ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ (Rituximab)

Το rituximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα μυός/ανθρώπου το οποίο παράγεται με τεχνολογία γενετικής μηχανικής και αντιπροσωπεύει μία γλυκοζυλιωμένη ανοσοσφαιρίνη με σταθερές περιοχές ανθρώπινης IgG1 και αλληλουχίες μεταβλητής περιοχής ελαφρών και βαρέων αλύσων μυϊκής προέλευσης.Το αντίσωμα παράγεται από εναιώρημα καλλιέργειας κυττάρων θηλαστικού (Chinese hamster ovary) και καθαρίζεται με χρωματογραφία συγγένειας και ανταλλαγής ιόντων, συμπεριλαμβανομένων διαδικασιών αδρανοποίησης και απομάκρυνσης των ειδικών ιών.

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Το rituximab συνδέεται ειδικά με το διαμεμβρανικό αντιγόνο, CD20, μία μη-γλυκοζυλιωμένη φωσφοπρωτεΐνη, η οποία εντοπίζεται στα προ-B και ώριμα Β-λεμφοκύτταρα. Το αντιγόνο εκφράζεται σε ποσοστό > 95 % επί του συνόλου των μη-Hodgkin λεμφωμάτων Β κυτταρικής σειράς (NHLs). Το CD20 ανευρίσκεται τόσο στα φυσιολογικά, όσο και στα κακοήθη Β-λεμφοκύτταρα, όχι όμως και στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, τα προ-Β λεμφοκύτταρα, τα φυσιολογικά πλασματοκύτταρα ή άλλους φυσιολογικούς ιστούς. Το αντιγόνο αυτό δεν ενδοκυττώνεται μετά την σύνδεση με το αντίσωμα και δεν αποπίπτει από την κυτταρική επιφάνεια. Το CD20 δεν κυκλοφορεί στο πλάσμα ως ελεύθερο αντιγόνο και, επομένως, δεν ανταγωνίζεται για την σύνδεση με το αντίσωμα. Το τμήμα Fab του rituximab συνδέεται με το αντιγόνο CD20 των Β λεμφοκυττάρων και το τμήμα Fc μπορεί να επιστρατεύσει ανοσολογικούς δραστικούς μηχανισμούς με σκοπό την διαμεσολάβηση στη λύση των Β λεμφοκυττάρων.

Πιθανοί μηχανισμοί της διαμεσολαβούμενης κυτταρικής λύσης περιλαμβάνουν κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (CDC), η οποία προκύπτει από την σύνδεση C1q και κυτταροτοξικότητα μέσω κυτταρικής ανοσίας εξαρτώμενης από το αντίσωμα (ADCC) προκαλούμενης από έναν ή περισσότερους από τους Fcγ υποδοχείς της επιφάνειας των κοκκιοκυττάρων, μακροφάγων και ΝΚ κυττάρων. Έχει επίσης δειχθεί ότι η σύνδεση του rituximab στο CD 20 αντιγόνο των Β-λεμφοκυττάρων προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Ο αριθμός των περιφερικών Β-λεμφοκυττάρων μειώνεται μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης της πρώτης δόσης του MabThera. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με Mabthera για αιματολογικές κακοήθειες, η ανάκαμψη των Β- λεμφοκυττάρων αρχίζει μέσα σε 6 μήνες από την αγωγή και επιστρέφει σε φυσιολογικά επίπεδα 9-12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχει παρατηρηθεί άμεση μείωση των Β-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα μετά από 2 εγχύσεις MabThera 1000 mg, μεταξύ των οποίων μεσολάβησε διάστημα 14 ημερών. Ο αριθμός των περιφερικών Β-λεμφοκυττάρων αρχίζει να αυξάνεται από την 24η εβδομάδα και ένδειξη ανάκαμψης παρατηρείται στην πλειοψηφία των ασθενών μέχρι την 40η εβδομάδα, όταν το MabThera χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

TΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μελέτες του Rituximab σε κυνομόλογους πιθήκους σε δόσεις μέχρι και 100 mg/kg (χορηγούμενες την 20ή έως 50ή ημέρα της κύησης) δεν έχουν δείξει τοξικότητα στα έμβρυα. Πάντως, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη φαρμακολογική μείωση των Β-λεμφοκυττάρων στα λεμφοειδή όργανα των κυημάτων, η οποία επέμεινε στην μεταγεννητική περίοδο και συνοδεύτηκε από μείωση των επιπέδων της ΙgG. Τα Β-λεμφοκύτταρα επανήλθαν σε φυσιολογικά όρια μέσα σε 6 μήνες από την γέννηση των εμβρύων και δεν επηρέασαν αρνητικά την αντίδραση στην ανοσοποίηση.

Μακροχρόνιες μελέτες για να τεκμηριωθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης του Rituximab ή για να προσδιορισθεί η επίδρασή του στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων δεν έχουν διενεργηθεί στα ζώα, Ακόμα, δεν έχουν γίνει πρότυπες δοκιμασίες για να διερευνηθεί η μεταλλαξιογένεση, καθώς οι δοκιμασίες αυτές δεν αφορούν το μόριο του Rituximab. Πάντως, λόγω της φύσης του, το rituximab δε θεωρείται πιθανό να διαθέτει μεταλλαξιογόνο ιδιότητα.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Μετά από 2 ενδοφλέβιες εγχύσεις 1.000 mg rituximab με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, ο μέσος όρος του χρόνου ημίσειας αποβολής ήταν 20,8 ημέρες (εύρος 8,58-35,9 ημέρες), η μέση συστηματική κάθαρση, 0,23 L/ημέρα (εύρος 0,091-0,67 L/ημέρα) και ο μέσος όγκος κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης, 4,6L (εύρος 1,7-7,51 L). Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των ίδιων δεδομένων έδωσε παρόμοιες μέσες τιμές για συστηματική κάθαρση και ΧΗΖ, 0,26 L/ημέρα και 20,4 ημέρες, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η BSA και το φύλο ήταν οι πλέον σημαντικές συνμεταβλητές που ερμήνευσαν την μεταξύ των ατόμων μεταβλητότητα στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Μετά την προσαρμογή της BSA, τα άρρενα άτομα έχουν μεγαλύτερο όγκο κατανομής και ταχύτερη κάθαρση από τα θήλεα άτομα. Οι φαρμακοκινητικές αυτές διαφορές οι σχετιζόμενες με το γένος δεν έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτούν προσαρμογή της δόσης.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg και 1.000 mg rituximab σε 2 περιστάσεις, με μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων, οι μέσες τιμές της Cmax ήταν 183 μg/ml (εύρος 81,8-279 μg/mL) και 370 μg/mL (212-637 μg/mL), και οι μέσοι ΧΗΖ,17,9 ημέρες (εύρος 12,3-31,3 ημέρες) και 19,7 ημέρες (εύρος 12,3-34,6 ημέρες), αντίστοιχα. Για ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, όπως και σε ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλούς κύκλους θεραπείας, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους σε αντι-TNF παράγοντες, μετά από το ίδιο δοσολογικό σχήμα (2 x 1000 mg ενδοφλεβίως, με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων), ήταν παρόμοιες με μια μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό 369 μg/mL και μέση τι μή χρόνου ημίσειας αποβολής, 19,2 ημέρες.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

• Μεθοτρεξάτη : Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα η συγχορήγηση της μεθοτρεξάτης με rituximab δεν έχει καμμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του rituximab.
• Αυτοαντισώματα : Οι ασθενείς με τίτλους ανθρώπινων αντισωμάτων έναντι των πρωτεϊνών από μυ ή έναντι των ανθρώπινων αντιχιμαιρικών αντισωμάτων (HAMA/HACA) μπορεί να εμφανίσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας ενώ λαμβάνουν άλλα μονοκλωνικά αντισώματα για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Το MabThera, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, ενδείκνυται για την θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε άλλα DMARDS, συμπεριλαμβανομένων των αντι-TNF παραγόντων. Εάν υπάρχουν αντενδείξεις της θεραπείας με αντι-TNF παράγοντες, το rituximab μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώτη βιολογική θεραπεία (πριν από τους αντι-ΤΝF παράγοντες) σε ασθενείς με :

• Ιστορικό λεμφοϋπερπλαστικής νόσου
• Χρόνια/υποτροπιάζουσα λοίμωξη με ενδοκυττάριο παθογόνο (HSV, HZV, λιστέρια)
• Απομυελινωτική νόσο
• Οπτική νευρίτιδα

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα αυτού του προϊόντος ή σε πρωτεΐνες μυός.
• Ενεργείς, σοβαρές λοιμώξεις
• Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου IV κατά NYHA), ή σοβαρή μη ελεγχόμενη καρδιακή νόσος.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του MabThera στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και σημείων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας τεκμηριώθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλές-τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες.

1η μελέτη : Η 1η μελέτη ήταν μια διπλή-τυφλή συγκριτική μελέτη η οποία περιελάμβανε 517 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μια ή περισσότερες θεραπείες με αναστολείς του TNF.  

Οι ασθενείς που συγκέντρωναν τις απαιτούμενες προϋποθέσεις είχαν ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, η οποία είχε διαγνωσθεί σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικάνικου Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR), με αριθμό διογκωμένων αρθρώσεων (SJC) (8) (66 αρθρώσεις) και ευαίσθητων αρθρώσεων (TJC) (8) (68 αρθρώσεις) και αύξηση της CRP ή της ΤΚΕ. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν τιμή ανταπόκρισης ACR20 την 24η εβδομάδα.  

Οι ασθενείς έλαβαν δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις 1000 mg MabThera, καθεμία μετά από ενδοφλέβια έγχυση 100 mg μεθυλπρεδνιζόλης και σε μεσοδιάστημα 15 ημερών. Όλοι ο ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη per os (10-25 mg/ εβδομάδα) και 60 mg πρεδνιζόνης per os τις ημέρες 2-7 και 30 mg τις ημέρες 8-14 μετά την πρώτη έγχυση.

Μελέτη 2 : Η μελέτη 2 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, διπλά εικονική, ελεγχόμενη 3x3 πολυπαραγοντική μελέτη στην οποία συγκρίθηκαν 2 διαφορετικά επίπεδα δόσεων rituximab χορηγούμενων με ή χωρίς 1 ή 2 σχήματα κορτικοστεροειδών με έγχυση, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη εβδομαδιαίως σε ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον 5 άλλα DMARD.

Μελέτη 3 : Η μελέτη 3 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή- τυφλή, διπλά εικονική, ελεγχόμενη, μελέτη αξιολόγησης της μονοθεραπείας με ριτουξιμάμπη και του rituximab σε συνδυασμό με είτε κυκλοφωσφαμίδη ή μεθοτρεξάτη σε ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι δεν είχαν ανταποκριθεί σε ένα ή περισσότερα DMARD).

Η ομάδα σύγκρισης και στις τρεις μελέτες ήταν η μεθοτρεξάτη εβδομαδιαίως (10-25 mg εβδομαδιαίως). Και στις τρεις μελέτες, το rituximab (2x1000 mg) αύξησε σημαντικά την αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βελτίωση του ACR τουλάχιστον κατά 20%, συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη. Το αποτέλεσμα της αγωγής ήταν παρόμοιο στους ασθενείς ανεξαρτήτως της κατάστασης του RF, της ηλικίας, του φύλου, της επιφάνειας σώματος, της φυλής, του αριθμού προηγούμενων θεραπειών ή της κατάστασης της νόσου. Σημειώθηκαν επίσης κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις όλων των ατομικών παραμέτρων ACR (αριθμός ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, συνολική αξιολόγηση ασθενούς και γιατρού, δείκτες ανικανότητας (HAQ), αξιολόγηση άλγους και CRP (mg/dL).

Στη μελέτη 3, η ανταπόκριση ΑCR20 σε ασθενείς που έλαβαν μόνο rituximab ήταν 65% συγκριτικά με 38% με τη μεθοτρεξάτη μόνο (p=0,025). Οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με rituximab είχαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της τιμής της δραστηριότητας της νόσου (DAS 28) απ’ ότι οι ασθενείς που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη (μέση μεταβολή της DAS28 από την αρχική -1,9 έναντι -0,4, p<0,0001,  αντίστοιχα). Καλή έως μέτρια απόκριση EULAR είχαν σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη.

Αποτελέσματα ποιότητας ζωής

Οι ασθενείς που έλαβαν rituximab είχαν σημαντικές μειώσεις του δείκτη ανικανότητας (HAQ – DI), κόπωσης (FACIT-F) και βελτίωση τόσο στη φυσική όσο και στην πνευματική κατάσταση υγείας του SF-36, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη (SF-36 Φυσική 5,8 έναντι 0,9, SF-36 Πνευματική 4,7 έναντι 1,3, αντίστοιχα, Μελέτη 1). Την 24η εβδομάδα, και στις τρεις μελέτες, η αναλογία των ασθενών που έλαβαν αγωγή με rituximab έδειξαν κλινικά σημαντική βελτίωση της HAQ-DI (οριζόμενη ως ατομική συνολική μείωση της επίδοσης >0,25) ήταν μεγαλύτερη απ’ ότι μεταξύ ασθενών που έλαβαν μόνο μεθοτρεξάτη.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ

Αντιπυρηνικά αντισώματα

Σε 675 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που θεραπεύονταν με Mabthera παρατηρήθηκε μεταστροφή των ΑΝΑ από αρνητικά σε θετικά και των θετικών ΑΝΑ, σε αρνητικά (26% και 32%, αντίστοιχα) .

Αυτοαντισώματα

Στις κλινικές μελέτες, 96/1039 (9,2%) ασθενείς με ΡΑ που θεραπεύθηκαν με rituximab ανέπτυξαν θετικά HACA. Τα αντισώματα αυτά δεν συσχετίζονται με κλινική επιδείνωση ή αυξημένο κίνδυνο αντιδράσεων στις επακόλουθες εγχύσεις στην πλειοψηφία των ασθενών.

Λευκοπενία

Οι ασθενείς με ΡΑ που θεραπεύονται με rituximab μπορεί να εμφανίσουν προσωρινή πτώση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων στην διάρκεια των 4 πρώτων εβδομάδων της θεραπείας  

Ρευματοειδής παράγοντας

Οι οροθετικοί ασθενείς με ΡΑ που θεραπεύονται με rituximab μπορεί να παρουσιάσουν αξιοσημείωτες μειώσεις των συγκεντρώσεων του ρευματοειδούς παράγοντα

Υπερουριχαιμία

143/950 ασθενείς (15%) που θεραπεύθηκαν με rituximab εμφάνισαν υπερουριχαιμία (βαθμού 3/4) στην πλειοψηφία τους την 1η ή και 15η ημέρα μετά την έγχυση.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗΣ

ΓΕΝΙΚΕΣ

Γενικές επιπλοκές περιλαμβάνουν πυρετό (49%), ρίγη (32%), ασθένεια (16%), κεφαλαλγίες (14%) και κοιλιακό πόνο (6%). Γενικά, οι σοβαρές επιπλοκές του rituximab είναι συχνότερες σε ασθενείς  με αυξημένο αριθμό  κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων ή υψηλότερο φορτίο όγκου.

Σοβαρές και απειλητικές για την ζωή (3ου και 4ου βαθμού) επιπλοκές έχουν αναφερθεί στο 10% των ασθενών. Οι επιπλοκές αυτές περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (1.9%), ρίγη (1.6%), λευκοπενία (1.3%), θρομβοπενία (1.3%), υπόταση (1%), αναιμία (1%), βρογχόσπασμο (1%), κνίδωση (1%), κεφαλαλγίες (0.6%), κοιλιακό πόνο (0.6%) και αρρυθμία (0.6%).

Μία θανατηφόρα περίπτωση σηψαιμίας έχει επίσης αναφερθεί.

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΓΧΥΣΗ

Το MabThera συσχετίζεται με αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με την απελευθέρωση των κυττοκινών και/ή άλλους χημικούς διαμεσολαβητές.  

Συχνότητα

Συμπτώματα υποδηλωτικά οξείας αντίδρασης έγχυσης έχουν παρατηρηθεί σε  79/540 (15%) των ασθενών μετά την πρώτη έκθεση στο MabThera. Στις κλινικές μελέτες, 10/990 (1%) ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι έλαβαν την πρώτη έγχυση του MabThera εμφάνισαν σοβαρή αντίδραση στην διάρκεια της έγχυσης. Τα περισσότερα συμβάματα της έγχυσης που έχουν αναφερθεί είναι ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα. Το ποσοστό των ασθενών που εμφανίζει αντιδράσεις της έγχυσης μειώνεται στις επόμενες εγχύσεις.

Αντιδράσεις συνδεόμενες με την έγχυση του Mabthera

• Αγγειονευρωτικό οίδημα
• Ερεθισμός του λαιμού
• Κνησμός
• Κνίδωση/εξάνθημα
• Πυρετός
• Ρίγη
• Πταρμός
• Πυρεξία
• Φρίκια
• Σύνδρομο απελευθέρωσης των κυτταροκινών (ΣΑΚ), με συνοδό υπόταση και βρογχόσπασμο
• Σύνδρομο λύσης του όγκου

Σύνδρομο απελευθέρωσης των κυτταροκινών (ΣΑΚ), με συνοδό υπόταση και βρογχόσπασμο

Εχει παρατηρηθεί στο 10% των ασθενών που θεραπεύονται με MabThera. Χαρακτηρίζεται από σοβαρή δύσπνοια, συχνά συνοδευόμενη από βρογχόσπασμο και υποξία, σε συνδυασμό με πυρετό, φρίκια, ρίγη, κνίδωση και αγγειο-οίδημα και συχνά εκδηλώνεται 1 ή 2 ώρες μετά την πρώτη έγχυση. Οι εκδηλώσεις του συνήθως αναστρέφονται μετά την διακοπή της έγχυσης του φαρμάκου και την χορήγηση αντιπυρετικών, αντιισταμινικών και, ενίοτε, οξυγόνου, φυσιολογικού ορού ή βρογχοδιασταλτικών και γλυκοκορτικοειδών.

Το ΣΑΚ μπορεί να σχετίζεται με μερικές εκδηλώσεις του συνδρόμου λύσης όγκου, όπως υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερφωσφαταιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη τιμή LDH, καθώς και με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο. Η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται από διάμεση πνευμονική διήθηση ή οίδημα, εμφανή στην απλή ακτινογραφία θώρακα. Οι ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής ανεπάρκειας ή με νεοπλασματική διήθηση του πνεύμονα μπορεί να μην ανταποκριθούν και πρέπει να αντιμετωπίζονται με αυξημένη προσοχή.

Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν ΣΑΚ και να ακολουθείται επιθετική συμπτωματική θεραπεία. Επειδή η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων μπορεί να ακολουθηθεί από επιδείνωση, οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρις ότου το σύνδρομο λύσης όγκου και η πνευμονική διήθηση υποχωρήσουν ή αποκλεισθούν. Μετά την πλήρη ύφεση των σημείων και συμπτωμάτων, στους ασθενείς αυτούς η επανέναρξη της θεραπείας με Mabthera σπάνια έχει σαν αποτέλεσμα την επανεμφάνιση σοβαρού συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Σύνδρομο λύσης του όγκου (tumor lysis syndrome;TLS)

Παρατηρείται στο 0.04-0.05% των ασθενών μέσα στις 12-24 ώρες μετά την έγχυση του Mabthera. Χαρακτηρίζεται από ταχεία ελάττωση του όγκου του όγκου και περιλαμβάνει νεφρική ανεπάρκεια, υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερουριχαιμία ή υπερφωσφαταιμία.

Υπόταση

Μπορεί να παρατηρηθεί κατά την διάρκεια της έγχυσης του Mab Thera, γι΄ αυτό και συνιστάται να αποφεύγεται η χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων 12 ώρες πριν από την έγχυση του ΜabThera.

Πρόληψη – αντιμετώπιση αντιδράσεων της έγχυσης

Οι αντιδράσεις της έγχυσης μπορεί να προληφθούν ή να μειωθούν σημαντικά σε συχνότητα και βαρύτητα με την προληπτική ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοστεροειδών. Εάν παρουσιασθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στη διάρκεια της έγχυσης του Mabthera θα πρέπει να υπάρχουν τα κατάλληλα φάρμακα για την αντιμετώπισή τους, π.χ. επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή. Οι αντιδράσεις της έγχυσης συνήθως αναστρέφονται εάν μειωθεί ο ρυθμός της  έγχυσης ή διακοπεί η έγχυση και χορηγηθούν αντιπυρετικά, αντιισταμινικά και περιστασιακά οξυγόνο, ενδοφλέβιοι οροί ή βρογχοδιασταλτικά και γλυκοκορτικοειδή, εφόσον απαιτείται. Η παρουσία των HACA μπορεί να συσχετισθεί με επιδείνωση των αντιδράσεων έγχυσης ή των αλλεργικών αντιδράσεων μετά την δεύτερη έγχυση των επακόλουθων κύκλων. Στις περισσότερες περιπτώσεις, μετά την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να ξαναρχίσει με μειωμένο ρυθμό κατά 50% (π.χ. από 100 mg/ώρα, σε 50 mg/ώρα).

ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

• Ουδετεροπενία
• Ουδετεροπενία όψιμης έναρξης, ως και 1 έτος μετά την θεραπεία, έχει εμφανισθεί στο 8% των ογκολογικών ασθενών που θεραπεύονταν με ριτουξιμάμπη (92).

    Οι ασθενείς που παρουσιάζουν ουδετερόφιλα < 1,5 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 75 x 109/l πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Υπερανοσοσφαιριναιμία

Μετά την κυκλοφορία του rituximab και σε μελέτες ασθενών με μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις των επιπέδων IgM του ορού, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με υπεργλοιότητα και συνδεόμενα συμπτώματα. Τα επίπεδα της IgM επέστρεψαν σε προθεραπευτικό ύψος εντός 4 μηνών.

ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ

Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου παραμονής του rituximab σε ασθενείς με μειωμένα Β-λεμφοκύτταρα, οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μεθόδους στη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 12 μήνες μετά την θεραπεία με MabThera.

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ

Ανοσολογικές επιπλοκές περιλαμβάνουν απουσία των Β-λεμφοκυττάρων στο 70-80% των ασθενών που θεραπεύονται με rituximab, η οποία, σε μερικούς ασθενείς, συνοδεύεται από μείωση των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών.

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πρωτεϊνών σε ασθενείς έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Σε αντίθεση με το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, οι πραγματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας παρουσιάζονται χαρακτηριστικά μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης.

Οι κλινικές εκδηλώσεις της αναφυλαξίας μπορεί να είναι παρόμοιες με τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (περιγράφεται πιο πάνω). Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι λιγότερο συχνές από τις αντιδράσεις τις οφειλόμενες στο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών.

    Σε περίπτωση εμφάνισης αλλεργικής αντίδρασης κατά την χορήγηση του MabThera πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα για άμεση χρήση φάρμακα για την αντιμετώπιση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως επινεφρίνη (αδρεναλίνη), αντιισταμινικά και γλυκοκορτικοειδή

ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Aνθρώπινα αντιχιμαιρικά αντισώματα (HACA) αναπτύσσονται σε μερικούς ασθενείς μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας του MabThera. Η παρουσία των HACA μπορεί να συσχετίζεται με την επιδείνωση των αλλεργικών αντιδράσεων έγχυσης μετά την 2η έγχυση. Ενας ασθενής με HACA εμφάνισε αποτυχία ελάττωσης των Β- λεμφοκυττάρων μετά τους επόμενους κύκλους της θεραπείας. Επομένως, ο λόγος του όφελους της θεραπείας με Mab Thera προς τον κίνδυνο πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή υπόψη πριν από τους θεραπευτικούς επόμενους κύκλους του MabThera. Εάν θεωρηθεί απαραίτητη η επανάληψη των κύκλων της αγωγής δεν θα πρέπει να γίνεται σε διάστημα μικρότερο των 16 εβδομάδων.

ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Οι δερματολογικές επιπλοκές περιλαμβάνουν κνησμό (10%), εξάνθημα (10%), κνίδωση (8%) και αρκετές περιπτώσεις ψωρίασης. Σε ασθενείς με δερματικό λέμφωμα εκ Β-λεμφοκυττάρων το rituximab, εάν εφαρμοσθεί τοπικά, μπορεί να προκαλέσει δερματικό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. Κύριες εκδηλώσεις του συνδρόμου αυτού είναι πόνος στα οζίδια ή/ και κνιδωτική αντίδραση στην περιοχή των όγκων .

ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΙ 

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση εμβολίων σε ασθενείς με μειωμένο αριθμό Β-λεμφοκυττάρων μετά από θεραπεία με MabThera. Οι θεράποντες γιατροί θα πρέπει να ελέγχουν την κατάσταση εμβολιασμού των ασθενών που πρόκειται να λάβουν θεραπεία με MabThera και να ακολουθούν τις τοπικές/εθνικές οδηγίες για τον εμβολιασμό ενηλίκων έναντι λοιμωδών νοσημάτων.   Οι εμβολιασμοί θα πρέπει να ολοκληρώνονται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την πρώτη χορήγηση του MabThera. Η ασφάλεια του εμβολιασμού με οποιοδήποτε εμβόλιο, ιδιαίτερα με ζώντες ιούς, μετά από θεραπεία με MabThera δεν έχει μελετηθεί, γι΄ αυτό και δεν συνιστώνται ζώντα εμβόλια σε ασθενείς με μειωμένο αριθμό Β- κυττάρων.

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΟΔΗΓΗΣΗΣ ΚΑΙ ΧΕΙΡΙΣΜΟΥ ΜΗΧΑΝΩΝ

Δεν έχουν γίνει μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του MabThera στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, αν και οι φαρμακολογικές δράσεις και οι ανεπιθύμητες ενέργειες της rituximab που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα δεν υποδεικνύουν την πιθανότητα μίας τέτοιας επίδρασης.

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με rituximab έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αναζωπύρωσης ηπατίτιδας B, συμπεριλαμβανομένης της κεραυνοβόλου ηπατίτιδας, μολονότι η πλειονότητα των ατόμων αυτών είχε εκτεθεί ταυτόχρονα σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Ο μέσος χρόνος για την διάγνωση της ηπατίτιδας ήταν περίπου 4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με rituximab και ένα περίπου μήνα μετά την τελευταία δόση.

     Όταν το rituximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, οι ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης από ηπατίτιδα B πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αναζωπύρωσης της ηπατίτιδας

Αναζωπύρωση ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς με μη– Hodgkin λέμφωμα θεραπευόμενους με rituximab σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Για τις ιογενείς ηπατίτιδες ισχύουν οι προφυλάξεις, όπως και για τους αντι-TNF-α παράγοντες (95, 96). Οι ασθενείς με υψηλό κινδυνο ανάπτυξης ηπατίτιδας Β πρέπει να κάνουν εξετάσεις πριν από την έναρξη του rituximab. Οι φορείς της ηπατίτιδας Β πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κλινικά και εργαστηριακά σημεία ενεργού ηπατίτιδας Β και για σημεία ηπατίτιδας στην διάρκεια και έως αρκετούς μήνες μετά την θεραπεία με rituximab. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν ιογενή ηπατίτιδα, το rituximab και οποιαδήποτε άλλη χημειοθεραπεία πρέπει να διακόπτονται και να χορηγείται η κατάλληλη αγωγή, περιλαμβανομένης της αντι-ιϊκής θεραπείας. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα όσον αφορά την ασφάλεια της επαναχορήγησης του rituximab σε ασθενείς που αναπτύσσουν ηπατίτιδα δευτεροπαθώς σε αναζωπύρωση της ηπατίτιδας Β.

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Τα ανοσορρυθμιστικά φάρμακα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθων νοσημάτων. Σύμφωνα με την περιορισμένη εμπειρία με την χρήση του MabThera σε ασθενείς με ΡΑ δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα ανάπτυξης συμπαγών όγκων, αν και τα υπάρχοντα δεδομένα δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο.

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ

Εχουν παρατηρηθεί στο 11% των ασθενών που έλαβαν μέρος στις κλινικές μελέτες με MabThera. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες αναφέρθηκε το ίδιο ποσοστό σοβαρών καρδιακών συμβαμάτων τόσο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MabThera, όσο και σ’αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2%).

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια του MabThera σε ασθενείς με μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA) ή σοβαρή, μη ελεγχόμενη, καρδιοπάθεια.

Ασθενείς που θεραπεύονταν με MabThera έχουν εμφανίσει στηθάγχη ή καρδιακές αρρυθμίες, όπως κολπικό πτερυγισμό και μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα του μυοκαρδίου.

    Σε ασθενείς με γνωστό καρδιολογικό ιστορικό, ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών που ενέχουν οι αντιδράσεις της έγχυσης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την θεραπεία με MabThera και οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά κατά την διάρκεια της χορήγησης.  

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων, μπορούν να συμβούν στην διάρκεια της θεραπείας με MabThera. Αύξηση της συχνότητας θανατηφόρων λοιμώξεων σε ασθενείς με λέμφωμα σχετιζόμενο με HIV έχει αναφερθεί όταν το rituximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με CHOP χημειοθεραπεία, συγκριτικά με την μονοθεραπεία με CHOP. Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων 3ου και 4ου βαθμού έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με ιστορικό θεραπευθέντος λεμφώματος, μη σχετιζόμενο με γνωστή λοίμωξη από HIV.

Η θεραπεία με rituximab συνδέεται ακόμα με αναζωπύρωση ή επανενεργοποίηση σοβαρών ιογενών λοιμώξεων. Οι περισσότερες περιπτώσεις θεραπεύονταν με rituximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή σαν μέρος μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Οι λοιμώξεις αυτές περιελάμβαναν λοίμωξη από ιό JC [προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)], κυτταρομεγαλοϊό, ιό απλού έρπητα, παρβοϊό Β19, ιό ανεμευλογίας, ιό του Δυτικού Νείλου, ηπατίτιδας Β και C. Σε μερικές περιπτώσεις οι ιογενείς λοιμώξεις εμφανίζονται 1 χρόνο μετά την διακοπή του rituximab και καταλήγουν κακώς.

Το MabThera δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό ή/και σοβαρή λοίμωξη (π.χ. φυματίωση, σηψαιμία, ευκαιριακές λοιμώξεις) ή βαριά ανοσοκαταστολή (π.χ. με υπογαμμασφαιριναιμία ή μεγάλη μείωση των επιπέδων των CD4 ή CD8).  

Το Mabthera πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ή χρόνιων λοιμώξεων ή προϋπαρχουσών καταστάσεων οι οποίες μπορεί να προδιαθέτουν σε βαριές λοιμώξεις.

Ασθενείς οι οποίοι αναφέρουν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης στη διάρκεια της θεραπείας με MabThera πρέπει να αξιολογούνται εγκαίρως και να λαμβάνουν την κατάλληλη αγωγή.

Πριν δοθεί ένας νέος κύκλος θεραπείας με MabThera, οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται για πιθανό κίνδυνο λοιμώξεων.

Το rituximab δεν έχει συσχετισθεί με περιπτώσεις αναζωπύρωσης φυματίωσης και δεν προτείνεται έλεγχος για λανθάνουσα φυματίωση πριν από την χορήγησή του (3, 90)

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Σημεία και συμπτώματα κρανιακής νευροπάθειας έχουν παρατηρηθεί σε διάφορες χρονικές στιγμές έως και αρκετούς μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με MabThera.

Εχει αναφερθεί μία περίπτωση προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML; progressive multifocal leukoencephalopathy) σε έναν ασθενή με ΡΑ, 18 μήνες μετά την τελευταία δόση της rituximab. Επίσης, PML παρουσίασαν 3 ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν, μεταξύ άλλων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών, και rituximab, σε σύνολο 33 περιπτώσεων PML σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα που δεν είχαν θεραπευθεί με rituximab. Tα 2/3 των περιπτώσεων αφορούν ασθενείς με ΣΕΛ. Σημειωτέον ότι πάνω από 10.000 ασθενείς με ΣΕΛ έχουν θεραπευθεί με rituximab. Από τα μέχρι σήμερα δεδομένα, η MPL φαίνεται να σχετίζεται με το υποκείμενο νόσημα (ΣΕΛ) και το ιστορικό ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Δεν φαίνεται να υπάρχει ισχυρή συσχέτιση με το rituximab (93, 94). Τα σημεία της PML περιλαμβάνουν σύγχυση, ίλιγγο ή απώλεια της ισορροπίας, δυσκολία στην ομιλία ή την βάδιση και διαταραχές της όρασης. Η αναγνώριση των προειδοποιητικών αυτών σημείων της PML μπορεί να καθυστερήσει, επειδή τα σημεία αυτά συνδέονται επίσης με την  υποκείμενη νόσο για την οποία το rituximab χορηγείται.

ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ DMARDS

Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα από κλινικές δοκιμές ώστε να εκτιμηθεί πλήρως η ασφάλεια της επακόλουθης χρήσης άλλων DMARDs (συμπεριλαμβανομένων και των αναστολέων του TNF) μετά την θεραπεία με MabThera.

    Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία λοίμωξης εάν βιολογικοί παράγοντες ή/και DMARDs χρησιμοποιούνται μετά την θεραπεία με MabThera.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ RITUXIMAB (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

• Αγγειακές διαταραχές
• Αγγειίτιδα (κατά κύριο λόγο δερματική)
• Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα

Αιματολογικές

• Αναιμία (1.0%)
• Απλαστική αναιμία
• Θρομβοπενία (8%)
• Λευκοπενία (11%),
• Ουδετεροπενία (7%)
• Παγκυτταροπενία
• Παροδική αύξηση των επιπέδων των IgM του ορού

Αναπνευστικές

• Αναπνευστική ανεπάρκεια
• Βρογχόσπασμος (8%)
• Ερεθισμός λαιμού (6%)
• Θανατηφόρα περιοριστική βρογχιολίτιδα (bronchiolitis obliterans)
• Λαρυγγικό οίδημα
• Πνευμονικές διηθήσεις
• Ρινίτιδα (8%)
• Πνευμονίτιδα (περιλαμβανομένης διάμεσης πνευμονίτιδας)
• Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων (adult respiratory distress syndrome) (σαν μέρος των αντιδράσεων της έγχυσης)
• Συριγμός
• Υποξία

Γαστρεντερικές

• Αλγος άνω κοιλίας
• Δυσπεψία
• Εμετοι (7%)
• Ναυτία (18%)

Δερματολογικές

• Αγγειονευρωτικό οίδημα
• Γενικευμένος κνησμός
• Δερματικό σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών
• Εξάνθημα (10%)
• Κνησμός (10%)
• Κνίδωση (8%)
• Ψωρίαση
• Σοβαρές πομφολυγώδεις δερματικές αντιδράσεις
• Τοξική επιδερμική νεκρόλυση5

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

• Αναφυλαξία
• Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
• Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B4
• Ορονοσία
• Σύνδρομο λύσης όγκου
• Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Διαταραχές ώτων και λαβυρίνθου

• Απώλεια ακοής

Καρδιαγγειακές

• Καρδιακή ανεπάρκεια
• Καρδιογενές σοκ (μέρος των αντιδράσεων έγχυσης)
• Κολπική μαρμαρυγή
• Μυοκαρδιακό έμφρακτο
• Υπόταση (10%)

Μεταβολικές

• Αγγειοοίδημα (13%)

Μυοσκελετικές

• Αρθραλγίες/μυοσκελετικό άλγος
• Μυαλγίες (7%)
• Μυικοί σπασμοί

Νευρολογικές

• Ημικρανία
• Ιλιγγος (7%)
• Κρανιακή νευροπάθεια
• Παραισθησίες
• Περιφερική νευροπάθεια
• Παράλυση προσωπικού νεύρου
• Απώλεια άλλων αισθήσεων

Ογκολογικές

• Επιδείνωση σαρκώματος Kaposi
• Εκκρινής πλακώδης συριγγομεταπλασία

Οξείες αντιδράσεις έγχυσης

• Κνησμός
• Κνίδωση
• Πυρεξία
• Ρίγη
• Ρινίτιδα
• Υπόταση

Οφθαλμικές

• Επιπεφυκίτιδα (αμφοτερόπλευρη)
• Απώλεια της όρασης

Ουροποιογεννητικές

• Πυελονεφρίτιδα
• Νεφρική ανεπάρκεια

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Κύηση

Στα ζώα : Μελέτες τοξικότητας σε πιθήκους cynomologus δεν αποκάλυψαν καμμία ένδειξη εμβρυοτοξικότητας κατά την διάρκεια της κύησης. Νεογέννητοι γόνοι των ζώων που εκτέθηκαν στο MabThera είχαν μειωμένους πληθυσμούς Β-λεμφοκυττάρων κατά την διάρκεια της μεταγεννητικής φάσης.

Στον άνθρωπο : Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από την χρήση του Mab Thera σε έγκυες γυναίκες. Δεδομένου ότι η IgG διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό το rituximab μπορεί να προκαλέσει μείωση των Β-λεμφοκυττάρων στο έμβρυο. Για τους λόγους αυτούς, το MabThera πρέπει να χορηγείται στις εγκύους μόνον όταν το δυνητικό όφελος υπερβαίνει τον δυνητικό κίνδυνο.

Γαλουχία

Δεν είναι γνωστό κατά πόσον το rituximab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, επειδή η μητρική IgG απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και το rituximab έχει ανιχνευθεί στο γάλα πιθήκων που θήλαζαν, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν στην διάρκεια της θεραπείας και 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με MabThera.

ΔΟΣΗ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Η συνιστώμενη δοσολογία του MabThera είναι 1.000 mg χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση ακολουθούμενα από μια δεύτερη ενδοφλέβια έγχυση 1.000 mg, 2 εβδομάδες αργότερα.
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα χορηγούνται 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ενδοφλεβίως 30 min πριν από την χορήγηση του MabThera για να μειωθεί η έκταση και βαρύτητα των άμεσων αντιδράσεων της έγχυσης

Πρώτη έγχυση κάθε κύκλου

• Αρχικά 50 mg/ώρα
• Μετά τα πρώτα 30 λεπτά, αύξηση του ρυθμού κατά 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά, μέχρι το μέγιστο 400 mg/ώρα.

Δεύτερη έγχυση κάθε κύκλου

• Αρχικά 100 mg/ώρα, αυξανόμενη κατά 100 mg/ώρα σε διαστήματα 30 λεπτών, μέχρι το μέγιστο 400 mg/ώρα.

Η υποστηρικτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή, σαλικυλικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή αναλγητικά μπορεί να συνεχίζεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με MabThera.

Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται μετά από 16-24 εβδομάδες θεραπείας, οπότε και πρέπει να ποσοτικοποιείται η απάντηση με αντικειμενικούς δείκτες (όπως και για τους αντι-TNFα παράγοντες (Πίνακας 2) και να λαμβάνεται θεραπευτική απόφαση (επαναχορήγηση/διακοπή).

Το rituximab συνιστάται να συγχορηγείται με ΜΤΧ. Εάν η ΜΤΧ αντενδείκνυται, μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλο DMARD (π.χ. λεφλουνομίδη) ή ως μονοθεραπεία. Η θεραπεία σε περιπτώσεις υποτροπής της νόσου μετά από αρχική απάντηση μπορεί να επαναληφθεί 4-6 μήνες μετά τον προηγούμενο κύκλο (88)

Παιδιατρική χρήση

Το MabThera δεν συνιστάται στα παιδιά, λόγω έλλειψης πληροφοριών για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του στην παιδική ηλικία.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (>65 ετών).

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Στη διάρκεια της μονοθεραπείας με MabThera πρέπει να γίνονται τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με MabThera και χημειοθεραπεία CHOP ή CVP οι τακτικές γενικές αιματολογικές εξετάσεις πρέπει να διενεργούνται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.

ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

• Το παρασκευασθέν διάλυμα MabThera πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως μέσω γραμμής που προορίζεται αποκλειστικά για το σκοπό αυτό. Μη χορηγείτε τα παρασκευασθέντα διαλύματα προς έγχυση με ταχεία (push ή bolus) ενδοφλέβια έγχυση.
• Οι εγχύσεις του MabThera πρέπει να γίνονται σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμος πλήρης εξοπλισμός ανάνηψης και υπό την στενή επίβλεψη έμπειρου ιατρικού προσωπικού
• Πριν από κάθε έγχυση MabThera πρέπει πάντα να χορηγείται προληπτική φαρμακευτική αγωγή με ένα αντιπυρετικό και ένα αντιισταμινικό, π. χ. παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη. Πρέπει επίσης  να εξετάζεται το ενδεχόμενο προληπτικής χορήγησης γλυκοκορτικοειδών
• Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στη διάρκεια της έγχυσης του Mabthera για την εμφάνιση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών
• Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν ενδείξεις σοβαρών αντιδράσεων και, ιδιαίτερα σοβαρή δύσπνοια, βρογχόσπασμο ή υποξία.
• Οι ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα πρέπει κατόπιν να αξιολογούνται για ενδείξεις συνδρόμου λύσης του όγκου συμπεριλαμβανομένων κατάλληλων εργαστηριακών δοκιμασιών και ακτινογραφίας θώρακα για πνευμονικές διηθήσεις.
• Σε όλους τους ασθενείς η έγχυση δεν πρέπει να ξαναρχίσει έως ότου υπάρξει πλήρης αποδρομή όλων των συμπτωμάτων και αποκατάσταση των εργαστηριακών τιμών και των ευρημάτων της ακτινογραφίας του θώρακα. Σε αυτό το σημείο, η έγχυση μπορεί αρχικώς να ξεκινήσει και πάλι, αλλά με ρυθμό έγχυσης όχι μεγαλύτερο από το μισό της προηγούμενης. Εάν παρουσιαστούν οι ίδιες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις για δεύτερη φορά, η απόφαση για τον τερματισμό της θεραπείας πρέπει να εκτιμηθεί σοβαρά κατά περίπτωση.
• Οι ήπιες ή μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις ανταποκρίνονται συνήθως στη μείωση του ρυθμού έγχυσης. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί με τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ MABTHERA

• Φιαλίδιο μίας χρήσης που περιέχει πυκνό διάλυμα rituximab 100 mg/10 ml για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Κατάλογος εκδόχων

• Κιτρικό νάτριο
• Πολυσορβικό 80
• Χλωριούχο νάτριο
• Υδροξείδιο νατρίου
• Υδροχλωρικό οξύ
• Ύδωρ για ενέσιμα

Διάρκεια ζωής : 30 μήνες

Τρόπος παρασκευής διαλύματος

• Αναρροφείστε υπό άσηπτες συνθήκες την απαραίτητη ποσότητα MabThera και αραιώστε μέχρι την υπολογισμένη συγκέντρωση των 1- 4 4 mg/ml rituximab μέσα σε σάκο έγχυσης που περιέχει στείρο, ελεύθερο πυρετογόνων, υδατικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9 % ή υδατικό διάλυμα δεξτρόζης 5 %.
• Για να αναμίξετε το διάλυμα, αναποδογυρίστε απαλά το σάκο ώστε να αποφύγετε τη δημιουργία αφρού.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις χρήσης

• Από μικροβιολογική άποψη, το παρασκευασθέν προς έγχυση διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
• Το παρασκευασθέν προς έγχυση διάλυμα του MabThera είναι φυσικώς και χημικώς σταθερό για 24 ώρες στους 2 °C – 8 °C και ακολούθως για 12 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου
• Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

• Φιαλίδια από διαφανές γυαλί τύπου I, με πώμα από ελαστικό βουτύλιο, που περιέχουν 100 mg rituximab σε 10 ml (10 mg/ml). Συσκευασίες 2 φιαλιδίων.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις

• Το MabThera διατίθεται σε στείρα, ελεύθερα συντηρητικών και πυρετογόνων, φιαλίδια μιάς χρήσης.
• Πρέπει να ληφθεί πρόνοια ώστε να διασφαλίζεται η στειρότητα των παρασκευασθέντων διαλυμάτων. Καθώς το φάρμακο δεν περιέχει κανένα αντιμικροβιακό συντηρητικό ή βακτηριοστατικούς παράγοντες, πρέπει να εφαρμόζονται άσηπτες συνθήκες.
• Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει, πριν από την χορήγηση, να εξετάζονται οπτικώς για την ύπαρξη σωματιδίων και την αλλοίωση του χρώματος.
• Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή περιέχει υπολείμματα πρέπει να απορρίπτεται.

Τελευταία ενημέρωση 27/3/12