ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΚ ΨΥΧΟΥΣ
[Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS, MIM 120100)]

Το FCAS είναι ένα γενετικό περιοδικό εμπύρετο σύνδρομο παρουσιαζόμενο με υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού, δερματικό εξάνθημα κνιδωτικού τύπου, αρθραλγίες και επιπεφυκίτιδα τυπικά μετά από γενικευμένη έκθεση στο ψύχος.

To FCAS ονομαζόταν παλαιότερα οικογενής κνίδωση εκ ψύχους (familial cold urticaria),  οικογενές πολύμορφο εξάνθημα εκ ψύχους (familial polymorphous cold eruption) και υπερευαισθησία εκ ψύχους (cold hypersensitivity). Τώρα έχει ταξινομηθεί μαζί με τα σύνδρομα Muckle-Wells και NOMID/CINCA στα περιοδικά σύνδρομα τα συνδεόμενα με την κρυοπυρίνη (CAPS). Το FCAS είναι το λιγότερο σοβαρό νόσημα του κλινικού αυτού εύρους.  

Το FCAS διαφέρει από τα άλλα κληρονομικά περιοδικά εμπύρετα σύνδρομα (HPFSs) στο ότι το ψύχος είναι σταθερό έναυσμα, παρουσιάζεται σε ηλικία συνήθως μικρότερη των 6 μηνών και τα επεισόδια συνήθως διαρκούν λιγότερο από 24 ώρες (Hoffman HM et al, 2001).

Η διάγνωση συνήθως καθυστερεί κατά μέσον όρο 10 χρόνια. Η θερμοκρασία η απαιτούμενη για την πρόκληση των συμπτωμάτων ποικίλλει ευρέως, αλλά οι χαμηλότερες θερμοκρασίες προκαλούν εντονότερες αντιδράσεις από υψηλότερες. Πολλοί ασθενείς έχουν βαρύτερα συμπτώματα τις υγρές και ανεμώδεις ημέρες και μετά από έκθεση σε κλιματιστικά. Η πειραματική γενική έκθεση στο ψύχος μπορεί να αναπαράγει τα συμπτώματα.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα

Το FCAS είναι σπάνιο νόσημα και η ακριβής συχνότητά του είναι άγνωστη.

Φυλή

Οι περισσότερες περιπτώσεις FCAS έχουν αναφερθεί στην Ευρώπη και την Βόρεια Αμερική.

Φύλο

Αρρενες και θήλεις προσβάλλονται εξίσου.

Ηλικία

Οι προσβολές παρουσιάζονται μέσα στους 6 πρώτους μήνες της ζωής στο 95% των περιπτώσεων και μέσα στις πρώτες ημέρες της ζωής στο 60% των περιπτώσεων (Hoffman HM et al, 2001). Η μέση ηλικία κατά την έναρξη της νόσου είναι 47 ημέρες, με εύρος 2 ώρες – 10 χρόνια.
Η βαρύτητα των συμπτωμάτων δεν φαίνεται να εξαρτάται από την ηλικία του ασθενούς στην έναρξη της νόσου. Η κνίδωση κορυφώνεται στην πρώιμη ενήλικη ζωή.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Το FCAS κληρονομείται συνήθως σύμφωνα με το αυτοσωμικό πρότυπο κληρονομικότητας και οφείλεται σε ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου NLRP3 (CIAS1). Ολες οι μεταλλάξεις στο FCAS έχουν ανευρεθεί στο εξόνιο 3 του γονιδίου NLRP3 (CIAS1, το οποίο έχει 9 εξόνια.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Το FCAS χαρακτηρίζεται κλινικά από οξείες, σύντομες προσβολές πυρετου με εξάνθημα και πόνο στις αρθρώσεις μετά από γενικευμένη έκθεση στο ψύχος.

Κλινικές εκδηλώσεις οξέων επεισοδίων

• Πολυαρθραλγίες (96%), δυσκαμψία και διόγκωση των χεριών και των ποδιών
• Δερματικό εξάνθημα (100%) ή πετέχειες
• Εντονη δίψα (53%)
• Επιπεφυκίτιδα (84%), θόλωση της όρασης, οφθαλμικός πόνος
• Πυρετός και ρίγη (93%). Συνδέεται με έντονες εφριδρώσεις (78%), παρατηρείται συχνά την νύχτα και υποχωρεί μετά από μερικές ώρες
• Κεφαλαλγίες (58%)
• Λήθαργος (67%)
• Μυαλγίες
• Ναυτία (51%)

Οι οξείες προσβολές έχουν τους εξής χαρακτήρες ;

    Παρουσιάζονται συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία και επιδεινώνονται με την πάροδο του χρόνου
    Εκλύονται 1-2 ώρες (εύρος 30’- 6 ώρες) μετά από γενικευμένη έκθεση στο ψύχος, κορυφώνονται μετά από 2-6 ώρες και υποχωρούν μετά από 24 ώρες (εύρος 12-48 ώρες).
    Είναι συχνότερες τους χειμερινούς μήνες και στις ανεμώδεις υγρές ημέρες, και μπορεί να προκληθούν από μεγάλη πτώση της θερμοκρασίας ή με τα κλιματιστικά. Η βαρύτητά τους ποικίλλει ανάλογα με τον βαθμό του ψύχους, δηλ. είναι μεγαλύτερη σε πολύ χαμηλές θερμοκρασίες.

Δερματικό εξάνθημα

• Είναι συνήθως το 1ο σύμπτωμα της νόσου και εμφανίζεται αμέσως μετά την γέννηση ή στην πρώιμη βρεφική ηλικία.
• Αν και περιγράφεται ως κνιδωτικό, συνήθως έχει την μορφή αχνών ροδόχροων πλακών ή κόκκινων επίπεδων κηλίδων και ελαφρώς επηρμένων βλατίδων (κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα) και εξαφανίζεται μέσα σε 24 ώρες μετά την εμφάνισή του.
• Εντοπίζεται στον κορμό και τα μέλη και συχνά επιδεινώνεται τις βραδυνές ώρες.
• Η έντασή του ποικίλλει μεταξύ των ασθενών και με την δραστηριότητα της νόσου.

Αμυλοείδωση

Είναι σπάνια επιπλοκή του FCAS (<5%).

Κώφωση

Η κώφωση συνήθως δεν είναι εκδήλωση του FCAS.Εχει περιγραφεί νευροαισθητήρια κώφωση (εκδήλωση του συνδρόμου Muckle-Wells) σε ασθενείς με τυπικές εκδηλώσεις FCAS ή επεισόδια εκλυόμενα από το ψύχος σε ασθενείς με τυπικό σύνδρομο Muckle-Wells.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Στη διάρκεια των οξέων επεισοδίων οι εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν:

• Αύξηση των δεικτών οξείας φάσης (ΤΚΕ, CRP, SAA)  
• Λευκοκυττάρωση, με ήπια ουδετεροφιλία
• Αύξηση των επιπέδων της IL-6 στον ορό

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Η βιοψία του δέρματος από δείγματα παρμένα στη διάρκεια των προσβολών δείχνει έντονη φλεγμονώδη διήθηση γύρω από διατεταμένα αιμοφόρα αγγεία. Η διήθηση αυτή περιέχει ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα και λεμφοκύτταρα, με μέτριο οίδημα του ανώτερου τμήματος του χορίου. Η εικόνα αυτή επιτρέπει την διάκριση του FCAS από την κνίδωση ή την κνιδωτική αγγειίτιδα.
Το κύριο ιστολογικό εύρημα μπορεί να είναι χρόνια περιαγγειακή φλεγμονή με διάμεσα ουδετερόφιλα και μονοπύρηνα κύτταρα (Shpall RL et al, 2004).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του FCAS πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε ασθενείς παρουσιαζόμενους με υποτροπιάζοντα, οξέα, εμπύρετα επεισόδια μετά από έκθεση στο ψύχος.
Μερικά από τα συχνότερα κριτήρια που διαχωρίζουν το FCAS από άλλα εμπύρετα περιοδικά σύνδρομα και την επίκτητη κνίδωση εκ ψύχους είναι (Hoffman HM et al, 2001) :

Προτεινόμενα διαγνωστικά κριτήρια FCAS

• Υποτροπιάζοντα, διαλείποντα επεισόδια πυρετού και εξανθήματος τα οποία παρουσιάζονται κυρίως μετά από γενικευμένη έκθεση σε φυσικό ή/και πειραματικό ψύχος
• Οικογενειακό ιστορικό FCAS (αυτοσωμικός επικρατής τύπος κληρονομικότητας)
• Εμφάνιση της νόσου πριν από τον 6ο μήνα της ηλικίας
• Διάρκεια οξέων επεισοδίων συνήθως <24 ώρες
• Παρουσία επιπεφυκίτιδας συνδεόμενης με τις προσβολές
• Απουσια κώφωσης, περικογχικού οιδήματος, λεμφαδενοπάθειας και ορογονίτιδας

Σε μία μελέτη όπου εφαρμόσθηκαν τα παραπάνω κριτήρια, το 41% των ασθενών πληρούσαν όλα τα 6 κριτήρια για FCAS, το 90% είχαν 5 κριτήρια, και το 100%, 4 κριτήρια, ενώ κανένας από τους ασθενείς δεν είχε πάνω από 2 κριτήρια (Johnstone RF et al, 2003)

Δοκιμασία παγοκύβων

Η δοκιμασία παγοκύβων γίνεται τοποθετώντας μια παγοκύστη πάνω στο δέρμα επί 5 min. Σε ασθενείς με FCAS η δοκιμασία αυτή είναι αρνητική. Το αρνητικό της μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση του FCAS από την κνίδωση εκ ψύχους. Η τυπική προσβολή μπορεί να προκληθεί μετά από έκθεση του ασθενούς σε ψυχρό δωμάτιο θερμοκρασίας 4ο C.

Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανάλυση του DNA και την ανεύρεση της μετάλλαξης του γονιδίου CIAS1/NLRP3 (Drenth JPH and van der Meer JWM, 2006).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Επίκτητη κνίδωση εκ ψύχους

Η επίκτητη κνίδωση εκ ψύχους [(acquired cold urticaria (ACU)] είναι ένας από τους συχνότερους τύπους φυσικής κνίδωσης. Σε αντίθεση με το FCAS, παρουσιάζεται στην ενήλικη ζωή και υφίεται αυτομάτως και έχει διαφορετική κλινική παρουσίαση. Αναπτύσσεται μέσα σε μερικά λεπτά μετά από άμεση έκθεση στο ψύχος, υποχωρεί μετά από μερικές ώρες και μπορεί να συνοδεύεται από αγγειοοίδημα, συριγμό και υπόταση.

Σύνδρομο Muckle-Wells

Το ΚΝΣ (π.χ. χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδα, νευροαισθητήρια κώφωση, ανύψωση οπτικού νεύρου) προσβάλλεται στο MWS και το σύνδρομο CINCA, αλλά όχι στο FCAS.

Το μυοσκελετικό σύστημα προσβάλλεται με διαφορετικό τρόπο στις 3 αυτές καταστάσεις. Οι κυριότερες «ρευματολογικές» εκδηλώσεις στο FCAS είναι οι αρθραλγίες, στο MWS, η υμενίτιδα, και η πρόωρη οστεοποίηση της επιγονατίδας και των επιφύσεων των μακρών οστών και η οστική υπερτροφία, στο σύνδρομο CINCA. Σήμερα, τα 3 αυτά νοσήματα θεωρούνται ότι αντιπροσωπεύουν ένα εύρος κλινικών νοσημάτων, με το FCAS στο ήπιο και το σύνδρομο CINCA, στο σοβαρό άκρο.

Αλλα

• Κνίδωση
• Κρυοσφαιριναιμία

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Κλινοστατισμός, θερμότητα και κορτικοειδή (σε μεγάλες δόσεις) για την θεραπεία των οξέων προσβολών.
• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή/και αναλγητικά, για την ανακούφιση από τον αρθρικό πόνο.
• Τα φάρμακα εκλογής για το FCAS είναι οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων της ιντερλευκίνης-1 (ανακίνρα, ριλονασέπτη, κανακινουμάμπη)

Ανακίνρα

Το ανακίνρα έχει θεραπεύσει πολλούς ασθενείς με FCAS (Kuemmerle-Deschner JB et al, 2011; Curran MP, 2012). Χορηγείται υποδορίως καθημερινά σε δόση 0.5-1.5mg/kg/24ωρο. Μερικοί ασθενείς την χρησιμοποιούν κάθε 2η ημέρα, στη διάρκεια του χειμώνα ή όταν εκτεθούν σε εκλυτικό παράγοντα.

Η κλινική βελτίωση παρουσιάζεται μέσα σε 12 ώρες και οι εργαστηριακές διαταραχές φυσιολογικοποιούνται μέσα σε 1 εβδομάδα. Τα συμπτώματα επιστρέφουν 26-48 ώρες μετά την διακοπή της θεραπείας.

Ριλονασέπτη

Η ριλονασέπτη βελτιώνει τα συμπτώματα του FCAS και του MWS. Οι μελέτες δείχνουν ότι βελτιώνει τα συμπτώματα (αρθραλγίες, εξάνθημα, πυρετός ή ρίγη, επιπεφυκίτιδα και κόπωση.

Σε μία πιλοτική μελέτη, ο ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1, χορηγούμενος πριν από την πρόκληση ψύχους, παρεμπόδισε τα συμπτώματα (εξάνθημα, αρθραλγίες και πυρετός) και την αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και των συγκεντρώσεων της IL-6 (Hoffman HM and Patel DD, 2004).

Σε 5 ασθενείς με FCAS, σε δόση 100 mg, βελτίωσε τις κλινικές εκδηλώσεις τις προκαλούμενες από το ψύχος (εξάνθημα, πυρετός, πόνος/ διόγκωση των αρθρώσεων) και τους δείκτες της φλεγμονής (ΤΚΕ, CRP, SAA) μέσα σε μερικές ημέρες. Δόσεις 160 mg και 320 mg είχαν καλύτερο αποτέλεσμα στο εξάνθημα και τον αρθρικό πόνο και εμείωσαν περισσότερο τους δείκτες οξείας φάσης (Goldbach-Mansky R et al, 2008).

Η ριλονασέπτη χορηγείται με εβδομαδιαίες υποδόριες ενέσεις. Οι συχνότερες επιπλοκές της είναι τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού.

Η ριλονασέπτη (Arcalyst) έχει εγκριθεί από το FDA για την θεραπεια του FCAS (Goldbach-Mansky R et al, 2008)

Κανακινουμάμπη

Η κανακινουμάμπη χορηγείται υποδορίως κάθε 8 εβδομάδες. Οι περισσότερες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι βελτιώνει ταχέως τα συμπτώματα και προκαλεί πλήρη κλινική ανταπόκριση στους περισσότερους ασθενείς με CAPS (Lachman HJ et al, 2009; Mueller SM et al, 2011; Kone-Paut I et al, 2011; Kuemmerle - Deschner JB et al, 2011a; Kuemmerle-Descner K et al, 2011b; Curran MP, 2012). Το κνιδωτικό εξάνθημα υφίεται μέσα σε 1 ημέρα και ο αρθρικός πόνος και οι αιματολογικές διαταραχές, μέσα σε 1 εβδομάδα.

Η κανακινουμάμπη έχει εγκριθεί από το FDA ως ορφανό φάρμακο για την θεραπεία της φλεγμονής της συνδεόμενης με CAPS.

Δόση – δοσολογικό σχήμα

• Ενήλικες 150 mg υποδορίως (SC) κάθε 8 εβδομάδες  
• Παιδιά ηλικίας >4 ετών : 2 mg/kg SC κάθε 8 εβδομάδες σε παιδιά βάρους <40 kg.
• Παιδιά βάρους ≥40 kg : Δόση ενηλίκων

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της κανακινουμάμπης είναι ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια, γρίππη, κεφαλαλγίες, ναυτία και αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων (Lachmann HJ et al, 2009)

Πρόληψη

Οι ασθενείς με FCAS πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στο ψύχος.

Επιπλοκές

Το FCAS επιπλέκεται με αμυλοείδωση. Η αμυλοειδική νεφροπάθεια είναι η συχνότερη αιτία θανάτου.