Η σαρκοείδωση είναι συστηματική κοκκιωματώδης νόσος άγνωστης αιτιολογίας, η οποία παρατηρείται συνήθως σε νέους ενήλικες και εκδηλώνεται με πυλαία πνευμονική λεμφαδενοπάθεια, πνευμονικές διηθήσεις και οφθαλμικές και δερματικές αλλοιώσεις.

6.1   ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Δημογραφικοί παράγοντες, όπως η φυλή, η εθνικότητα, η ηλικία και το γένος, φαίνεται ότι επηρεάζουν σημαντικά την συχνότητα της σαρκοείδωσης.

Συχνότητα. Στις ΗΠΑ, η πραγματική επίπτωση και συχνότητα της νεανικής σαρκοείδωσης είναι άγνωστη, λόγω της σπανιότητας της νόσου στην ηλικία αυτή και του μικρού αριθμού των περιπτώσεων που έχουν αναφερθεί. Το 80% περίπου των ασθενών με σαρκοείδωση κατοικούν στις Νοτιοανατολικές περιοχές της Χώρας, ιδιαίτερα τις αγροτικές (Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Kendig EL, 1974; Pattishall EN et al, 1986).

Το 1983 αναφέρθηκαν 325 περιπτώσεις νεανικής σαρκοείδωσης στην Αγγλική Βιβλιογραφία, εκ των οποίων 15 (5%) είχαν αρθρίτιδα (Rosenberg AM et al, 1983). Στη Δανία, η κατά προσέγγιση συχνότητα της σαρκοείδωσης σε ασθενείς ηλικίας <15 ετών ήταν 0.22-0.27/100,000 παιδιά/έτος, η οποία αντιστοιχεί σε 3 περίπου νέες περιπτώσεις ετησίως (Hoffmann AL et al, 2004). 

Φύλο. Στα παιδιά, η σαρκοείδωση δεν έχει προτίμηση στο φύλο, αν και σε μία Ιαπωνική μελέτη ήταν συχνότερη στους άρρενες, παρά τις θήλεις. Στη Δανία, η σχέση αγοριών/κορίτσια είναι σχεδόν 1:1 (Hoffmann AL et al, 2004).

Φυλή. Η επίπτωση της σαρκοείδωσης είναι μεγάλη στα παιδιά από την Ιαπωνία (Niitu Y et al, 1972; Bresnitz EA and Strom BL, 1983). Η νεανική σαρκοείδωση είναι συχνότερη στους Αφρο-Αμερικανούς, συγκριτικά με τους Λευκούς, αν και η φυλετική κατανομή της νόσου ποικίλλει ανάλογα με την γεωγραφική περιοχή (McGovern JP and Merritt DH, 1956; Beier FR and Lahey ME, 1964; Siltzbach LE and Greenberg GM, 1968; Reed WB, 1969; Schmitt E et al, 1973; Schabel SI et al, 1980; Merten DF et al, 1980; Pattishall EN et al, 1986; Kendig EL Jr, 1989).

Εποχή. Εποχιακές επιδημίες σαρκοείδωσης έχουν αναφερθεί στην Ελλάδα (Panayeas S et al, 1991) και την Ισπανία (Bardinas F et al, 1989), ιδιαίτερα τους ανοιξιάτικους μήνες, και στη Νέα Ζηλανδία (Wilsher ML, 1998), συχνότερα από Αύγουστο έως Οκτώβριο.

Ηλικία. H σαρκοείδωση είναι κυρίως νόσος των ενηλίκων, παρατηρούμενη μεταξύ 20_^ού-40_^ού έτους της ηλικίας και σε 2πλάσια σχεδόν σε συχνότητα στις γυναίκες, συγκριτικά με τους άνδρες (Bresnitz EA and Strom BL, 1983; Fanburg BL and Pitt EA, 1988). Σε παλαιότερη μελέτη, το 3% περίπου των περιπτώσεων είχαν ηλικία <15 ετών (McGovern JP and Merritt DH, 1956). Σε μία άλλη μελέτη από την Ανατολική Ουγγαρία, το 15% των ασθενών ήταν ηλικίας 8-14 ετών (Mandi L, 1964).

Σε μία διεθνή μελέτη παιδιών με σαρκοειδική αρθροπάθεια, η μέση ηλικία στην έναρξη της νόσου ήταν 10.6 έτη (εύρος 0.1-16 έτη). Στους 38 (72%) από τους 53 ασθενείς, η νόσος είχε εμφανισθεί πριν από το 5^ο έτος της ηλικίας (Lindsley CB and Petty RE, 1993).

6.2   ΤΥΠΟΙ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Η νεανική σαρκοείδωση, ανάλογα με την ηλικία στην οποία παρουσιάζεται, μπορεί να διακριθεί σε πρώιμη και όψιμη. Η πρώιμη νεανική σαρκοείδωση (δηλ. η σαρκοείδωση η οποία παρουσιάζεται μέσα στα 4 πρώτα χρόνια της ζωής) είναι σπάνια και διαφέρει από την απαντώμενη σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους (όψιμη νεανική σαρκοείδωση).

ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ ΑΠΟ ΟΨΙΜΗ :

• Η πρώιμη σαρκοείδωση επικρατεί σε άτομα της Λευκής Φυλής, σε αντίθεση με τα μεγαλύτερα παιδιά με σαρκοείδωση.
• Τα παιδιά με πρώιμη σαρκοείδωση μπορεί να εμφανίσουν ερυθρό κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (78%), πολλούς μήνες πριν από την εμφάνιση των αρθρικών εκδηλώσεων (58%) (Hetherington S, 1982).
• Ραγοειδίτιδα εμφανίζει το 58-90% και μόνον 20-30% των ασθενών με πρώιμη και όψιμη σαρκοείδωση, αντίστοιχα
• Η πνευμονική προσβολή, κύρια εκδήλωση της όψιμης σαρκοείδωσης, είναι ασυνήθιστη στην πρώιμη σαρκοείδωση, παρατηρούμενη μόνο στο 22% των παιδιών.
• Η πρώιμη σαρκοείδωση μπορεί να παραβλεφθεί λόγω της ομοιότητάς της με την συστηματική ΝΙΑ. Και οι 2 αυτές οντότητες μπορεί να συνδέονται με συστηματικές εκδηλώσεις, όπως πυρετό, απώλεια βάρους και κόπωση. Οι χαρακτήρες των δερματικών αλλοιώσεων βοηθούν στη διάκριση μεταξύ των 2 αυτών νοσημάτων: Το εξάνθημα της ΝΙΑ είναι ροδόχρου, εφήμερο και κηλιδώδες, ενώ της σαρκοείδωσης, συνήθως επίμονο και θυλακιώδες ή οζώδες, με απολέπιση.
• Η προσβολή των αρθρώσεων στην πρώιμη σαρκοείδωση εκδηλώνεται αρχικά με πρωινή δυσκαμψία και μικρή μείωση της λειτουργικότητας και χαρακτηρίζεται από ανώδυνες, ογκώδεις αρθρικές συλλογές με πάχυνση του υμένα, συνήθως των πηχεοκαρπικών και των γονάτων.
• Διάχυτη διόγκωση των αρθρώσεων των δακτύλων και σκελετικές ανωμαλίες παρατηρούνται συχνότερα στην πρώιμη σαρκοείδωση.
• Η σαρκοειδική αρθρίτιδα είναι επίμονη, αλλά μη καταστρεπτική, και προσβάλλει κυρίως μεγάλες αρθρώσεις. Πάντως, τα παιδιά με πρώιμη σαρκοείδωση μπορεί να παρουσιάσουν επώδυνη καταστρεπτική πολυαρθρίτιδα με εξασθένηση της λειτουργικότητας, η οποία δεν μπορεί να διακριθεί από την απαντώμενη στη ΝΙΑ. Στις περιπτώσεις αυτές, ο τύπος της ραγοειδίτιδας μπορεί να βοηθήσει στη ΔΔ : 
• Στη ΝΙΑ, οι κυτταρικές αθροίσεις του κερατοειδούς εντοπίζονται περισσότερο κεντρικά και τα όριά τους είναι περισσότερο ασαφή και ακαθόριστα
• Οι συνέχειες είναι περισσότερο διάχυτες στην ΝΙΑ, ενώ είναι περισσότερο εστιακές στην σαρκοείδωση.
• Η ραγοειδίτιδα είναι πολύ ασυνήθιστη στη συστηματική ΝΙΑ, όπου συγχέεται συχνότερα με την πρώιμη σαρκοείδωση.
• Στα παιδιά προσχολικής ηλικίας προσβάλλονται και άλλα όργανα από την σαρ-κοείδωση, όπως το ήπαρ και ο σπλήνας (52%), οι λεμφαδένες (42%), οι παρωτίδες (13%), τα οστά (13%) και οι πνεύμονες (13%). Στην πρώιμη σαρκοείδωση, η καρδιά, οι νεφροί και το ΚΝΣ δεν προσβάλλονται συχνά.
• Τύφλωση είναι σπάνια, αλλά σοβαρή όψιμη επιπλοκή, της πρώιμης σαρκοείδωσης.
• Τα μεγαλύτερα κυρίως παιδιά και οι έφηβοι παρουσιάζονται με πολυσυστηματική νόσο παρόμοια με των ενηλίκων, με απώλεια βάρους, πυρετό, προσβολή του πνεύμονα, λεμφαδενοπάθεια, υπερασβεστιαιμία και ελάχιστες ή χωρίς αρθρικές εκδηλώσεις (Beier FR and Lahey ME, 1964; Mandi L, 1964; Jasper PL and Denny FW, 1968; Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Kendig EL, 1974). Αντίθετα, στα παιδιά με πρώιμη σαρκοείδωση (δηλ. ηλικίας <4 ετών) η νόσος εκδηλώνεται με εξάνθημα, ραγοειδίτιδα και αρθρίτιδα (Harris C et al, 1966).

6.3   ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η σαρκοειδική φλεγμονή χαρακτηρίζεται από μη νεκρωτικά κοκκιώματα. Το σαρκοειδικό κοκκίωμα αποτελεί συμπαγή μάζα κυττάρων τα οποία το απομονώνουν από αλλότρια αντιγόνα, τυπικά μικρόβια. Ο πυρήνας του κοκκιώματος αποτελείται από επιθηλιοειδή κύτταρα και μερικά πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα, περιβαλλόμενα από μία εξωτερική στεφάνη από ολιγοκλωνικά Τ-λεμφοκύτταρα.

Η κοκκιωματώδης εξεργασία φαίνεται ότι αρχίζει με την παρουσίαση ενός άγνωστου αντιγόνου στα Τ-λεμφοκύτταρα, μέσω των γονιδίων MHC τάξης ΙΙ. Οι μηχανισμοί που συμβάλλουν στη δημιουργία των κυτταρικών αυτών αθροίσεων περιλαμβάνουν :

1.   Ενεργό μετανάστευση των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων και των μονοκυττάρων του αίματος κάτω από την επίδραση δυνητικών χημειοτακτικών παραγόντων (χημειοκίνες και αντίστοιχοι υποδοχείς, MIP-1, MCP-1, RANTES, IL-2, IL18) (Standiford TJ et al, 1993; Car BD et al, 1994; Girgis RE et al, 1995; Iida K et al, 1997; Ziegenhagen MW et al, 1998; Kodama N et al, 1998; Shigehara K et al, 2001; Ziegenhagen MW and Muller-Quernheim J, 2003) και

2.   Πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων (επαγόμενο με την IL-2)(Pinkston P et al, 1983; Hunninghake GW et al, 1983; Semenzato G et al, 1984; Muller-Quernheim J et al, 1989) και πιθανώς των μακροφάγων (Agostini C et al, 1985), in situ.

Αλλοι μεσολαβητές οι οποίοι μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεση της σαρκοείδωσης είναι η IL-15 (Agostini C et al, 1996; Muro S et al, 2001), ο GM-CSF (Itoh A et al, 1993; Itoh A et al, 1998) και η οστεοποντίνη (O’ Regan AW et al, 1999; Maeda K et al, 2001).

Η χρόνια σαρκοείδωση συνδέεται με τον TNF-α, την IL-8 και το ACE, ενώ οι ιντερλευκίνες 10, 12, και 18 φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στην ύφεση της νόσου. Πάντως, οι μηχανισμοί που οδηγούν στην επίμονη άθροιση των φλεγμονωδών κυττάρων δεν έχει πλήρως κατανοηθεί. Ακόμα, δεν έχει προσδιορισθεί κατά πόσον η μειωμένη κυτταρική απόπτωση εμπλέκεται στην παθογένεση της σαρκοείδωσης (Rutherford RM et al, 2001).

6.4   ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η σαρκοείδωση είναι νόσημα άγνωστης αιτιολογίας. Γενικά, θεωρείται αποτέλεσμα έκθεσης σε ένα αντιγόνο (λοιμώδεις/περιβαλλοντικοί παράγοντες, χημικές ουσίες, φάρμακα, κλπ.) σε γενετικά προδιατεθειμένους επιρρεπείς ξενιστές (Thomas KW and Hunninghake GW, 2003; Baughman RP et al, 2003).

Οι απόψεις που εμπλέκουν τους λοιμώδεις και άλλους εξωγενείς παράγοντες στην αιτιοπαθογένεση της σαρκοείδωσης βασίζονται στην παρατήρηση ότι η σαρκοείδωση απαντάται συχνότερα ορισμένες εποχές του έτους και περιοχές της Γης και σε ειδικές κατηγορίες εργαζομένων.

ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ. Η σαρκοείδωση συνδέεται με ορισμένες λοιμώξεις, αν και η συσχέτιση αυτή δεν έχει αποδειχθεί. Το σαρκοειδικό κοκκίωμα είναι πιθανώς αποτέλεσμα μιας στερεότυπης, χρόνιας απορρυθμισμένης ανοσιακής απάντησης σε έναν ή περισσότερους περιβαλλοντικούς (πιθανώς λοιμώδεις) παράγοντες σε επιρρεπείς ξενιστές. Υπέρ της λοιμώδους αιτιολογίας συνηγορούν τα εξής :

• Στις ΗΠΑ, ομαδικές περιπτώσεις σαρκοείδωσης έχουν αναφερθεί στους εργαζόμενους στις Υπηρεσίες Υγείας, στους πυροσβέστες και στους υπηρετούντες στη Ναυτική Αεροπορία (Baughman RP et al, 2003).
• Επιδημίες σαρκοείδωσης έχουν παρατηρηθεί στη νήσο Μαν (η οποία κείται στην Ιρλανδική θάλασσα, μεταξύ Αγγλίας και Ιρλανδίας), στη Βόρεια Σουηδία και την Ιαπωνική νήσο Χοκάϊντο (Hills SE et al, 1987; Parkes SA et al, 1987; Hiraga Y, 1994).
• Η σαρκοείδωση μεταδίδεται από πάσχοντες από την νόσο δότες σε λήπτες μοσχευμάτων καρδιάς, πνευμόνων και μυελού των οστών (Burke WMJ et al, 1990; Heyll A et al, 1994; Nunley DR et al, 1999)
• Οι σαρκοειδικοί ασθενείς αναπτύσσουν ενδοδερμικά, τυπικά μη νεκρωτικά, κοκκιώματα μετά από ενοφθαλμισμό εκχυλισμάτων σπληνός ή λεμφαδένων προερχόμενων από πάσχοντες από σαρκοείδωση (δοκιμασία Kveim-Siltzbach) (Hunninghake GW et al, 1999)

Οι συχνότεροι αιτιολογικά συνδεόμενοι με την σαρκοείδωση λοιμογόνοι παράγοντες θεωρούνται τα μυκοβακτηρίδια, ακόμα και οι ατελείς τύποι οι στερούμενοι κυτταρικού τοιχώματος (Mangiapan G and Hance AJ, 1995; Almenoff P et al, 1996; Ang SC and Moscovic EA, 1996; Alavi HA and Moscovic EA, 1996; Brown ST et al, 2003), και λιγότερο συχνά άλλοι μικρο-οργανισμοί (ΠΙΝΑΚΑΣ 151).

Στην Ιαπωνία, το Propionibacterium sp ενοχοποιείται ισχυρά για την γένεση της σαρκοείδωσης (Ishige I et al, 1999). Αλλοι ενοχοποιούμενοι μικρο-οργανισμοί περιλαμβάνουν μύκητες, ιούς, κορυνοβακτηρίδια, κ. ά. (Mandel J and Weinberger SE, 2001). Πάντως, κανείς απ΄αυτούς δεν έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται άμεσα με την παθογένεση της σαρκοείδωσης.

ΕΠΟΧΗ. Η διάγνωση του συνδρόμου Lofgren ποικίλλει ανάλογα με την εποχή (Badrinas F et al, 1989). Στην Ελλάδα, την Ισπανία και την Ιαπωνία, οι περισσότερες περιπτώσεις σαρκοείδωσης έχουν αναφερθεί την άνοιξη και τις αρχές του Καλοκαιριού (Badrinas F et al, 1989; Panayeas S et al, 1991). 

ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ. Η έκθεση σε μέταλλα (ζιρκόνιο, αλουμίνιο, βηρύλλιο) και οργανικά (σκόνη πεύκου, γύρη) ή ανόργανα (άργιλλος, χώμα, ταλκ) υλικά ενοχοποιείται για την γένεση της σαρκοείδωσης. Η έκθεση σε σκόνες μετάλλων ή οργανικά αντιγόνα μπορεί να προκαλέσει νόσο ιστολογικά και κλινικά πανομοιότυπη με την σαρκοείδωση (Redline S, 1986; De Vuyst P et al, 1987; Skelton HG III et al, 1993; Newman LS, 1995).

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ. Στο 5-19% περίπου των περιπτώσεων η σαρκοείδωση έχει οικογενή επίπτωση (Newman LS et al, 1997), ένδειξη ότι η γενετική προδιάθεση, σε συνδυασμό με περιβαλλοντικούς παράγοντες, παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη, παρουσίαση και διαδρομή της σαρκοείδωσης. Η υπόθεση ότι οι γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της σαρκοείδωσης βασίζεται στις φυλετικές /εθνικές διαφορές που παρουσιάζουν οι πάσχοντες από σαρκοείδωση και στο γεγονός ότι η σαρκοείδωση έχει οικογενή επίπτωση (Rybicki BA et al, 2001).

Φυλή/εθνικότητα. Οι Ιρλανδοί μετανάστες στο Λονδίνο είναι 3 φορές πιθανότερο να αναπτύξουν σαρκοείδωση από τους ιθαγενείς Λονδρέζους (James DG, 1992).

Οι ιθαγενείς της Μαρτινίκας που ζουν στη Γαλλία παρουσιάζουν 8πλάσια επίπτωση σαρκοείδωσης από τους αυτόχθονες Γάλλους (Rybicki BA et al, 1997).

Η επίπτωση της σαρκοείδωσης στους Αφρο-Αμερικανούς είναι 4-17 φορές μεγαλύτερη από τους Καυκάσιους (Ricker W and Clark M, 1949; Rybicki BA et al, 1997). Οι Μαύροι είναι πιθανότερο να εμφανίσουν άλλες, εκτός του οζώδους ερυθήματος, δερματικές αλλοιώσεις, όπως και προσβολή των οφθαλμών, του ήπατος, του μυελού των οστών και των εξωθωρακικών λεμφαδένων (Hunninghake GW et al, 1991; Baughman RP et al, 2001).

Οικογενής επίπτωση. Η σαρκοείδωση παρατηρείται σε περισσότερα του ενός μέλη οικογενειών («οικογενής σαρκοείδωση») (Scadding JG et al, 1973; Rybicki BA et al, 2001). Οι 1_^ου και 2_^ου βαθμού συγγενείς ασθενών με σαρκοείδωση έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σαρκοείδωσης, συγκριτικά με τους συγγενείς μαρτύρων (Baughman RP et al, 2001; Rybicki BA et al, 2001). Στις οικογενείς περιπτώσεις, οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι προσβάλλονται συχνότερα από τους διζυγώτες (Scadding JG et al, 1973).

Επιρρεπή γονίδια. Η γενετική επιρρέπεια για την ανάπτυξη της σαρκοείδωσης φαίνεται ότι περιλαμβάνει πολλά γονίδια, κάθε ένα από τα οποία συμβάλλει στον κίνδυνο αυτό σε μικρό έως μέτριο βαθμό.

Οι έρευνες έχουν εντοπίσει γενετικούς παράγοντες κινδύνου (επιρρεπή γονίδια), όπως και γονίδια τροποποιητικά της νόσου συνδεόμενα με ειδικούς σαρκοειδικούς φαινότυπους, όπως η αυτο-ϋφιέμενη σαρκοείδωση σταδίου Ι και η χρόνια προοδευτική σαρκοείδωση. Πάντως, η συσχέτιση της σαρκοείδωσης με όλα σχεδόν τα γονίδια που έχουν μελετηθεί δεν έχει επιβεβαιωθεί (Iannuzzi MC et al, 2002).

Η οικογενής σαρκοείδωση συνδέεται ισχυρά με μία περιοχή του MHC τάξης ΙΙ στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 (Schurmann M et al, 2000).

Ορισμένοι γονιδιακοί πολυμορφισμοί εμπλέκονται στην επιρρέπεια για την ανάπτυξη και τον φαινοτυπικό προσδιορισμό της σαρκοείδωσης (Rybicki BA et al, 1998). Οι πολυμορφισμοί αυτοί περιλαμβάνουν γονίδια τα οποία καθορίζουν την παρουσίαση του αντιγόνου, όπως π. χ. τα γονίδια του HLA για το MHC, κυτταροκίνες (όπως ο TNF-α) και ορισμένες χημειοκίνες (Baughman RP et al, 2003).

Στους Λευκούς και τους Μαύρους, η σαρκοείδωση συνδέεται με το αλλήλιο HLA-DRB1* 1101 (Rossman MD et al, 2003). Ένα ιδιαίτερο υπόλειμμα αμινοξέων [HLA-DR B1-F(47)] συνδέεται ισχυρότερα με την σαρκοείδωση, ιδιαίτερα στους Λευκούς. Σε αντίθεση με την χρόνια νόσο από βηρύλλιο ένα μη-E (69) αλλήλιο στην περιοχή του HLA-DPB1 (HLA-DP B1* 0101) συμβάλλει στο μεγαλύτερο μέρος του κινδύνου για την ανάπτυξη της σαρκοείδωσης.

Τα αλλήλια των HLA τάξης II μπορεί να είναι δείκτες διαφορετικών φαινότυπων της σαρκοείδωσης, όπως το DRB1*0401, για την οφθαλμική νόσο σε Λευκούς, το DRB3, για τον μυελό των οστών, στους Μαύρους και το DPB1*0101, για την υπερασβεστιαιμία, στους Λευκούς (Rossman MD et al, 2003).

Σε μία μελέτη των αλληλίων HLA-DQB1 σε 225 οικογένειες Αφρο-Αμερικανών με ένα τουλάχιστον απόγονο με σαρκοείδωση, παρατηρήθηκαν μείζονες διαφορές στις διαδοχές αμινοξέων κωδικοποιημένων από τα αλλήλια *0201 και *0602 (Iannuzzi MC et al, 2003). Οι διαφορές αυτές μπορεί να ερμηνεύσουν τις διαφορικές δράσεις των αλληλίων αυτών στην επιρρέπεια για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της σαρκοείδωσης στους Αφρο-Αμερικανούς.

Σε Λευκούς Βρεττανούς και Ολλανδούς, το αλλήλιο DQB1*0201 έχει ισχυρή προστατευτική δράση έναντι της ανάπτυξης σοβαρής σαρκοείδωσης και συνδέεται ισχυρά με την σαρκοείδωση σταδίου Ι (Scadding scale), ενώ το DQB1*0602 αλλήλιο έχει αντίθετες δράσεις (Sato H et al, 2002).

Το αλλήλιο DQB1*0201 σχετίζεται με το σύνδρομο Löfgren και οι φορείς του αλληλίου αυτού έχουν μικρότερο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου (Sato H et al, 2002).

Το HLA DR*0301-DQB1*0201, ο απλότυπος 2 του CCR2 και το θήλυ φύλο συνδέονται επίσης με το σύνδρομο Löfgren, αν και άλλοι ερευνητές δεν επιβεβαίωσαν το εύρημα αυτό (Spagnolo P et al, 2003; Valentonyte R et al, 2005).

Ο TNF-α, η λεμφοτοξίνη-α και οι πολυμορφισμοί του γονιδίου HLA-DRB1 ή ενός γειτονικού γονιδίου μπορεί να συμβάλλουν στην επιρρέπεια για την ανάπτυξη της σαρκοείδωσης και συνδέονται (άμεσα ή μέσω σύνδεσης με άγνωστη αιτιολογική περιοχή) με το σύνδρομο Löfgren (Mrazek F et al, 2005).

Τα HLA-B8 και -DR3 σχετίζονται με οξεία σαρκοείδωση (Mehra NK and Bovornkitti S, 1988). Στους Ιάπωνες με σαρκοείδωση, το αλλήλιο TNFB*1 είναι δείκτης παρατεταμένης κλινικής διαδρομής (Yamaguchi E et al, 2001).

Στους σαρκοειδικούς ασθενείς, το ΗLA-DR2 είναι δείκτης τόσο επιρρέπειας όσο και πτωχής πρόγνωσης, και οι DR2-θετικοί ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν ιδιαίτερα από στενή παρακολούθηση και πρώιμη θεραπεία. Αντίθετα, οι DR3-θετικοί ασθενείς έχουν πολύ μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιας σαρκοείδωσης (Rutherford RM et al, 2004).

Σε 1_^ου βαθμού συγγενείς με σαρκοείδωση, η νόσος συνδέεται με τα ΗLA DQB1*0603, DQB1*0604 και DPB1*0201 (θετικό Glu 69) (Schurmann M et al, 1998).

6.5   ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η σαρκοείδωση είναι πολυστηματική νόσος, γι΄αυτό και γενικά τα συμπτώματα και η κλινική της παρουσίαση ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό (Shetty AK and Gedalia A, 2000). Όλα σχεδόν τα παιδιά με σαρκοείδωση έχουν συμπτώματα, αν και ενίοτε η νόσος διαδράμει ασυμπτωματικά και η διάγνωσή της καθυστερεί σημαντικά.

Ενίοτε η σαρκοείδωση έχει σαν πρώτη εκδήλωση πυλαία λεμφαδενοπάθεια, ανακαλυπτόμενη σε τυχαίο ακτινολογικό έλεγχο του θώρακα (Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968).

Τα συμπτωματικά παιδιά έχουν μικρότερη ηλικία, περισσότερο εκτεταμένη νόσο και συχνότερα επιπλοκές στη διαδρομή της νόσου. Η διάρκεια των συμπτωμάτων πριν από την διάγνωση της νόσου σε μία μελέτη ήταν 7.6 μήνες (Pattishall EN et al, 1986).

Στα περισσότερα παιδιά, η σαρκοείδωση παρουσιάζεται με άτυπες συστηματικές εκδηλώσεις (πυρετός, κόπωση κακουχία, απώλεια βάρους) και εκδηλώσεις από ορισμένα όργανα, συνήθως πνεύμονες, λεμφαδένες, οφθαλμούς, δέρμα, ήπαρ και σπλήνα. Τα πνευμονικά συμπτώματα συνήθως είναι ήπια και συνίστανται σε ξηρό βήχα, με/ή χωρίς ήπια έως μέτρια δύσπνοια και περιστασιακά θωρακικό πόνο. Λιγότερο συχνά συμπτώματα περιλαμβάνουν οστικό πόνο, κεφαλαλγία, δύσπνοια και κοιλιακό πόνο.

6.5.1   ΠΥΡΕΤΟΣ

Η σαρκοείδωση είναι σπάνιο αίτιο πυρετού άγνωστης αιτιολογίας. Ο πυρετός σχεδόν πάντα συνοδεύει το οζώδες ερύθημα, τις πολυαρθραλγίες και την πυλαία λεμφαδενοπάθεια και συνήθως αυτοπεριορίζεται. Παρατηρείται συχνά σε Μαύρους με σοβαρή προσβολή του ήπατος, όπως και σε ασθενείς με εκτεταμένη οπισθοπεριτοναϊκή λεμφαδενοπάθεια (DeRemee RA, 1995) .

6.5.2   ΛΕΜΦΑΔΕΝΟΠΑΘΕΙΑ

Στα παιδιά είναι η συχνότερη αρχική κλινική εκδήλωση της σαρκοείδωσης. Το 40-70% περίπου των παιδιών με σαρκοείδωση έχουν ψηλαφητούς περιφερικούς λεμφαδένες. Οι λεμφαδένες είναι συνήθως σκληροί, ευκίνητοι και ανώδυνοι, δεν εξελκώνονται και δεν σχηματίζουν παροχετευτικά συρίγγια (Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Pattishall EN et al, 1986). Προσβάλλονται συνήθως οι αυχενικοί, μασχαλιαίοι, επιτροχίλιοι και βουβωνικοί λεμφαδένες. Στον αυχένα, οι λεμφαδένες του οπίσθιου τριγώνου προσβάλλονται συχνότερα από του προσθίου τριγώνου. Επίσης συχνά προσβάλλονται και οι οπισθοπεριτοναϊκοί λεμφαδένες (Zsolway K et al, 1998).

6.5.3   ΗΠΑΤΟΣΠΛΗΝΟΜΕΓΑΛΙΑ

Παρατηρείται έως 43% των παιδιών με σαρκοείδωση στη διάρκεια της διαδρομής της νόσου (Friedman R et al, 1983; Hafner R and Vogel P, 1993; Kwong T et al, 1994; Jungthirapanich J et al, 1998; Hunt SJ et al, 2002).

Προσβολή ήπατος. Τo ήπαρ και ο σπλήνας είναι τα συχνότερα προσβαλλόμενα κοιλιακά όργανα από την σαρκοείδωση (40%–60%), με ή χωρίς σχηματισμό κοκκιωμάτων. Το ήπαρ προσβάλλεται στο 20% περίπου των ασθενών με σαρκοείδωση σε κάποια φάση της διαδρομής της νόσου.

Ηπατομεγαλία παρουσιάζει το 10% περίπου των ασθενών με σαρκοείδωση. Συνοδεύεται γενικά από σπληνομεγαλία και παθολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας. Εως 40% των ασθενών με ηπατική σαρκοείδωση παρουσιάζει μικρή αύξηση της ολικής χολερυθρίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης και της SGPT του ορού. Τα ευρήματα αυτά σπάνια έχουν κλινική σημασία (Vatti R and Sharma OP, 1997). Η διάκριση από πρωτοπαθή χολική κίρρωση μπορεί να είναι δύσκολη.

Σπάνια, οι ασθενείς με σαρκοείδωση αναπτύσσουν χρόνια χολόσταση, πυλαία υπέρταση και κίρρωση (Stevens LM, 2002; Wiese TA and Iannuzzi MC, 2002).

Σαρκοειδικά κοκκιώματα παρατηρούνται στο 50-80% των περιπτώσεων και είναι το κύριο χαρακτηριστικό ιστολογικό εύρημα της ηπατικής σαρκοείδωσης. Αναπτύσσονται συχνά στα πυλαία διαστήματα και συνοδεύονται από χρόνια φλεγμονή των πυλαίων διαστημάτων, ίνωση, ακόμα και κίρρωση. Η προσβολή του ήπατος ιστολογικά χαρακτηρίζεται από χολόσταση, εστιακές νεκροφλεγμονώδεις αλλοιώσεις, αγγειακή προσβολή και διάχυτη ίνωση (Devaney K et al, 1993).

Θεραπεία δεν χρειάζεται σε ασθενείς με ασυμπτωματική προσβολή του ήπατος ή μικρή αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Προϋπάρχουσα ήπια τρανσαμινασαιμία δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας από την μεθοτρεξάτη. Αντίθετα, η μεθοτρεξάτη μπορεί να φυσιολογικοποιήσει τις διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και να χρησιμοποιηθεί με αποτελεσματικότητα κάτω από προσεκτική παρακολούθηση (Baughman RP, 1998).

Προσβολή σπληνός. Είναι λιγότερο συχνή από την προσβολή του ήπατος, παρατηρούμενη στο 10-14% των ασθενών με σαρκοείδωση (Kataria YP and Whitcomb ME, 1980). Μπορεί να ανευρεθεί ψηλαφητικά και συνήθως είναι ασυμπτωματική. Ιστολογικά ευρήματα παρατηρούνται στο 50% των περιπτώσεων.

6.5.4   ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

Δερματικές αλλοιώσεις παρουσιάζει το 30% περίπου των παιδιών με σαρκοείδωση (Kendig EL Jr, 1974; Clark SK, 1987). Οι δερματικές αλλοιώσεις είναι κηλιδοβλατιδώδεις, φυσαλιδώδεις, βλατιδώδεις ή οζώδεις. Αλλοτε παρατηρούνται υπο- ή υπερ- μελαγχρωστικές αλλοιώσεις, έλκη και υποδόριοι όγκοι. Τα παιδιά με σοβαρή σαρκοειδική αρθροπάθεια μπορεί να εμφανίσουν ιχθυοσιόμορφες δερματικές αλλοιώσεις (Mallory SB et al, 1987).

Σπάνια, τα παιδιά με σαρκοείδωση, στην ενεργό φάση της νόσου, παρουσιάζουν διήθηση παλαιών ουλών ή τατουάζ από σαρκοειδικό κοκκιωματώδη ιστό, ώστε οι υπάρχουσες ατροφικές ουλές αποκτούν εικόνα χηλοειδούς («scar sarcoidosis») (Singal A et al, 2005). Μπορεί ακόμα να εμφανίσουν υποδόρια οζίδια σε περιοχές επανειλημμένων ενδομυϊκών ενέσεων, τα οποία ιστολογικά χαρακτηρίζονται από εκτεταμένες περιοχές ρευστοποιού νέκρωσης, περιβαλλόμενες από σαρκοειδικά κοκκιώματα και υφίενται αυτομάτως (Kuramoto Y et al, 1988; Ramanan AV et al, 2003).

Οι ενήλικες κυρίως και, λιγότερο συχνά, τα παιδιά παρουσιάζουν 2 χαρακτηριστικές δερματικές σαρκοειδικές αλλοιώσεις : upus pernio και οζώδες ερύθημα.

Lupus pernio: Αποτελεί ιόχρου σκληρυντική δερματική αλλοίωση, η οποία παρατηρείται κυρίως στις παρειές, την μύτη, τα χείλη και τα ώτα και αντιπροσωπεύει χρόνια σαρκοείδωση σε μεγαλύτερες γυναίκες, ιδιαίτερα από τις Δυτικές Ινδίες και της Μαύρης φυλής.

Οζώδες ερύθημα : Eίναι η σφραγίδα της οξείας σαρκοείδωσης. Παρατηρείται συνήθως στους Ευρωπαίους, Πορτορικανούς και Μεξικανούς, ιδιαίτερα σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, και σπάνια στους Ιάπωνες και τους Αφρο-Αμερικανούς.

Χαρακτηρίζεται από ευαίσθητα, εξέρυθρα οζίδια με ασαφή όρια, εντοπιζόμενα συνήθως στην πρόσθια επιφάνεια των κνημών και μπορεί να συνδέεται με διόγκωση και πόνο των γειτονικών αρθρώσεων. Οι αλλοιώσεις τυπικά υποχωρούν μετά από 2-3 εβδομάδες, με χαρακτηριστική εκχύμωση. Σπάνια, είναι η πρώτη εκδήλωση νεανικής σαρκοείδωσης (Cancrini C et al, 1998; Karunakara BP et al, 2002).

Σύνδρομο Lofgren : Είναι κλασική εκδήλωση της οξείας σαρκοείδωσης. Χαρακτηρίζεται από πυρετό, αμφοτερόπλευρη πυλαία λεμφαδενοπάθεια, αρθραλγίες και οζώδες ερύθημα. Προσβάλλονται συνήθως οι ποδοκνημικές και τα γόνατα. Παρατηρείται συνήθως σε θήλεις νέες ενήλικες (Badrinas F et al, 1989; Donghi M et al, 1995; Mana J et al, 2003), κυρίως λευκές, και, λιγότερο συχνά, στα παιδιά και συνδέεται ισχυρά  με τον απλότυπο 2 του CCR2 (Spagnolo P et al, 2003). Εχει εξαίρετη πρόγνωση και υφίεται πλήρως σε >90% των ασθενών.

6.5.5   ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

Είναι εξαιρετικά συχνή στη νεανική σαρκοείδωση (Jasper PL and Denny FW, 1968; Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Kendig EL Jr, 1974; Khan JA et al, 1986; Hafner R and Vogel P, 1993) και συχνότερη στα παιδιά με σαρκοειδική αρθροπάθεια και ενίοτε η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Obenauf CD et al, 1978).

Στα μικρά παιδιά μπορεί να είναι ασυμπτωματική, ακόμα και αν έχει οδηγήσει σε τύφλωση (Jasper PL and Denny FW, 1968 ; Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Leigh MW, 2000). Προσβάλλονται όλα τα τμήματα των οφθαλμών και των κόγχων, συχνότερα όμως οραγοειδής και ο χοριοειδής χιτώνας, η ίριδα και το ακτινωτό σώμα. 

Ραγοειδίτιδα. Είναι ασυνήθιστη εκδήλωση, αλλά η συχνότερη οφθαλμική επιπλοκή, της σαρκοείδωσης (Kanski JJ and Shun-Shin GA, 1984). Είναι μάλλον συχνότερη σε ασθενείς με πρώιμη παρά όψιμη νόσο, και συχνά συνδυάζεται με αγγειΐτιδα του αμφιβληστροειδούς. Μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια και ποικίλλει από μεμονωμένη ιριδοκυκλίτιδα έως αμφοτερόπλευρη πανραγοειδίτιδα. Μπορεί να εμφανισθεί αιφνιδίως και να υφεθεί αυτομάτως μετά από 6-12 μήνες. Ενίοτε αναπτύσσεται αθόρυβα και έχει χρόνια διαδρομή. Μπορεί ακόμα να είναι πρόσθια ή/και οπίσθια και συνήθως είναι αμφοτερόπλευρη (Lindsley CB and Petty RE, 1993).

Η πρόσθια ραγοειδίτιδα είναι ο συχνότερος τύπος οφθαλμικής σαρκοείδωσης. Εκδηλώνεται συνήθως με αιφνίδια ερυθρότητα του οφθαλμού και φωτοφοβία. Η οπίσθια ραγοειδίτιδα χαρακτηρίζεται από διηθήσεις του υαλοειδούς, οζίδια του χοριοειδούς χιτώνα, περιφλεβίτιδα, αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς και οίδημα της οπτικής θηλής.

Το σύνδρομο Heerfordt (ή ραγοειδοπαρωτιδικός πυρετός) (uveoparotid fever) είναι ένας τύπος σαρκοείδωσης χαρακτηριζόμενος από πρόσθια ραγοειδίτιδα, διόγκωση των παρωτίδων και συχνά πυρετό και παράλυση του προσωπικού (Bopp FP et al, 1990; Blair MP and Rizen M, 2005; Sugawara Y et al, 2005). Η οπίσθια ραγοειδίτιδα και η πανραγοειδίτιδα μπορεί να συνδέονται με προσβολή του ΚΝΣ (Brinkman CJJ and Pogany KP, 1992). Η οφθαλμική προσβολή, εάν μείνει χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε συνέχειες, θολερότητες του κερατοειδούς, γλαύκωμα και, συνακόλουθα, τύφλωση.

Η χρόνια κοκκιωματώδης σαρκοειδική ραγοειδίτιδα, σε αντίθεση με την ραγοειδίτιδα της ΝΙΑ, χαρακτηρίζεται από πυκνές, σαφώς οριοθετημένες και συχνά περισσότερο εκτεταμένες αθροίσεις λεμφοκυττάρων στον κερατοειδή (κερατιτικά καθιζήματα), κατά προτίμηση στην σκληροκερατοειδή ζώνη, αλλά και από δακτυλιοειδείς ή συρρέουσες κυτταρικές αθροίσεις στην περιφέρεια του κερατοειδούς παρόμοιες με «χιονισμένη πλαγιά» (Lindsley CB and Godfrey WA, 1985). Τα φλεγμονώδη καθιζήματα μπορεί επίσης να παρατηρηθούν στο όριο ίριδας–κόρης οφθαλμού (οζίδια του Koeppe), όπου και γίνονται περιοχή σχηματισμού συνεχειών (Lindsley CB and Godfrey WA, 1985). Η ιρίτιδα της ΝΙΑ μπορεί επίσης να προκαλέσει συμπτώματα, αλλά οι κυτταρικές αθροίσεις του κερατοειδούς εντοπίζονται κεντρικότερα και είναι λιγότερο σαφείς και ευδιάκριτες. Οι συνέχειες είναι περισσότερο διάχυτες στη ΝΙΑ, αλλά περισσότερο εστιακές στη σαρκοείδωση.

Προσβολή επιπεφυκότα. Είναι η 2_^η συχνότερη οφθαλμική εκδήλωση της σαρκοείδωσης. Χαρακτηρίζεται από μικροσκοπικά, ωχροκίτρινα οζίδια, τα οποία βιοψιακά παρουσιάζουν κοκκιωματώδη φλεγμονή. Η βιοψία του επιπεφυκότα μπορεί να θέσει την διάγνωση της νόσου στο 50% των περιπτώσεων.

Προσβολή δακρυικών αδένων. Μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο sicca, με ξηρότητα και οφθαλμικό πόνο.

Άλλες οφθαλμικές εκδηλώσεις :  

• Αγγειΐτιδα αμφιβληστροειδούς
• Διάμεση κερατίτιδα
• Διήθηση του κόγχου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε βλεφαρόπτωση
• Δακρυοκυστίτιδα
• Διόγκωση δακρυγόνων αδένων
• Ζωνοειδής κερατοπάθεια (λόγω εναπόθεσης ασβεστίου)
• Κοκκιώματα των κόγχων
• Προσβολή του οπτικού νεύρου
• Φλεγμονή του υαλοειδούς σώματος
• Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα
• Χοριοειδίτιδα

6.5.6   ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

Παρατηρείται στο 50% περίπου των παιδιών με σαρκοειδική αρθροπάθεια και, στο 15% των περιπτώσεων, είναι σοβαρή (Hafner R and Vogel P, 1993). Ο χρόνιος βήχας είναι το δεύτερο συχνότερο σύμπτωμα της σαρκοείδωσης (Pattishall EN et al, 1986). Προσβάλλονται συνήθως οι πυλαίοι και οι παρατραχειακοί λεμφαδένες και το πνευμονικό παρέγχυμα (Merten DF et al, 1980).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Λεμφαδενοπάθεια. Η σαρκοείδωση προσβάλλει τόσο τους λεμφαδένες των πυλών, όσο και του μεσοθωρακίου. Η πυλαία λεμφαδενοπάθεια είναι συνήθως αμφοτερόπλευρη και σχετικά συμμετρική. Η αμφοτερόπλευρη πυλαία λεμφαδενοπαθεια είναι το συχνότερο ακτινολογικό εύρημα στα παιδιά και παρατηρείται σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις.

Προσβολή πνευμονικού παρεγχύματος. Χαρακτηρίζεται από μικρές, ακανόνιστες διάμεσες διηθήσεις, ατελεκτασία και πλευριτικές συλλογές (Harris RO III and Spock A, 1978). Είναι λιγότερο συχνή στα παιδιά παρά στους ενήλικες, όπου παρατηρείται στο 25% των περιπτώσεων (Merten DF et al, 1980). Οι άνω λοβοί προσβάλλονται συχνότερα από τους κάτω.

Ιστολογικά, ο διάμεσος πνευμονικός ιστός παρουσιάζει σαφώς οριοθετημένα ρευστοποιά κοκκιώματα, τα οποία ακολουθούν εκλεκτικά τις βρογχαγγειακές δέσμες. Η κοκκιωματώδης φλεγμονή συχνά συνοδεύεται από άτυπες μονοπυρηνικές κυτταρικές διηθήσεις. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η προσβολή του παρεγχύματος μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη ίνωση και εικόνα «μελικηρύθρας». Οι κυστικές αλλοιώσεις μπορεί να εποικισθούν από ασπέργιλλους, οδηγώντας σε ενδοκοιλωτικά ασπεργιλλώματα. Κοκκιωματώδης προσβολή των αναπνευστικών οδών (ενδοβρογχική σαρκοείδωση) είναι συχνή και μπορεί να οδηγήσει σε βρογχική στένωση.

Προσβολή ανώτερων αναπνευστικών οδών (ρινικός βλεννογόνος, ρινικά οστά ή λάρυγγας).

Άλλες, ασυνήθιστες, πνευμονικές εκδηλώσεις :

• Ασβεστώσεις
• Ατελεκτασία
• Πνευμοθώρακας
• Πλευριτική πάχυνση
• Πνευμονική καρδία
• Πλευριτικές συλλογές (<5%).

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :

• Δύσπνοια και βήχας, τυπικά μη παραγωγικός
• Τρίζοντες λόγω της προσβολής του πνευμονικού παρεγχύματος, αν και συχνά τα ακροαστικά ευρήματα είναι περιορισμένα ή απουσιάζουν, παρά την έκταση των ακτινολογικών αλλοιώσεων.
• Αναπνευστικός συριγμός, σαν αποτέλεσμα προσβολής των βρόγχων ή παραμόρφωσης των αναπνευστικών οδών λόγω ανάπτυξης ινωτικής νόσου τελικού σταδίου

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ. Στην έναρξη της νόσου, το 50% των παιδιών με πνευμονική σαρκοείδωση παρουσιάζει περιοριστική πνευμονοπάθεια στις στατικές και δυναμικές πνευμονικές δοκιμασίες, με ελάττωση της TLC, της FVC, της FRC και του DLCO (Pattishall EN et al, 1986). Οι διαταραχές αυτές πιστεύεται ότι είναι δευτεροπαθείς σε πρώιμη κυψελιδίτιδα εξελισσόμενη σε ίνωση.

Αποφρακτική πνευμονοπάθεια έχει αναφερθεί στο 15% περίπου των παιδιών με σαρκοείδωση, σαν αποτέλεσμα προσβολής των αναπνευστικών οδών (Pattishall EN et al, 1986).

6.5.7   ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

H σαρκοείδωση χαρακτηρίζεται από πληθώρα νευρολογικών εκδηλώσεων (Aszkanazy CL, 1952). Νευρολογικές εκδηλώσεις παρουσιάζει το 5-13% των ενηλίκων με συστηματική σαρκοείδωση, συχνά ακόμα και εάν δεν έχει συμπτώματα από άλλα όργανα, αν και το ποσοστό αυτό είναι πιθανώς μικρότερο από το πραγματικό (Delaney P, 1977; Stern BJ et al, 1985; Lower EE et al, 1997; Ferriby D et al, 2000).

Στα παιδιά, λίγα είναι γνωστά για την προσβολή του νευρικού συστήματος στη σαρκοείδωση (νευροσαρκοείδωση), λόγω της σπανιότητας του νοσήματος στην ηλικία αυτή. Σε μία μελέτη παιδιών με σαρκοειδική αρθροπάθεια, το 30% είχαν προσβολή του ΚΝΣ (Hafner R and Vogel P, 1993).

Στους ενήλικες, προσβάλλονται συνήθως τα περιφερικά νεύρα και ο εγκέφαλος (Wood EH and Bream CA, 1959; Rubinstein I et al, 1984; Stern BJ et al, 1985). Σε μία ανασκόπηση, το 50% των ενηλίκων με νευροσαρκοείδωση παρουσιάσθηκαν με παράλυση κρανιακών νεύρων, 30%, με κεφαλαλγίες και 10%, με σπασμούς, δυσλειτουργία της υπόφυσης, διαταραχές της αισθητικότητας και νευροψυχολογικές και παρεγκεφαλιδικές διαταραχές (Scott TF, 1993; Nowak DA and Widenka DC, 2001).

Στα παιδιά, η νευροσαρκοείδωση παρουσιάζεται συχνότερα με σπασμούς και χωροκατακτητικές εξεργασίες από τους ενήλικες και, λιγότερο συχνά, με παράλυση κρανιακών νεύρων (Baumann RJ and Robertson WC Jr, 2003).

Τα παιδιά προεφηβικής ηλικίας παρουσιάζονται συχνότερα με σπασμούς, ενώ τα κρανιακά νεύρα προσβάλλονται συνήθως μετά την εφηβεία. Από τα κρανιακά νεύρα προσβάλλεται συχνότερα το VII, αλλά μπορεί να προσβληθεί και το οπτικό, ακουστικό, πνευμονογαστρικό και γλωσσοφαρυγγικό (Weinberg S et al, 1983; Leiba H et al, 1996) νεύρο. Οι χωροκατακτητικές εξεργασίες είναι πολύ συχνότερες στον τελεγκέφαλο, παρά στον οπίσθιο βόθρο, και μπορεί να είναι κλινικά ασυμπτωματικές (Αszkanazy CL, 1952; Reed WG, 1969; Weinberg S et al, 1983; Kone-Paut I et al, 1999).

Στους ενήλικες, τόσο οι σπασμοί (Delaney P, 1980; Krumholz A et al, 1991), όσο και η προσβολή του ΚΝΣ (Ferriby D et al, 2000) θεωρούνται δείκτες πτωχής έκβασης.

Άλλες νευρολογικές εκδηλώσεις :

• Δυσλειτουργία του υποθαλάμου. Είναι συχνή στα παιδιά και οδηγεί σε ανεπάρκεια της ανάπτυξης, άποιο διαβήτη και φυλετική ανωριμότητα (De Toni E Jr, 1957; Vesely DL et al, 1977, Konrad D et al, 2000).
• Προσβολή του νωτιαίου μυελού(Day AL and Sypert GW, 1977; Caroscio J and Yahr MD, 1980; Weinberg S et al, 1983; Kone-Paut I et al, 1999)
• Ενδοσπονδυλική σαρκοείδωση, χωρίς συστηματικές εκδηλώσεις (Jallo GI et al, 1997)
• Αποφρακτικός υδροκέφαλος
• Ασηπτη μηνιγγίτιδα
• Μυελοπάθεια
• Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια (Jungthirapanich J et al, 1998)

Απεικονιστικές μέθοδοι. Σε κάθε ασθενή με νευρολογικές διαταραχές πρέπει να γίνεται απλή ακτινογραφία του θώρακα, δεδομένου ότι έως 30% των ασθενών με νευροσαρκοείδωση μπορεί να έχει ασυμπτωματική ενδοθωρακική νόσο (Zajicek JP et al, 1999). Η MRI ενισχυμένη με γαδολίνιο και το σπινθηρογράφημα με γάλλιο μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση, αλλά στερούνται ειδικότητας.

H MRI του εγκεφάλου μπορεί να δείξει υψηλό σήμα στις περικοιλιακές περιοχές στις ακολουθίες T2 προσανατολισμού (Miller DH et al, 1988; Zajicek JP et al, 1999; Pickuth D et al, 1999), υπέρπυκνη απεικόνιση των λεπτομηνίγγων (Zajicek JP et al, 1999; Pickuth D et al, 1999) και μεμονωμένες μάζες (Pickuth D et al, 1999). Η υπέρπυκνη απεικόνιση των λεπτομηνίγγων μετά την χορήγηση γαδολινίου μπορεί να προλέγει την αναστρεψιμότητα των σαρκοειδικών αλλοιώσεων (Dumas JL et al, 2000).

Εργαστηριακά ευρήματα. Σε κάθε περίπτωση προσβολής του ΚΝΣ από την σαρκοείδωση πρέπει να γίνεται εξέταση του ΕΝΥ με οσφυονωτιαία παρακέντηση για να αποκλεισθούν μυκοβακτηριδιακές ή μυκητιασικές λοιμώξεις.

Το ΕΝΥ δείχνει μικρή αύξηση των λεμφοκυττάρων (10-100 κύταρα/µL) και των πρωτεϊνών (έως 70 mg%), ελάττωση των επιπέδων του σακχάρου και αύξηση των ανοσοσφαιρινών με ολιγοκλωνική ταινία και των επιπέδων του ACE (Zajicek JP et al, 1999; Nowak DA and Widenka DC, 2001).

Τα επίπεδα του ACE αυξάνονται στον ορό στο 70-80% των ασθενών με συστηματική σαρκοείδωση και στο ~50% των ασθενών με νευροσαρκοείδωση (Nowak DA and Widenka DC, 2001). Η δοκιμασία Kveim είναι θετική στο 85% των περιπτώσεων (Zajicek JP et al, 1999).

Θεραπεία. Η θεραπεία της νεανικής νευροσαρκοείδωσης δεν έχει προσδιορισθεί. Τα κορτικοειδή είναι αποτελεσματικά (Kone-Paut I et al, 1999). Στους ενήλικες, εάν δεν έχουν αποτέλεσμα, μπορεί να χορηγηθεί αζαθειοπρίνη ή κυκλοσπορίνη (Nowak DA and Widenka DC, 2001).

6.5.8   ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Το μυοσκελετικό σύστημα προσβάλλεται στο 5-50% των παιδιών με σαρκοείδωση (Pattishall EN et al, 1986). Οι μυοσκελετικές εκδηλώσεις συνίστανται σε αρθραλγίες, αρθρίτιδα, οστικές αλλοιώσεις και προσβολή των μυών.

Αρθρίτιδα. Παρατηρείται στο 45-58% των παιδιών με σαρκοείδωση (North FA et al, 1970; Prieur AM et al, 1982; Thomas AL et al, 1983; Rosenberg AM et al, 1983; Lindsley CB and Petty RE, 2000; Soderlin MK et al, 2002).

Χαρακτηρίζεται από ογκώδη πάχυνση του αρθρικού υμένα, με μεγάλες συλλογές στις αρθρώσεις και τα τενόντια έλυτρα. Αρχικά, μπορεί να είναι παροδική και ολιγοαρθρική, αλλά μετά από μερικά χρόνια να μεταπέσει σε πολυαρθρίτιδα (North FA et al, 1970; Mallory SB et al, 1987).

Συχνά ο πόνος είναι ήπιος και μπορεί να υπάρχει δυσκαμψία ή περιορισμός της κινητικότητας των αρθρώσεων (North FA et al, 1970). Οσο όμως η αρθρίτιδα διαρκεί περισσότερο, υποδύεται στενότερα την της ΝΙΑ, με προοδευτικά επιδεινούμενο περιορισμό της κινητικότητας, δυσκαμψία, διάχυτη διόγκωση των δακτύλων και μεγάλη συχνότητα προσβολής της ΑΜΣΣ (Lindsley CB and Godfrey WA, 1985; Hafner R and Vogel P, 1993; Gedalia A et al, 1997b).

Παροδική πολυαρθρίτιδα παρατηρείται στο 6-25% των ενηλίκων, αλλά αργότερα μπορεί να γίνει χρόνια και καταστρεπτική (Gumpel JM et al, 1967). Η παρατεταμένη υμενίτιδα μπορεί να μην συνοδεύεται από ακτινολογικές ενδείξεις διαβρώσεων ή οστεοπόρωσης.

Οστικές αλλοιώσεις. Στη νεανική σαρκοείδωση τα οστά σπάνια προσβάλλονται, αν και μπορεί να προσβληθούν τα μικρά οστά των χεριών και των ποδιών, όπως και τα μακρά οστά, η ΣΣ και το κρανίο. Στη ΣΣ, η σαρκοείδωση μπορεί να εκδηλωθεί με οσφυαλγία (Stump K et al, 1976).

Οι οστικές αλλοιώσεις συνυπάρχουν συνήθως με χρόνιες δερματικές αλλοιώσεις. Οι οστεολυτικές ή διαβρωτικές οστικές αλλοιώσεις σπάνια συνδυάζονται με τις μυοσκελετικές εκδηλώσεις. Εάν υπάρχουν μικρές καταστρεπτικές κυστικές αλλοιώσεις στα περιφερικά άκρα των φαλάγγων, μετακαρπίων και μεταταρσίων, δίνουν την εικόνα δικτυωτού τύπου ακρο-οστεόλυσης.

Προσβολή μυών. Εως 50% των ενηλίκων με σαρκοείδωση παρουσιάζει προσβολή των μυών (Silverstein A and Siltzbach LE, 1969; Stjernberg N et al, 1981), η οποία είναι συμπτωματική στο 0.5-1.4% των περιπτώσεων (Mayock RL et al, 1963; Douglas AC et al, 1973).

Συμπτωματική προσβολή των μυών είναι ασυνήθιστη στην νεανική σαρκοείδωση. Εχουν περιγραφεί 2 μόνο περιπτώσεις(Celle ME et al, 1997; Shetty AK and Gedalia A, 2000). Ένα αγόρι ηλικίας 9 ετών με σαρκοείδωση είχε μυαλγίες συνδεόμενες με ηλεκτρομυογραφικές διαταραχές (Celle ME et al, 1997).

Στους ενήλικες με σαρκοείδωση, η μυϊκή προσβολή κυμαίνεται από ασυμπτωματική προσβολή των μυών, έως οζώδη μυοπάθεια και φλεγμονώδη μυοσίτιδα (Dubowitz V, 1985; Banker BQ, 1986; Fanburg BL and Pitt EA, 1988). Οι οζώδεις μυϊκές αλλοιώσεις ανιχνεύονται με την MRI και το σπινθηρογράφημα με γάλλιο (Otake S et al, 1994).

Μη ρευστοποιά κοκκιώματα έχουν ανευρεθεί στο 20-75% των μυϊκών βιοψιών σε ενήλικες με σαρκοείδωση, παρά την απουσία μυϊκών συμπτωμάτων (Silverstien A and Siltzbach LE, 1969; Stjernberg N et al, 1981). Στις συμπτωματικές περιπτώσεις, η μυϊκή προσβολή μπορεί να εκδηλωθεί με πόνο, ευαισθησία, αδυναμία και αύξηση των μυϊκών ενζύμων (CPK, αλδολάση).

6.5.9   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΑΡΔΙΑΣ

Το 5-10% των ασθενών με σαρκοείδωση παρουσιάζει σημαντική προσβολή της καρδιάς. Στα παιδιά με σαρκοείδωση, η καρδιά σπάνια προσβάλλεται. Η σαρκοειδική καρδιοπάθεια συχνά είναι αθόρυβη. Σε λιγότερο από 1/3 των ασθενών διαγιγνώσκεται εν ζωή (Deng JC et al, 2002). Στις ΗΠΑ, η επίπτωση της σαρκοειδικής καρδιοπάθειας νεκροψιακά κυμαίνεται σε 20-70%, αλλά εκδηλώνεται κλινικά μόνο στο 2-7% των περιπτώσεων (Deng JC et al, 2002).

ΚΑΡΔΙΑΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

• Περικαρδιακές συλλογές και χρόνια περικαρδίτιδα (Hafner R and Vogel P, 1993)
• Μυοκαρδιοπάθεια (Matsui Y et al, 1976; Demeter SL, 1988; Godeau P and Chapelon-Abric C, 1996; Hunder GG and Weyland CM, 1997)
• Κοιλιακή ταχυαρρυθμία(Serwer GA et al, 1978)

6.5.10   ΠΡΟΣΒΟΛΗΝΕΦΡΩΝ

Τόσο στους ενήλικες, όσο και τα παιδιά, οι νεφροί σπάνια προσβάλλονται στη σαρκοείδωση (Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Bautista A, 1970; Gluck J et al, 1972; Muther RS et al, 1981; Hetherington S, 1982; Sahn EE et al, 1990; Nocton JJ et al, 1992; Morris KP et al, 1996).

Στα παιδιά, η προσβολή των νεφρών μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή εκδηλώνεται με διάφορα συμπτώματα :

• Πρωτεϊνουρία ή ανωμαλίες του ιζήματος των ούρων (Beier FR and Lahey ME, 1964; Patishall EN et al, 1986; Donato L et al, 1991)
• Αιματουρία
• Λευκοκυτταρουρία
• Διαταραχές της συμπύκνωσης των ούρων
• Πολυουρία ή ακόμα και ενούρηση (Longocope WT et al, 1952; Berger KW et al, 1955)
• Υπέρταση (Morris KP et al, 1996)
• Υπερασβεστιουρία (Turiaf J et al, 1974; Patishall EN et al, 1986), ακολουθούμενη από νεφρασβέστωση (Patishall EN et al, 1986; Nocton JJ et al, 1992)
• Υπερασβεστιαιμία
• Ελάττωση της κάθαρσης κρεατινίνης ή αύξηση της ουρίας ή/και της κρεατινίνης στον ορό
• Νεφρικήανεπάρκεια (Martini A et al, 1980; Morris KP et al, 1996)
• Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (Dimitriades C et al, 1999)
• Νεφρόλιθοι (Abernathy RS, 1985; Patishall EN et al, 1986)
• Αμφοτερόπλευρη διόγκωση των νεφρών (Bautista A, 1970).

Η νεφρική δυσλειτουργία οφείλεται κυρίως σε υπερασβεστιαιμία, η οποία οδηγεί σε νεφρασβέστωση, νεφρολιθίαση και αναστρέψιμη δυσλειτουργία δευτεροπαθώς σε υποογκαιμία μετά από μαζική διούρηση με ελάττωση της ανταπόκρισης στην αντιδιουρητική ορμόνη και αγγειοσύσπαση λόγω απότομης αύξησης των επιπέδων του ασβεστίου στον ορό.

Ακόμα, μπορεί να οφείλεται σε κοκκιωματώδη διήθηση του διάμεσου ιστού, η οποία παρατηρείται στο 1/3 περίπου των ασθενών με νεφρική προσβολή. Μορφολογικά, οι νεφροί παρουσιάζουν επιθηλιοειδή κοκκιώματα, διάμεσες διηθήσεις από μονοπύρηνα κύτταρα και νεφρασβέστωση.

6.5.11   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Περίπου 30-50% των ασθενών με σαρκοείδωση έχουν υπερασβεστιουρία και 10-20%, υπερασβεστιαιμία. Η διαταραχή αυτή του μεταβολισμού του ασβεστίου οφείλεται στην εξωνεφρική παραγωγή 1,α-25 βιταμίνης D από τα ενεργοποιημένα ιστικά μακροφάγα.

Η αύξηση των επιπέδων της 1,α-25 βιταμίνης D οδηγεί σε αύξηση της εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου και της οστικής απορρόφησης, υπερασβεστιουρία, υπερασβεστιαιμία και νεφρασβέστωση. Προσροφητική υπερασβεστιαιμία από το έντερο παρουσιάζει έως 50% των ασθενών με σαρκοείδωση (Muther RS et al, 1981). Οι διαταραχές αυτές είναι σχεδόν ασυμπτωματικές και τα συχνότερα αίτια χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με σαρκοείδωση (Singer FR and Adams JS, 1986).

Νεφρολιθίαση και νεφρασβέστωση παρατηρούνται συχνά σε περιπτώσεις νεανικής σαρκοείδωσης με υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία. Η υπερασβεστιαιμία συχνά εκδηλώνεται κλινικά στη διάρκεια των καλοκαιρινών μηνών, δεδομένου ότι η παραγωγή προβιταμίνης D στο δέρμα επιταχύνεται με την έκθεση στο ηλιακό φως.

Σε μερικούς ασθενείς με σαρκοείδωση, η έντονη έκθεση στο ηλιακό φως, όπως συμβαίνει στη διάρκεια παρατεταμένης ηλιοθεραπείας σε υποτροπικές ή τροπικές περιοχές, μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπερασβεστιαιμία. Η υπερασβεστιαιμική κρίση μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νεανικής σαρκοείδωσης (Hoffman AL et al, 1994).

6.5.12   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

Προσβολή του ΓΕΣ στη νεανική σαρκοείδωση είναι πολύ ασυνήθιστη. Στους ενήλικες, το ΓΕΣ προσβάλλεται σε <1% των ασθενών. Συχνότερα προσβάλλεται ο στόμαχος (Levine MS et al, 1989), ενώ ο οισοφάγος, το λεπτό έντερο, η σκωληκοειδής απόφυση, το ορθόν και το πάγκρεας, προσβάλλονται πολύ σπάνια (Harris RO III and Spock A, 1978; Noel JM et al, 1997). Τα σαρκοειδικά κοκκιώματα, όταν εντοπίζονται στον ΓΕΣ, μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη του εντέρου, εντεροπάθεια με απώλεια πρωτεϊνών και δυσαπορρόφηση, αν και σπάνια (Wiese TA and Iannuzzi MC, 2002).

6.5.13   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΠΑΡΩΤΙΔΩΝ

Διόγκωση των παρωτίδων είναι συχνή στη νεανική σαρκοείδωση (Cohen DL, 1983). Οι παρωτίδες προσβάλλονται στο 13% των παιδιών με πρώιμη σαρκοείδωση. Το σύνδρομο Heerfordt (συνδυασμός πυρετού, διόγκωσης των παρωτίδων, πρόσθιας ραγοειδίτιδας και παράλυσης κρανιακών νεύρων) παρατηρείται συχνά στους ενήλικες, αλλά και ενίοτε στα παιδιά, με σαρκοείδωση (Bopp FP et al, 1990; Blair MP and Rizen M, 2005; Sugawara Y et al, 2005).

6.5.14   ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

Τα σαρκοειδικά κοκκιώματα μπορεί να νεκρωθούν (Liebow AA, 1973; Churg A et al, 1979), δίνοντας γένεση σε έναν διαφορετικό τύπο σαρκοείδωσης, ο οποίος περιστασιακά συνυπάρχει με αγγειΐτιδα των μικρών αγγείων.

Οι αγγειακές εκδηλώσεις της σαρκοείδωσης αποδίδονται σε μηχανική συμπίεση των αρτηριών και φλεβών από τους διογκωμένους λεμφαδένες ή σε άμεση προσβολή των αγγειακών τοιχωμάτων (Hietala SO et al, 1977; Cassling RJ et al, 1985; Fincher RM and Sherman E, 1986). Στη πνευμονική σαρκοείδωση συχνά προσβάλλονται μικρού και μέσου διαμετρήματος αγγεία (Takemura T et al, 1992), αλλά προσβολή εξωπνευμονικών αγγείων είναι ασυνήθιστη.

ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

• Λευκοκυτταροκλαστική και κοκκιωματώδης αγγειΐτιδα (Bottcher E, 1959; Churg A et al, 1979; Gross KR et al, 1986)
• Αορτίτιδα, διαχωρισμός της αορτής ή προσβολή (ανευρύσματα και στένωση) των κύριων κλάδων της (Kwong T et al, 1994; Gedalia A et al, 1996; Umemoto M et al, 1997; Fink CW and Cimaz R, 1997).
• Προσβολή αορτικού τόξου πανομοιότυπη με αρτηρίτιδα Takayasu (Bottcher E, 1959)
• Αρτηρίτιδα των καρωτίδων και των υποκλειδίων (Rose CD et al, 1990)
• Νεκρωτική σαρκοειδική κοκιωμάτωση συνιστάμενη από σαρκοειδικού τύπου κοκκιώματα, κοκκιωματώδη αγγειΐτιδα και νέκρωση. Εχει αναφερθεί σε 2 παιδιά και μπορεί να αποτελεί ποικιλία σαρκοείδωσης (Hoffman AL et al, 1994).

6.5.15   ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Η σαρκοείδωση μπορεί να προσβάλει τον μυελό των οστών. Οι αιματολογικές επιπλοκές μπορεί να είναι αποτέλεσμα μηχανικής διάσπασης του μυελού από τον κοκκιωματώδη ιστό ή έμμεσης δράσης των απελευθερούμενων κυτταροκινών. Η προσβολή του μυελού των οστών στη σαρκοείδωση συχνά είναι ασυμπτωματική. Σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσει πυρετό, εντοπισμένους οστικούς πόνους, αναιμία και λευκοπενία, υποδυόμενη λοιμώδεις, φλεγμονώδεις ή νεοπλασματικές εξεργασίες.

Η MRI μπορεί να δείξει πολλαπλές, μικρές οζώδεις αλλοιώσεις στον μυελό των οστών, ακόμα και αν ακτινολογικά και σπινθηρογραφικά ευρήματα απουσιάζουν, και να βοηθήσει στην εντόπιση των σαρκοειδικών αλλοιώσεων για την εκτέλεση διαγνωστικής μυελικής βιοψίας.

ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ :

• Αναιμία, στο 4-20% των ασθενών με σαρκοείδωση.
• Λευκοπενία (στο 40% των ασθενών), αλλά σπάνια είναι σοβαρή. Εάν  δεν υπάρχει σπληνομεγαλία, μπορεί να αντανακλά την προσβολή του μυελού των οστών
• Λευχαιμοειδής αντίδραση
• Ηωσινοφιλία
• Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία
• Θρομβοπενία

6.5.16   ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

• Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης και καθυστέρηση της εφηβείας (σπάνια) (Morris KP et al, 1996; Basdemir D et al, 1999)
• Αποιος διαβήτης, ο οποίος μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της σαρκοείδωσης (Konrad D et al, 2000)
• Δυσλειτουργία υποθαλάμου
• Σύνδρομο αμηνόρροιας-γαλακτόρροιας (Murialdo G and Tamagno G, 2002)
• Απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (Bosquet F et al, 1987; Antonelli A et al, 1992; Antonelli A et al, 1993)
• Δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός
• Ανεπάρκεια επινεφριδίων
• Υποϋποφυσισμός

Οι διαταραχές αυτές μπορεί να παρατηρηθούν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό.

6.5.17   ΑΛΛΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

• Σύνδρομο sicca (Cohen DL et al, 1983; Hafner R and Vogel P, 1993)
• Μάζα των όρχεων (Weinberg A and Ginsburg CM, 1982; Evans SS et al, 1997).
• Προσβολή λάρυγγα (σπάνια) (McHugh K et al, 1993)

6.6   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Αναιμία

Αύξηση δεικτών οξείας φάσης

Ηωσινοφιλία

Λευκοπενία

Υπεργαμμασφαιριναιμία, έως το 75% των παιδιών με σαρκοείδωση.

Υπερασβεστιαιμία ή/και υπερασβεστιουρία. Παρατηρείται έως 30% των παιδιών με σαρκοείδωση. Πάντως, τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό μπορεί να είναι φυσιολογικά, ακόμα και σε ασθενείς με πολυσυστηματική προσβολή (Hafner R and Vogel P, 1993).

Υπερασβεστιουρία(με/ή χωρίς νεφρασβέστωση) μπορεί να παρατηρηθεί ακόμα και με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου στον ορό (James DG and Kendig EL Jr, 1988). Υπερασβεστιαιμική κρίση έχει περιγραφεί σε ένα παιδί ηλικίας 15 ετών (Hoffman AL et al, 1994) και υπερασβεστιαιμία σε ένα βρέφος (Stanworth SJ et al, 1992) με σαρκοείδωση.

Αύξηση μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης(ACE). Το ACE παράγεται από τα επιθηλιοειδή κύτταρα των κοκκιωμάτων. Τα επίπεδά του στον ορό αυξάνονται στο 60% των ενηλίκων και έως το 80% των μεγαλύτερων παιδιών (Rodriguez DE et al, 1981; Fernandes SRM et al, 2000), αλλά είναι χαμηλότερα σε πολύ μικρά παιδιά με σαρκοείδωση.

Τα υγιή παιδιά φυσιολογικά έχουν υψηλότερα επίπεδα ACE από τους ενήλικες, γι΄αυ-τό και οι τιμές του ACE στα σαρκοειδικά παιδιά πρέπει να συγκρίνονται με μάρτυρες διασταυρωμένους για την ηλικία. 

Τα επίπεδα του ACE στον ορό συχνά σχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου, ελαττώνονται με την κορτικοειδοθεραπεία σε ενήλικες και παιδιά με σαρκοείδωση και μπορεί να βοηθήσουν στην τροποποίηση της θεραπείας (Rodriguez DE et al, 1981; Katz P et al, 1981). Πάντως, η μέτρηση του ACE δεν είναι ειδική για την σαρκοείδωση, δεδομένου ότι τα επίπεδα του ACE αυξάνονται και σε άλλα νοσήματα, όπως η φυματίωση, η λέπρα, η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, ο σακχαρώδης διαβήτης, τα πνευμονικά νεοπλάσματα, το λέμφωμα, η νόσος Gaucher και ο υπερθυρεοειδισμός.

Δερματική δοκιμασία Kveim-Siltzbach. Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη σαρκοειδικών κοκκιωμάτων 4-6 εβδομάδες μετά την ενδοδερμική ένεση εκχυλίσματος σπληνός ή λεμφαδένων ασθενών με σαρκοείδωση, ιδιαίτερα με λεμφαδενοπάθεια και δερματικές αλλοιώσεις. Η δοκιμασία αυτή δεν έχει εγκριθεί από το FDA για γενική χρήση λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας τυποποιημένου δοκιμαστικού υλικού και της περιορισμένης ευαισθησίας και ειδικότητας.

Οψιμη δερματική υπερευαισθησία σε χορηγηθέντα αντιγόνα απουσιάζουν στο 50% περίπου των σαρκοειδικών ασθενών. Η ανεργία αυτή είναι χαρακτηριστική, αλλ΄όχι διαγνωστική, της σαρκοείδωσης. Συχνά παρατηρείται ανεργία σε καθαρμένα πρωτεϊνικά παράγωγα του M.tuberculosis.

6.7   ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Η απλή ακτινογραφία του θώρακα είναι η βασική απεικονιστική μέθοδος για την ανάδειξη της πνευμονικής σαρκοείδωσης, αν και η αξονική τομογραφία αποσαφηνίζει λεπτομερέστερα τις ειδικές αλλοιώσεις (Brauner MW et al, 1989; Keesling CA et al, 1998).

Ακτινολογικά παρατηρούνται χαρα κτηριστικές λυτικές οστικές αλλοιώσεις έως 19% των ασθενών με σαρκοείδωση (Beier FR and Lahey ME, 1964; Siltzbach KE and Greenberg GM, 1968; Reed WB, 1969; Schmitt FE et al, 1973), συχνότερα στα μετακάρπια και τους σπονδύλους.

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ.

Με βάση τα ακτινολογικά ευρήματα, η πνευμονική σαρκοείδωση μπορεί να ταξινομηθεί σε 5 στάδια. Στα παιδιά, η προγνωστική αξία της ταξινόμησης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί.

Στάδιο 0– Φυσιολογικά ευρήματα στην απλή ακτινογραφία του θώρακα

Στάδιο I – Αμφοτερόπλευρη πυλαία λεμφαδενοπάθεια, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από παρατραχειακή λεμφαδενοπάθεια

Στάδιο II– Αμφοτερόπλευρη πυλαία λεμφαδενοπάθεια με πνευμονικές διηθήσεις 

Στάδιο III– Παρεγχυματικές διηθήσεις χωρίς πυλαία λεμφαδενοπάθεια

Στάδιο IV– Προχωρημένη ίνωση με εικόνα «μελικηρύθρας», έλξη των πυλών, φυσαλίδες, κύστεις και εμφυσηματικές αλλοιώσεις.

6.8   ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ – ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ

Προσδιορίζουν την φύση και την έκτα ση των κογχικών αλλοιώσεων (Bronson LJ and Fisher YL, 1976; Nichols CW et al, 1978). Η αξονική τομογραφία του θώρακα υψηλής ευκρίνειας (HRCT scan) αποσαφηνίζει καλύτερα την κατανομή των παρεγχυματικών πνευμονικών αλλοιώσεων και της πυλαίας λεμφαδενοπάθειας. Η HRCT απεικονίζει ομαλή ή οζώδη περιβρογχαγγειακή διάμεση πάχυνση, μικρά, σαφώς αφοριζόμενα, οζίδια, μεσολοβίδια διαφράγματα ή κεντρολοβιώδεις σχηματισμούς και περιβρογχαγγειακή κατανομή των οζιδίων στο κεντρικό τμήμα και τους ανώτερους λοβούς του πνεύμονα. 

6.9   ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Αναδεικνύει με σαφήνεια τις ανωμαλίες της βάσης του κρανίου και των μηνίγγων και τις οζώδεις αλλοιώσεις του μυελού των οστών (Hayes W et al, 1987; Gedalia A et al, 1997a). Η MRI με χορήγηση γαδολινίου μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση και την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

6.10   ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ

Σπινθηρογράφημα με γάλλιο 67. Είναι δείκτης της δραστηριότητας, μπορεί να προσδιορίσει την έκταση και κατανομή και βοηθά στη διάγνωση και θεραπευτική προσέγγιση, της νόσου.

Εντοπίζει περιοχές φλεγμονής, ιδιαίτερα όταν η κλινική εξέταση, οι εργαστηριακές και οι ακτινολογικές εξετάσεις και οι πνευμονικές δοκιμασίες δεν αποδεικνύουν την ύπαρξη ενεργού σαρκοείδωσης. Η ανεύρεση κλινικά ασυμπτωματικών περιοχών κατακράτησης του ραδιοϊσοτόπου μπορεί να υποδείξει περιοχές κατάλληλες για βιοψία.

Μπορεί να δείξει αμφοτερόπλευρη αυξημένη κατακράτηση στην περιοχή των πνευμονικών πυλών (σημείο λάμδα), τους δακρυγόνους αδένες και τις παρωτίδες (σημείο Panda) (Ko S et al, 1997; Sakurai Y et al, 1997). Η ανεύρεση των σπινθηρογραφικών αυτών σημείων ενισχύει την διάγνωση και τις ενδείξεις για κατάλληλη βιοψία.

Πάντως, λόγω περιορισμένης ευαισθησίας και ειδικότητας για την σαρκοείδωση, χρησιμοποιείται πλέον μόνον για την διάγνωση δύσκολων περιπτώσεων, ιδιαίτερα της μεμονωμένης εξωθωρακικής σαρκοείδωσης. Ακόμα, η παρακολούθηση της θεραπευόμενης πνευμονικής σαρκοείδωσης γίνεται καλύτερα με διαδοχικές απλές ακτινογραφίες θώρακα και PFT, παρά με σπινθηρογράφημα με γάλλιο.

Σπινθηρογράφημα με γάλλιο και θάλλιο 201. Η σαρκοειδική καρδιοπάθεια μπορεί να εκτιμηθεί με σπινθηρογράφημα του μυοκαρδίου με γάλλιο και θάλλιο 201 (Hirase Y et al, 1994). Το σπινθηρογράφημα με θάλλιο 201 εκτιμά την διάχυση του μυοκαρδίου και συμπληρώνει το υπερηχοκαρδιογράφημα και την 24ωρη ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση. 

Τυπικά παρουσιάζει τμηματικές περιοχές μειωμένης κατακράτησης του ραδιοϊσοτόπου στο μυοκάρδιο των κοιλιών, ενδεικτική μικροαγγειακής ισχαιμίας, οι οποίες μειώνονται σε μέγεθος ή εξαφανίζονται στη διάρκεια stress ή μετά από ενδοφλέβια χορήγηση διπυριδαμόλης («ανάστροφη κατανομή») (Tellier P et al, 1988; Mana J, 1997).

Εάν οι στεφανιαίες αγγειογραφίες είναι αρνητικές, το παθολογικό σπινθηρογράφημα με θάλλιο σε ασθενείς με γνωστή σαρκοείδωση είναι ισχυρώς ενδεικτικό σαρκοειδικής μυοκαρδιοπάθειας. Πάντως, η «ανάστροφη κατανομή» δεν είναι ειδική της σαρκοειδικής καρδιοπάθειας, γιατί παρατηρείται και σε άλλες μυοκαρδιοπάθειες.

6.11   18F-FDG PET

Μπορεί να εντοπίσει την σαρκοειδική καρδιοπάθεια, από τα πρώιμα ήδη στάδια (Okumura W et al, 1999; Tada A, 2002; Okumura W et al, 2004).

6.12   ΗΛΕΚΤΡΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ

Το ΗΚΓ και η παρακολούθηση με Holter ανιχνεύουν τις διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, γι΄αυτό και το ΗΚΓ συνιστάται σε όλους τους πρόσφατα διεγνωσμένους ασθενείς.

6.13   ΑΡΤΗΡΙΟΓΡΑΦΙΑ

Μπορεί να δείξει εικόνα αγγειΐτιδας μεγάλων, μικρών ή μέσου μεγέθους  αγγείων (στενώσεις, αποφράξεις ή ανευρύσματα), δηλ. παρόμοια με αγγειΐτιδα Takayasu.

6.14   ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Κλασικό ιστολογικό εύρημα της σαρκοείδωσης είναι τα μη ρευστοποιά κοκκιώματα. Τα σαρκοειδικά κοκκιώματα είναι μικρά, πολλαπλά, μη νεκρωτικά, υαλινοποιημένα και περιέχουν επιθηλιοειδή ιστιοκύτταρα περιβαλλόμενα από λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και ινοβλάστες, με ελάχιστη ή καθόλου νέκρωση. Αναπτύσσονται συνήθως στην επιφάνεια του δέρματος, αλλά μπορεί να αφορούν ολόκληρο το πάχος του και να εκτείνονται στον υποδόριο ιστό. Οι νησίδες των επιθηλιοειδών κυττάρων ενίοτε περιέχουν γιγαντοκύτταρα τύπου Langhans, τα οποία μπορεί να εμπεριέχουν αστεροειδή σωμάτια ή σωμάτια του Schaumann.

Τα αστεροειδή σωμάτια αποτελούν αστεροειδούς σχήματος ηωσινοφιλικούς σχηματισμούς. Τα σωμάτια του Schaumann είναι ευμεγέθεις κυκλοτερείς ή ωοειδείς πεταλιοειδείς σχηματισμοί, οι οποίοι συνήθως παρατηρούνται μέσα στο κυτταρόπλασμα, αν και, εάν είναι πολλαπλά ή ογκώδη, μπορεί να προβάλλουν στον εξωκυττάριο χώρο, και παρουσιάζουν περιφερικές αποτιτανώσεις.

Σωμάτια Hamazaki-Wesenberg (καφε-κίτρινα, ωοειδούς ή ατρακτοειδούς σχήματος έγκλειστα) μπορεί να παρατηρηθούν μέσα στα γιγαντοκύτταρα, αλλά συνήθως έξω από τα κοκκιώματα, και φθορίζουν όταν εκτεθούν στο υπεριώδες φως (Τakemura T et al, 1988; Lam KY et al, 1994; Baumgartner BJ et al, 2002).

Τα σαρκοειδικά κοκκιώματα θεωρούνται «γυμνά», δεδομένου ότι περιβάλλονται μόνο από σποραδικές λεμφοκυτταρικές διηθήσεις. Τα κοκκιώματα μπορεί να υφεθούν αυτόματα, να σχηματίσουν ήπιες ουλές και ίνωση ή να υποστούν καθολική ίνωση, οδηγώντας σε τοπική καταστροφή του ιστού. Η ίνωση συνήθως αρχίζει από την περιφέρεια και επεκτείνεται προς το κέντρο.

6.15   ΒΙΟΨΙΑ

Τα ιστολογικά ευρήματα επιβεβαιώνουν την διάγνωση της νεανικής σαρκοείδωσης στο 90% των περιπτώσεων. Ιστοί πρόσφοροι για βιοψία είναι οι επιφανειακές δερματικές αλλοιώσεις, οι ψηλαφητοί περιφερικοί λεμφαδένες και ενίοτε ο επιπεφυκότας. Το οζώδες ερύθημα δεν έχει νόημα να βιοψιείται, γιατί δεν περιέχει κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις. Άλλες δυνητικές βιοψιακές περιοχές είναι οι διογκωμένοι δακρυικοί ή παρωτιδικοί αδένες, ο πνευμονικός ιστός (με διαβρογχική ή ανοιχτή βιοψία) και οι μεσοθωρακικοί λεμφαδένες (με μεσοθωρακοσκόπηση).

Η βιοψία του ήπατος μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση εάν ο ασθενής έχει ηπατομεγαλία ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών, χωρίς περιφερική λεμφαδενοπάθεια. Πάντως, τα θετικά ευρήματα της ηπατικής βιοψίας πρέπει να συσχετίζονται με ενδείξεις ύπαρξης σαρκοειδικής νόσου και σε άλλες περιοχές του σώματος, δεδομένου ότι τα μη ρευστοποιά κοκκιώματα μπορεί να οφείλονται και σε άλλα αίτια.

Σε μερικές περιπτώσεις η βιοψία του μυελού των οστών δείχνει σαρκοειδικά κοκκιώματα. Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία σπάνια είναι χρήσιμη, λόγω της μικρής της ευαισθησίας (Uemura A et al, 1999).

Εάν η βρογχοσκόπηση είναι αρνητική και ανευρίσκονται μεσοθωρακικοί λεμφαδένες στην συμβατική αξονική τομογραφία, μπορεί να χρειασθεί μεσοθωρακοσκόπηση. Η διαθωρακική βιοψία του πνεύμονα υπό αξονοτομογραφική καθοδήγηση μπορεί να βοηθήσει στη διαγνωστική εκτίμηση των μη κακοήθων πνευμονικών νοσημάτων.

Η διαθωρακική πνευμονική βιοψία καθοδηγούμενη από πολυτομική CT μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση της πνευμονικής προσβολής σε παιδιά με σαρκοείδωση, επιτρέποντας την ακριβή διάγνωση και άμεση έναρξη της κατάλληλης θεραπείας.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, η διαθωρακική και η ανοιχτή βιοψία του πνεύμονα ενδείκνυνται όταν η βρογχική ή διαβρογχική βιοψία είναι αρνητική, δεν υπάρχουν άλλες περιοχές προσιτές για βιοψία και αναδεικνύεται προσβολή του παρεγχύματος στην απλή ακτινογραφία του θώρακα ή την αξονική τομογραφία του πνεύμονα.

Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL). Η λεμφοκυτταρική κυψελιδίτιδα προηγείται των πνευμονικών κοκκιωμάτων και είναι το πρωιμότερο σημείο ενεργότητας της πνευμονικής σαρκοείδωσης στα μεγαλύτερα παιδιά, όπως και στους ενήλικες.

Σε ασθενείς με πνευμονική σαρκοείδωση, η εξέταση του ΒAL μπορεί να προσδιορίσει την βαρύτητα της κυψελιδίτιδας με βάση τον αριθμό των λεμφοκυττάρων και την σχέση CD4+/ CD8+ T-κυττάρων.

Στα παιδιά με πνευμονική σαρκοείδωση, το BAL παρουσιάζει αύξηση του συνολικού αριθμού των κυττάρων, με 3-4πλάσια αύξηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων και αύξηση της σχέσης CD4+ /CD8+ και της απελευθέρωσης υπεροξειδίου του υδρογόνου από τα κυψελιδικά μακροφάγα (Hunninghake GW et al, 1981; Chadelat K et al, 1993).

Η αύξηση της σχέσης CD4+/CD8+ μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση της σαρκοείδωσης από την φυματίωση και το Hodgkin και μη-Hodgkin λέμφωμα. Στους σαρκοειδικούς ασθενείς οι οποίοι θεραπεύονται με κορτικοειδή ή μεθοτρεξάτη, το ποσοστό των λεμφοκυττάρων στο BAL μειώνεται σημαντικά και τα κυψελιδικά μακροφάγα απελευθερώνουν λιγότερο υπεροξείδιο του υδρογόνου και TNF (Baughman RP and Lower EE, 1990; Chadelat K et al, 1993).

Στο BAL παιδιών με πνευμονική σαρκοείδωση η αύξηση των επιπέδων της IL-1β, IL-6, TNF-a και TGF-β mRNA συνδέεται με την δραστηριότητα και βαρύτητα της νόσου (Tessier V et al, 1996). Η εξέταση του BAL είναι χρήσιμο ερευνητικό εργαλείο, αλλά η διαγνωστική χρησιμότητά του είναι περιορισμένη, ιδιαίτερα στα παιδιά.

6.16   ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Τα συμπτώματα της σαρκοείδωσης μπορεί να είναι περίεργα και άτυπα, γι΄αυτό και συχνά η διάγνωση καθυστερεί σημαντικά (Judson MA et al, 2003). Σε μία μελέτη, η σαρκοείδωση διαγνώσθηκε στην πρώτη ιατρική επίσκεψη μόνο στο 15.3% των περιπτώσεων (Judson MA et al, 2003). Στο 50% σχεδόν των περιπτώσεων χρειάσθηκαν 3 ή περισσότερες επισκέψεις και πάνω από 20%, 6 ή περισσότερες επισκέψεις μέχρις ότου τεθεί η διάγνωση. Σ΄έναν ασθενή η διάγνωση τέθηκε μετά από 23 ιατρικές επισκέψεις (Judson MA et al, 2003).

Η διάγνωση καθυστερεί περισσότερο όταν η σαρκοείδωση παρουσιάζεται με πνευμονικές εκδηλώσεις και λιγότερο, με δερματικές αλλοιώσεις (Judson MA et al, 2003).

Παράγοντες απαραίτητοι για την διάγνωση είναι οι συμβατές με την νόσο κλινικο-ακτινολογικές εκδηλώσεις, η ιστολογική απόδειξη μη ρευστοποιών επιθηλιοειδών κοκκιωμάτων και ο αποκλεισμός παρόμοιων νοσημάτων υποδυόμενων σαρκοείδωση (Costabel U, 2001). Οι προσθιοπίσθιες απλές ακτινογραφίες του θώρακα είναι απαραίτητες για την σταδιοποίηση της νόσου.

Στις περισσότερες περιπτώσεις συνιστάται διαβρογχική βιοψία του πνεύμονα, αν και η βιοψία μπορεί να γίνει και σε εύκολα προσπελάσιμες δερματικές αλλοιώσεις ή περιφερικούς ψηλαφητούς λεμφαδένες. Εάν η βιοψία είναι αρνητική ή αδύνατη, η διάγνωση μπορεί να γίνει με βάση ορισμένα ευρήματα, τα οποία όμως στερούνται ειδικότητας (Costabel U, 2001) :

• Αύξηση της σχέσης CD4/CD8 Τ-λεμφοκυττάρων >3.5 στο BAL
• Εικόνα τύπου «panda» και «λάμδα» στο σπινθηρογράφημα με γάλλιο.
• Αύξηση των επιπέδων του ACE >2πλάσιο των φυσιολογικών τιμών, αν και η μέτρηση των επιπέδων του ACE χρησιμεύει περισσότερο σαν δείκτης δραστηριότητας της νόσου, παρά για διαγνωστικούς λόγους.

Ο αρχικός έλεγχος αποσκοπεί στην επιβεβαίωση της διάγνωσης, στην εκτίμηση της έκτασης και βαρύτητας της προσβολής και της δραστηριότητας της νόσου και στον προγραμματισμό της θεραπείας (ΠΙΝΑΚΑΣ 152). Οι πάσχοντες από σαρκοείδωση πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα, ανάλογα με την βαρύτητα της νόσου (ΠΙΝΑΚΑΣ 153).

6.17   ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η σαρκοείδωση πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε παιδιά με ανεξήγητη λεμφαδενοπάθεια, ηπατομεγαλία, ραγοειδίτιδα, διόγκωση των σιελογόνων ή δακρυικών αδένων, κυστικές οστικές αλλοιώσεις των χεριών και των ποδιών και δερματικές αλλοιώσεις, ιδιαίτερα εάν έχουν και αρθρίτιδα.

Η ΔΔ εξαρτάται κυρίως από την κλινική παρουσίαση της σαρκοείδωσης :

•  Αγγειΐτιδα από υπερευαισθησία
•  Αρτηρίτιδα Takayasu
•  Κοκκιωμάτωση Wegener
•  Μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα
•  Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
•  Πνευμονοκονιώσεις
•  Φυματίωση
•  Κοκκιωματώδεις πνευμονικές λοιμώξεις, ιδιαίτερα από μυκοβακτηρίδια και μύκητες
•  Νεοπλασματικά νοσήματα (π.χ. λεμφώματα), σε ασθενείς με πυλαία πνευμονική λεμφαδενοπάθεια
•  Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (σε περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας)
•  Συστηματική ΝΙΑ (σε ασθενείς με πρώιμη σαρκοείδωση)
•  Σπάνια αυτοσωμικά επικρατή οικογενή σύνδρομα (James DG, 1994; Manouvrier-Hanu S et al, 1998)
•  Σύνδρομο Blau (Blau EB, 1985). Πρόκειται για οικογενή πολυσυστηματική φλεγμονώδη νόσο χαρακτηριζόμενη από ιριδοκυκλίτιδα, οπίσθια ραγοειδίτιδα, κοκκιωματώδεις δερματικές αλλοιώσεις, αρθρίτιδα, καμπτοδακτυλία και αύξηση του ACE. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να παρατηρηθούν σωμάτια σχήματος «σκώληκα» ή «κόμμα» μέσα στο κυτταρόπλασμα των επιθηλιοειδών κυττάρων (de Chadaverian JP et al, 1993). Διακρίνεται από την σαρκοείδωση από την απουσία πνευμονικής προσβολής και αρνητική δοκιμασία Kveim-Siltzbach (Raphael SA et al, 1993; Manouvrier-Hanu S et al, 1998).
• Οικογενής κοκιωματώδης υμενίτιδα συνδεόμενη με ραγοειδίτιδα και κρανιακές νευροπάθειες, αλλά χωρίς δερματικές αλλοιώσεις (Jabs DA et al, 1985).

6.18   ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σκοπός της θεραπείας είναι η πρόληψη ή ελαχιστοποίηση της δραστηριότητας της νόσου (δηλ. της φλεγμονής και της δημιουργίας κοκκιωμάτων), η οποία οδηγεί σε δυσλειτουργία και τελικώς μη αναστρέψιμη καταστροφή των οργάνων - στόχων μέσω ανάπτυξης υάλινης ίνωσης. Επειδή η νόσος υφίεται αυτόματα στο 50% περίπου των ασθενών και οι μόνιμες διαταραχές της λειτουργίας των οργάνων συνήθως δεν ανταποκρίνονται στα κορτικοειδή, θεραπευτικά κριτήρια της σαρκοείδωσης δεν έχουν καθιερωθεί, γι΄αυτό και η θεραπεία είναι μόνο συμπτωματική και υποστηρικτική.

Κορτικοειδή. Τα συστηματικά χορηγούμενα κορτικοειδή είναι η βάση της θεραπείας των συμπτωματικών παιδιών με σοβαρή πολυσυστηματική νόσο (Jasper PL and Denny FW, 1968). Η οφθαλμική προσβολή ανταποκρίνεται συνήθως στα τοπικά ή συστηματικά κορτικοειδή. Στην πνευμονική σαρκοείδωση, τα εισπνεόμενα κορτικοειδή μπορεί να επαρκούν για θεραπεία συντήρησης (Kiper N et al, 2001).

Η ιδανική δόση και διάρκεια της θεραπείας με κορτικοειδή δεν έχει προσδιορισθεί και σε πολλές περιπτώσεις πρέπει να εξατομικεύεται. Η θεραπεία αρχίζει με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη per os σε δόση συνήθως 1-2 mg/kg/24ωρο επί 4-8 εβδομάδες και συνεχίζεται μέχρις ότου οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου υφεθούν ή βελτιωθούν σημαντικά. Στη συνέχεια, στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία, η δόση των κορτικοειδών μειώνεται με βραδύ ρυθμό σε διάστημα 2-3 μηνών στην κατάλληλη δόση συντήρησης, δηλ. στην χαμηλότερη δόση η οποία ελέγχει την δραστηριότητα της νόσου και συχνά κυμαίνεται σε 10-15 mg/24ωρο ή qod.

Ανάλογα με το είδος του προσβληθέντος οργάνου και την δραστηριότητα της νόσου, η θεραπεία συντήρησης συνεχίζεται επί 6 τουλάχιστον μήνες και, στη συνέχεια, διακόπτεται, εάν είναι δυνατόν. Σε μερικές περιπτώσεις η νόσος υποτροπιάζει, είτε στη διάρκεια της μείωσης, είτε μετά την διακοπή, των κορτικοειδών. Στις περιπτώσεις αυτές, τα κορτικοειδή επαναχορηγούνται σε δόσεις παρόμοιες με τις χρησιμοποιούμενες στη θεραπεία ύφεσης.

Μερικοί ασθενείς ανθίστανται στα κορτικοειδή και απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία με σχετικά μεγάλες δόσεις, για να έχουν ικανοποιητική ανταπόκριση. Στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να προκύψουν σοβαρές επιπλοκές οφειλόμενες στη μακροχρόνια κορτικοειδοθεραπεία, όπως π.χ. ανεπάρκεια της ανάπτυξης και επιπλοκές από τα οστά. Ακόμα, μερικοί ασθενείς με επίμονα ενεργό ή προοδευτικά εξελισσόμενη σαρκοείδωση, μπορεί να μην ανταποκρίνονται στα κορτικοειδή και χρειάζονται θεραπεία με φάρμακα που βοηθούν στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών.

Μεθοτρεξάτη.Στους ενήλικες και τα παιδιά με σαρκοείδωση μη ανταποκρινόμενη ή επιπλεκόμενη με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα κορτικοειδή, είναι αποτελε-σματική, ασφαλής, μειώνει τα επίπεδα της ΤΚΕ και της ACE και βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Lower and Baughman, 1990; Gedalia A et al, 1997b).

Άλλες θεραπείες:

• Αζαθειοπρίνη (Morris KP et al, 1996)
• Κυκλοφωσφαμίδη (Kwong T et al, 1994)
• Ινφλιξιμάμπη (Ulbricht KU et al, 2003; Roberts SD et al, 2003; Baughman RP et al, 2003)
• Mυκοφαινολική μοφετίλη. Eίναι αποτελεσματική στη σαρκοείδωση και μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Altschuler EL, 2003; Kouba DJ et al, 2003; O’ Connor AS et al, 2003). Σ΄ένα παιδί με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια δευτεροπαθώς σε νεφρική σαρκοείδωση βοήθησε στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών και προκάλεσε ύφεση της νόσου (Moudgil A et al, 2006).
• Υδροξυχλωροκίνη (Hilton JM et al, 1997). Είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας, των δερματικών κοκκιωμάτων και της σκελετικής σαρκοείδωσης στους ενήλικες (Barre PE et al, 1987; DeSimone DP et al, 1989; Jones E and Callen JP, 1990; Hassid S et al, 1998; Shimoni A et al, 2000).
• Kινολόνες. Eίναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας της συνδεόμενης με την σαρκοείδωση
• Μελατονίνη (Cagnoni ML et al, 1995)
• Θαλιδομίδη .  Είναι αποτελεσματική στις πνευμονικές, μυϊκέςκαι ιδιαίτερα τις δερματικές αλλοιώσεις στους ενήλικες (Carlesimo M et al, 1995; Rousseau L et al, 1998; Lee JB et al, 1998 ; Estines O et al, 2001; Hoch O et al, 2001; Walter MC et al, 2003; Nguyen YT et al, 2004).
• Πεντοξυφυλλίνη. Είναι αποτελεσματική σε ενήλικες με ενεργό πνευμονική σαρκοείδωση (Zabel P et al, 1997)

6.19   ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση και φυσική ιστορία της σαρκοείδωσης στα παιδιά δεν είναι γνωστή, λόγω της σπανιότητας της νόσου στην παιδική ηλικία. Πάντως, η νεανική σαρκοείδωση έχει συνολικά καλή πρόγνωση (Sharma OP, 1990; Marcille R et al, 1992), καλύτερη από τους ενήλικες (James DG and Kewndig EL, 1988), με σημαντική συνήθως βελτίωση των κλινικών εκδηλώσεων, των ακτινολογικών ευρημάτων από τον θώρακα και των πνευμονικών λειτουργικών δοκιμασιών.

Στα παιδιά με πνευμονική σαρκοείδωση, η πυλαία λεμφαδενοπάθεια μπορεί να υποχωρήσει πλήρως (Niitu Y et al, 1972). Αλλοτε όμως οι ακτινολογικές ανωμαλίες επιμένουν και καταλείπονται διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας ή περιοριστική πνευμονοπάθεια, με κακή ενίοτε κατάληξη (Kendig EL Jr and Brummer DL, 1976; Patishall EN et al, 1986). Οι ασθενείς με νόσο σταδίου IV έχουν πτωχή πρόγνωση.

Οι συμπτωματικοί ασθενείς με πολυστηματική προσβολή συχνά αναπτύσσουν χρόνια νόσο, με υπολειμματικές αλλοιώσεις, κυρίως οφθαλμικές και πνευμονικές, στο 20% περίπου των περιπτώσεων.

Σε μερικά παιδιά η σαρκοείδωση μπορεί να προκαλέσει οσφυαλγία λόγω προσβολής της ΣΣ, παράλυση Bell ή πνευμονική καρδία, ενώ η προοδευτική οφθαλμική προσβολή, σοβαρή αναπηρία με δευτεροπαθές γλαύκωμα το οποίο οδηγεί σε τύφλωση (Kendig EL Jr and Brummer DL, 1976; Marcille R et al, 1992).

Τα παιδιά με πρώιμη ή όψιμη σαρκοειδική αρθροπάθεια μπορεί να αναπτύξουν σοβαρή καθυστέρηση της ανάπτυξης (Cron RQ et al, 1997; Fink CW and Cimaz R, 1997). Η σαρκοειδική αρθροπάθεια μπορεί να αφήσει ήπιες υπολειμματικές βλάβες (North FA et al, 1970) ή, αντίστροφα, να οδηγήσει σε καταστρεπτική πολυαρθρίτιδα (Hafner R and Vogel P, 1993). Οι ασθενείς με καταστρεπτική πολυαρθρίτιδα έχουν μεγάλη συχνότητα προσβολής της καρδιάς, των πνευμόνων και του ΚΝΣ (Hafner R and Vogel P, 1993).

Η σαρκοειδική αγγειΐτιδα είναι σοβαρή επιπλοκή και συχνά υποτροπιάζει, παρά την επιθετική θεραπεία με κορτικοειδή και κυτταροστατικά. Σε μερικές περιπτώσεις υφίεται πλήρως με την θεραπεία, συνήθως όμως έχει σοβαρές ή/και θανατηφόρες επιπλοκές (δακτυλικά έμφρακτα, ακρωτηριασμό των μελών, τύφλωση ή θάνατο λόγω διαχωριστικού ανευρύσματος της αορτής). Οι ενήλικες με αγγειΐτιδα των μικρών αγγείων συνήθως ανανήπτουν πλήρως με την θεραπεία (κορτικοειδή ή/και κυτταροστατικά) ή και χωρίς θεραπεία.

Η θνητότητα από την σαρκοείδωση ποικίλλει ανάλογα με την γεωγραφική περιοχή, το φύλο και την φυλή. Είναι μεγαλύτερη στα θήλεα, παρά τα άρρενα (Nichols CW et al, 1978) και στους Αφρο-Αμερικανούς, παρά τους Λευκούς (Young RC JR et al, 1974; Demeter SL, 1988; Gillum RF, 1988). Στα παιδιά, είναι χαμηλή (3%) (Shetty AK and Gedalia A, 1998).