Σουλφινπυραζόνη (Sulfinpyrazone)
Η σουλφινπυραζόνη είναι παράγωγο της φαινυλοβουταζόνης με ουρικοζουρικές, αλλ' όχι και αντιφλεγμονώδεις, ιδιότητες (Gutman AB, 1966). Είναι λευκή έως υπόλευκη σκόνη, με ελαφρά πικρή γεύση, πρακτικά αδιάλυτη στο ύδωρ και σε διάλυμα εξάνης, διαλυτή στο οινόπνευμα και την ακετόνη και πολύ διαλυτή σε αλκαλικά διαλύματα. Έχει μοριακό βάρος 404.48 και pKa 2.8.
Χημικό όνομα : 1,2-diphenyl-4-[2-(phenylsulfinyl)ethyl]-3,5-pyrazolidinedione
Μοριακός τύπος : C23H20N2O3S
4.2 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ
ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ
Ουρικοζουρική δράση
- Αναστέλλει ανταγωνιστικά την ενεργό επαναρρόφηση του ουρικού οξέος στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια, μειώνοντας τις συγκεντρώσεις του ουρικού στον ορό και αυξάνοντας την νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέος.
- Μπορεί να ελαττώσει την σύνδεση του ουρικού με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και, σε υποθεραπευτικές δόσεις, να αναστείλει την νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέος.
Η ουρικοζουρική δράση της σουλφινπυραζόνης είναι 6 φορές μεγαλύτερη της προβενεσίδης και αυξάνεται γραμμικά με την αύξηση της δόσης. Σε δόση 400 mg/24ωρο είναι εξίσου αποτελεσματική με 1.5-2.0 gr προβενεσίδης. Η σουλφινπυραζόνη αυξάνει την αποβολή των ουρικών αλάτων κατά 65% και ελαττώνει τα επίπεδά τους στον ορό κατά 30%, αλλά, παρά την καλή κλινική ανταπόκριση, φυσιολογικοποιεί τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό μόνο στο 17.5% των ασθενών.
Ο μηχανισμός της αναστολής της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς του ουρικού οξέος από την σουλφινπυραζόνη είναι άγνωστος. Η δράση της σουλφινπυραζόνης, όπως και της προβενεσίδης, αναστέλλεται από παράγοντες που μειώνουν την απέκκριση των ουρικών αλάτων, γι΄αυτό και η σουλφινπυραζόνη φαίνεται ότι δρα αναστέλλοντας την μετεκκριτική επαναρρόφηση του ουρικού οξέος (Diamond HS and Paolino JS, 1973).
Δράση στα αιμοπετάλια
- Αναστέλλει την απελευθέρωση της μονοφωσφορικής, διφωσφορικής και τριφωσφορικής αδενοσίνης και της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-ΗΤ). Η αναστολή της ADP και της 5-ΗΤ μειώνει την συγκολλητικότητα και αυξάνει την επιβίωση των αιμοπεταλίων.
- Δεν επηρεάζει τον χρόνο προθρομβίνης ή θρομβοπλαστίνης στο πλάσμα και τον χρόνο πήξης του αίματος, αλλά μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των αιμοπεταλίων.
- Έχει ανασταλτική δράση στα αιμοπετάλια και μπορεί να θεραπεύσει ή να προλάβει τα θρομβοεμβολικά φαινόμενα (Sherry S, 1982).
- Παρατείνει ή φυσιολογικοποιεί την επιβίωση των αιμοπεταλίων, σε υπερουριχαιμικούς ασθενείς με θρομβοεμβολικά νοσήματα, σε ασθενείς με τεχνητές μιτροειδικές βαλβίδες (Weily HS and Genton E, 1970), υποτροπιάζουσα ιδιοπαθή φλεβική θρόμβωση, στεφανιαία αρτηριακή νόσο (Steele PP et al, 1975) και στένωση της καρωτίδας ή θεραπευόμενους με αιμοδιύλιση και αρτηριοφλεβώδη συρίγγια (Kaegi A et al, 1974).
- Καταστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων (Essien EM and Mustard JF, 1977), in vi- tro, την συγκέντρωση των αιμοπεταλίων την προκαλούμενη από κολλαγόνο και επινεφρίνη (Buchanan MR et al, 1978; Wiley JS et al, 1979) και την αντίδραση απελευθέρωσης των αιμοπεταλίων (Rosenberg JC and Sell TL, 1975).
Η δράση αυτή στα αιμοπετάλια οφείλεται πιθανώς σε δοσοεξαρτώμενη αναστρέψιμη αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών των αιμοπεταλίων (Ali M and McDonald JWD, 1977). Ο σουλφιδικός μεταβολίτης της σουλφινπυραζόνης φαίνεται ότι προκαλεί παρατεταμένη και πιθανώς μη αναστρέψιμη αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων (Buchanan MR et al, 1983) και αναστέλλει εντονότερα την κυκλοξυγενάση από την σουλφινπυραζόνη (Wallis RB, 1983).
Άλλες δράσεις
- Αναστέλλει ανταγωνιστικά την απέκκριση πολλών ασθενών οργανικών οξέων στα εγγύς και άπω νεφρικά σωληνάρια. Η δράση της στις συγκεντρώσεις των ασθενών οξέων στο πλάσμα εξαρτάται από την σχέση της ποσότητας του οξέος που αποβάλλεται από τους νεφρούς με την ποσότητα την διηθούμενη στα σπειράματα. Γι΄ αυτό και η σουλφινπυραζόνη αυξάνει σημαντικά στο πλάσμα τις συγκεντρώσεις των οξειδωτικών φαρμάκων που απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών, ενώ αυξάνει μόνον ελαφρά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμάκων που απεκκρίνονται κυρίως με διήθηση.
- Βελτιώνει το προσδόκιμο της επιβίωσης, σε ηλικιωμένους άνδρες
- Mειώνει την συχνότητα της αμαύρωσης fungax
- Ελαττώνει την συχνότητα των αιφνίδιων θανάτων σε ασθενείς με πρόσφατο μυοκαρδιακό έμφρακτο κατά 57% και την συχνότητα μη θανατηφόρων εμφράκτων, καρδιακής αρρυθμίας και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων.
- Μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης του ορού.
4.3 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ
Η σουλφινπυραζόνη έχει αμφιλεγόμενη τερατογόνο δράση. Πάντως, μέχρι τώρα δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συγγενών δυσπλασιών στον άνθρωπο.
4.4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
Η σουλφινπυραζόνη, μετά την per os χορήγησή της, απορροφάται ταχέως και ουσιαστικά πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. 1-2 ώρες μετά την per os χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 14-23 μg/ml, όπου και παραμένει επί 1-6 ώρες σε επίπεδα 15-20 μg/ml. Ο t(1/2) της απομάκρυνσης του φαρμάκου από τον ορό ανέρχεται σε 2-4 ώρες, γι΄αυτό και η ημερήσια δόση της σουλφινπυραζόνης πρέπει να διαιρείται ώστε να διατηρηθούν σχετικά σταθερά τα επίπεδά της στο αίμα.
Σε ασθενείς που παίρνουν 800 mg σουλφινπυραζόνης καθημερινά per os, τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα προσεγγίζουν τα 120-160 μg/ml. Οι συγκεντρώσεις της σουλφινπυραζόνης στο πλάσμα οι απαιτούμενες για την πρόκληση ουρικοζουρίας υπολογίζονται σε 10 µg/ ml.
Η διάρκεια δράσης του φαρμάκου κυμαίνεται συνήθως σε 4-6, αλλά ενίοτε και 10, ώρες. Κατά την διάρκεια της σταθερής της κατάστασης, ο t(1/2) της σουφινπυραζόνης στο πλάσμα ανέρχεται σε 3 ώρες (εύρος 1-9 ώρες) και του θειικού μεταβολίτη, σε 3.2 ώρες, ενώ του σουλφιδικού μεταβολίτη, σε 14.7 ώρες (Rosenkranz B e al, 1983).
Η σουλφινπυραζόνη συνδέεται κατά 98% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μικρό μέρος της σουλφινπυραζόνης διηθείται στα σπειράματα, αλλά το μεγαλύτερο μέρος της απεκκρίνεται ενεργά από τα εγγύς νεφρικά σωληνάρια και μικρά ποσά επαναρροφώνται στη συνέχεια από τα νεφρικά σωληνάρια.
Στον άνθρωπο, 85% της χορηγούμενης δόσης της σουλφινπυραζόνης απεκκρίνεται από τα ούρα εντός 24 ωρών, κυρίως με την μορφή αναλλοίωτου φαρμάκου, ενώ το υπόλοιπο, με την μορφή μεταβολιτών. Στα ούρα έχουν ανευρεθεί κυρίως σουλφινπυραζόνη, αλλά και ένας υδροξυλιωμένος μεταβολίτης, η p-υδροξυσουλφινπυραζόνη, και, σε πολύ μικρά ποσά, σουλφόνη και 4-υδροξυ-μεταβολίτες. Περίπου 30% της σουλφινπυραζόνης στα ούρα είναι με την μορφή C-γλυκουρονιδίου. Μετά από 2 ημέρες, περίπου 5% του φαρμάκου αποβάλλεται με τα κόπρανα.
Η σουλφινπυραζόνη μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ σε γλυκουρονιδικό σύμπλοκο και 3 παράγωγα οξείδωσης : Μία σουλφόνη, ένα 4-υδροξυ- και ένα p-υδροξυ- συστατικό. Ο τελευταίος μεταβολίτης έχει ουρικοζουρική δράση. Ο σουλφιδικός μεταβολίτης της σουλφινπυραζόνης είναι ο G-257, ο οποίος είναι 5 φορές περισσότερο ενεργός σαν αναστολέας της συγκέντρωσης των αιμοπεταλίων της προκαλούμενης από το αραχιδονικό οξύ (Fitzgerald GA and Sherry S, 1982).
4.5 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ - ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ
Δεν έχει αναφερθεί.
4.6 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Ακεταμινοφαίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να αυξήσει τον ηπατικό μεταβολισμό της ακεταμινοφαίνης. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ηπατοτοξικότητας, λόγω αύξησης των επιπέδων των τοξικών μεταβολιτών της, και μείωση της αναλγητικής και αντιπυρετικής δράσης της ακεταμινοφαίνης.
Συστάσεις : Ιδιαίτερες προφυλάξεις δεν χρειάζονται.
Αλλοπουρινόλη
Τα ουρικοζουρικά φάρμακα προάγουν την απέκκριση του ενεργού μεταβολίτη της αλλοπουρινόλης, αν και οι δράσεις της αλλοπουρινόλης και της σουλφινπυραζόνης είναι αθροιστικές και ο συνδυασμός των 2 αυτών φαρμάκων πλεονεκτεί θεραπευτικά.
Αντιδιαβητικά
Αλληλεπιδράσεις :
- Η σουλφινπυραζόνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις των σουλφονυλουριών στο πλάσμα, γι΄ αυτό και μπορεί θεωρητικά να προκαλέσει υπογλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς.
- Η σουλφινπυραζόνη αναστέλλει την νεφρική απέκκριση της ινσουλίνης και του αμινοσαλικυλικού οξέος. Η σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστή.
Μηχανισμός : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να αναστείλει την ηπατική μετατροπή και να αυξήσει τον t(1/2) των per os χορηγούμενων αντιδιαβητικών.
Συστάσεις :
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλφινπυραζόνη, η τολβουταμίδη μπορεί να χρειασθεί να χορηγηθεί σε μικρότερη δόση.
- Το σάκχαρο του αίματος πρέπει να παρακολουθείται και η δόση της τολβουταμίδης να τροποποιείται ανάλογα όταν η σουλφινπυραζόνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
Αντιπηκτικά και θρομβολυτικά
Αλληλεπιδράσεις :
- Η σουλφινπυραζόνη αυξάνει σημαντικά την υποπροθρομβιναιμική δράση της βαρφαρίνης και της αδενοκουμαρόλης και τον κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών.
- Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική αιμορραγία και να μειώσει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄ αυτό και δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς θεραπευόμενους με θρομβολυτικούς παράγοντες (π.χ. στρεπτοκινάση).
Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση της σουλφινπυραζόνης με την βαρφαρίνη μεταβιβάζεται κυρίως μέσω αναστολής της οξείδωσης του S-ισομερούς της βαρφαρίνης της μεταβιβαζόμενης από το κυτόχρωμα P-450 και οδηγεί σε ελάττωση της κάθαρσης της βαρφαρίνης.
Η σουλφινπυραζόνη αυξάνει στην πραγματικότητα την κάθαρση της R-βαρφαρίνης, παρεκτοπίζοντας την εκλεκτικά από τα σημεία σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αλλά χωρίς κλινική σημασία, λόγω της ισχυρότερης δράσης του R-ισομερούς.
Συστάσεις :
- Η συγχορήγηση της σουλφινπυραζόνης με αντιπηκτικά per os πρέπει να γίνεται με προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης και ανάλογη τροποποίηση της δόσης του αντιπηκτικού παράγοντα.
- H δόση του αντιπηκτικού μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί στην έναρξη της θεραπείας με σουλφινπυραζόνη και να αυξηθεί όταν η σουλφινπυραζόνη διακόπτεται. Εάν είναι δυνατόν, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται άλλοι, πλην της σουλφινπυραζόνης, ουρικοζουρικοί παράγοντες σε ασθενείς θεραπευόμενους με per os αντιπηκτικά.
Β-αναστολείς (βισοπρολόλη, καρτεολόλη, βεταξολόλη, ατενολόλη, ασεβουτολόλη, μετοπρολόλη, ναδολόλη, πενβουτολόλη, πινδολόλη, τιμολόλη, οξπρενολόλη, προπρανολόλη)
Αλληλεπιδράσεις : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να μειώσει την αντι-υπερτασική ανταπόκριση των β-αναστολέων.
Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται πιθανώς σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών από την σουλφινπυραζόνη ή σε αύξηση του μεταβολισμού των β-αναστολέων.
Συστάσεις : Εάν υπάρχουν ενδείξεις της αλληλεπίδρασης αυτής ή επιδείνωση της αρτηριακής υπέρτασης επιβάλλεται μείωση της δόσης ή διακοπή της σουλφινπυραζόνης.
Βεραπαμίλη
Αλληλεπιδράσεις : H σουλφινπυραζόνη μπορεί να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις της βεραπαμίλης.
Μηχανισμός : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να αυξήσει την μεταβολική κάθαρση, και επομένως να μειώσει την βιοδιαθεσιμότητα, της per os χορηγούμενης βεραπαμίλης.
Συστάσεις : Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλφινπυραζόνη, εάν υπάρχουν ενδείξεις της αλληλεπίδρασης αυτής, η βεραπαμίλη μπορεί να χρειασθεί να χορηγηθεί σε μεγαλύτερες δόσεις. Η δόση της βεραπαμίλης πρέπει να μειώνεται όταν διακόπτεται η σουλφινπυραζόνη.
Βισμούθιο
Αλληλεπιδράσεις : Η ασπιρίνη και άλλα σαλικυλικά μπορεί να αναστείλουν τις ουρικοζουρικές δράσεις της σουλφινπυραζόνης, μειώνοντας την νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέος και αυξάνοντας τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Η μεταβολή αυτή της ισορροπίας μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας.
Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν σουλφινπυραζόνη πρέπει να αποφεύγουν την τακτική χρήση ασπιρίνης ή προϊόντων που περιέχουν σαλικυλικά.
Κολχικίνη
Αλληλεπιδράσεις : H κολχικίνη μπορεί να έχει συνεργική δράση με την σουλφινπυραζόνη στην ανάπτυξη οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας και πολλαπλού μυελώματος.
Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν σουλφινπυραζόνη ταυτόχρονα με κολχικίνη πρέπει να παρακολουθούνται συχνά με αιματολογικές εξετάσεις.
Νιασίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η νιασίνη μπορεί να παρέμβει στην πρωτοπαθή ουρικοζουρική δράση, και επομένως να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις, της σουλφινπυραζόνης.
Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η νιασίνη μειώνει πιθανώς την νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση του ουρικού οξέος από την σουλφινπυραζόνη.
Συστάσεις : Εάν υπάρχει υποψία της αλληλεπίδρασης αυτής, η νιασίνη πρέπει να διακόπτεται.
Νιτροφουραντοίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η σουλφινπυραζόνη, αναστέλλοντας την νεφρική απέκκριση, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα και να αυξήσει την τοξικότητα, της νιτροφουραντοίνης.
Συστάσεις : Η συγχορήγηση της σουλφινπυραζόνης με νιτροφουραντοίνη πρέπει να αποφεύγεται.
Ξανθίνη
Αλληλεπιδράσεις : H σουλφινπυραζόνη μπορεί να αυξήσει τον ηπατικό μεταβολισμό των παραγώγων της ξανθίνης, μειώνοντας επομένως τα επίπεδα στον ορό και τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις, της θεοφυλλίνης.
Συστάσεις :
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλφινπυραζόνη, η ξανθίνη μπορεί να χρειασθεί να χορηγηθεί σε μεγαλύτερες δόσεις.
- Τα επίπεδα της θεοφυλλίνης πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση της να τροποποιείται ανάλογα όταν η σουλφινπυραζόνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
Προβενεσίδη
Αλληλεπιδράσεις : Η σουλφινπυραζόνη, όπως και η προβενεσίδη, απεκκρίνεται από τους νεφρούς με κοινό απεκκριτικό μηχανισμό οργανικών οξέων. Η προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της σουλφινπυραζόνης στον ορό, αναστέλλοντας την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της σουλφινπυραζόνης και των μειζόνων μεταβολιτών της (Perel JM et al, 1969). Εάν τα 2 αυτά φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα, δεν έχουν αθροιστική ουρικοζουρική δράση, ενώ τα επίπεδα της σουλφινπυραζόνης μπορεί να αυξηθούν, προκαλώντας τοξικές εκδηλώσεις (ναυτία, εμέτους, διάρροια, επιγαστρικό πόνο, αταξία, εργώδη αναπνοή, σπασμούς και κώμα).
Συστάσεις : Αν και ιδιαίτερες προφυλάξεις δεν χρειάζονται, ο κλινικός γιατρός πρέπει να έχει υπόψη του την δυνητική αυτή αλληλεπίδραση.
Σαλικυλικά
Αλληλεπιδράσεις : Οι ουρικοζουρικές δράσεις της σουλφινπυραζόνης και των σαλικυλικών είναι αμοιβαία ανταγωνιστικές. Η ασπιρίνη, σε μικρές δόσεις, και άλλα σαλικυλικά μπορεί να αναστείλουν την ουρικοζουρική δράση της σουλφινπυραζόνης (Diamond HS and Paolino JS, 1973). Σε φυσιολογικά άτομα, χορηγούμενη επί μίαν εβδομάδα σε δόση 1.3 gr/24ωρο, αυξάνει την κάθαρση της σουλφινπυραζόνης από την περιφερική κυκλοφορία (Buchanan MR et al, 1983). Αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης αυτής είναι η μείωση της νεφρικής απέκκρισης και η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Συστάσεις : Τα σαλικυλικά αντενδείκνυνται στη διάρκεια της θεραπείας με ουρικοζουρικούς παράγοντες. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλφινπυραζόνη που χρειάζονται αναλγησία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακεταμινοφαίνη.
Υπερουριχαιμικά φάρμακα
Αλληλεπιδράσεις : Οι παράγοντες που αυξάνουν τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό (διουρητικά, πυραζιναμίδη, διαξοξίδη, νικοτινικό αλουμίνιο, οινόπνευμα, μεκαμυλαμίνη) μπορεί να επιβάλλουν αύξηση της δόσης της σουλφινπυραζόνης.
Συστάσεις : Σε καρκινοπαθείς θεραπευόμενους με χημειοθεραπευτικά (τα οποία επίσης αυξάνουν τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό), οι ουρικοζουρικοί παράγοντες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ουρικής νεφροπάθειας, γι΄ αυτό και πρέπει να αποφεύγονται.
Χολεστυραμίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η χολεστυραμίνη μπορεί να δεσμεύσει την σουλφινπυραζόνη και να καθυστερήσει την απορρόφησή της.
Συστάσεις : Εάν τα 2 αυτά φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα, η σουλφινπυραζόνη πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 4-6 ώρες μετά, την χολεστυραμίνη.
Οινόπνευμα
Αλληλεπιδράσεις : Η μεγάλη ή υπερβολική κατανάλωση οινοπνευματωδών ποτών μπορεί να αυξήσει το ουρικό οξύ και να ανταγωνισθεί τις ουρικοζουρικές δράσεις της σουλφινπυραζόνης και να προκαλέσει κρίση οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν σουλφινπυραζόνη πρέπει να περιορίζουν την χρήση του οινοπνεύματος.
4.7 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια (αμαύρωση Fungax)
- Θρομβοεμβολικά επεισόδια συνδεόμενα με αγγειακές και καρδιακές προθέσεις
- Υποτροπιάζουσα φλεβική θρόμβωση
- Θρόμβωση αρτηριοφλεβώδους επικοινωνίας
- Προφύλαξη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου
- Χρόνια ουρική αρθρίτιδα
- Υποτροπιάζουσα ουρική αρθρίτιδα
- Υπερουριχαιμία
4.8 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Αιματολογικές δυσκρασίες
- Ενεργό γαστροδωδεκαδακτυλικό ή πεπτικό έλκος
- Φλεγμονώδη γαστρεντερικά νοσήματα
- Νεφρολιθίαση
- Υπερευαισθησία στη φαινυλοβουταζόνη ή άλλες πυραζολόνες
- Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
- Ουρική νεφροπάθεια
- Σοβαρή βλάβη του ηπατικού παρεγχύματος
4.9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :
- Συχνές, αναπηρικές προσβολές ουρικής αρθρίτιδας
- Ασυμπτωματική υπερουριχαιμία (ουρικό οξύ ορού >8.5-9 mg/dl), δεδομένου ότι συνδέεται με αυξημένη συχνότητα αρθρικών αλλοιώσεων και νεφρολιθίασης
- Τοφώδης ουρική αρθρίτιδα
- Αύξηση επιπέδων ουρικού στον ορό >8.5-9 mg/dl σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό τοφώδους ουρικής αρθρίτιδας ή χαμηλή απέκκριση ουρικού οξέος από τα ούρα
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις του ουρικού στον ορό σε ασθενείς με χρόνια, υποτροπιάζουσα ή τοφώδη ουρική αρθρίτιδα. Σκοπός της θεραπείας με σουλφινπυραζόνη είναι η ελάττωση των συγκεντρώσεων του ουρικού σε επίπεδα περίπου 6 mg/dl.
Μετά την πτώση των συγκεντρώσεων του ουρικού στον ορό, η σουλφινπυραζόνη προλαβαίνει ή μειώνει τις χρόνιες αρθρικές αλλοιώσεις και τον σχηματισμό ουρικών τόφων, μειώνει την συχνότητα των προσβολών οξείας ουρικής αρθρίτιδας και βελτιώνει την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα.
4.10 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
Οι επιπλοκές της σουλφινπυραζόνης είναι γενικά παρόμοιες με της προβενεσίδης σε φύση και συχνότητα. Σε θεραπευτικές δόσεις, η σουλφινπυραζόνη είναι συνήθως καλά ανεκτή και έχει μικρή τοξικότητα. Οι συχνότερες επιπλοκές της προέρχονται από το ανώτερο γαστρεντερικό. Στις περιπτώσεις αυτές η σουλφινπυραζόνη συνιστάται να χορηγείται μαζί με τροφές, γάλα ή αντιόξινα.
4.10.1 ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Ναυτία
- Εμετοι
- Γαστρεντερικές διαταραχές (10-15%)
- Δυσπεψία
- Γαστρεντερικός πόνος
- Γαστρεντερική αιμορραγία
- Αναζωπύρωση ή επιδείνωση πεπτικού έλκους
4.10.2 ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ
- Εξάνθημα. Συνήθως δεν επιβάλλει διακοπή της θεραπείας.
4.10.3 ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Λευκοπενία
- Παγκυτταροπενία
- Θρομβοπενία
- Ακοκκιοκυττάρωση
- Αναιμία
- Απλαστική αναιμία
4.10.4 ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Νεφροπάθεια από ουρικό οξύ
- Ουρικόλιθοι
- Οξεία ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια με οξεία σωληναριακή νέκρωση (Durham DS and Ibels LS, 1981)
4.10.5 ΑΛΛΕΣ
- Αλλεργική δερματίτιδα
- Αλλεργικές αντιδράσεις
- Αλλεργικός πυρετός
- Ουρική αρθρίτιδα
- Εξάνθημα
- Ίλιγγος
- Ζάλη
- Οίδημα
4.11 ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Εκδηλώσεις : Ναυτία, έμετοι, διάρροια, επιγαστρικός πόνος, αταξία, κοπιώδης αναπνοή, σπασμοί, κώμα, αναιμία, ίκτερος, έλκος.
Θεραπεία :
- Προκλητός έμετος ή πλύση στομάχου
- Ενδοφλέβια έγχυση δεξτρόζης
- Αναληπτικά, εάν έχει επηρεασθεί η αναπνευστική λειτουργία
- Αιμοδιύλιση, σε σοβαρές περιπτώσεις
4.12 ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
Δεν έχει αναφερθεί.
4.13 ΚΥΗΣΗ
Η ασφάλεια της σουλφινπυραζόνης στη διάρκεια της κύησης δεν έχει προσδιορισθεί. Αν και δεν έχουν αναφερθεί συγγενείς δυσπλασίες σε παιδιά γυναικών που έπαιρναν σουλφινπυραζόνη στη διάρκεια της κύησης, η σουλφινπυραζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις εγκύους, σταθμίζοντας τους πιθανούς κινδύνους με το δυνητικό όφελος.
4.14 ΓΑΛΟΥΧΙΑ
Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η σουλφινπυραζόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το όφελος της θεραπείας με σουλφινπυραζόνη για την μητέρα πρέπει να σταθμίζεται με τους πιθανούς κινδύνους για το βρέφος.
4.15 ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
Νεογνά : Η σουλφινπυραζόνη δεν ενδείκνυται στα νεογνά.
Παιδιά : Η σουλφινπυραζόνη έχει μελετηθεί μόνο σε ενήλικες, γι΄ αυτό και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα παιδιά.
Ηλικιωμένοι : Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικές με την χρήση της σουλφινπυραζόνης στους ηλικιωμένους.
Κύηση : Η σουλφινπυραζόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια, ιδιαίτερα το πρώτο 3μηνο, της κύησης, εκτός εάν το όφελος της θεραπείας υπερβαίνει τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Γαλουχία : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να χορηγηθεί στη διάρκεια της γαλουχίας, εφ΄όσον το όφελος για την μητέρα είναι μεγαλύτερο από τους πιθανούς κινδύνους για το βρέφος.
Πεπτικό έλκος : Η σουλφινπυραζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό πεπτικού έλκους και αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος.
Άσθμα : Η σουλφινπυραζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προσβολές άσθματος από την ασπιρίνη ή άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την βιοσύνθεση των προσταγλανδινών.
Καρδιακή ανεπάρκεια : Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση νατρίου και ύδατος, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με λανθάνουσα καρδιακή ανεπάρκεια.
4.16 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλφινπυραζόνη πρέπει να γίνονται συχνές μετρήσεις της ουρίας και της κρεατινίνης του ορού, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια, όπως και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.
- Η σουλφινπυραζόνη, μετά την διακοπή της, μπορεί να επαναχορηγηθεί, εάν χρειάζεται, σε προοδευτικά αυξανόμενη δόση, όπως στην αρχή της θεραπείας.
- Η σουλφινπυραζόνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του ουρικού οξέος στα νεφρικά σωληνάρια, συνήθως στην αρχή της θεραπείας, και, σε μερικούς ασθενείς, προάγει την ανάπτυξη λίθων από ουρικό οξύ οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν κολικό νεφρού και αιματουρία. Ο κίνδυνος σχηματισμού νεφρικών λίθων από την σουλφινπυραζόνη μειώνεται με την έναρξη της θεραπείας με μικρότερες δόσεις, επαρκή ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων.
- Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να αυξήσει την συχνότητα των προσβολών οξείας ουρικής αρθρίτιδας τους πρώτους 6-12 μήνες της θεραπείας. Η συχνότητά της μπορεί να μειωθεί με την προληπτική χορήγηση κολχικίνης.
- Μερικά εμπορικά σκευάσματα σουλφινπυραζόνης περιέχουν διθειώδες νάτριο, το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικού τύπου αντιδράσεις, όπως αναφυλαξία και σοβαρά ή απειλητικά για την ζωή ασθματικά επεισόδια σε ορισμένους επιρρεπείς ασθενείς. Η ευαισθησία αυτή φαίνεται ότι είναι συχνότερη σε ασθματικά, παρά μη ασθματικά, άτομα. Η σουλφινπυραζόνη αντενδείκνυται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο ή αλλεργικά σε άλλα παράγωγα της πυραζολόνης, όπως η φαινυλοβουταζόνη.
- Η σουλφινπυραζόνη δυνητικοποιεί την δράση των αντιπηκτικών και ορισμένων σουλφοναμιδών, όπως η σουλφαθειαζίνη και η σουλφισοξαζόλη.
Η δόση των αντιπηκτικών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τον χρόνο προθρομβίνης, που πρέπει να ελέγχεται καθημερινά επί μερικές ημέρες όταν τα αντιπηκτικά προστίθενται στην αγωγή ή διακόπτονται.
Οι υπογλυκαιμικές δράσεις των σουλφονυλουριών και της ινσουλίνης δυνητικοποιούνται και από άλλα παράγωγα της πυραζολόνης (όπως η φαινυλοβουταζόνη). Γι΄αυτό και η σουλφινπυραζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με θειούχα φάρμακα, σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη και με παράγοντες (όπως η πενικιλλίνη) οι οποίοι παρεκτοπίζουν ή παρεκτοπίζονται από τα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτεΐνες του ορού.
- Η σουλφινπυραζόνη τροποποιεί την συμπεριφορά των αιμοπεταλίων και, επομένως, παρεμβαίνει στη διαδικασία της πήξης, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και ο χρόνος ροής να προσδιορίζεται τακτικά.
- Τα σαλικυλικά και τα κιτρικά άλατα ανταγωνίζονται την ουρικοζουρική δράση της σουλφινπυραζόνης και μπορεί να παρέμβουν στην απέκκριση του ουρικού οξέος, γι΄αυτό και η ταυτόχρονη χορήγησή τους αντενδείκνυται σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα.
Τα σαλικυλικά μπορεί να προκαλέσουν απρόβλεπτη και, ενίοτε, σοβαρή παράταση του χρόνου ροής και, σε συνδυασμό με σουλφινπυραζόνη, αιμορραγικά επεισόδια. Οι ασθενείς που θεραπεύονται με σουλφινπυραζόνη, εάν χρειασθεί να προσθέσουν στη θεραπευτική αγωγή ασπιρίνη ή άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (π.χ. ΜΣΑΦ), πρέπει να αναφέρουν αμέσως οποιεσδήποτε μη αναμενόμενες αιμορραγικές εκδηλώσεις.
4.17 ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
4.17.1 ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΗ ΜΕ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Αρχική δόση : 200-400 mg/24ωρο σε 2 διηρημένες δόσεις, ταυτόχρονα με τα γεύματα ή γάλα, προοδευτικά αυξανόμενη, εάν είναι απαραίτητο, σε πλήρη δόση συντήρησης εντός μιας εβδομάδας.
Δόση συντήρησης : 400 mg/24ωρο σε 2 διηρημένες δόσεις, όπως παραπάνω. Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί σε 800 mg/24ωρο. Εάν τα επίπεδα του ουρικού στο αίμα τεθούν υπό έλεγχο, μπορεί να μειωθεί σε 200 mg/24ωρο.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται χωρίς διακοπή ακόμα και εάν εμφανίζονται οξείες εξάρσεις, οι οποίες μπορεί να αντιμετωπισθούν με την προσθήκη φαινυλοβουταζόνης ή κολχικίνης. Ασθενείς προηγουμένως ελεγχόμενοι με άλλα ουρικοζουρικά φάρμακα μπορούν να θεραπευθούν με σουλφινπυραζόνη σε πλήρεις δόσεις συντήρησης.
Η σουλφινπυραζόνη μπορεί να μην έχει αποτέλεσμα και πρέπει να αποφεύγεται όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι <50 ml/min. Η ουρικοζουρική θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται απεριόριστα. Ακανόνιστα δοσολογικά σχήματα μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις του ουρικού στον ορό.
4.17.2 ΠΑΡΟΔΙΚΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ - ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Για την προφυλακτική θεραπεία των θρομβοεμβολικών νοσημάτων, η σουλφινπυραζόνη χρησιμοποιείται σε δόσεις 600-800 mg/24ωρο, σε 3-4 διηρημένες δόσεις.
4.17.3 ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ
Η σουλφινπυραζόνη χορηγείται σε δόση 200 mg/6ωρο 14 ημέρες μετά το έμφραγμα.
4.18 ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ
Εμπορική ονομασία |
Μορφές-περιεκτικότητες |
Κατασκευαστής |
Anturane |
Caps. 200 mg |
NOVARTIS |
|
Tabl. 100 mg |
|
ΣΗΜΕΙΩΣΗ : Η σουλφινπυραζόνη δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα.
4.19 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
Δισκία : Περιέχουν 100 mg σουλφινπυραζόνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (κολλοειδές διοξείδιο σιλικόνης, ζελατίνη, λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο, άμυλο, στεαρικό οξύ και τάλκη).
Κάψουλες : Περιέχουν 200 mg σουλφινπυραζόνης, D & C Red No 33, D & C Yellow No 10, FD& C Blue No 1, ζελατίνη, λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο, μεθυλπαραμπένη και προπυλπαραμπένη, διοξείδιο σιλικόνης, νατριούχο θειϊκό λαουρύλιο, άμυλο, στεαρικό οξύ, τάλκη και διοξείδιο του τιτανίου.
ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΣΟΥΛΦΙΝΠΥΡΑΖΟΝΗΣ
Η σουλφινπυραζόνη είναι ένα φάρμακο με αξιόλογες ουρικοζουρικές, αλλ΄ όχι αντιφλεγμονώδεις, ιδιότητες και μπορεί να χρησιμεύσει για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών νοσημάτων και να περιορίσει την θνητότητα των ασθενών με μυοκαρδιακό έμφρακτο.
Το περίγραμμα της ασφάλειάς της είναι αποδεκτό, γενικά παρόμοιο με της προβενεσίδης. Σε θεραπευτικές δόσεις, είναι συνήθως καλά ανεκτή και έχει μικρή τοξικότητα. Οι συχνότερες επιπλοκές της προέρχονται από το ανώτερο γαστρεντερικό. Πάντως, η χρήση της σαν ουρικοζουρικού, όπως και της προβενεσίδης, δεν έχει διαδοθεί στην Ελλάδα και στη θέση της χρησιμοποιείται η αλλοπουρινόλη.