμονικών συμπτωμάτων ή ακτινολογικών αλλοιώσεων.
• Πνευμονικές λειτουργικές δοκιμασίες. Μπορεί να δείξουν ελάττωση των όγκων των κυψελιδικών αερίων, της ολικής πνευμονικής χωρητικότητας και της ζωτικής χωρητικότητας (Nakamura CT, 2002).
• pH αποβαλλόμενου αίματος. Εάν είναι <7.4, είναι ένδειξη ότι προέρχεται από το ΓΕΣ (Oradell LR et al, 1999).
• Βρογχοσκόπηση. Μπορεί να χρειασθεί, για να αποκλεισθούν άλλα αίτια πνευμονικής αιμορραγίας και να προσδιορισθεί ή έκταση της πνευμονικής προσβολής (Oradell LR et al, 1999). Συχνά δείχνει αίμα στο τραχειοβρογχικό δένδρο (Nakamura CT, 2002).

1.5.1.10   ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Σε πρώιμα στάδια, το κοινό μικροσκόπιο δείχνει μεσαγγειακό οίδημα και κυτταροβρίθεια. Αργότερα, παρατηρείται εστιακή και τμηματική σπειραματονεφρίτιδα με διηθήσεις από λευκά αιμοσφαίρια, συνοδευόμενη από τμηματική νέκρωση και ρήξη της GBM.

Μικροσκοπικά παρατηρούνται εκτεταμένοι ημισεληνοειδείς σχηματισμοί στα νεφρικά σπειράματα, αποτελούμενοι από τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα, σε συνδυασμό με καταστροφή της GBM. Συνήθως υπάρχει φλεγμονή του διάμεσου ιστού, σχετιζόμενη με την σύνδεση του αντισώματος στην βασική μεμβράνη των περιφερικών εσπειραμένων σωληναρίων.

Προοδευτικά, τα νεφρικά σπειράματα παρουσιάζουν διάχυτη φλεγμονή με εστιακή ή καθολική νέκρωση και εκτεταμένους ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, οι οποίοι τελικά οδηγούν σε ουλοποίηση και νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Οι ημισεληνοειδείς σχηματισμοί, σε αντίθεση με τους άλλους τύπους νεφρίτιδας με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, στο σύνδρομο Goodpasture είναι συνήθως στο ίδιο στάδιο εξέλιξης. Η παρουσία τους σε >50% των σπειραμάτων θεωρείται πτωχό προγνωστικό σημείο νεφρικής  αποκατάστασης. Παρόμοια, δυσμενές προγνωστικό σημείο θεωρείται η αύξηση της κρεατινίνης του ορού ≥7.0 mg/dL κατά την έναρξη της θεραπείας.

Το 10-20% των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture έχει κυκλοφορούντα ΑΒΜΑ, αλλά φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς αυτοί έχουν συνήθως χαμηλότερους τίτλους κυκλοφορούντων ABMA από τους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (Levy JB et al, 1996), αλλά όλοι παρουσιάζουν μικροσκοπική αιματουρία, πρωτεϊνουρία και υπέρταση (Zimmerman SW et al, 1979; Ang C et al, 1998).

ΑΛΛΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

• Διάχυτη γραμμική εναπόθεση IgG στα σπειράματα (στον άμεσο ανοσοφθορισμό) (Johnson JP et al, 1985; Lombard CM et al, 1989; Kluth DC and Rees AJ, 1999). Το εύρημα αυτό δεν είναι ειδικό, δεδομένου ότι παρατηρείται και σε άλλα νεφρικά νοσήματα, όπως η διαβητική νεφροπάθεια (Westberg NG and Michael AF, 1972).
• Εναποθέσεις C3. Παρατηρούνται στο 60-70% των νεφρικών βιοψιών, αλλά δεν έχουν προγνωστική σημασία (Andres G et al, 1978).
• Αντισώματα εναντίον της βασικής μεμβράνης των σωληναρίων (αντι-TBM αντισώματα). Συνοδεύονται συνήθως από διηθήσεις του διάμεσου ιστού από πολυμορφοπύρηνα και μακροφάγα (Andres G et al, 1978)
• Οξεία αιμορραγία στα κυψελιδικά διαστήματα και μικρές αεροφόρους οδούς, με μακροφάγα πλήρη αιμοσιδηρίνης
• Διάμεσο οίδημα και λεμφοκυτταρικές διηθήσεις στα κυψελιδικά διαφράγματα και τον περιβρογχοαγγειακό διάμεσο ιστό
• Ηπια έως μέτρια διάμεση ίνωση (συνήθως)
• Πρωτεϊνικά εξιδρώματα και υάλινες μεμβράνες, ένδειξη διάχυτης κυψελιδικής βλάβης
• Οξείες ουδετεροφιλικές διηθήσεις στα κυψελιδικά διαφράγματα με θρόμβους φιμπρίνης, χαρακτηριστικές τριχοειδίτιδας (Lombard CM et al, 1989; Travis WD et al, 1990).
• Γραμμικές εναποθέσεις ABMA στα κυψελιδικά τοιχώματα (στον ανοσοφθορισμό). Νέκρωση του τοιχώματος των κυψελίδων, η οποία παρατηρείται στις συστηματικές αγγειΐτιδες, απουσιάζει στο σύνδρομο Goodpasture
• Πάχυνση της βασικής μεμβράνης του πνευμονικού ιστού με υπερπλασία των πνευμονοκυττάρων τύπου Ι και ΙΙ (στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο) (Avella P and Walker M, 1999; Nakamura CT, 2002)

1.5.1.11   ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου Goodpasture επιβεβαιώνεται με την ανεύρεση των ΑΒΜΑ στον ορό ή την βασική μεμβράνη των νεφρών ή/και των πνευμόνων και γραμμικών εναποθέσεων IgG με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς στη νεφρική βιοψία (Lerner RA et al, 1967; Leatherman JW et al, 1984; Kluth DC and Rees AJ, 1999; Couser WG, 1999).

1.5.1.12   ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

• Αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο
• Δηλητηρίαση από παρακουάτ (ζιζανιοκτόνο)
• Θρόμβωση νεφρικών φλεβών με πνευμονική εμβολή
• Ιδιοπαθής πνευμονική αιμοσιδήρωση
• Ιδιοπαθής μικτή κρυοσφαιριναιμία
• Κοκκιωμάτωση Wegener
• Μικτή νόσος συνδετικού ιστού
• Μικροσκοπική πολυαρτηρίτιδα
• Πνευμονικό οίδημα με οξεία νεφρική ανεπάρκεια
• Πορφύρα Henoch-Schonlein
• Ρευματοειδής αγγειΐτιδα
• Σοβαρή πνευμονία (ιδιαίτερα από λεγιονέλλα)
• Σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet
• Σύνδρομο Churg-Strauss
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Τοξικές δράσεις φαρμάκων (πενικιλλαμίνη, υδραλαζίνη)

1.5.1.13   ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.5.1.13.1   ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Μεταγγίσεις αίματος
• Διατήρηση αιμοδυναμικής σταθερότητας και επαρκής οξυγόνωση 
• Αναπνευστική υποστήριξη (στην οξεία αναπνευστική φάση)
• Εξωσωματική οξυγόνωση δια μεμβράνης, σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική προσβολή ανθεκτική στη συμβατική αναπνευστική υποστήριξη.

1.5.1.13.2   ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.5.1.13.2.1   ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ

Η πλασμαφαίρεση, σε συνδυασμό με κορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη, είναι η θεραπεία εκλογής του συνδρόμου Goodpasture (Savage CO et al, 1986; Couser WG, 1988; Bolton WK, 1996; Madore F et al, 1996; Jindal KK, 1999; Levy JB et al, 2001; Kaplan AA, 2003).

Εάν χρησιμοποιηθεί πρώιμα στη διαδρομή της νόσου και, σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, καταστέλλει την πνευμονική αιμορραγία και βελτιώνει ή σταθεροποιεί την νεφρική λειτουργία στο 40-45% (Salant DJ, 1987; Couser WG et al, 1988; Kelly PT and Haponik EF, 1994; Bolton VK, 1996; Madore F et al, 1996; Kluth DC and Rees AJ, 1999) ή και 80% (Salama AD et al, 2001; Reisli I et al, 2001) των ασθενών με σύνδρομο Goodpasture. Κατ΄ άλλους, ο συνδυασμός των ΕΦ ώσεων μεθυλπρεδνιζολόνης με κυκλοφωσφαμίδη δεν έχει καλύτερη έκβαση από την θεραπεία με ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης, κυκλοφωσφαμίδη και πλασμαφαίρεση (Johnson PJ et al, 1985).

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ. Η πλασμαφαίρεση συνίσταται στην αφαίρεση 50 mL/kg πλάσματος (συνήθως 4 L πλάσματος σε 4 συνεδρίες – 1 L/συνεδρία). Γίνεται καθημερινά ή κάθε 2η ημέρα επί 2-3 εβδομάδες ή μέχρις ότου κλινική κατάσταση του ασθενούς βελτιωθεί και τα ABMA εξαφανισθούν από τον ορό (Ambrus JL and Sridhan NR, 1997; Couser WG, 1999). Συνήθως απαιτούνται 10-14 συνεδρίες. Το πλάσμα που απομακρύνεται αντικαθίσταται από ισοδύναμο διάλυμα ανθρώπινης λευκωματίνης 4-5%.

Σε ασθενείς με ενεργό πνευμονική αιμορραγία ή πρόσφατη βιοψία, στη θέση της λευκωματίνης χορηγείται φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα (1-2 lt) στο τέλος της συνεδρίας για να αποκατασταθούν οι παράγοντες πήξης που απομακρύνθηκαν με την πλασμαφαίρεση (Lockwood CM et al, 1976; Smith PK and D’Apice JF, 1978; Salama AD et al, 2001) (Grade 2B).

Στη διάρκεια της θεραπείας με πλασμαφαίρεση γίνεται διαδοχική εκτίμηση των τίτλων των ΑΒΜΑ και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με πλασμαφαίρεση (δηλ. μετά από 2-3 εβδομάδες), ο ασθενής επανεκτιμάται. Εάν έχει μεγάλη βελτίωση και ελάττωση των τίτλων των ΑΒΜΑ στον ορό, δεν χρειάζεται να συνεχίσει την θεραπεία με πλασμαφαίρεση. Αντίθετα, πρέπει να την συνεχίζει εάν έχει ακόμα αιμοπτύσεις ή αυξημένους τίτλους ΑΒΜΑ (Savage CO et al, 1986) (Grade 2B).

Επιπλοκές πλασμαφαίρεσης ¨:

• Υπο-ογκαιμία. Εάν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα ταχείας υποογκαιμίας χορηγείται ισότονο χλωριούχο νάτριο (Price CA, 1995)
• Ενδογενείς λοιμώξεις(Rees AJ et al, 1979). Εάν η λοίμωξη είναι σοβαρή μπορεί να γίνει μία εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση ανοσοσφαιρίνης (IVIG) (100-400 mg/kg) (Mokrzycki MH and Kaplan AA, 1994) (Grade 2B).
• Μεταβολική αλκάλωση. Είναι δυνητική επιπλοκή του φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος (14% κιτρικό ανά όγκο). 

1.5.1.13.2.2  ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ PER OS : Πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 1 mg/kg/24ωρο (μέγιστη ημερήσια δόση 60 mg). Η δόση της μειώνεται μετά την ύφεση της νόσου (συνήθως μετά από 3 εβδομάδες) σε 20 mg/24ωρο. Στη δόση αυτή συνεχίζεται επί 6 εβδομάδες και στη συνέχεια προοδευτικά μειώνεται μέχρις ότου διακοπεί περίπου μετά από 6 μήνες.

ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΜΕΘΥΛΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗΣ

• Μπορεί να γίνουν αντί της θεραπείας με κορτικοειδή per os
• Μειώνουν την παραγωγή ABMA και καταστέλλουν την πνευμονική αιμορραγία (Couser WG, 1999)
• Κατ΄άλλους, δεν έχουν αποτέλεσμα και επιπλέκονται με σοβαρές λοιμώξεις (Salama AD et al, 2001)

Δοσολογικό σχήμα

• 30 mg/kg καθημερινά ή κάθε 2η ημέρα (μέγιστη δόση 500-1000 mg σε διάστημα 20 min; συνολικά 3 εγχύσεις; όχι >3 gr/εφάπαξ) (Bolton WK, 1996; Couser WG, 1999)      
• Διουρητικά πρέπει να αποφεύγονται 3 ώρες πριν και 24 ώρες μετά την έγχυση
• Στη συνέχεια χορηγείται πρεδνιζόνη per os (1 mg/kg/24ωρο), όπως παραπάνω.

1.5.1.13.2.3   ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ

Αρχικά, η κυκλοφωσφαμίδη χορηγείται σε δόση 2 mg/kg/24ωρο per os. Η δόση της δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg ημερησίως σε άτομα ηλικίας >55 ετών για να περιορισθούν οι επιπλοκές της (Rees A, 1998). Στα παιδιά, χορηγείται στην ίδια δόση με τους ενήλικες (2 mg/kg/24ωρο) per os επί 8-12 εβδομάδες (μέγιστη δόση 150 mg/δόση).

Μπορεί ακόμα να χορηγηθεί αρχικά ενδοφλεβίως και στη συνέχεια per os σε δόσεις 2-4 mg/kg/24ωρο (Daminico CM and Zalewski KA, 2002). Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης ενδείκνυνται σε ασθενείς που δεν ανέχονται ή δεν συνεργάζονται στη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη per os ή έχουν σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ολιγουρία η οποία μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα της per os χορηγούμενης κυκλοφωσφαμίδης στην ουροδόχο κύστη.

Η χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης αναστέλλεται εάν τα λευκά αιμοσφαίρια ή τα αιμοπετάλια σημειώσουν πτώση ≤3.500/ mm3 ή ≤100.000 mm3, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς που δεν ανέχονται την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να χορηγηθεί αζαθειοπρίνη (2 mg/kg/24ωρο per os εφάπαξ; μέγιστη δόση 200 mg/24ωρο).

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Η διάρκεια της θεραπείας του συνδρόμου Goodpasture δεν έχει προσδιορισθεί επακριβώς. Η θεραπεία με πλασμαφαίρεση διαρκεί 2-3 εβδομάδες, η συνδυασμένη αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη και πρεδνιζόνη, περίπου 3 μήνες και η θεραπεία με πρεδνιζόνη μόνη της, 6-9 μήνες (Savage CO et al, 1986; Netzer KO et al, 1998; Levy JB et al, 2001).

Στα παιδιά, η διάρκεια της ανοσοκατασταλτικής αγωγής ποικίλλει, συνήθως όμως κυμαίνεται σε 6 μήνες για τα κορτικοειδή και 3 μήνες, για την κυκλοφωσφαμίδη. Αλλοι συνιστούν συνέχιση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής επί 12-18 μήνες μετά την ύφεση της νόσου για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υποτροπής (Bolton, 1996; Greenberg A, 2001). Εάν οι τίτλοι των ΑΒΜΑ είναι επίμονα αρνητικοί, η θεραπεία μπορεί να διαρκέσει μόνο 2-3 μήνες (Savage CO et al, 1986; Levy JB et al, 2001).

Οι τίτλοι των ΑΒΜΑ παρακολουθούνται κάθε 2-3 εβδομάδες, μέχρις ότου ευρεθούν αρνητικοί σε 2 συνεχείς μετρήσεις. Μετά, συνιστάται να παρακολουθούνται περιοδικά έως 6 μήνες μετά την ύφεση της νόσου για να επιβεβαιωθεί ότι η ύφεση διατηρείται και να διαπιστωθεί επικείμενη υποτροπή της νόσου.

Εάν οι τίτλοι των ΑΒΜΑ παραμένουν αυξημένοι, η ανοσοκατασταλτική αγωγή με πρεδνιζόνη και κυκλοφωσφαμίδη (όπως παραπάνω) συνεχίζεται επί 4 ακόμα μήνες (Grade 2C).

Εάν οι τίτλοι των ΑΒΜΑ παραμένουν θετικοί μετά από 4 μήνες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη και πρεδνιζόνη η θεραπεία συνεχίζεται επί 6-9 μήνες με πρεδνιζόνη μόνη της ή σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη (1-2 mg/kg/24ωρο, στη θέση της κυκλοφωσφαμίδης) (Grade 2C). Στην περίπτωση αυτή πρέπει να προσδιορισθεί κατά πόσον τα επιμένοντα αντισώματα στρέφονται εναντίον του παθογόνου επιτόπου (NC1 επίτοπος της α-αλύσου του κολλαγόνου τύπου IV).

1.5.1.13.2.4   ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

• Τριμεθοπρίμη + σουλφαμεθοξαζόλη : Προλαβαίνει ή ελαττώνει την συχνότητα της πνευμονίτιδας από Pneumocystis carinii σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Χορηγείται σε δόση 5 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις bid(όχι >320 mg/24ωρο). Η δόση της μειώνεται εάν εμφανισθεί σοβαρή λευκοπενία.
• Αντιϋπερτασικά
• Αναστολείς διόδου ασβεστίου (νιφεδιπίνη) και διουρητικά. Οι αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή, γιατί μπορεί να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι β-αναστολείς πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με πνευμονική προσβολή.

1.5.1.13.2.5   ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

• Μυκοφαινολική μοφετίλη (Garcia-Canton C et al, 2000)
• Ριτουξιμάμπη (Arzoo K et al, 2002).
• IVIG και CD52 μονοκλωνικά αντισώματα (O’ Riordan A et al, 2005).
• Ανοσοπροσρόφηση (immunoadsorption) (Bygren P et al, 1985; Moreso F et al, 1995; Schindler R et al, 1998; Laczika K et al, 2000).
• Κυκλοσπορίνη (Querin S et al, 1992).
• Πρωτεΐνη σύντηξης CTLA4-Ig. Σε πειραματόζωα με EAG μπλοκάρει τις οδούς συνδιέγερσης των CD 28-B7 Τ-λεμφοκυττάρων, μειώνοντας σημαντικά τις κλινικές εκδηλώσεις, την παραγωγή ΑΒΜΑ και τις διηθήσεις των νεφρικών σπειραμάτων από μονοπύρηνα κύτταρα (Reynolds J et al, 2000).
• Περιτοναϊκή διύλιση
• Αιμοδιύλιση (3 φορές/εβδ.).

1.5.1.13.3   ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αμφοτερόπλευρη νεφρεκτομή μπορεί να συνοδευθεί από καταστολή της πνευμονικής αιμορραγίας.

Μεταμόσχευση νεφρού ενδείκνυται σε ασθενείς με ESRD δευτεροπαθώς σε σύνδρομο Goodpasture (Ball JA and Young KR Jr, 1998). Εάν γίνει μετά την εξαφάνιση των ΑΒΜΑ από τον ορό, έχει καλή έκβαση και μικρότερο κίνδυνο υποτροπής της νόσου.

Εάν η παραγωγή των ΑΒΜΑ έχει σταματήσει επί 9-12 μήνες, η πιθανότητα υποτροπής της αρχικής νόσου στο μόσχευμα είναι μικρή (< 5%) (Netzer et al, 1998). Στη μικρή αυτή συχνότητα υποτροπής συμβάλλουν η βελτίωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και η αναβολή της μεταμόσχευσης μέχρις ότου σταματήσει η παραγωγή των ΑΒΜΑ.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Goodpasture που έχουν κάνει μεταμόσχευση νεφρού έχουν έκβαση παρόμοια με πάσχοντες από ESRD άλλης αιτιολογίας.

1.5.1.13.4   ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Σε μερικούς ασθενείς χωρίς νεφρική προσβολή, η DAH ανταποκρίνεται μόνο στα κορτικοειδή per os ή στις ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. Η βασική αγωγή (πλασμαφαίρεση + κορτικοειδή + κυτταροστατικά) είναι αποτελεσματική ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν έχουν ολιγοανουρία και δεν χρειάζονται διύλιση (Keller F et al, 1984; Fort J et al, 1984; Johnson JP et al, 1985; Bygren P et al, 1985; Levy JB et al, 2001).

Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που αιμοδιϋλίζονται ή έχουν κρεατινίνη ορού >8 mg/dL είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία, αν και μερικοί έχουν ύφεση της νόσου και διακόπτουν την αιμοδιύλιση (Bygren P et al, 1985; Levy JB et al, 2001). Ακόμα, πτωχή έκβαση έχουν οι ασθενείς με αρχικά επίπεδα κρεατινίνης >5 mg/dL, ημισεληνοειδείς σχηματισμούς σε >50% των σπειραμάτων, ολιγοανουρία και κυκλοφορούντα ABMA (Herody M et al, 1993; Daly C et al, 1996).

Η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ή αζαθειοπρίνη και κορτικοειδή συνοδεύεται από θεαματική εξαφάνιση των κυκλοφορούντων ABMA μετά από 2, κατά μέσον όρο, μήνες (Merkel F et al, 1994). Πάντως, η εξαφάνιση των ΑΒΜΑ από τον ορό δεν σχετίζεται απαραίτητα με τον βαθμό της ανταπόκρισης της προσβολής των νεφρών και των πνευμόνων (Hind CR et al, 1983).

Οι ασθενείς με πρώιμη εξαφάνιση των κυκλοφορούντων ABMA μπορούν να θεραπευθούν για μικρότερο χρονικό διάστημα ή με λιγότερο τοξικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, όπως η αζαθειοπρίνη (Holdsworth S et al, 1985; Savage CO et al, 1986; Salant DJ, 1987; Couser WG, 1988; Bolton VM, 1996; Kluth DC and Rees AJ, 1999).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια με επίπεδα κρεατινίνης ορού >530 µmol/L (6 mg/dL), ενδείκνυται αιμοδιύλιση και μεταμόσχευση νεφρού (Salama AD et al, 2001).

1.5.1.13.5   ΥΠΟΤΡΟΠΕΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Μετά τον αρχικό έλεγχο των συμπτωμάτων, αλλά πριν οι τίτλοι των ABMA υποχωρήσουν πλήρως, η νόσος μπορεί να υποτροπιάσει. Η υποτροπή παρατηρείται συνήθως μετά την διακοπή της πλασμαφαίρεσης ή, συχνότερα, λόγω επιπροστεθείσας λοίμωξης ή υπερφόρτωσης υγρών.

Μετά την θεραπεία συνιστάται τακτικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και μέτρηση των ABMA στον ορό, δεδομένου ότι η νόσος μπορεί να υποτροπιάσει μετά την ύφεσή της, ιδιαίτερα σε ασθενείς που συνεχίζουν να καπνίζουν (Turney JH et al, 1986; Fogazzi GB et al, 1993; Rosenstein ED et al, 1994). Απότομη αύξηση των ABMAστον ορό μπορεί να είναι προάγγελος υποτροπής της νόσου.

Οι υποτροπές μπορεί να εμφανισθούν πολλά χρόνια μετά την αρχική προσβολή σε ασθενείς με/ή χωρίς ενδείξεις νεφρικής ή πνευμονικής προσβολής (Dahlberg PJ et al, 1978; Hind CR et al, 1984; Mehler PS et al, 1987; Levy JB et al, 1996). Οι υποτροπές έχουν καλύτερη έκβαση από την αρχική προσβολή.

Η μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να πυροδοτήσει την παραγωγή αντισωμάτων σε ασθενείς με/ή χωρίς νεφρική προσβολή (Turner AN and Rees AJ, 1998). Το σύνδρομο Goodpasture υποτροπιάζει στο 1-12% των ληπτών νεφρικών μοσχευμάτων (Netzer KO et al, 1998).

1.5.1.14   ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση του συνδρόμου Goodpasture παλαιότερα ήταν κακή. Οι ασθενείς κατέληγαν από μη ελεγχόμενη πνευμονική αιμορραγία ή νεφρική ανεπάρκεια (Benoit FL et al, 1964; Proskey AJ et al, 1970). Σε μία μελέτη 29 ασθενών, η 2ετής συχνότητα επιβίωσης των θεραπευόμενων ασθενών ήταν περίπου 50% (Teague CA et al, 1978). Οι περισσότεροι θάνατοι συνέβησαν στην διάρκεια του 1ου έτους της νόσου.

Η θνητότητα του συνδρόμου Goodpasture στην οξεία φάση τελευταία έχει μειωθεί <10%, πιθανώς λόγω της βελτιωμένης υποστηρικτικής αγωγής και της ταχύτερης διάγνωσης και θεραπευτικής παρέμβασης. Πάντως, η 2ετής επιβίωση είναι <50% και η συχνότητα θανάτου των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ακόμα χειρότερη (Spargo BH and Hass M, 1998).

Νεφρική νόσο τελικού σταδίου αναπτύσσει το 40-70% των ασθενών που έχουν νεφρίτιδα επαγόμενη από ABMA (Rutgers A et al, 2000). Η 5ετής επιβίωση των ασθενών με σύνδρομο Goodpastureεκτιμάται σε 63-94%, ανάλογα με την αρχική κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας (Levy JB et al, 2001).

Οι ασθενείς με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς σε <30% των σπειραμάτων και φυσιολογική νεφρική λειτουργία έχουν σημαντική θεραπευτική ανταπόκριση και αύξηση της επιβίωσης. Στους ασθενείς όμως με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς σε ≥70% των σπειραμάτων και νεφρική ανεπάρκεια, η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται προοδευτικά και συχνά δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία, απαιτώντας διύλιση (Hind CR et al, 1983).

Οι ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις νεφρικής προσβολής μπορεί να έχουν αυτόματη ύφεση της νόσου (McCormick J et al, 1987). Η συχνότερη αιτία θανάτου των ασθενών με σύνδρομο Goodpastureείναι η DAH, οφειλόμενη συνήθως σε ταυτόχρονη λοίμωξη (McPhaul JJ Jr and Mulins JD, 1976).