Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ομοκυστινουρία (Homocystinuria)

ΟΜΟΚΥΣΤΙΝΟΥΡΙΑ (Homocystinuria)

Η ομοκυστινουρία είναι κληρονομική αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή του μεταβολισμού της μεθειονίνης, οφειλόμενη σε ανεπάρκεια της συνθάσης της κυσταθειονίνης (cystathionine β-synthaseCBS). Η διαταραχή αυτή οδηγεί άθροιση της ομοκυστεΐνης στον ορό και αυξημένη αποβολή της από τα ούρα. Κλινικά, χαρακτηρίζεται από αναπτυξιακή/διανοητική  καθυστέρηση, εκτοπία των φακών ή/και σοβαρή μυωπία, σκελετικές ανωμαλίες (υπερβολικό ύψος σώματος και μήκους των μελών) και θρομβοεμβολισμό. Η μη γενετικά καθορισμένη σοβαρή διαιτητική έλλειψη κοβαλαμίνης (ανεπάρκεια βιταμίνης Β12) μπορεί επίσης να προκαλέσει «ομοκυστινουρία» (Mudd SH et al, 2000).

ΤΥΠΟΙ ΟΜΟΚΥΣΤΙΝΟΥΡΙΑΣ

Διακρίνονται 2 φαινοτυπικές ποικιλίες ομοκυστινουρίας :

1.   Ομοκυστινουρία ανταποκρινόμενη στη Β6  (B6-responsive homocystinuria) και

2.   Ομοκυστινουρία ανθεκτική στη Β6 (B6-non-responsive homocystinuria)

Η ομοκυστινουρία ανταποκρινόμενη στη B6 είναι τυπικά, αλλά όχι πάντοτε, ηπιότερη από την ανθεκτική. Το IQ των ασθενών με ανταποκρινόμενη στην Β6 ομοκυστινουρία είναι 79 και 57 σε ασθενείς με ομοκυστινουρία ανθεκτική στη Β6.

Εκτοπία φακών στην πλειοψηφία των μη θεραπευθέντων ασθενών παρουσιάζεται κατά το 8ο έτος της ηλικίας. Οι ασθενείς είναι συνήθως υψηλόσωμοι και ισχνοί με ασθενική («μαρφανοειδή») ιδιοσυστασία και έχουν επιρρέπεια στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης. Ο θρομβοεμβολισμός είναι η κύρια αιτία πρόωρου θανάτου και νοσηρότητας των ασθενών με ομοκυστινουρία.

Άλλες εκδηλώσεις :

  • Σπασμοί
  • Ψυχιατρικές εκδηλώσεις
  • Εξωπυραμιδικά σημεία (όπως δυστονία)
  • Υποχρωματισμός δέρματος
  • Παγκρεατίτιδα
  • Εξάψεις προσώπου
  • Δικτυωτή πελίδνωση (livedo reticularis)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η επίπτωση της ομοκυστινουρίας υπολογίζεται σε 1: 200,000 έως 1: 335,000 (Mudd SH et al ,1995). Στην Ιρλανδία, σε 1: 65,000 (Naughten ER et al, 1998). Στη Γερμανία, σε 1:17,800 (Linnebank M et al, 2001). Στη Νορβηγία, περίπου 1: 6400 (Refsum H et al, 2004).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η κλασική ομοκυστινουρία οφείλεται σε ανεπάρκεια της συνθάσης της κυσταθειονίνης-β (cystathionine β-synthase) (CBS), ενός ενζύμου εξαρτώμενου από την πυριδοξίνη (βιταμίνη B6). Η ομοκυστινουρία κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η ομοκυστινουρία χαρακτηρίζεται από προσβολή των οφθαλμών, του σκελετού, του αγγειακού συστήματος και του ΚΝΣ (Mudd SH et al ,1985). Όλα τα 4 συστήματα ή μόνο ένα απ΄ αυτά μπορεί να προσβληθούν. Η νόσος μπορεί να παρουσιασθεί στην ενήλικη ζωή με θρομβοεμβολικά επεισόδια, συνήθως εγκεφαλοαγγειακά (Yap S, 2003).

Οφθαλμοί. Οι οφθαλμολογικές εκδηλώσεις της ομοκυστινουρίας είναι παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στο σύνδρομο Marfan. Η μυωπία είναι σοβαρή και η πρώτη εκδήλωση της εκτοπίας των φακών (ectopia lentis), της οποίας και μπορεί να προηγείται αρκετούς μήνες έως ένα χρόνο ή και περισσότερο.

Στην πλειοψηφία των μη θεραπευθέντων ασθενών, η εκτοπία των φακών παρουσιάζεται κατά το 8ο έτος της ηλικίας (Burke JP et al, 1989) και συνήθως ενωρίτερα σε πάσχοντες που δεν ανταποκρίνονται, παρά σε αυτούς που ανταποκρίνονται, στη βιταμίνη Β6 (Mudd SH et al, 1985). Σπάνια, παρουσιάζεται στη βρεφική ηλικία (Mulvihill A et al, 2001).

Άλλες οφθαλμικές ανωμαλίες :

  • Ιριδοπάθεια
  • Καταράκτης
  • Δευτεροπαθές γλαύκωμα
  • Εκφύλιση αμφιβληστροειδούς [degeneratio (amotio) retinae)]
  • Ατροφία οπτικού νεύρου
  • Στραβισμός
  • Νυσταγμός
  • Μειωμένη σύγκλιση

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις. Συχνά, οι ασθενείς με ομοκυστινουρία έχουν εικόνα τύπου Marfan (λεπτά και επιμήκη μέλη, αραχνοδακτυλία, κυφοσκολίωση και παραμορφώσεις του θώρακα), η οποία μπορεί να εμφανισθεί στην όψιμη παιδική ή στην εφηβική ηλικία. Ακόμα, έχουν επιρρέπεια στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης, ιδιαίτερα της ΣΣ και των μακρών οστών, η οποία στο 50% των ασθενών παρουσιάζεται στην εφηβική ηλικία και συχνά παρουσιάζουν σκολίωση, υψηλή θολωτή υπερώα, πλατυποδία, τροπιδοειδή θώρακα και βλαισογωνία.

Αγγειακές εκδηλώσεις. Τα θρομβοεμβολικά επεισόδια είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και πρόωρου θανάτου των ασθενών με ομοκυστινουρία (Yap S, 2003). Οι εμβολές μπορεί να συμβούν σε οποιοδήποτε όργανο.

Τα εγκεφαλοαγγειακά επεισόδια έχουν αναφερθεί και σε βρέφη, αν και τυπικά παρουσιάζονται σε νέους ενήλικες (Yap S et al, 2001; Kelly PJ et al, 2003).

Η κύηση αυξάνει τον κίνδυνο του θρομβοεμβολισμού, ιδιαίτερα στη λοχεία.

Άλλες αγγειακές εκδηλώσεις  της ομοκυστινουρίας είναι αρτηριακές και φλεβικές θρομβώσεις κυρίως στα κάτω άκρα, ενίοτε θανατηφόρες, και αρτηριοσκληρυντική καρδιοπάθεια (λόγω της υπερκυστιναιμίας).

Νευρολογικές-ψυχιατρικές διαταραχές. H αναπτυξιακή καθυστέρηση είναι συνήθως η πρώτη εκδήλωση της ομοκυστινουρίας. Παρουσιάζεται σε ηλικία 2-3 ετών, αν και το 1/3 των ασθενών έχει φυσιολογική διανόηση. Το IQ των ασθενών με ομοκυστινουρία κυμαίνεται από 10-138. Οι ασθενείς που αποκρίνονται στην βιταμίνη Β6 είναι πιθανότερο να διατηρήσουν την λειτουργία της αναγνώρισης ή να έχουν προσβληθεί μόνον ελαφρά.

Το 21% των μη θεραπευθέντων ασθενών παρουσιάζει σπασμούς. Εξωπυραμιδικά σημεία, όπως δυστονία, αλλά και πυραμιδικά συμπτώματα (π.χ. μυική αδυναμία κάτω άκρων), μπορεί επίσης να παρατηρηθούν. Μυική υποτονία είναι χαρακτηριστικό εύρημα.

Οι πάσχοντες από ομοκυστινουρία μπορεί να έχουν επιθετική συμπεριφορά, θρομβοεμβολικά επεισόδια (αποφράξεις εγκεφαλικών αγγείων/πνευμονικές εμβολές), και ψυχοκινητική καθυστέρηση στη διάρκεια του 1ου έτους της ζωής. Πολλοί ασθενείς με ομοκυστινουρία έχουν ακόμα ψυχιατρικά προβλήματα, όπως νοσήματα προσωπικότητας, άγχος, κατάθλιψη, ψυχαναγκαστική συμπεριφορά και ψυχωσικά επεισόδια (Abbott MH et al, 1987).

Αλλοιώσεις δέρματος – εξαρτημάτων – βλεννογόνων :

  • Αγγειώματα
  • Αποχρωματισμός δέρματος
  • Διεύρυνση των πόρων του δέρματος του προσώπου
  • Εικόνα δικτυωτής πελίωσης
  • Ερυθρές κηλίδες στόματος
  • Μικρές, ατροφικές, σαν «σιγαρόχαρτο» ουλές στα άνω άκρα
  • Τράχυνση-ευθραυστότητα τριχών κεφαλής
  • Υπεριδρωσία, ξηροδερμία και ακροκυάνωση
  • Ωχρότητα και ρόδινη χροιά δέρματος, λόγω αυξημένων συγκεντρώσεων αμινοξέων που είναι ανταγωνιστικοί αναστολείς της τυροσινάσης

Άλλες εκδηλώσεις

  • Αποκόλληση πλακούντα
  • Βουβωνοκήλες-ομφαλοκήλες
  • Δικτυωτή πελίδνωση (livedo reticularis)
  • Ερυθρότητα παρειών
  • Παγκρεατίτιδα
  • Παραμορφώσεις των οδόντων

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αποπλάτυνση των επιφύσεων
  • Αύξηση της προσθιοπίσθιας διαμέτρου και κοίλανση του οπίσθιου τμήματος των σπονδυλικών σωμάτων
  • Έντονη οστεοπενία
  • Οστεοπορωτικά κατάγματα της ΣΣ
  • Οστικές παρασχίδες επεκτεινόμενες από την μετάφυση στην επίφυση, συνήθως της ωλένης. Παρόμοιες παρασχίδες  παρατηρούνται και στη φαινυλκετονουρία και την τυροσιναιμία

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αύξηση των συγκεντρώσεων της ομοκυστίνης των ούρων
  • Ελάττωση της ενζυμικής δραστηριότητας της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης (CBS)
  • Μεγάλη αύξηση των συγκεντρώσεων της ομοκυστεΐνης του πλάσματος
  • Μεγάλη αύξηση της ολικής ομοκυστεΐνης και της μεθειονίνης

ΔΙΑΓΝΩΣΗ 

Η διάγνωση της ομοκυστινουρίας της οφειλόμενης σε ανεπάρκεια της CBS πρέπει να μπαίνει στην σκέψη σε ασθενείς με πολλαπλές οργανικές διαταραχές αρχόμενες στη βρεφική ή πρώιμη παιδική ηλικία, έως θρομβοεμβολικά επεισόδια παρουσιαζόμενα στην πρώιμη ή μέση ενηλικη ζωή.

Μείζονες εκδηλώσεις κλασσικής ομοκυστινουρίας :

  • Αγγειακές ανωμαλίες χαρακτηριζόμενες από  θρομβοεμβολισμό
  • Αναπτυξιακή/διανοητική καθυστέρηση
  • Εκτοπία του κρυσταλλοειδούς φακού (ectopia lentis) ή/και σοβαρή μυωπία
  • Κλινικές ενδείξεις συνδρόμου Marfan
  • Σκελετικές ανωμαλίες, όπως αύξηση του ύψους του σώματος και του μήκους των μελών

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ 

Σύνδρομο Marfan. Είναι το κύριο νόσημα που μπαίνει στη ΔΔ, με τις εξής διαφορές :

  • Η εκτοπία του κρυσταλλοειδούς φακού, η δολιχοκεφαλία και οι παραμορφώσεις του θώρακα και της ΣΣ είναι παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στο σύνδρομο Marfan, αλλά τα εγκεφαλικά συμπτώματα, η διανοητική καθυστέρηση και οι ανωμαλίες των τριχών απουσιάζουν στο σύνδρομο Marfan
  • Γενικευμένη οστεοπόρωση, αρτηριακές και φλεβικές θρομβώσεις και διανοητική καθυστέρηση (εκδηλώσεις της ομοκυστινουρίας), απουσιάζουν στο σύνδρομο Marfan
  • Ομοκυστεΐνη δεν υπάρχει στα ούρα των ασθενών με σύνδρομο Marfan
  • Αν και εκτοπία των φακών μπορεί να παρατηρηθεί και σε περιπτώσεις ανεπάρκειας της οξειδάσης του δισουλφιδίου, η κατάσταση αυτή διακρίνεται κλινικά από την ομοκυστινουρία.
  • Οι ασθενείς με ανεπάρκεια της οξειδάσης του δισουλφιδίου και σύνδρομο Marfan έχουν φυσιολογικές συγκεντρώσεις ομοκυστίνης, μεθειονίνης και ολικής ομοκυστεΐνης στο πλάσμα. Αύξηση των συγκεντρώσεων της ομοκυστίνης/ομοκυστεΐνης ή της μεθειονίνης μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε βιοχημικά γενετικά νοσήματα, δευτεροπαθή σε άλλα νοσήματα ή διαιτητικές παρεκκλίσεις.

Διαταραχές μεταβολισμού μεθειονίνης, S- αδενοσυλ-μεθειονίνης ή αδενοσυλομοκυστεΐνης. Οι διαταραχές αυτές χαρακτηρίζονται από αυξημένες συγκεντρώσεις μεθειονίνης, αλλά μη ανιχνεύσιμες ομοκυστίνης, και αυξημένες ή μόνον ελαφρά αυξημένες συγκεντρώσεις ολικής ομοκυστεΐνης.

Στη κατηγορία αυτή υπάγονται διάφορα υπερμεθειονιναιμικά νοσήματα, όπως :

  • Η ανεπάρκεια της αδενοσυλτρανσφεράσης της μεθειονίνης Ι/ΙΙ (methionine adenosyltransferase I/III) (Stabler et al, 2002),
  • Η ανεπάρκεια της Ν-μεθυλτρανσφεράσης της γλυκίνης (glycine N-methyltransferase) (Mudd SH, Cerone  R et al, 2001) και
  • Η ανεπάρκεια της υδρολάσης της S-αδενοσυλομοκυστεΐνης (S-adenosylhomocysteine hydrolase) (Baric I et al, 2004).

Διαταραχές της επαναμεθυλίωσης της μεθειονίνης. Χαρακτηρίζονται από αυξημένες συγκεντρώσεις ομοκυστίνης και ολικής ομοκυστεΐνης στο πλάσμα, αλλά χαμηλές συγκεντρώσεις μεθειονίνης.

Δευτεροπαθής υπερμεθειονιναιμία. Χαρακτηρίζεται από μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ομοκυστίνης στο πλάσμα και φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα ολικής ομοκυστεΐνης.

Παρατηρείται σε ηπατικά νοσήματα συνδεόμενα με τυροσιναιμία τύπου Ι (Grompe M, 2001) ή γαλακτοζαιμία και σε περιπτώσεις υπερβολικής πρόσληψης μεθειονίνης μέσω διαιτολογίων πλούσιων σε πρωτεΐνες (Levy HL et al, 1969) ή βρεφικές φόρμουλες εμπλουτισμένες με μεθιονίνη (Mudd SH et al, 2003).

Θρομβοφλεβίτιδα.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σκοποί της θεραπείας είναι να διορθωθούν οι βιοχημικές ανωμαλίες, ιδιαίτερα να μειωθούν οι συγκεντρώσεις της ομοκυστίνης στο πλάσμα, να προληφθούν ή διορθωθούν οι επιπλοκές της ομοκυστινουρίας (Yap S and Naughten E, 1998) ή να προληφθούν περαιτέρω επιπλοκές, όπως οι θρομβώσεις, και ο έλεγχος των συγκεντρώσεων της ομοκυστίνης στο πλάσμα.

Καλύτερα αποτελέσματα έχουν οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται στη νεογνική ηλικία και θεραπεύονται αμέσως μετά την γέννηση, στους οποίους οι συγκεντρώσεις της ομοκυστίνης στο πλάσμα διατηρούνται <11 µmol/L (κατά προτίμηση, όχι >5 µmol/L) (Yap SRushe H et al, 2001).

Πυριδοξίνη. Σε ασθενείς ανθεκτικούς στη βιταμίνη Β6, χορηγείται πυριδοξίνη σε δόση 200 mg/24ωρο, ή στη χαμηλότερη δόση η οποία προκαλεί το μέγιστο όφελος. Η πυριδοξίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία και ασθενών ανθεκτικών στην βιταμίνη Β6 σε δόσεις 100-200 mg/24ωρο, αλλά και σε μερικές περιπτώσεις, σε δόσεις 500-1.000 mg/24ωρο.

Διαιτολόγιο. Οι περισσότεροι ασθενείς που ανταποκρίνονται στην B6 χρειάζονται διαιτολόγιο πτωχό σε πρωτεΐνες. Τα νεογνά ανθεκτικά στη B6 χρειάζονται διαιτολόγιο πτωχό σε μεθειονίνη.  Η διαιτητική θεραπεία μειώνει την πρόσληψη της μεθειονίνης περιορίζοντας την πρόσληψη φυσικών πρωτεϊνών.

Συμπληρωματική χορήγηση φολικού και βιταμίνης Β12. Το φολικό και η βιταμίνη Β12 βοηθούν στη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη από την συνθάση της μεθειονίνης, μειώνοντας επομένως τις συγκεντρώσεις της ομοκυστίνης στο πλάσμα. Όταν οι συγκεντρώσεις του φολικού μειωθούν στα ερυθρά αιμοσφαίρια και τα επίπεδα της Β12 στον ορό το φολικό οξύ χορηγείται per os σε δόση 5 mg/24ωρο και η βιταμίνη Β12 ως υδροξυκοβαλαμίνη σε δόση 1 mg ενδομυικά κάθε μήνα.

L-θυροξίνη. Σε υποθυρεοειδικούς ασθενείς με ομοκυστινουρία, η L-θυροξίνη μπορεί να φυσιολογικοποιήσει τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης.

Βεταΐνη (3-μεθυλγλυκίνη). Η βεταΐνη μπορεί να προστεθεί στο θεραπευτικό σχήμα σε ασθενείς που δεν συνεργάζονται στη διαιτητική θεραπεία ή είναι  η κύρια θεραπεία σε ασθενείς που δεν αντέχουν την δίαιτα. Η βεταΐνη, μετατρέποντας την ομοκυστεΐνη σε μεθειονίνη, μειώνει τις συγκεντρώσεις της ελεύθερης στο πλάσμα ομοκυστεΐνης και της ολικής ομοκυστεΐνης, αλλά αυξάνει τις συγκεντρώσεις της μεθειονίνης στο πλάσμα.

Αποτελεσματικότητα βεταΐνης :

  • Παρέχει μία εναλλακτική οδό επαναμεθυλίωσης για να μετατραπεί η αυξημένη ομοκυστεΐνη σε μεθειονίνη και βοηθά στην πρόληψη των επιπλοκών, ιδιαίτερα της θρόμβωσης (Yap S , Boers GH et al, 2001)
  • Μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης στο πλάσμα σε ασθενείς ανθεκτικούς στην πυριδοξίνη που δεν μπορούν να επιτύχουν μεταβολικό έλεγχο με την δίαιτα (Singh RH et al, 2004).

Η αύξηση των επιπέδων της μεθειονίνης από την βεταΐνη συνήθως συνοδεύεται από επιπλοκές και μπορεί να προκαλέσει οίδημα του εγκεφάλου όταν τα επίπεδα της μεθειονίνης στο πλάσμα υπερβούν τα 1.000 µmol/L (Yaghmai R et al, 2002; Devlin AM et al, 2004; Tada H et al, 2004; Braverman NE et al, 2005).

Δόσεις : 6-9 g/24ωρο per os σε 2 διηρημένες δόσεις.

Προσοχή :

  • Η βεταΐνη συνιστάται ως επιπρόσθετη, και όχι ως εναλλακτική,  θεραπεία στον διαιτητικό έλεγχο
  • Τα επίπεδα της μεθειονίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με ανεπάρκεια της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης θεραπευόμενους με βεταΐνη
  • Ακόμα και αν οι συγκεντρώσεις της βεταΐνης στο πλάσμα αυξάνονται με την συμπληρωματική χορήγησή της, τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης του ορού συχνά δεν υποχωρούν στα φυσιολογικά όρια

Παράγοντες που πρέπει να αποφεύγονται :

  • Οι γυναίκες με ομοκυστινουρία πρέπει να αποφεύγουν την χρήση των per os αντισυλληπτικών
  • Σε γυναίκες με ομοκυστινουρία συνιστάται προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή στη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό, για να μειωθεί ο κίνδυνος θρομβοεμβολισμού


Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες