Το σύνδρομο Ehlers-Danlos (EDS) αποτελεί ομάδα ετερογενών κληρονομικών νοσημάτων του συνδετικού ιστού χαρακτηριζόμενων ιστολογικά από ανώμαλη σύνθεση κολλαγόνου (Tsipouras P and Ramirez F, 1987) και κλινικά, από υπερελαστικότητα και ευθραυστότητα του δέρματος, υπερευλυγισία και υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων και ευθραυστότητα των αιμοφόρων αγγείων με αιμορραγική διάθεση.

Εχουν περιγραφεί 11 τύποι EDS, οι οποίοι διαφέρουν μεταξύ τους τόσο κλινικά, όσο και βιοχημικά και γενετικά (Beighton P et al, 1969; Tsipouras P and Ramirez F, 1987).

1.  Κλασικός τύπος (τύποι Ι και ΙΙ)

2.  Υπερευλύγιστος τύπος (τύπος ΙΙΙ)

3.  Αγγειακός τύπος (τύπος IV)

4.  Κυφοσκολιωτικός τύπος (τύπος V)

5.  Αρθροχάλαση (τύπος VII, ανεπάρκεια προA1 ή προA2 αλύσου του κολλαγόνου τύπου Ι)

6.  Δερματοσπάραξη (τύπος VII, ανεπάρκεια της Ν-τελικής πεπτιδάσης του προ-κολλαγόνου)

7.  Αλλοι τύποι : V, VIII, IX, X, ΧΙ

Η  διάγνωση του EDS γίνεται με βάση την κλινική εικόνα και υποβοηθείται από ορισμένα κριτήρια (ΠΙΝΑΚΑΣ 230). Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπάρχουν παθογνωμονικά εργαστηριακά ευρήματα και ειδικά ιστολογικά ευρήματα. Τα μείζονα διαγνωστικά κριτήρια έχουν μεγάλη ευαισθησία.

Η παρουσία ενός ή περισσότερων μειζόνων κριτηρίων είναι είτε απαραίτητη για την κλινική διάγνωση είτε σημαντικά ενδεικτική και δικαιολογεί εργαστηριακή επιβεβαίωση οποτεδήποτε είναι δυνατόν.

Ένα ή περισσότερα ελάσσονα διαγνωστικά κριτήρια συμβάλλουν, αλλά δεν επαρκούν, για την κλινική διάγνωση.

12.1   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS, ΚΛΑΣΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

Ο κλασικός τύπος EDS είναι νόσημα του συνδετικού ιστού χαρακτηριζόμενο από υπερεκτασιμότητα του δέρματος, ανώμαλη επούλωση των τραυμάτων και υπε­ρευλυγισία των αρθρώσεων. Στον τύπο αυτό συμπεριλαμβάνο­νται 2 παλαιότεροι τύποι, το EDS τύπου I και το EDS τύπου ΙΙ.

Κλινικά, το κλασικό EDS χαρακτηρίζεται από λείο, βελού­δινο, υπερελαστικό και εύθραυστο δέρμα. Οι ασθενείς παρου­σιάζουν τραυματισμούς της επιδερμίδας ακόμα και μετά από ήπιες κακώσεις, ιδιαίτερα σε περιοχές δεχόμενες πίεση (γό­νατα, αγκώνες) ή επιρρεπείς σε κακώσεις (κνήμες, μέτωπο, πώγων). Η επούλωση των τραυμάτων καθυστερεί και διάταση των ουλών μετά από εμφανώς επιτυχή πρωτοπαθή επούλωση των τραυ­μάτων είναι χαρακτηριστική.

Οι επιπλοκές της υπερευλυγισίας των αρθρώσεων, όπως εξαρ­θρήματα ώμων, επιγονατίδας, φαλάγγων, ισχίου, κερκίδας και κλειδών, συνήθως υποχωρούν αυτόματα ή ανατάσσονται εύ­κολα από τον ίδιο τον ασθενή.

Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υποτονία με καθυστέρηση της κινητικής ανάπτυξης, κόπωση και μυϊκές κράμπες και εύκολα προκαλούμενες εκχυμώσεις. Λιγότερο συχνές εκδηλώσεις είναι πρόπτωση της μιτροειδούς και της τριγλώχινος, διάταση της αορτικής ρίζας και αυτόματη ρήξη των μεγάλων αρτηριών.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Περίπου 50% των ασθενών με κλασικό EDS έχουν μεταλλάξεις του γονιδίου COL5A1 ή COL5A2, τα οποία κωδικοποιούν το κολλαγόνο τύπου V.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ. Η διάγνωση του κλασικού EDS γίνεται από το οικογενειακό ιστο­ρικό και την κλινική εξέταση (κριτήρια Beighton P et al, 1998).

Μείζονα διαγνωστικά κριτήρια

1. Υπερεκτασιμότητα δέρματος. Εκτιμάται σε ουδέτερες περι­οχές του σώματος (δηλ. περιοχές όπου δεν ασκείται μηχανική φόρτιση ή δεν παρουσιάζουν ουλοποίηση), όπως η παλαμιαία επιφάνεια του αντιβραχίου. Η εκτασιμότητα του δέρματος εκτιμάται έλκοντας το δέρμα μέχρις ότου γίνει αισθητή αντί­σταση. Στα μικρά παιδιά, λόγω του άφθονου υποδόριου λί­πους, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί.
2. Πλατειές, ατροφικές ουλές (εκδήλωση ευθραυστότητας των ιστών).
3. Υπερευλυγισία των αρθρώσεων. Στο κλασικό EDS είναι γενικευμένη, αφορώντας τόσο τις μικρές, όσο και τις μεγάλες, αρ­θρώσεις. Γίνεται συνήθως αντιληπτή όταν το παιδί αρχίζει να βαδίζει. Εκτιμάται με βάση την κλίμακα Beighton (Beighton P, 1998) (ΠΙΝΑΚΑΣ 231).
4. τικό οικογενειακό ιστορικό

Ελάσσονα διαγνωστικά κριτήρια :

1. Λείο, βελούδινο δέρμα
2. Τερμινθοειδείς ψευδο-όγκοι. Συνίστανται σε σαρκώδεις, συσσωρευμένες αλλοιώσεις συνδεόμενες με ουλές πάνω από περιοχές δεχόμενες πίεση, όπως οι αγκώνες και τα γόνατα
3. Υποδόρια σφαιροειδή, δηλ. μικρά, κυστικά, σκληρά, ευκίνητα υποδόρια οζίδια πάνω από οστικές προεξοχές στις κνήμες και τα αντιβράχια. Παρατηρούνται στο 1/3 των ασθενών με κλασικό EDS, είναι πολυάριθμα και ψηλαφητικά σαν σκληροί κόκκοι ρυζιού. Αντιπροσωπεύουν ανάγγεια αποτιτανωμένα και ινωμένα υποδόρια λόβια λίπους. Ακτινολογικά παρουσιάζουν εξωτερική αποτιτανωμένη στιβάδα με διαυγή πυρήνα.
4. Επιπλοκές υπερευλυγισίας των αρθρώσεων (π.χ. διαστρέμματα, εξαρθρήματα/υπεξαρθρήματα, πλατυποδία)
5. Μυϊκή υποτονία, καθυστέρηση αδρής κινητικής ανάπτυξης
6. Εύκολες εκχυμώσεις
7. Εκδηλώσεις υπερεκτασιμότητας και ευθραυστότητας των ιστών (π.χ., διαφραγματοκήλη, πρόπτωση ορθού στην παιδική ηλικία, ανεπάρκεια τραχήλου)
8. Χειρουργικές επιπλοκές (μετεγχειρητικές κήλες)

Ο συνδυασμός των 3 πρώτων μειζόνων διαγνωστικών κριτηρίων έχει μεγάλη ειδικότητα για τον κλασικό τύπο EDS. Η παρουσία ενός ή περισσότερων ελασσόνων κριτηρίων συμβάλλει στη διάγνωση του κλασικού EDS, αλλά δεν επαρκεί για την οριστικοποίηση της διάγνωσης.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Δερματικές αλλοιώσεις. Η προσβολή του δέρματος είναι γενικά μία από τις κύριες εκδηλώσεις του EDS και ιδιαίτερα του κλασικού τύπου και έχει τα εξής χαρακτηριστικά :

Το δέρμα εκτείνεται εύκολα όταν έλκεται και επανέρχεται στην αρχική του κατάσταση όταν αφεθεί ελεύθερο ( σε αντίθεση με το χαλαρό, πλεονάζον δέρμα της cutis laxa) και είναι λείο και βελούδινο στην επαφή. Ακόμα, είναι τόσο εύθραυστο, ώστε σχίζεται μετά από σχετικά ήπιες κακώσεις, ιδιαίτερα πάνω από περιοχές δεχόμενες πίεση (γόνατα, αγκώνες) και επιρρεπείς σε κακώσεις (κνήμες, μέτωπο, πώγων). Ακόμα, μπορεί να σχίζονται οι συρραφείσες διατομές του δέρματος ή των βλεννογόνων.

Τα τραύματα καθυστερούν να επουλωθούν και οι συνακόλουθες ουλές, ενώ φαίνεται ότι έχουν αναπτυχθεί κανονικά, αποπλατύνονται και γίνονται λεπτές σαν «τσιγαρόχαρτο» ή «χαρτί παπύρου».

Οι εκχυμώσεις είναι συχνή εκδήλωση του κλασικού EDS. Δημιουργούνται αυτομάτως ή μετά από ήπιες κακώσεις ιδιαίτερα σε εκτεθειμένες περιοχές, όπως τα γόνατα και οι κνήμες, και συχνά υποτροπιάζουν στις ίδιες περιοχές. Ακόμα, οι ασθενείς με κλασικό EDS, αν και δεν έχουν εμφανείς διαταραχές της πήξης του αίματος, παρουσιάζουν παράταση του χρόνου αιμορραγίας, π.χ. μετά από βούρτσισμα των οδόντων.

Άλλες δερματικές εκδηλώσεις :

• Ακροκυάνωση
• Διατιτραίνουσα ερπητική ελάστωση (Elastosis perforans serpiginosa)
• Πιεζογενείς βλατίδες, δηλ. μικρές, επώδυνες, αναστρέψιμες κήλες των λοβίων του υποκείμενου λιπώδους ιστού μέσω της περιτονίας στο χόριο παρατηρούμενες στην έσω και έξω επιφάνεια των ποδιών στην όρθια στάση
• Τερμινοειδείς ψευδο-όγκοι
• Υποδόρια σφαιροειδή
• Χείμετλα

Εκδηλώσεις ευθραυστότητας των ιστών

• Ανεπάρκεια τραχήλου μήτρας
• Κήλες (βουβωνοκήλες, ομφαλοκήλες, διαφραγματοκήλη, μετεγχειρητικές κήλες)
• Υποτροπιάζουσα πρόπτωση του ορθού στην πρώιμη παιδική ηλικία

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

• Επιπλοκές υπερευλυγισίας των αρθρώσεων, όπως εξαρθρήματα ώμων, κερκίδας, κλειδών, φαλάγγων, ισχίων και επιγονατίδας, τα οποία ανατάσσονται αυτομάτως ή από τους ίδιους τους ασθενείς, αστάθεια των αρθρώσεων, πλατυποδία, δυσλειτουργία των κροταφογναθικών, αρθρικές συλλογές και οστεοαρθρίτιδα (Hagberg C et al 2004; De Coster PJ et al, 2005a; De Coster PJ et al, 2005b).
• Χρόνιος πόνος στις αρθρώσεις και τα μέλη, παρά τις αρνητικές απλές ακτινογραφίες

Νευρολογικές εκδηλώσεις

• Πρωτοπαθής μυϊκή υποτονία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση της κινητικής ανάπτυξης, δυσκολία στην κίνηση και ήπιες κινητικές διαταραχές
• Κόπωση και μυϊκές κράμπες 
• Διαρροή ΕΝΥ, η οποία σπάνια μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση και κεφαλαλγία (Schievink WI et al, 2004).

Καρδιαγγειακές εκδηλώσεις

• Πρόπτωση μιτροειδούς και, λιγότερο συχνά, τριγλώχινος
• Διάταση της αορτικής ρίζας (Wenstrup RJ et al, 2002)
• Αυτόματη ρήξη μεγάλων αρτηριών, σε συνδυασμό με ενδοκρανιακά ανευρύσματα και αρτηριοφλεβώδη συρίγγια (σε ασθενείς με σοβαρό κλασικό EDS)

Επιπλοκές της κύησης 

Πρόωρη ρήξη των μεμβρανών (εάν έχει προσβληθεί το βρέφος) και προωρότητα στο 50% των ασθενών με βαρύ (gravis) τύπο κλασικού EDS. Λόγω της υποτονίας, τα προσβληθέντα βρέφη γεννιώνται συχνότερα με ισχιακή προβολή, οδηγώντας σε εξάρθρημα των ισχίων ή των ώμων. Οι προσβληθείσες γυναίκες, μετά τον τοκετό, μπορεί να παρουσιάσουν διάταση της περινεοτομίας, ρήξη του περινέου από χειρουργικές λαβίδες και πρόπτωση της μήτρας ή/και της ουροδόχου κύστης.

12.2   ΥΠΕΡΕΥΛΥΓΙΣΤΟΣ ΤΥΠΟΣ (ΤΥΠΟΣ ΙΙΙ)

• Η υπερευλυγισία των αρθρώσεων είναι η κύρια κλινική εκδήλωση του EDS τύπου ΙΙΙ.
• Εξαρθρήματα και υπεξαρθρήματα είναι συχνά, πολύ επώδυνα και δημιουργούνται αυτόματα ή μετά από ήπιες κακώσεις.
• Οι ασθενείς με EDS τύπου ΙΙΙ παρουσιάζουν χρόνιο πόνο, ο οποίος διαφέρει από τον συνδεόμενο με οξέα εξαρθρήματα ή προχωρημένη οστεοαρθρίτιδα. Συχνά επίσης αναπτύσσουν εκφυλιστική αρθροπάθεια.
• Το δέρμα συχνά είναι μαλακό, λείο ή βελούδινο και μπορεί να παρουσιάζει ήπια υπερεκτασιμότητα.
• Εύκολες εκχυμώσεις είναι συχνές, αλλά η ύπαρξη ατροφικών ουλών σε άτομα με υπερευλύγιστες αρθρώσεις είναι περισσότερο ενδεικτικές κλασικού EDS.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Το EDS τύπου III (McKusick 225350) κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας ή είναι αποτέλεσμα νέας μετάλλαξης. Στους περισσότερους ασθενείς με EDS τύπου ΙΙΙ, το αιτιοπαθογόνο γονίδιο είναι άγνωστο και αχαρτογράφητο (Malfait F et al, 2006).

Σε μερικούς ασθενείς, η απλοανεπάρκεια του TNXB και η ετεροζυγωτία για παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις του ΤNXB, του γονιδίου το οποίο κωδικοποιεί την τενασκίνη Χ, συνδέεται με το EDS τύπου ΙΙΙ (Zweers MC et al, 2003; Zweers MC et al, 2005). Σε μία οικογένεια με EDS τύπου ΙΙΙ έχει παρατηρηθεί μία απλή μετάλλαξη του γονιδίου COL3A1 (Narcisi P et al, 1994).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ. Το EDS τύπου ΙΙΙ διακρίνεται από τον κλασικό τύπο κυρίως από τις ηπιότερες και λιγότερες εκδηλώσεις από τους μαλακούς ιστούς και το δέρμα. Η διάγνωση του EDS τύπου ΙΙΙ βασίζεται αποκλειστικά στην κλινική εκτίμηση και το οικογενειακό ιστορικό και υποβοηθείται από ορισμένα κριτήρια (ΠΙΝΑΚΑΣ 232).

Η ευαισθησία και ειδικότητα της εξέτασης για την αρθρική υπερευλυγισία εξαρτάται εν μέρει από την ηλικία του ατόμου, το γένος και το ιατρικό ιστορικό. Στα μικρά παιδιά (περίπου ηλικίας ≤5 ετών) οι αρθρώσεις φυσιολογικά συνήθως έχουν μεγάλη ευλυγισία, γι΄αυτό και η εκτίμηση της υπερευλυγισίας είναι δύσκολη.

Οι γυναίκες είναι, κατά μέσον όρο, περισσότερο ευλύγιστες από τους άνδρες. Στα μεγαλύτερα άτομα, η φυσιολογική ευλυγισία των αρθρώσεων περιορίζεται και το ROM μειώνεται μετά από χειρουργικές επεμβάσεις στις αρθρώσεις ή λόγω εκφυλιστικής αρθροπάθειας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ. Οι εκδηλώσεις του EDS τύπου ΙΙΙ είναι ήπιες (Pleockinger B et al, 1997; Tiller GE et al, 1998; Reichert S et al, 1999). Ο υπερευλύγιστος τύπος θεωρείται γενικά ο λιγότερο σοβαρός τύπος EDS, αν και μπορεί να συνοδευθεί από σοβαρές επιπλοκές, κυρίως μυοσκελετικές. Κλινικά χαρακτηρίζεται κυρίως από υπερευλυγισία των αρθρώσεων και υπερελαστικότητα του δέρματος. Με την πάροδο της ηλικίας αναπτύσσονται συγκάμψεις και το δέρμα γίνεται περισσότερο δύσκαμπτο.

Δερματικές αλλοιώσεις. Μαλάκυνση του δέρματος, το οποίο μπορεί να παρουσιάζει ήπια υπερεκτασιμότητα, πτωχή επούλωση των τραυμάτων και ανώμαλες ουλές. Η κατώτερη περιοχή της οσφύος μπορεί να παρουσιάζει ραβδώσεις.

Πιεζογενικές κηλίδες (μικρές, αναστρέψιμες κήλες υποδόριου λίπους μέσω του υποκείμενου χορίου της πτέρνας παρατηρούμενες μόνο σε επιφάνειες που σηκώνουν το βάρος του σώματος) είναι συχνές, αλλά σπάνια επώδυνες.

Χαλάρωση των αρθρώσεων. Εξαρθρήματα και υπεξαρθρήματα είναι συχνά και αποτελούν τις κύριες εκδηλώσεις του EDS τύπου ΙΙΙ. Συμβαίνουν αυτόματα ή μετά από ήπιες κακώσεις και μπορεί να είναι πολύ επώδυνα. Συχνά ανατάσσονται αυτομάτως ή από τον ίδιο τον ασθενή ή άλλο μέλος της οικογένειας ή του φιλικού του περιβάλλοντος. Ο πόνος μπορεί να διαρκεί αρκετές ώρες ή ημέρες μετά από κάθε επεισόδιο.

Οι πάσχοντες, ακόμα και αν δεν έχουν κλινικώς εμφανή υπεξαρθρήματα, παρουσιάζουν αστάθεια και αύξηση του εύρους κίνησης των αρθρώσεων τους στη διάρκεια των καθημερινών δραστηριοτήτων. Τα νεότερα άτομα και οι θήλεις παρουσιάζουν μεγαλύτερη χαλάρωση των αρθρώσεων από τα μεγαλύτερα άτομα και τους άρρενες. Η χαλάρωση μπορεί να παρατηρηθεί σε οποιαδήποτε αρθρική περιοχή, όπως τα μέλη, η σπονδυλική στήλη, οι πλευροσπονδυλικές και οι πλευροστερνικές αρθρώσεις, οι αρθρώσεις των κλειδών και οι κροταφογναθικές.

Οστεοαρθρίτιδα. Είναι συχνή και παρατηρείται σε νεότερη ηλικία από τον γενικό πληθυσμό, πιθανώς λόγω χρόνιας αστάθειας των αρθρώσεων, η οποία οδηγεί σε αύξηση των μηχανικών φορτίσεων.

Οστεοπόρωση (Dolan AL et al, 1998).

Πόνος. Ο χρόνιος πόνος διαφέρει από τον συνδεόμενο με οξέα εξαρθρήματα ή προχωρημένη οστεοαρθρίτιδα (Sacheti A et al, 1997) και συχνά συνδέεται με κόπωση και διαταραχές του ύπνου. Η έντασή του, ανάλογα με τα κλινικά και ακτινολογικά ευρήματα, είναι μεγαλύτερη από την αναμενόμενη. Συχνά αποδίδεται σε σύνδρομο χρόνιας κόπωσης, κατάθλιψη, ινομυαλγία, υποχονδρίαση ή/και προσποίηση, πριν γίνει αντιληπτή η χαλάρωση των αρθρώσεων και τεθεί οριστικά η διάγνωση.

Διακρίνονται τουλάχιστον 2 τύποι επώδυνων συνδρόμων :

1. Περιαρθρικός πόνος, ο οποίος περιγράφεται συχνά ως νυγμώδης, παλλόμενος ή δύσκαμπτος σε ποιότητα και μπορεί να οφείλεται σε σπασμό της μυϊκής περιτονίας. Συχνά υπάρχει ψηλαφητός σπασμός με ευαίσθητα σημεία (ινομυαλγικού τύπου), ιδιαίτερα στις παρασπονδυλικές μυϊκές ομάδες.
2. Καυστικός, αιχμηρός ή τσουχτερός πόνος ή αίσθημα ηλεκτρισμού, τοπικής θερμότητας ή ψυχρότητας, δηλ. εκδηλώσεις ενδεικτικές νευροπαθητικής διαταραχής, αν και οι μελέτες της νευρικής αγωγιμότητας είναι συνήθως μη διαγνωστικές.

Ο επώδυνος μυοπεριτονιακός σπασμός μπορεί να οφείλεται σε απάντηση σε χρόνια αστάθεια των αρθρώσεων, ενώ ο νευροπαθητικός πόνος μπορεί να είναι αποτέλεσμα άμεσης συμπίεσης νεύρων (π.χ. λόγω υπεξαρθρήματος των σπονδύλων ή των περιφερικών αρθρώσεων, κήλης μεσοσπονδυλίου δίσκου, εκφυλιστικής σπονδυλαρθροπάθειας) ή/και ήπιας έως μέτριας συμπίεσης νεύρων μέσα στους συνεσπασμένους συνδετικούς ιστούς.

Κεφαλαλγίες. Οι κεφαλαλγίες, ιδιαίτερα ημικρανία, είναι συχνές και οφείλονται  τουλάχιστον εν μέρει σε τάση των αυχενικών μυών και δυσλειτουργία της κροταφογναθικής.

Αιματολογικές διαταραχές :

• Εύκολες εκχυμώσεις λόγω ευθραυστότητας των αιμοφόρων αγγείων (Beighton P and Horan F, 1969; Maroteaux P et al, 1986; Watt NA and Hooper G, 1987; Holzberg M et al, 1988)
• Ηπια παράταση της αιμορραγίας, επιστάξεις και μηνομητρορραγίες

Γαστρεντερικές διαταραχές :

• Λειτουργικές διαταραχές του εντέρου, έως 50% των ασθενών με κλασικό και υπερευλύγιστο τύπο ESD (Levy HP et al, 1999).
• Γαστρο-οισοφαγική ανάρροια και γαστρίτιδα
• Πρώιμος κορεσμός και καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης, η οποία μπορεί να επιδεινώνεται από τα οπιοειδή (και άλλα) φάρμακα
• Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, το οποίο μπορεί να εκδηλωθεί με διάρροια ή/και δυσκοιλιότητα, συνδεόμενη με κοιλιακές κράμπες και αποβολή βλέννης από το ορθό

Δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματος. Το 1/3 περίπου των ασθενών με EDS τύπου ΙΙΙ παρουσιάζει άτυπο θωρακικό πόνο, παλμούς στην ανάπαυση ή την κόπωση ή/και ορθοστατική δυσανεξία.

Η παρακολούθηση με Holter δείχνει φυσιολογικό κομβικό ρυθμό, αλλά ενίοτε αποκαλύπτει πρόωρα κολπικά σύμπλοκα ή παροξυσμική υπερκοιλιακή ταχυκαρδία.

Η δοκιμασία κεκλιμένης τράπεζας ενίοτε δείχνει νευρογενή υπόταση ή/και σύνδρομο ορθοστατικής ταχυκαρδίας (Rowe PC et al, 1999).

Δάταση της ρίζας της αορτής. Παρατηρείται στο ¼ των ασθενών με κλασικό και υπερευλύγιστο τύπο EDS (Wenstrup RJ et al, 2002). Συνήθως είναι ήπια, πολύ ηπιότερη από την απαντώμενη στο σύνδρομο Marfan, και δεν συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο διαχωρισμού της αορτής.

Πρόπτωση της μιτροειδούς. Παλαιότερα εθεωρείτο εκδήλωση όλων των τύπων EDS, αλλά αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί με την χρήση σύγχρονων διαγνωστικών κριτηρίων (Dolan AL et al, 1997). Η ήπια πρόπτωση της μιτροειδούς η οποία δεν πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια (και επομένως δεν απαιτεί ιδιαίτερη παρακολούθηση ή θεραπεία) μπορεί να ερμηνεύσει μερικά από τα καρδιακά συμπτώματα (άτυπος θωρακικός πόνος, παλμοί).

Υψηλή, στενή υπερώα και συνωστισμός των οδόντων.

Περιοδοντική νόσος. Χαρακτηρίζεται από ευθρυπτότητα και υφίζηση των ούλων. Παρατηρείται σε μερικά άτομα με EDS και θεωρείται ιδιαίτερος υπότυπος EDS (Beighton P et al, 1998). Σήμερα θεωρείται δυνητική εκδήλωση του κλασικού EDS.

Δυσλειτουργία κροταφογναθικής αρθρωσης. Είναι συχνή σε ασθενείς με EDS τύπου ΙΙΙ και οφείλεται σε ενδογενή αρθρική αστάθεια. 

Επιπλοκές κύησης. Η κύηση μπορεί να επιπλακεί με πρόωρη ρήξη των μεμβρανών ή ταχύ τοκετό (διάρκειας <4 ωρών), αλλά λιγότερο συχνά από τον κλασικό τύπο. Η χαλάρωση των αρθρώσεων και ο πόνος τυπικά αυξάνονται στη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα στο 3^ο τρίμηνο.

12.3   ΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΤΥΠΟΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΕHLERS-DANLOS (ΤΥΠΟΣ IV)

Ο αγγειακός τύπος είναι ο βαρύτερος τύπος EDS. Αποτελεί το 6% των ασθενών με EDS.

Χαρακτηρίζεται από αρθρικές εκδηλώσεις, ιδιόμορφο προσωπείο και δερματικές αλλοιώσεις, όπως οι άλλοι τύποι EDS, και, επιπρόσθετα, από επιρρέπεια σε αυτόματες ρήξεις του εντέρου ή/και της μήτρας και των μεγάλων αρτηριών.

Τα νεογνά μπορεί να παρουσιάζονται με πλατυποδία ή/και συγγενές εξάρθρημα του ισχίου. Τα παιδιά συχνά παρουσιάζουν βουβωνοκήλες, πνευμοθώρακα και υποτροπιάζοντα εξαρθρήματα ή υπεξαρθρήματα.

Η ιστολογική εξέταση του δέρματος δείχνει χαρακτηριστική έλλειψη κολλαγόνου και υπερπλασία της ελαστίνης. Το 80% των ασθενών αναπτύσσει τουλάχιστον μία επιπλοκή κατά το 40^ό έτος της ηλικίας. Η μέση διάρκεια επιβίωσης ανέρχεται σε 48 έτη (Pepin M et al, 2000).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Το EDS τύπου IV κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές ή υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Οι ασθενείς με EDS τύπου IV παρουσιάζουν ποικιλία μεταλλάξεων του γονιδίου COL3A1 στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 2, οι οποίες οδηγούν σε ανωμαλίες του κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ (Pyeritz RE et al, 1984). Μερικές οικογένειες παρουσιάζουν μωσαϊκισμό (Palmeri S et al, 2003).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Δερματικές αλλοιώσεις. Το δέρμα είναι λευκό, λεπτό, μαλακό και διάφανο, μέσω του οποίου τα υποκείμενα αγγεία διαφαίνονται εύκολα. Είναι επίσης εύθραυστο, αλλά δεν παρουσιάζει υπερεκτασιμότητα.

Συχνά παρατηρούνται πολυάριθμες ουλές σαν «τσιγαρόχαρτο» και τερμινθοειδείς ψευδο-όγκοι, όπως και εκτεταμένες εύκολες εκχυμώσεις, πορφυρικές αλλοιώσεις, χηλοειδή, μελαγχρωστικοί σπίλοι και υπερχρωσμένες ουλές. Οι δερματικές αλλοιώσεις επιδεινώνονται σε περιοχές του δέρματος με χαμηλή θερμοκρασία. Μερικοί ασθενείς (με EDS τύπου IVA και IVB) παρουσιάζουν πρόωρη γήρανση και λέπτυνση του δέρματος της ραχιαίας επιφάνειας των χεριών (ακρογηρία) (Pope FM et al, 1988).

Ανωμαλίες κεφαλής - προσώπου :

• Χαμηλή έκφυση - προέχοντα πτερύγια ώτων - αγενεσία πτερυγίων- λοβών ώτων
• Αραίωση/απουσία οφρύων – βλεφαρίδων
• Πρόωρη γήρανση – επιπέδωση προσώπου
• Τηλέκανθος
• Συμπίεση και στένωση της ρινικής γέφυρας
• Λέπτυνση των χειλέων
• Αλωπεκία/απουσία τριχωτού κεφαλής (γενικευμένη)
• Μεγάλοι οφθαλμοί (εικόνα «κινέζικης κούκλας»)

Αγγειακές επιπλοκές - ρήξη οργάνων. Οι αγγειακές επιπλοκές συνίστανται σε ρήξη, ανεύρυσμα ή/και διαχωρισμό των ελασσόνων ή μειζόνων αρτηριών. Ρήξη ή διαχωρισμός αρτηριών και διάτρηση του ΓΕΣ ή ρήξη οργάνων είναι τα πρώτα σημεία της νόσου στο 70% των ενηλίκων με αγγειακό τύπο ESD.

Οι εκδηλώσεις αυτές συχνά παρουσιάζονται με αιφνίδιο θάνατο, εγκεφαλικά επεισόδια και νευρολογικές επιπλοκές τους, οξεία χειρουργική κοιλία, οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία, ρήξη της μήτρας στον τοκετό ή/και shock. Συχνά προηγούνται ανευρύσματα, αρτηριοφλεβώδη συρίγγια ή διαχωρισμός των τοιχωμάτων των αγγείων, αν και οι επιπλοκές αυτές μπορεί να παρατηρηθούν και ταυτόχρονα.

Η ρήξη των αρτηριών επισυμβαίνει συχνότερα στον θώρακα και την κοιλιά  (50%), την κεφαλή και τον αυχένα (25%) και τα μέλη (25%). Συνήθως ρήγνυνται οι λαγόνιες, νεφρικές ή σπληνικές αρτηρίες και η αορτή, οδηγώντας σε μαζικά αιματώματα ή θάνατο (Byers P, 1995; Hamel B et al, 1998).

Οι αρτηριακές ρήξεις μπορεί να οδηγήσουν σε εγκεφαλικά επεισόδια ή ενδοτμηματική αιμορραγία μέσα σε ένα μέλος. Ο αγγειακός τύπος ESD είναι ένα από τα αίτια εγκεφαλικών επεισοδίων στους ενήλικες. Η ρήξη των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων, των αυτόματων συριγγίων καρωτίδας-σηραγγώδους κόλπου και των ανευρυσμάτων της καρωτίδας παρατηρείται κατά το 28^ο, κατά μέσον όρο, έτος της ηλικίας (North KN et al, 1995).

Η ρήξη του ΓΕΣ επισυμβαίνει συνήθως στο σιγμοειδές και, λιγότερο συχνά, στο λεπτό έντερο και τον στόμαχο. Η ρήξη του εντέρου συχνά υποτροπιάζει κοντά στην πρώτη περιοχή ρήξης του σιγμοειδούς και σπάνια είναι θανατηφόρα (3%) (Pepin P et al, 2000).

Σπάνια, παρατηρείται ρήξη της καρδιάς, του σπληνός ή του ήπατος (Pepin P et al, 2000; Ng SC and Muiesan P, 2005), του υπεζωκότα, του περιτοναίου ή εντερικών εκκολπωμάτων. Τυπικά αίτια θανάτου στις οικογένειες των ασθενών με EDS είναι η ρήξη του γαστρεντερικού τοιχώματος και της ηπατικής αρτηρίας και η περιγεννητική ρήξη της μήτρας.

Μυοσκελετικές ανωμαλίες. Περίπου 12% των νεογνών με αγγειακό τύπο ESD παρουσιάζουν πλατυποδία και 3%, συγγενές εξάρθρημα των ισχίων. Στην παιδική ηλικία, οι ασθενείς με ESD τύπου IV παρουσιάζουν συχνά υποτροπιάζοντα εξαρθρήματα ή υπεξαρθρήματα. Ακόμα, μπορεί να εμφανίσουν συγκάμψεις των αρθρώσεων και ακρο-οστεόλυση των ακροδακτύλων. Σε αντίθεση με τους άλλους τύπους EDS, υπερεκτασιμότητα των μεγάλων αρθρώσεων απουσιάζει, αν και οι μικρές αρθρώσεις μπορεί να παρουσιάζουν ήπια υπερευλυγισία.

ΑΛΛΕΣ ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ :

• Τροπιδοειδής θώρακας (πολύ συχνά)
• Ανώμαλη θέση ωμοπλάτης
• Βράχυνση/βραχυδακτυλία ποδιών
• Μικρό βάρος, μικροσωμία/νανισμός

Επιπλοκές της κύησης. Τα προβλήματα που δημιουργεί ο αγγειακός τύπος ESD στην κύηση συνίστανται σε πρόωρο τοκετό λόγω ανεπάρκειας του τραχήλου ή ευθραυστότητας των μεμβρανών (αν και συχνά ο τοκετός εξελίσσεται ομαλά), ρήξη αρτηριών, της μήτρας ή του περινέου (Gilchrist D et al, 1999). Πάντως, η κύηση σε γυναίκες με αγγειακό τύπο EDS οδηγεί στο θάνατο το 12% των ασθενών λόγω ρήξης αρτηριών ή της μήτρας στην περιγεννητική περίοδο (Pepin P et al, 2000).

Καρδιοαναπνευστικές επιπλοκές :

• Αυτόματος αιμοπνευμοθώρακας συνδεόμενος με αιμοπτύσεις και πρόπτωση της μιτροειδούς (συχνά)
• Κυανωτική/σύμπλοκη καρδιοπάθεια (περιστασιακά)
• Αναπνευστική ανεπάρκεια (συχνά)
• Στένωση πνευμονικής βαλβίδας/αρτηρίας

Άλλες εκδηλώσεις :

• Πρόπτωση μήτρας και ουροδόχου κύστης
• Γλαύκωμα/βούφθαλμος
• Κερατόκωνος (Kuming BS and Joffe L, 1977)
• Περιοδοντίτιδα με πρόωρη απώλεια των οδόντων, ένδειξη επικάλυψης με EDS τύπου VIII (Dowton SB et al, 1996)
• Πολλαπλή τερηδόνα
• Κιρσοί (Tsipouras P et al, 1986)
• Υποσπαδίας/επισπαδίας
• Διανοητική καθυστέρηση
• Κρυψορχία/έκτοποι όρχεις

ΔΙΑΓΝΩΣΗ. H διάγνωση του EDS τύπου IV μπορεί να γίνει με βάση τα τροποποιημένα κριτήρια του Beighton (ΠΙΝΑΚΑΣ 233) (Beighton P et al, 1998).

ΕΚΒΑΣΗ. Το ¼ των ασθενών με EDS τύπου IV παρουσιάζει σημαντικά προβλήματα υγείας κατά το 20^ό έτος και >80%, κατά το 40^ό έτος της ηλικίας. Η μέση ηλικία θανάτου των ασθενών με αγγειακό τύπο ESD είναι το 48^ο έτος. Αιφνίδιος θάνατος παρατηρείται μετά από διάτρηση σπλάγχνων ή μετά από ρήξη μεγάλων αγγείων, συνήθως κοιλιακών ή σπληνικών αγγείων.

Η χειρουργική αποκατάσταση των ραγέντων αγγείων ή εσωτερικών οργάνων είναι εξαιρετικά δύσκολη, λόγω της ευθραυστότητας των ιστών. Οι αναισθητικές και χειρουργικές δυσκολίες οι σχετιζόμενες με διασωλήνωση, αυτόματη αρτηριακή αιμορραγία στη διάρκεια των χειρουργικών επεμβάσεων και η απολίνωση των αγγείων τα οποία διανοίγονται όταν συμπιεσθούν επιπλέκουν τους χειρουργικούς χειρισμούς. Παρόμοια, στους ασθενείς αυτούς, η αρτηριογραφία μπορεί να είναι επικίνδυνη.

12.4   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS, ΚΥΦΟΣΚΟΛΙΩΤΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

Ο κυφοσκολιωτικός τύπος EDS (EDS VI) είναι γενικευμένο νόσημα του συνδετικού ιστού χαρακτηριζόμενο από κυφοσκολίωση, μυϊκή υποτονία, χαλάρωση των αρθρώσεων και, ενίοτε, ευθραυστότητα των οφθαλμικών βολβών. Οι ασθενείς έχουν φυσιολογική διανόηση και σχεδόν φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης, αλλά και κίνδυνο ρήξης των μέσου μεγέθους αρτηριών και αναπνευστικής ανεπάρκειας, εάν η κυφοσκολίωση είναι σοβαρή.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Το EDS τύπου VI οφείλεται σε ανεπάρκεια της λυσυλ-υδροξυλάσης, η οποία συμμετέχει στη μεταφραστική τροποποίηση της λυσίνης στις α προ-αλύσους του κολλαγόνου. Το γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί την λυσυλ-υδροξυλάση (LH1 ή PLOD) εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 1 (1p36).  Η νόσος κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ. Οι κλινικές εκδηλώσεις του EDS κυφοσκολιωτικού τύπου έχουν μεγάλο εύρος (Wenstrup RJ et al, 1989; Beighton P, 1992; Steinman B et al, 2002).

Προνεογνικές : Πρόωρη ρήξη των μεμβρανών στον τοκετό

Μυοσκελετικές

• Μυϊκή υποτονία με χαλάρωση των αρθρώσεων (συχνή στα νεογνά)
• Μυϊκή αδυναμία (συχνά)
• Καθυστέρηση των αδρών κινητικών ορόσημων, αν και τα πάσχοντα παιδιά μπορούν και βαδίζουν σχεδόν πάντα πριν από το 2^ο έτος της ηλικίας
• Θωρακική σκολίωση (συχνή στα νεογνά)
• Κυφοσκολίωση, η οποία παρουσιάζεται στη βρεφική ηλικία και επιδεινώνεται στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Στους ενήλικες, εάν είναι σοβαρή, μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπιάζουσα πνευμονίτιδα και καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια
• Εκσεσημασμένη υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων
• Οστεοπόρωση
• Ραιβοϊπποποδία 
• Υποτροπιάζοντα εξαρθρήματα
• Ηπια αραχνοδακτυλία
• Παραμόρφωση του θώρακα συνδεόμενη με στενούς ώμους

Οφθαλμικές

• Ευθραυστότητα των οφθαλμών (ενίοτε) (Pinnell SR et al, 1972)
• Μυωπία μεγάλου βαθμού (συχνά) (Osborne LR et al, 2001)
• Μικροκερατοειδής
• Γλαύκωμα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και τύφλωση

Καρδιαγγειακές

• Διάταση/διαχωρισμός της αορτής και ρήξη των μέσου μεγέθους αρτηριών
• Ρήξη αγγείων, η οποία είναι σοβαρή και απειλητική για την ζωή (Wenstrup RJ et al, 1989).
• Πρόπτωση μιτροειδούς (συχνά)
• Διάταση των φλεβών μετά από τοποθέτηση ενδοφλέβιων καθετήρων (Heim P et al, 1998).

Δερματικές

• Υπερελαστικό και εύκολα διατεινόμενο δέρμα
• Λεπτές και πλατειές ουλές
• Εύκολες εκχυμώσεις
• Τερμινθοειδείς ψευδο-όγκοι

Άλλες : Γαστρεντερική αιμορραγία.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ. Η διάγνωση του EDS τύπου VI γίνεται με την ανεύρεση αυξημένης σχέσης των διασταυρούμενων δεσμών της δεοξυπυριδινολίνης (Dpyr)/πυριδινολίνη (Pyr) στα ούρα με HPLC. Η σχέση των διασταυρούμενων δεσμών Dpyr/Pyr σε φυσιολογικά άτομα ανέρχεται σε 1:3, ενώ σε ασθενείς με EDS VI, είναι 5:1 (Pasquali M et al, 1994; Steinmann B et al, 1995).

Η διάγνωση μπορεί επίσης να γίνει με την εκτίμηση της δραστηριότητας της λυσυλ- υδροξυλάσης στους ινοβλάστες δέρματος. Σε άτομα με EDS τύπου VI η δραστηριότητα του ενζύμου είναι χαμηλότερη από το 25% του φυσιολογικού (Yeowell HN and Walker LC, 2000).

Κλινικά, η διάγνωση του EDS τύπου VI μπορεί να γίνει με βάση τις μείζονες και ελάσσονες κλινικές εκδηλώσεις (Beighton P et al, 1998).

Μείζονες κλινικές εκδηλώσεις :

• Εύθρυπτο, υπερεκτάσιμο δέρμα, λεπτές ουλές, εύκολες εκχυμώσεις 
• Γενικευμένη χαλάρωση των αρθρώσεων
• Σοβαρή μυϊκή υποτονία στη γέννηση
• Προοδευτική σκολίωση, η οποία υπάρχει στη γέννηση ή παρουσιάζεται μέσα στον 1^ο χρόνο της ζωής
• Ευθραυστότητα του σκληρού και ρήξη του βολβού

Ελάσσονες κλινικές εκδηλώσεις :

• Πλατειές, ατροφικές ουλές
• Μαρφανοειδής ιδιοσυστασία
• Ρήξη του μέσου μεγέθους αρτηριών
• Ηπια έως μέτρια καθυστέρηση ανάπτυξης των αδρών κινητικών ορόσημων

Η παρουσία 3 μειζόνων κλινικών εκδηλώσεων αποτελεί ισχυρή ένδειξη ESD τύπου VI.

12.5   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS ΤΥΠΟΥ VII, ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΟ ΕΠΙΚΡΑΤΕΣ

ΣΥΝΩΝΥΜΑ : Αρθροχάλαση (πρώην EDS τύποι VIIA και VIIB), συγγενής πολλαπλή αρθροχάλαση (Arthrochalasis multiplex congenita).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Η αρθροχάλαση οφείλεται σε ανεπάρκεια του αμινοτελικού άκρου των προ α1(I) (τύπος A) ή προ α2(I) (τύπος B) αλύσεων του κολλαγόνου τύπου Ι λόγω μεταλλάξεων των γονιδίων COL1 A1 ή COL1A2, οι οποίες οδηγούν σε απώλεια του εξονίου 6 από το ώριμο mRNA (Byers PH et al, 1997). Η νόσος κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ. Οι εκδηλώσεις της αρθροχάλασης μπορεί να είναι ήπιες έως σοβαρές.

Μείζονες κλινικές εκδηλώσεις

• Σοβαρή γενικευμένη υπερευλυγισία των αρθρώσεων στη γέννηση με υποτροπιάζοντα υπεξαρθρήματα
• Αμφοτερόπλευρο συγγενές εξάρθρημα του ισχίου.

Ελάσσονες κλινικές εκδηλώσεις

• Υπερεκτασιμότητα του δέρματος
• Ευθραυστότητα των ιστών και ατροφικές ουλές
• Εύκολες εκχυμώσεις
• Μυϊκή υποτονία
• Κυφοσκολίωση
• Ηπια οστεοπενία
• Θετικό οικογενειακό ιστορικό EDS.

12.6   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS ΤΥΠΟΥ VII, ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΟ ΥΠΟΛΕΙ-ΠΟΜΕΝΟ (EDS VIIC)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ : Δερματοσπάραξη (Dermatosparaxis).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Η δερματοσπάραξη οφείλεται σε ανεπάρκεια της Ν-τελικής πεπτιδάσης του προκολλαγόνου 1, πιθανώς λόγω μεταλλάξεων του γονιδίου ADAMTS2 (Nusgens BV et al, 1992; Smith LT et al, 1992; Colige A et al, 1999). Η νόσος κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

• Σοβαρή ευθραυστότητα και χαλάρωση του δέρματος. Το δέρμα είναι μαλακό και ζυμώδες, “σακκουλιασμένο” και πλεονάζον. Η περίσσεια του δέρματος του προσώπου δίνει την εικόνα cutis laxa
• Πρόωρη ρήξη των εμβρυικών μεμβρανών
• Καθυστέρηση σύγκλεισης των πηγών
• Εύκολες εκχυμώσεις
• Ηπια υπερτρίχωση (Wertelecki W et al, 1992)
• Μικροσωμία
• Βράχυνση των μελών και των δακτύλων
• Χαρακτηριστικό προσωπείο με μικρογναθία, λωγάνιο και προέχοντα οιδηματώδη βλέφαρα
• Κυανοί σκληροί
• Κήλες (ομφαλοκήλες, βουβωνοκήλες)

12.7   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS ΤΥΠΟΥ V (X-φυλοσΥνδετος υπο-λειπΟμενος τΥπος)

Το EDS τύπου V προσβάλλει το 5% των ασθενών με EDS και κληρονομείται σύμφωνα με το Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Οφείλεται πιθανώς σε ανεπάρκεια της λυσυλ-οξειδάσης (Di Ferrante N et al, 1975). Ο φαινότυπός του είναι παρόμοιος ή/και δυσδιάκριτος από του EDS τύπου ΙΙ, και επιπρόσθετα περιλαμβάνει ενδομυϊκή αιμορραγία (Beighton P and Curtis D, 1985). Χαρακτηρίζεται από συγγενή καρδιοπάθεια, κήλες, «σύνδρομο πρόπτωσης βαλβίδας», μικροσωμία, υπερεκτασιμότητα του δέρματος και μέτρια υπερευλυγισία των αρθρώσεων (Di Ferrante N et al, 1975). Εκχυμώσεις σπάνια παρατηρούνται (Beighton P, 1968).

12.8    ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS ΤΥΠΟΥ VIII

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos τύπου VIII (περιοδοντικός τύπος) είναι σπάνιο και κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας.

Σε μερικούς ασθενείς έχουν ανευρεθεί ανωμαλίες της παραγωγής του κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ (Lapiere CM and Nusgens BV, 1981; Tsipouras P et al, 1986; Hartsfield JK and Kousseff BG, 1990) και μορφολογικές και φυσικές ανωμαλίες του κολλαγόνου τύπου Ι (Hoffman GS et al, 1991).

To EDS τύπου VIII περιλαμβάνει εκδηλώσεις τόσο του κλασικού, όσο και του αγγειακού, τύπου EDS και, επιπρόσθετα, εκδηλώσεις πρώιμης περιοδοντίτιδας. Χαρακτηρίζεται από δερματικές αλλοιώσεις τύπου λιποειδικής διαβητικής νεκροβίωσης (necrobiosis lipoidica diabeticorum), ευθραυστότητα του δέρματος, ουλές παρόμοιες με «τσιγαρόχαρτο», περιοδοντίτιδα, μαρφανοειδείς εκδηλώσεις (αραχνοδακτυλία, υψηλό ανάστημα, λεπτοσωμία) και χαλάρωση των αρθρώσεων (McKusick VA, 1972; Stewart RE et al, 1977).

Η περιοδοντίτιδα χαρακτηρίζεται από περιοδοντική καταστροφή του κυψελιδικού οστού, η οποία οδηγεί σε πρόωρη απώλεια των οδόντων (Linch DC and Acton CH, 1979; Nelson DL and King RA, 1981). Περί το 30^ό έτος της ηλικίας, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν απορρόφηση των ούλων και μόνιμη απώλεια των οδόντων.

Επιπρόσθετα με την περιοδοντίτιδα και τις άλλες εκδηλώσεις του EDS τύπου VΙΙΙ, περιγράφονται και μεμονωμένες περιπτώσεις με κλινικές εκδηλώσεις πρόωρης γήρανσης και πολλαπλές δερματικές ραβδώσεις στα κοιλιακά τοιχώματα (Biesecker LG et al, 1991), όπως και αγγειΐτιδα μικρών αγγείων και διαβρωτική αρθρίτιδα και οστεόλυση (χεριών, ποδιών και κροταφογναθικής άρθρωσης), εξάρθρημα του ισχίου, καρδιολογικά προβλήματα (παλινδρόμηση της αορτής και της μιτροειδούς και στένωση της μιτροειδούς) (Hoffman GS et al, 1991).

12.9   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS ΤΥΠΟΥ ΙΧ

ΣΥΝΩΝΥΜΑ : Χ-φυλοσύνδετη cutis laxa, σύνδρομο ινιακού κέρατος (occipital horn syndrome) (OHS).

Το EDS τύπου ΙΧ δεν θεωρείται πλεον υπότυπος του συνδρόμου Ehlers-Danlos. Το υπεύθυνο γονίδιο σχετίζεται με την αποκαλούμενη cutis laxa ή σύνδρομο ινιακού κέρατος.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Το OHS συνδέεται με μεταλλάξεις του γονιδίου ATP7A (Xq13 .3), το οποίο κωδικοποιεί μία ενδοκυττάρια πρωτεΐνη μεταφοράς του χαλκού. Οι εκδηλώσεις του είναι αποτέλεσμα δυσλειτουργίας των ενζύμων των εξαρτώμενων από τον χαλκό, ιδιαίτερα της λυσυλ-οξειδάσης (Byers PH et al, 1976).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ. Το OHS είναι μία λιγότερο σοβαρή αλληλική ποικιλία του συνδρόμου Menkes, κληρονομούμενη σύμφωνα με το Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

Xαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρες ινιακές εξοστώσεις, οστικές δυσπλασίες, ουρολογικές ανωμαλίες, δερματικές αλλοιώσεις και ελάττωση των επιπέδων του χαλκού και της σερουλοπλασμίνης στον ορό (Lazoff SG et al, 1975; MacFarlane JD et al, 1980; Kuivaniemi H et al, 1982).

Δερματικές αλλοιώσεις

• Υπερεκτασιμότητα του δέρματος
• Ευθραυστότητα των αγγείων
• Διάφανο, ρυτιδωμένο δέρμα με προέχουσες φλέβες
• Ατροφικές ουλές

Ανωμαλίες προσώπου-κρανίου

• Αγκιστρωτή μύτη
• Βορμιανά οστάρια
• Δολιχοκεφαλία
• Κυανοί σκληροί
• Λοξές μεσοβλεφάριες σχισμές και βλεφαρόπτωση
• Μεγάλα πτερύγια ώτων με προέχοντες λοβούς
• Μακρύ πρόσωπο - φίλτρο
• Συνωστισμός των οδόντων
• Υψηλό μέτωπο
• Υψηλή θολωτή υπερώα

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

• Βράχυνση των κλειδών με διαπλάτυνση των περιφερικών τμημάτων των οστών
• Βλαισότητα γόνατος και ραιβό ισχίο
• Εξάρθρημα της κερκίδας
• Ινιακές εξοστώσεις
• Κύρτωση των μακρών οστών
• Κωνοειδής και τροπιδοειδής θώρακας
• Μακρυλαιμία
• Μυϊκή ατροφία
• Οστεοπόρωση
• Στένωση του θωρακικού κλωβού
• Σύντηξη των οστών του ταρσού και του καρπού και δυσπλασία της κερκίδας και της ωλένης με εξάρθρημα της κερκίδας στον αγκώνα (Das S et al, 1995)
• Υπερευλυγισία των δακτύλων των χεριών και περιορισμός της έκτασης των αγκώνων (Hollister DW, 1981)
• Υποτονία
• Χαλάρωση των φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων με συγκάμψεις των αγκώνων και των γονάτων
• Προέχουσες γωνίες γνάθου, κοντές και πλατειές κλείδες με περιφερικά άκρα σχήματος «σφυριού», μακρά οστά με λεπτό και υπασβεστοποιημένο φλοιό, συνένωση του αγκιστρωτού οστού με το κεφαλωτό και του μείζονος με το έλασσον πολύγωνο και βλαισό ισχίο (Tsukahara M et al, 1994)

Ανωμαλίες των ουροφόρων οδών

• Κυστικοί ασβεστόλιθοι και ατονία της ουροδόχου κύστης
• Εκκολπώματα ή ρήξη της ουροδόχου κύστης
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια οφειλόμενη σε κυστεοουρητηρική απόφραξη η οποία προκάλεσε αμφοτερόπλευρους υδροουρητήρες και υδρονέφρωση, σ΄έναν ασθενή (Khakoo A et al, 1997)

Νευρολογικές διαταραχές

• Ηπια διανοητική καθυστέρηση
• Ψυχοκινητική αναστολή και σπασμοί, σοβαρή διανοητική καθυστέρηση και γενικευμένη μυϊκή ατροφία (Wakai S et al, 1993).

Άλλες εκδηλώσεις

• Αγγειακές ανωμαλίες (κιρσοί και ανευρύσματα)
• Βουβωνοκήλες
• Ορθοστατική υπόταση
• Χρόνια διάρροια

ΔΙΑΓΝΩΣΗ. Γίνεται από την ανεύρεση χαμηλών επιπέδων χαλκού και σερουλοπλασμίνης στον ορό και αυξημένων στους ινοβλάστες του δέρματος και επιβεβαιώνεται από την ανεύρεση του μεταλλαχθέντος γονιδίου.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ. Ποικίλλει και εξαρτάται από το επίπεδο της υπολειπόμενης ενζυμικής δραστηριότητας. Οι περισσότεροι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την ενήλικη ζωή.

12.10   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS ΤΥΠΟΥ Χ

Τα σύνδρομα Ehlers-Danlos τύπου X (ανεπάρκεια φιμπρονεκτίνης) και XI (σύνδρομο καλοήθους υπερευλυγισίας των αρθρώσεων) είναι σπάνιοι τύποι EDS. Μερικοί υποστηρίζουν ότι είναι τόσο παρόμοιοι μεταξύ τους, ώστε είναι προτιμότερο να ταξινομούνται στον ίδιο τύπο και όχι σε 2 ιδιαίτερους τύπους.

Το EDS τύπου Χ (ή δυσφιμπροκτιναιμικός τύπος) είναι εξαιρετικά σπάνιος τύπος EDS. Εχει αναφερθεί στα μέλη μιας μόνον οικογένειας (Arneson MA et al, 1980). Κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Το υπεύθυνο γονίδιο έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 2q34.

Χαρακτηρίζεται από υπερευλυγισία των αρθρώσεων, λέπτυνση και υπερελαστικότητα του δέρματος, εύκολες εκχυμώσεις, striae distensae (οι οποίες συνήθως απουσιάζουν σε άλλους τύπους EDS), μειονεκτική επούλωση των τραυμάτων, ουλές παρόμοιες με «στόμα ιχθύος», πρόπτωση της μιτροειδούς, πετέχειες και διαταραχή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων συνδεόμενη με ποιοτική ανεπάρκεια της φιμπρονεκτίνης (Arneson MA et al, 1980).

12.11   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS, ΠΡΟΓΗΡΟΕΙΔΗΣ ΤΥΠΟΣ

Είναι σπάνιο αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα. Οφείλεται σε ομόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου β4GALT7, το οποίο κωδικοποιεί την γαλακτοσυλτρανσφεράση I. Ο προγηροειδής φαινότυπος οφείλεται σε μεταλλάξεις οι οποίες οδηγούν σε ανεπάρκεια της γαλακτοτρανσφεράσης Ι, η οποία καταλύει την μεταφορά γλυκοσυλ στις συγκεντρώσεις της θειικής δερματάνης (Okajima T et al, 1999; Furukawa K and Okajima T, 2002).

Εκτός από τις τυπικές εκδηλώσεις του EDS, χαρακτηρίζεται από προγηροειδή όψη με ρυτιδωμένο πρόσωπο, λεπτά και ειλικοειδή μαλλιά, αραίωση των οφρύων και των βλεφαρίδων, περιοδοντίτιδα, ήπια διανοητική καθυστέρηση, πολλαπλούς σπίλους, υπερεκτασιμότητα του δέρματος, αυξημένες εκχυμώσεις και χαλάρωση των αρθρώσεων, κυρίως των φαλάγγων (Hernandez A et al, 1986; Quentin E et al, 1990).

12.12   ΣΥΝΔΡΟΜΟ EHLERS-DANLOS, ΤΥΠΟΣ ΚΑΡΔΙΑΚΩΝ ΒΑΛΒΙΔΩΝ

Κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.Οφείλεται σε ολική έλλειψη των proα2(I) αλύσεων του κολλαγόνου τύπου Ι σαν αποτέλεσμα μεταλλάξεων του γονιδίου COL1A2 (Schwarze U et al, 2004). Χαρακτηρίζεται από υπερευλυγισία των αρθρώσεων, υπερεκτασιμότητα του δέρματος και ενίοτε ατροφικές ουλές και ανωμαλίες των καρδιακών βαλβίδων.