Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Οστεοπέτρωση (Osteopetrosis)

ΟΣΤΕΟΠΕΤΡΩΣΗ (Osteopetrosis)

Ο όρος «οστεοπέτρωση» περιλαμβάνει διάφορα κληρονομικά νοσήματα των οστών, χαρακτηριζόμενα από αδυναμία απορρόφησης του οστίτη ιστού από τους οστεοκλάστες, η οποία οδηγεί σε εξασθένηση της οστικής δόμησης και ανακατασκευής.  Η διαταραχή αυτή της οστικής εναλλαγής, αν και ακολουθείται από αύξηση της οστικής μάζας, μπορεί να οδηγήσει σε ευθραυστότητα των οστών, αιμοποιητική ανεπάρκεια, ανωμαλίες έκφυσης των οδόντων, παγιδευτικές νευροπάθειες και εξασθένηση της ανάπτυξης.

ΤΥΠΟΙ ΟΣΤΕΟΠΕΤΡΩΣΗΣ

Το εύρος των οστεοπετρωτικών συνδρόμων τα οποία σχετίζονται με μεταλλάξεις του γονιδίου CLCN7 περιλαμβάνει τους εξής 3 τύπους οστεοπέτρωσης (ΠΙΝΑΚΑΣ 10) :

1.   Κακοήθης βρεφική αυτοσωμική υπολειπόμενη οστεοπέτρωση σχετιζόμενη με το CLCN7 (infantile malignant CLCN7-related autosomal recessive osteopetrosisARO)

2.   Ενδιάμεση αυτοσωμική οστεοπέτρωση (intermediate autosomal osteopetrosisIAO)

3.  Αυτοσωμική επικρατής οστεοπέτρωση τύπου ΙΙ (νόσος Albers-SchoenbergBenign osteopetrosisautosomal dominant osteopetrosis type IIADOII)

ΠΙΝΑΚΑΣ 10.  ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΣΤΕΟΠΕΤΡΩΣΗΣ

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

ΚΑΛΟΗΘΗΣ

ΚΑΚΟΗΘΗΣ

ΕΝΔΙΑΜΕΣΟΣ

Κληρονομικότητα

Αυτοσωμική επικρατής

Αυτοσωμική υπολειπόμενη

Αυτοσωμική υπολειπόμενη

Ανεπάρκεια μυελού

Οχι

Σοβαρή

Οχι

Πρόγνωση

Καλή

Πτωχή

Πτωχή

Διάγνωση

Συνήθως τυχαία

Συνήθως πριν από το 1ο έτος της ηλικίας

 

Αλλοι σπάνιοι τύποι :

  • Επίκτητος
  • Θανατηφόρος
  • Μεταλοιμώδης
  • Παροδικός
  • Συνδεόμενος με ανεπάρκεια της καρβονικής ανυδράσης ΙΙ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η επίπτωση της ADOII υπολογίζεται σε 1:100.000. Η ARO είναι πιθανώς λιγότερο συχνή.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Σε όλους τους τύπους οστεοπέτρωσης, ο κύριος υποκείμενος παθογενετικός μηχανισμός είναι η αδυναμία φυσιολογικής οστεοκλαστικής απορρόφησης, η οποία οδηγεί σε πύκνωση, σκλήρυνση και παραμόρφωση των οστών. Πάντως, οι ακριβείς μοριακές ή γενετικές ανωμαλίες που οδηγούν στην εξασθένηση της λειτουργίας των οστεοκλαστών, δεν είναι γνωστές.

Η κακοήθης (βρεφική) οστεοπέτρωση φαίνεται ότι κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο, ενώ ο καλοήθης τύπος οστεοπέτρωσης (των ενηλίκων), με το επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας. Στους οστεοκλάστες ασθενών με καλοήθη οστεοπέτρωση έχουν ανευρεθεί έγκλειστα παρόμοια με ιούς, αν και η κλινική τους σημασία δεν έχει προσδιορισθεί.

Η οστεοπέτρωση η συνδεόμενη με ανεπάρκεια της καρβονικής ανυδράσης ΙΙ οφείλεται σε ειδική γενετική ανωμαλία.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1.   Κακοήθης βρεφική αυτοσωμική υπολειπόμενη οστεοπέτρωση σχετιζόμενη με CLCN7 (infantile malignant CLCN7-related autosomal recessive osteopetrosis; ARO)

Η βρεφική οστεοπέτρωση είναι συστηματικό, απειλητικό για την ζωή, νόσημα. Χωρίς θεραπεία, οι ασθενείς δεν ζούν πέραν του 12ου έτους της ηλικίας. Η νόσος παρουσιάζεται στην βρεφική ηλικία και καταλήγει σχεδόν πάντα κακώς κατά το 2ο έτος της ηλικίας. Εκδηλώνεται με αναστολή της ανάπτυξης και υπερτροφία του ινιακού τρήματος και του τρήματος των κρανιακών νεύρων, η οποία οδηγεί σε συμπίεση του οπτικού, προσωπικού, οφθαλμοκινητικού και ακουστικού νεύρου, προκαλώντας βλεφαρόπτωση, τύφλωση, κώφωση και υδροκέφαλο.

Κλινικές εκδηλώσεις (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Αιματολογικές διαταραχές

  • Αιμορραγίες
  • Αναιμία
  • Εύκολες εκχυμώσεις
  • Θρομβοπενία

Ανωμαλίες κρανίου

  • Μακροκεφαλία/μεγαλοκεφαλία
  • Μετωπιαίος υβος
  • Προβολή πρόσθιας πηγής
  • Στένωση χοάνης
  • Υδροκέφαλος

Νευρολογικές διαταραχές

  • Εξασθένηση της όρασης
  • Ευερεθιστότητα
  • Νυσταγμός
  • Παράλυση προσωπικού
  • Σπασμοί

Ωτολογικές εκδηλώσεις

  • Απώλεια ακοής
  • Βαρηκοΐα τύπου αγωγιμότητας
  • Μέση ωτίτιδα
  • Νευροαισθητήρια βαρηκοΐα
  • Παράλυση προσωπικού νεύρου

Οδοντικές ανωμαλίες

  • Καθυστέρηση ανατολής και παραμορφώσεις των οδόντων
  • Οδοντώματα
  • Υποδοντία
  • Υποπλασία αδαμαντίνης

Ανοσολογικές διαταραχές

  • Λευκοπενία
  • Χρόνια ρινίτιδα

Σκελετικές ανωμαλίες

  • Βλαισογωνία
  • Bραχυσωμία
  • Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης
  • Σοβαρή οστεομυελίτιδα της γνάθου
  • Ευθραυστότητα των οστών και εύκολα κατάγματα

Αλλες

  • Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων
  • Απνοια ύπνου και τύφλωση
  • Ηπατοσπληνομεγαλία
  • Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός
  • Υπερσπληνισμός

Καθυστέρηση ανάπτυξης. Η σωματική ανάπτυξη των ασθενών με ARO καθυστερεί, δεδομένου ότι η απορρόφηση του χονδρου και των οστών του αυξητικού χόνδρου είναι απαραίτητη για την κατά μήκος αύξηση των οστών. Σε ηλικία 12 ετών, τα βαρέως πάσχοντα παιδιά με ARO έχουν ύψος περίπου 5 cm κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση.

Ανωμαλίες κρανίου. Μερικά βαρέως πάσχοντα παιδιά αναπτύσσουν μακροκεφαλία και μετωπιαίο ύβο μέσα στο 1ο έτος της ζωής. Η σκλήρυνση της βάσης του κρανίου συχνά οδηγεί σε στένωση της χοάνης. Οι αλλοιώσεις του κρανίου μπορεί να οδηγήσουν σε υδροκέφαλο.

Νευρολογικές επιπλοκές. Συχνά οι ασθενείς με ARO αμέσως μετά την γέννηση παρουσιάζουν εξασθένηση της όρασης, οφειλόμενη συνήθως σε συμπίεση του οπτικού νεύρου μέσα στην οστεοσκληρυντική βάση του κρανίου. Συχνά επίσης έχουν προέχουσα και μεγάλη πρόσθια πηγή, ενίοτε συνδεόμενη με υδροκέφαλο, πιθανώς οφειλόμενο σε παρεμπόδιση της εγκεφαλικής αιματικής ροής και της κυκλοφορίας του ΕΝΥ σαν αποτέλεσμα της υπερόστωσης. Παράλυση του προσωπικού οφειλόμενη σε παγίδευση του προσωπικού νεύρου είναι ασυνήθιστη εκδήλωση.

Ωτολογικές εκδηλώσεις. Απώλεια της ακοής αναπτύσσεται στο 78% των ασθενών με ARO (Dozier TS et al, 2005). Η πτωχή πνευμάτωση των μαστοειδών οστών και η στένωση του έξω και έσω ακουστικού πόρου και της ευσταχιανής σάλπιγγας συχνά οδηγούν σε μέση ωτίτιδα, βαρηκοΐα τύπου αγωγιμότητας και νευροαισθητήρια βαρηκοΐα και παράλυση του προσωπικού νεύρου (Dozier TS et al, 2005).

Οδοντικές ανωμαλίες. Καθυστέρηση της ανατολής και παραμορφώσεις των οδόντων, υποδοντία, υποπλασία της αδαμαντίνης, οδοντώματα και σοβαρή οστεομυελίτιδα της γνάθου. Ακόμα και αν η πρωτογενής οδοντοφυία εξασθενεί, η δευτερογενής μπορεί να είναι φυσιολογική μετά από μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (Jalevik B et al 2002; Helfrich MH, 2005; Luzzi V et al, 2006).

Υπασβεστιαιμία. Μπορεί να οδηγήσει σε τετανικούς σπασμούς και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό.

Αναιμία και θρομβοπενία. Η απουσία των μυελικών οστικών κοιλοτήτων οδηγεί σε εξωμυελική αιμοποίηση, ηπατοσπληνομεγαλία, αναιμία και θρομβοπενία. Η αιμορραγία η συνδεόμενη με την θρομβοπενία μπορεί να είναι σοβαρή και απειλητική για την ζωή, ιδιαίτερα στο ΚΝΣ.

Ανοσολογικές διαταραχές. Οι ανοσολογικές λειτουργίες μπορεί να εξασθενήσουν. Η λευκοκυττάρωση, η οποία υπάρχει στα πρώιμα στάδια της νόσου, μπορεί να μετατραπεί σε λευκοπενία. Σε συνδυασμό με την στένωση της χοάνης, η εξασθένηση της ανοσιακής λειτουργίας μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια ρινίτιδα. Οι ασθενείς με ARO μπορεί να παρουσιάσουν μειονεκτική παραγωγή υπεροξειδίου από τα κοκκιοκύτταρα και τα μονοκύτταρα (Wilson CJ and Vellodi A, 2000).

Νευρωνοπαθητικός τύπος (neuronopathic form)

Χαρακτηρίζεται από σπασμούς, με φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου στον ορό και καθυστέρηση της ανάπτυξης. Στις περιπτώσεις αυτές, ο νευρωνικός φαινότυπος υποδύεται νευρωνική σεροειδή λιποφουσκίνωση, ένα λυσοσωμικό νόσημα θησαυρισμού (Steward CG, 2003). Η υπο-ομάδα αυτή των παιδιών με σοβαρή νόσο παρουσιάζει πρωτοπαθή εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς και του ΚΝΣ. Οι σπάνιες αυτές πρωτοπαθείς νευρολογικές εκδηλώσεις του νευρωνοπαθητικού τύπου, ο οποίος έχει κακή πρόγνωση, πρέπει να διαχωρίζονται από τις συχνότερες δευτεροπαθείς αλλοιώσεις που είναι αποτέλεσμα υπερόστωσης της βάσης του κρανίου.

Η βάση του νευρωνοπαθητικού τύπου δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά οι νευρολογικές επιπλοκές φαίνεται ότι είναι συχνότερες και βαρύτερες σε ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου CLCN7, παρά με μεταλλάξεις του γονιδίου TCIRG1, όπως έχει δειχθεί σε CLCN7-null ποντικούς (Kasper D et al, 2005).

Εργαστηριακά ευρήματα

  • Αύξηση της όξινης και της αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό
  • Θρομβοπενία
  • Λευκοερυθροβλαστική αναιμία
  • Υπασβεστιαιμία

Ακτινολογικά ευρήματα

  • Γενικευμένη οστεοσκλήρυνση
  • Εξάλειψη μυελικής κοιλότητας
  • Εγκάρσιες και, λιγότερο συχνά, επιμήκεις ακτινοδιαυγαστικές ραβδώσεις
  • Εικόνα «οστού εντός οστού» (ασυνήθιστη, αλλά χαρακτηριστική)
  • Οστεομυελίτιδα της γνάθου
  • Περιοστίτιδα
  • Παθολογικά κατάγματα
  • Παραμορφώσεις των οστών,  τα οποία ενίοτε αποκτούν εικόνα «ροπάλου»
  • Πύκνωση των σπονδύλων, με προέχουσα πρόσθια αγγειακή εντομή
  • Σμίκρυνση ινιακού τρήματος
  • Στικτές ακτινοδιαυγαστικές περιοχές στα άκρα των οστών, παρόμοιες με ραχίτιδα
  • Υποπλασία των μαστοειδών κυψελών και των παραρρινίων κόλπων

Πρόγνωση

Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την ενηλικίωση. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζονται με σοβαρή αναιμία, υποτροπιάζοντα κατάγματα, αναστολή της ανάπτυξης, κώφωση, τύφλωση και μαζική ηπατοσπληνομεγαλία. Ο θάνατος των ασθενών με οστεοπέτρωση είναι αποτέλεσμα σοβαρής αναιμίας, αιμορραγίας ή/και λοίμωξης.

2.  Ενδιάμεση αυτοσωμική οστεοπέτρωση (intermediate autosomal osteopetrosis; IAO)

Η IAO εκδηλώνεται στην παιδική ηλικία, αλλά έχει ηπιότερη διαδρομή από την ARO. Το προσδόκιμο της επιβίωσης είναι συνήθως φυσιολογικό. Τα πάσχοντα παιδιά μπορεί να παρουσιάζονται με κατάγματα μετά από ήπιες κακώσεις ή με χαρακτηριστικά ακτινολογικά ευρήματα. Οι αιματολογικές εκδηλώσεις είναι ηπιότερες από τις παρατηρούμενες στην ARO και συνήθως περιορίζονται σε αναιμία.

Αν και στην ARO προσβολή του ΚΝΣ συνήθως απουσιάζει, οι ασθενείς με ΙΑΟ μπορεί να εμφανίσουν εξασθένηση της όρασης δευτεροπαθώς σε παγίδευση του οπτικού νεύρου (Frattini A et al 2003; Campos-Xavier AB et al, 2003).

3.  Αυτοσωμική επικρατής οστεοπέτρωση τύπου ΙΙ (νόσος Albers-Schoenberg; autosomal dominant osteopetrosis type II; benign osteopetrosis; ADOII)

Η καλοήθης οστεοπέτρωση παρουσιάζεται στην όψιμη εφηβική ηλικία ή στην ενήλικη ζωή και κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας.  Με βάση τις ακτινολογικές, βιοχημικές και κλινικές εκδηλώσεις, η ADOII διακρίνεται σε 2 τύπους : Τύπος Ι και τύπος ΙΙ (el-Tawil T and Stoker DJ, 1993) (ΠΙΝΑΚΑΣ 11).

Κλινικές εκδηλώσεις

Οι κλινικές και ακτινολογικές εκδηλώσεις της ADOII συνήθως παρουσιάζονται στην όψιμη εφηβική ή στην εφηβική ηλικία, αν και μπορεί να γίνουν αντιληπτές ενωρίτερα. Η καλοήθης οστεοπέτρωση είναι ασυμπτωματική στο 50% περίπου των περιπτώσεων.  Συχνά ανακαλύπτεται σε τυχαίο ακτινολογικό έλεγχο ρουτίνας, συνήθως στην όψιμη εφηβική ηλικία, δεδομένου ότι οι χαρακτηριστικές ακτινολογικές ανωμαλίες αρχίζουν να εμφανίζονται μόνο στην παιδική ηλικία. Αλλοτε, παρουσιάζεται με εκφυλιστική αρθροπάθεια

Κατάγματα. Στο 40% των περιπτώσεων η ADOII εκδηλώνεται με κατάγματα σχετιζόμενα με ευθραυστότητα και οστεοπέτρωση των οστών ή με οστεομυελίτιδα, ιδιαίτερα της γνάθου. Τα κατάγματα παρατηρούνται στο 80% των ασθενών με ADO II. H μέση συχνότητά τους είναι 3 καταγμάτων/ασθενή, αν και μερικοί ασθενείς έχουν περισσότερα από 10 κατάγματα.

ΠΙΝΑΚΑΣ 11. ΤΥΠΟΙ ΟΣΤΕΟΠΕΤΡΩΣΗΣ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

Χαρακτηριστικά

Τύπος I

Τύπος II

Σκλήρυνση κρανίου

Σημαντική σκλήρυνση, κυρίως του θόλου

Σκλήρυνση κυρίως της βάσης

Σπονδυλική στήλη

Ηπια σκλήρυνση

Εικόνα «πουλόβερ ράγκμπυ»

Λεκάνη

Απουσία εικόνας «οστού εντός οστού»

Εικόνα «οστού εντός οστού» στη λεκάνη

Εγκάρσιες μεταφυσιακές ταινίες

Οχι

Ναι/όχι

Κίνδυνος κατάγματος

Χαμηλός

Μεγάλος

Οξινη φωσφατάση ορού

Φυσιολογική

Μεγάλη αύξηση

Συμβαίνουν συνήθως στο μηριαίο, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν σε οποιοδήποτε οστούν και στο οπίσθιο τόξο των σπονδύλων, προκαλώντας σπονδυλολίσθηση. Παρά την αυξημένη επιρρέπεια σε κατάγματα που έχουν οι ασθενείς με ADOII, η πώρωση των καταγμάτων φαίνεται ότι συντελείται κανονικά.

Σκολίωση (σε μερικές περιπτώσεις).

Οστεοαρθρίτιδα του ισχίου είναι συχνή (27%) και μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη τράχυνση του υποχόνδριου οστού.

Οστεομυελίτιδα της γνάθου, η οποία συχνά συνδέεται με οδοντικό απόστημα ή τερηδόνα (Benichou OD et al, 2000).

Σηπτική οστεϊτιδα ή οστεοαρθρίτιδα σε άλλες περιοχές.

Συμπίεση κρανιακών νεύρων οφειλόμενη σε οστεοσκλήρυνση της βάσης του κρανίου (σπάνια).

Άλλες εκδηλώσεις :

  • Απώλεια της ακοής και της όρασης (<5%)
  • Εξασθένηση της όρασης λόγω εκφύλισης του αμφιβληστροειδούς
  • Κεφαλαλγίες
  • Νευροπάθειες οφειλόμενες σε παγίδευση κρανιακών νεύρων (κώφωση, παράλυση προσωπικού)
  • Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
  • Ψυχοκινητική καθυστέρηση

Ακτινολογικά ευρήματα

  • Οστεοσκλήρυνση της ΣΣ, με εικόνα «σάντουιτς» (διαγνωστικό κριτήριο της ADOII)
  • Εγκάρσιες σκληρυντικές ταινίες στα μακρά οστά, κάθετες στον κύριο άξονα
  • Εικόνα «οστού εντός οστού», κυρίως στις λαγόνιες πτέρυγες, αλλά και σε άλλα οστά
  • Εντονη σκλήρυνση και πάχυνση του κρανίου, κυρίως της βάσης (Benichou OD et al, 2000; Cleiren E et al, 2001).

Εργαστηριακά ευρήματα : Αύξηση όξινης φωσφατάσης.

Διάγνωση. Βασίζεται στο οικογενειακό ιστορικό και στις κλινικές εκδηλώσεις.

Πρόγνωση. Οι ασθενείς με καλοήθη οστεοπέτρωση ζουν πολλά χρόνια, δεδομένου ότι σπάνια αναπτύσσουν ανεπάρκεια του μυελού.

4.  Οστεοπέτρωση συνδεόμενη με ανεπάρκεια της καρβονικής ανυδράσης τύπου ΙΙ

Συνώνυμα

  • Νόσος μαρμάρινου οστού (marble bone disease).

Χαρακτηριστικά νόσου

Η ανεπάρκεια της καρβονικής ανυδράσης ΙΙ (CAII) είναι σπάνιο νόσημα χαρακτηριζόμενο από οστεοπέτρωση συνδεόμενη με νεφρική σωληναριακή οξείδωση. Παρατηρείται κυρίως σε παιδιά Αραβικής και Μεσογειακής καταγωγής και κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 8 (8q22) (CA2) (Nakai H et al, 1987).

Τρείς μεταλλάξεις (His107Tyr, 297+1G-A και 744delA) ευθύνονται για >90% των περιπτώσεων ανεπάρκειας της CAII που έχουν περιγραφεί (Hu PY et al, 1997).

Κλινική εικόνα

Η οστεοπέτρωση η συνδεόμενη με ανεπάρκεια της CAII χαρακτηρίζεται από αυξημένη οστεοπύκνωση, επιρρέπεια για εύκολα κατάγματα, βραχυσωμία, ενδοκρανιακές ασβεστώσεις και αναπτυξιακή καθυστέρηση (Whyte MP et al, 1980; Sly WS et al, 1985).

Οι ενδοκρανιακές ασβεστώσεις και η νεφρική σωληναριακή οξείδωση διαχωρίζουν την οστεοπέτρωση την συνδεόμενη με ανεπάρκεια της CAII από τους άλλους τύπους οστεοπέτρωσης. Οι ασβεστώσεις ανακαλύπτονται στην αξονική τομογραφία κατά το 2ο έως 5ο έτος της ηλικίας, και εντοπίζονται κυρίως στα βασικά γάγγλια και τον φλοιό του εγκεφάλου.

Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν εξασθένηση της όρασης και της ακοής λόγω συμπίεσης του οπτικού και του ακουστικού νεύρου, αντίστοιχα, απάθεια, απώλεια της λίμπιντο, περιοδική υποκαλιαιμική πάρεση και κακή σύγκλειση των οδόντων (Ohlsson A et al, 1980; Whyte MP et al, 1980; Sly WS et al, 1985). Σε αντίθεση με την κακοήθη οστεοπέτρωση, σοβαρή αναιμία απουσιάζει ή είναι πολύ ήπια.

Οι ασθενείς με οστεοπέτρωση συνδεόμενη με ανεπάρκεια της CAII ζουν περισσότερο από τους ασθενείς με βρεφική οστεοπέτρωση, αλλά οι συνέπειες της νεφρικής σωληναριακής οξέωσης βραχύνουν το προσδόκιμο της επιβίωσης.

Εργαστηριακά ευρήματα

  • Υποκαλιαιμία
  • Υπερχλωραιμία
  • Ελάττωση των διττανθρακικών
  • Χαμηλό αρτηριακό pH σε συνδυασμό με υψηλό pH των ούρων
  • δηλ. ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής οξείδωσης.

Ακτινολογικά ευρήματα

  • Γενικευμένη οστεοσκλήρυνση, η οποία όμως προοδευτικά περιορίζεται
  • Ενδοκρανιακές ασβεστώσεις
  • Εξάλειψη μυελικής κοιλότητας
  • Πάχυνση του κρανίου με οστεοσκλήρυνση της βάσης
  • Παθολογικά κατάγματα
  • Σκληρυντικές ταινίες εναλλασσόμενες με διαυγαστικές, στα μακρά οστά και το κρανίο
  • Υποπνευμάτωση μαστοειδών κυψελών και παραρρινίων κόλπων

Διαγνωστικές εκδηλώσεις υπότυπων σχετιζόμενης με CLCN7 οστεοπέτρωσης (ΠΙΝΑΚΑΣ 12)

ΠΙΝΑΚΑΣ 12. Διαγνωστικές εκδηλώσεις υπότυπων CLCN7 - σχετιζόμενης οστεοπέτρωσης

Εύρημα

ARO  1

IAO  2

ADOII  3

Ακτινολογικές αλλοιώσεις

Παθογνωμονικές  4

Χαρακτηριστικές  5

Χαρακτηριστικές  6

Υπασβεστιαιμία

Σοβαρή έως απουσία

ΟΧΙ

ΟΧΙ

Αναιμία

Σοβαρή έως απουσία

Ηπια έως απουσία

ΟΧΙ

Θρομβοπενία

Σοβαρή έως απουσία

ΟΧΙ

ΟΧΙ

Εξασθένηση όρασης

Συχνή

Σπάνια

Πολύ σπάνια

Προσβολή ΚΝΣ

Σοβαρή έως απουσία

ΟΧΙ

ΟΧΙ

1.    ARO = βρεφική κακοήθης αυτοσωμική CLCN7-σχετιζόμενη υπολειπόμενη οστεοπέτρωση
2.   IAO = ενδιάμεση αυτοσωμική CLCN7-σχετιζόμενη οστεοπέτρωση
3.   ADOII = αυτοσωμική επικρατής οστεοπέτρωση τύπου ΙΙ
4.   Γενικευμένη οστεοσκλήρυνση, μακρά οστά σχήματος ροπάλου, σκλήρυνση βάσης κρανίου, εικόνα «οστού εντός οστού»
5.    Ευρήματα παρόμοια με ARO, τα οποία ήδη υπάρχουν στην πρώιμη παιδική ηλικία, αλλά είναι λιγότερο σοβαρά
6.   Ευρήματα περιλαμβάνουν :
       α)   Οστεοσκλήρυνση της ΣΣ (σπόνδυλοι τύπου «σάντουιτς»)
       β)   Εικόνα «οστού εντός οστού», κυρίως στις λαγόνιες πτέρυγες 
       γ)   Μετάφυση μηριαίου σχήματος «ασκού του Erlenmeyer» 
       δ)   Ηπια οστεοσκλήρυνση της βάσης του κρανίου 
       ε)   Εγκάρσιες σκληρυντικές ταινίες στα μακρά οστά

Διάγνωση

Η διαγνωση της σχετιζόμενης με CLCN7-οστεοπέτρωσης βασίζεται στα ακτινολογικά ευρήματα, τα οποία είναι παθογνωμονικά στην ARO :

  • γενικευμένη οστεοσκλήρυνση
  • εικόνα «οστού εντός οστού»
  • μακρά οστά σχήματος ροπάλου
  • οστεοσκλήρυνση της βάσης του κρανίου

και χαρακτηριστικά στην ADOII :

  • οστεοσκλήρυνση ΣΣ – σπόνδυλοι τύπου «σάντουιτς»
  • εικόνα «οστού εντός οστού» (κυρίως στις λαγόνιες πτέρυγες)
  • μηριαίες μεταφύσεις σχήματος «ασκού Erlenmeyer»
  • ήπια οστεοσκλήρυνση της βάσης του κρανίου
  • εγκάρσιες οστεοσκληρυντικές ταινίες στα μακρά οστά.

Η αύξηση των συγκεντρώσεων του ισοενζύμου-BB της κινάσης της κρεατίνης (CK) και της όξινης φωσφατάσης της ανθεκτικής στο τρυγικό οξύ (tartrate resistant acid phosphataseTRAP) στον ορό θεωρούνται βιολογικοί δείκτες της ADOII. Τα ένζυμα αυτά μπορεί να αντανακλούν αύξηση του αριθμού των οστεοκλαστών και μπορεί να βοηθήσουν στην εντόπιση ασθενών χωρίς διαγνωστικά ακτινολογικά ευρήματα (Waguespack SG et al, 2002, Alatalo SL et al, 2004; Del Fattore A et al, 2006).

Διαφορική διάγνωση

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου CLCN7 ευθύνονται για το 15% περίπου όλων των περιπτώσεων αυτοσωμικής υπολειπόμενης οστεοπέτρωσης (ARO), και για το 100% όλων των περιπτώσεων ενδιάμεσης αυτοσωμικής οστεοπέτρωσης (IAO) που έχουν περιγραφεί έως σήμερα.

Στην αυτοσωμική επικρατή οστεοπέτρωση τύπου ΙΙ (ADOII), οι μεταλλάξεις του γονιδίου CLCN7 ανευρίσκονται στο 75% περίπου των περιπτώσεων (Cleiren E et al, 2001; Frattini A et al, 2003; Del Fattore A et al, 2006).

ARO δευτεροπαθής σε μεταλλάξεις του γονιδίου TCIRG1. Περίπου 5% των περιπτώσεων ARO οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου TCIRG1. Το ARO το οφειλόμενο σε μεταλλάξεις του TCIRG1 είναι δύσκολο να διακριθεί από νοσήματα συνδεόμενα με CLCN7 (Frattini A et al, 2000; Kornak U et al, 2000). Η συχνότητα της αναπτυξιακής καθυστέρησης και των σπασμών είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με οστεοπέτρωση οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του γονιδίου CLCN7.

ARO δευτεροπαθής σε μεταλλάξεις του γονιδίου OSTM1. Περίπου 2% των περιπτώσεων ARO οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου OSTM1. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού φαίνεται ότι προκαλούν έναν εξαιρετικά σοβαρό τύπο ARO συχνά με προσβολή του ΚΝΣ (Pangrazio A et al, 2006).

ARO με νεφρική σωληναριακή οξείδωση (RTA).  Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CAII, το οποίο κωδικοποιεί την καρβονική ανυδράση τύπου ΙΙ (Bolt RJ et al, 2005). Παρουσιάζεται συνήθως αργότερα από τον κακοήθη βρεφικό τύπο της ARO και έχει ηπιότερη διαδρομή. Επιπρόσθετα με την γενικευμένη οστεοσκλήρυνση, εγκεφαλικές ασβεστώσεις είναι τυπικές και μπορεί να συνδυάζονται με διανοητική καθυστέρηση (Jacquemin C et al, 1998).

Αυτοσωμική επικρατής οστεοπέτρωση τύπου Ι (ADOI). Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου LRP5 (Van Wesenbeeck L et al, 2003). Στην ADOI η οστεοσκλήρυνση είναι εντονότερη στον θόλο του κρανίου και δεν οδηγεί σε σπονδύλους τύπου «σάντουιτς». Οι ασθενείς με ADOI δεν έχουν αυξημένη συχνότητα καταγμάτων.

Κρανιομεταφυσιακή δυσπλασία (CMD). Η CMD οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου ANKH (Nurnberg P et al, 2001). Η κλινική σφραγίδα της είναι υπερόστωση του κρανίου, η οποία οδηγεί σε εμβύθιση των οφθαλμών και παραρρινικό ύβο.

Συχνά οι ασθενείς με CMD παρουσιάζουν παράλυση του προσωπικού νεύρου, συχνότερα από συμπίεση του οπτικού νεύρου (Braun HS et al, 2001), αλλά δεν έχουν αυξημένη επιρρέπεια για κατάγματα. Τα μηριαία παρουσιάζουν κατασκευαστική ανωμαλία, αλλά όχι οστεοσκλήρυνση.

Πυκνοδυσόστωση (pyknodysostosis). Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CTSK, το οποίο κωδικοποιεί την καθεψίνη Κ (Gelb BD et al, 1996). Οι πάσχοντες από πυκνοδυσόστωση συνήθως έχουν βραχυσωμία (ύψος ενηλίκων <150 εκ.), μετωπιαίο ύβο, επίμονα ανοιχτή πρόσθια πηγή και ακρο-οστεόλυση των τελικών φαλάγγων (Vanhoenacker FM et al, 2000). Τα οστά είναι γενικά σκληρυντικά και επιρρεπή σε κατάγματα.

Σκληροστέωση σχετιζόμενη με SOST. Η σκληροστέωση η σχετιζόμενη με SOST,  περιλαμβανομένης της νόσου Van Buchem και της σκληροστέωσης, χαρακτηρίζεται από μέτρια έως μεγάλη υπερόστωση του κρανίου, η οποία οδηγεί σε δυσλειτουργία κρανιακών νεύρων, διόγκωση της γνάθου και γενικευμένη οστεοσκλήρυνση. Η σκληροστέωση συνδυάζεται επίσης και με συνδακτυλία και βραχυσωμία και μπορεί να είναι θανατηφόρος λόγω ενδοκρανιακής υπέρτασης (Hamersma H et al, 2003).

Χ-φυλοσύνδετη οστεοπέτρωση, λεμφοίδημα, ανιδρωτική εκτοδερμική δυσπλασία και ανοσοανεπάρκεια (OL-EDA-ID).  Οι μεταλλάξεις του γονιδίου ΝΕΜΟ προκαλούν έναν εξαιρετικά σπάνιο συνδυασμό εκτοδερμικής δυσπλασίας και οστεοπέτρωσης. Η οστεοπέτρωση δεν σχετίζεται κλινικά με τις περιπτώσεις αυτές, δεδομένου ότι η ανοσοανεπάρκεια είναι πολύ σοβαρή (Doffinger R et al, 2001).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ARO

Συμπληρωματικό ασβέστιο, για τους υπασβεστιαιμικούς σπασμούς.

Θεραπεία ομοιόστασης ασβεστίου (ασβέστιο και βιταμίνη D), σε παιδιά με οστεοπέτρωση και ραχίτιδα. Πάντως, το ασβέστιο και η βιταμίνη D πρέπει να περιορίζονται για να προληφθεί η εξέλιξη της νόσου και η υπερασβεστιαιμική κρίση μετά από μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT).

Εγχύσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων, σε περιπτώσεις ανεπάρκειας του μυελού των οστών.

Αντιβιοτικά και ανοσοσφαιρίνες, προφυλακτικά ή θεραπευτικά, σε ασθενείς με λευκοπενία ή/ και υπογαμμασφαιριναιμία.

Χειρουργική αποσυμπίεση του οπτικού νεύρου, για την πρόληψη της απώλειας της όρασης (Hwang JM et al, 2000).

Συντηρητικές θεραπείες

  • Διέγερση των οστεοκλαστών με περιορισμό του ασβεστίου
  • Καλσιτριόλη
  • Στεροειδή
  • Παραθορμόνη
  • Ιντερφερόνη (Kocher MS and Kasser JR, 2003). Αυξάνει την οστική απορρόφηση και την λειτουργία των λευκών αιμοσφαιρίων. Δόση : 1.5 micrograms/kg 3 φορές/εβδομάδα υποδορίως

Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) (Driessen GJ et al, 2003)

  • Μπορεί να προλάβει ή αναστρέψει τις περισσότερες οστικές επιπλοκές (σκλήρυνση οστών, ανεπάρκεια μυελού οστών, εξωμυελική αιμοποίηση)
  • Μπορεί να προλάβει, αλλ΄όχι να αναστρέψει, τις δευτεροπαθείς αισθητικονευρολογικές διαταραχές τις οφειλόμενες σε συμπίεση νεύρων
  • Δεν έχει αποτέλεσμα στις πρωτοπαθείς νευρολογικές διαταραχές και την εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς με ARO νευρωνοπαθητικού τύπου. Πάντως, μερικοί ασθενείς με ARO οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του CLCN7 δεν αναπτύσσουν νευρολογικές επιπλοκές μετά από θεραπεία με HSCT
  • Συνήθως δεν αναστρέφει την δυσλειτουργία των κρανιακών νεύρων (εξασθένηση της όρασης οφειλόμενη σε ατροφία του οπτικού νεύρου)

Επιπλοκές :

  • Αναπτυξιακή καθυστέρηση
  • Απόρριψη μοσχεύματος
  • Αποφρακτική φλεβοπάθεια
  • Επανειλημμένοι σπασμοί (Steward CG, 2003)
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Προοδευτικές νευρολογικές διαταραχές (στο 10% των ασθενών)
  • Υπερασβεστιαιμική κρίση (Steward CG et al, 2004)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ADOII :

  • Ορθοπεδική θεραπεία των καταγμάτων και της αρθρίτιδας
  • Ολική αρθροπλαστική, σε περιπτώσεις καταγμάτων γειτονικών με αρθρώσεις (Strickland JP and Berry DJ, 2005).


Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες