Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Οφθαλμο-εγκεφαλο-νεφρική δυστροφία (Oculocerebrorenal dystrophy)

ΟΦΘΑΛΜΟ-ΕΓΚΕΦΑΛΟ-ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΤΡΟΦΙΑ (Oculocerebrorenal dystrophy)

Η οφθαλμο-εγκεφαλο-νεφρική δυστροφία είναι Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο κληρονομικό νόσημα, χαρακτηριζόμενο από υποτονία, διανοητική καθυστέρηση, σύνδρομο Fanconi των εγγύς νεφρικών σωληναρίων και οφθαλμικές ανωμαλίες [(γλαύκωμα, θολερότητες του κερατοειδούς (χηλοειδή), συγγενής καταράκτης και ενόφθαλμος)].

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

  • Σύνδρομο Lowe

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η κύρια παθοφυσιολογική διαταραχή στο σύνδρομο Lowe συνίσταται σε μεγάλη μείωση της πρωτεΐνης OCRL1 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase) οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του γονιδίου OCRL1 (Suchy SF et al, 1995; Zhang X et al, 1995), το οποίο έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα Xq 26.1. Το ένζυμο αυτό υπάρχει στην trans συσκευή του Golgi (Dressman MA et al, 2000) και παίζει σημαντικό ρόλο στην κυκλοφορία των κυττάρων, στους δεύτερους αγγελιαφόρους και άλλες διαδικασίες του μεταβολισμού των κυττάρων.

Μεταλλάξεις του γονιδίου OCRL με ανωμαλίες της νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης έχουν ανευρεθεί και σε ασθενείς με νόσο Dent, η οποία χαρακτηρίζεται από πρωτεϊνουρία LMW, υπερασβεστιουρία και νεφρασβέστωση (Hoopes RR Jr et al, 2005; Cho HY et al, 2008).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Επίπτωση. Η επίπτωση του συνδρόμου Lowe ανέρχεται σε  1:200.000-1:500.000 γεννήσεις. Στις ΗΠΑ, μέχρι το έτος 2.000 είχαν αναφερθεί 190 άρρενες με σύνδρομο Lowe. Ο αριθμός αυτός αντιπροσωπεύει το 50% περίπου όλων των περιπτώσεων που έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα.

Φύλο. Το σύνδρομο Lowe, ως Χ-φυλοσύνδετο νόσημα, απαντάται συνήθως σε άρρενες και σπάνια σε θήλεις

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Τα παιδιά με σύνδρομο Lowe γεννιούνται με φυσιολογικό βάρος και μήκος, αλλά παρουσιάζουν ελάττωση της γραμμικής ανάπτυξης και, κατά το 1ο έτος της ηλικίας, βραχυσωμία. Κατά το 1ο-3ο έτος όμως της ηλικίας, η ανάπτυξή τους περιορίζεται <3η εκατοστιαία θέση. Ο μέσος όρος του ύψους των ενηλίκων είναι περίπου 155 cm (McSpadden K, 2000).  Στη βραχυσωμία συμβάλλουν η χρόνια νεφρική νόσος και η οξείδωση σε συνδυασμό με ραχίτιδα.

Γαστρεντερικές διαταραχές. Δυσκοιλιότητα μπορεί να είναι πολύ σοβαρή, αλλά περιορίζεται με την πάροδο της ηλικίας. Γαστροοισοφαγική ανάρροια παρατηρείται σε οποιαδήποτε ηλικία, συχνότερα όμως στη βρεφική. Η αναρρόφηση των τροφών, σε συνδυασμό με ελάττωση του αντανακλαστικού του βήχα μπορεί να οδηγήσει σε ατελεκτασία, πνευμονία ή χρόνια πνευμονοπάθεια. Λόγω της ανεπαρκούς πρόσληψης θερμίδων, οι ασθενείς με σύνδρομο Lowe εμφανίζουν αποτυχία της ανάπτυξης. Η έναρξη της εφηβείας μπορεί να καθυστερήσει.

Νευρολογικές ανωμαλίες. Νεογνική γενικευμένη υποτονία οφειλόμενη σε δυσλειτουργία του ΚΝΣ είναι σταθερή εκδήλωση του συνδρόμου Lowe και δημιουργεί τα εξής προβλήματα :

  • Αυξημένο κίνδυνο χρόνιας δυσκοιλιότητας και ανάπτυξης κηλών (κυρίως βουβωνοκηλών) λόγω της ελάττωσης του τόνου των κοιλιακών μυών
  • Αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας σκολίωσης, η οποία παρατηρείται στο 50% των πασχόντων αγοριών, λόγω ελάττωσης του μυικού τόνου του κορμού (McSpadden K, 2000).
  • Καθυστέρηση των κινητικών ορόσημων, γι΄αυτό και μερικά παιδιά αδυνατούν να βαδίσουν και χρειάζονται αναπηρικά αμαξίδια για τις μετακινήσεις τους (McSpadden K, 2000).
  • Δυσκολία στη σίτιση, θηλασμό και κατάποση

Τα εν τω βάθει αντανακλαστικά συνήθως απουσιάζουν.

Σπασμοί. Το 50% περίπου των προσβληθέντων αγοριών με σύνδρομο Lowe παρουσιάζει σπασμούς, συνήθως πριν από το 6ο έτος της ηλικίας (McSpadden K, 2000). Οι σπασμοί είναι μυοκλονικοί, γενικευμένοι τονικοί-κλονικοί, βρεφικοί, μερικώς σύμπλοκοι και ατονικοί. Οι εμπύρετοι σπασμοί είναι συχνότεροι σε ασθενείς με σύνδρομο Lowe, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό (9% vs 1%).

Διαταραχές συμπεριφοράς. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς με σύνδρομο Lowe είναι φιλικοί και κοινωνικοί, συχνά παρουσιάζουν διαταραχές της συμπεριφοράς, όπως παράφορη οργή, επιθετικότητα, ασυνήθιστες επαναλαμβανόμενες κινήσεις, ευερεθιστότητα και ακαμψία (Charnas LR and Gahl WA, 1991; Kenworthy L et al, 1993). Συχνά ακόμα έχουν ασυνήθιστες ασχολίες ή εμμονές και αυτοκαταστροφική συμπεριφορά.

Διανοητική καθυστέρηση. Το 10% των αγοριών με σύνδρομο Lowe έχουν φυσιολογική έως οριακή νοημοσύνη, αλλά τα περισσότερα έχουν σοβαρή νοητική υστέρηση. Η καθυστέρηση της γλωσσικής ανάπτυξης παρουσιάζεται στην πρώιμη παιδική ηλικία. Οι περισσότεροι ασθενείς μαθαίνουν να επικοινωνούν λεκτικά κατά το 7ο έτος της ηλικίας, αν και μερικοί είναι αρκετά ομιλητικοί (Mc Spadden K, 2000). Πολλοί επίσης αγαπούν τον ρυθμό και την μουσική.

Στις απεικονιστικές μελέτες έχουν ανευρεθεί κύστεις στους νεφρούς και τον εγκέφαλο, ένδειξη ότι στην παθογένεση της νόσου συμμετέχουν ανωμαλίες του συνδετικού ιστου (Mc Spadden K, 2000;  Nussbaum RL and Suchy SF, 2001).

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

Ραχιτικές αλλοιώσεις. Στα πάσχοντα αγόρια, η οστική νόσος μπορεί να σχετίζεται με σύνδρομο Fanconi, με φωσφατουρία, ανεπαρκή νεφρική παραγωγή 1,25- διϋδροξυβιταμίνης D και χρόνια οξείδωση, και εκδηλώνεται με κλασικές ακτινολογικές αλλοιώσεις ραχίτιδας.

Κατάγματα. Κατάγματα είναι συχνά στα παιδιά με σύνδρομο Lowe και συμβαίνουν συνήθως όταν αυτά αρχίζουν να βαδίζουν, ιδιαίτερα στο μηριαίο. Περίπου 1/3 των ασθενών με σύνδρομο Lowe έχουν περισσότερα του ενός κατάγματα. Η επιρρέπεια στα κατάγματα μπορεί να οφείλεται σε οστεοπενία ή οστεοπόρωση.

Αρθρικές εκδηλώσεις. Διόγκωση των αρθρώσεων, αρθρίτιδα, τενοντοελυτρίτιδα και υποδόρια καλοήθη ινώματα, συνήθως στα χέρια και τα πόδια και ιδιαίτερα σε περιοχές επανειλημμένων κακώσεων, παρουσιάζονται συχνά στην όψιμη εφηβική ηλικία και στην πρώιμη ενήλικη ζωή (Athreya BH et al, 1983; Elliman D and Woodley A, 1983). Οι αρθρώσεις παρουσιάζουν υπερευλυγισία και περιορισμό της κινητικότητας. Η υπερευλυγισία μπορεί να οδηγήσει σε παρεκτόπιση των αρθρώσεων, ιδιαίτερα των ισχίων και των γονάτων, και ο περιορισμός της κινητικότητας, σε συγκάμψεις των αρθρώσεων.

Σκολίωση. Παρατηρείται συχνά σε πάσχοντες από σύνδρομο Lowe και μπορεί να εξελιχθεί μετά την εφηβεία.

Προσωπείο. Οι ασθενείς με σύνδρομο Lowe έχουν τυπικό προσωπείο, με «βαθουλωμένα» μικρά μάτια, μετωπιαίο ύβο και επιμήκυνση του προσώπου.

Νεφρική προσβολή. Η προσβολή των νεφρών χαρακτηρίζεται από σπειραματοσκλήρυνση. Συνδέεται με χρόνια σωληναριακή βλάβη και είναι πιθανώς αποτέλεσμα προοδευτικής βλάβης των νεφρικών σωληναρίων, η οποία, μεταξύ 2ης-4ης δεκαετίας της ζωής, μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (Mc Spadden K, 2000; Nussbaum RL and Suchy SF, 2001).

Η νεφρική δυσλειτουργία γίνεται συνήθως αντιληπτή κατά το 1ο έτος της ηλικίας. Τα επίπεδα της κρεατινίνης του ορού και η κάθαρση της κρεατινίνης είναι σε φυσιολογικά επίπεδα στη διάρκεια της 1ης δεκαετίας της ζωής, αλλά, κατά την 2η δεκαετία της ζωής, μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν χρόνια νεφρική νόσο με βαθμιαία αύξηση της κρεατινίνης του ορού. Τα αγόρια με σύνδρομο Lowe έχουν διάφορου βαθμού δυσλειτουργία των εγγύς νεφρικών σωληναρίων τύπου Fanconi.

Οι εκδηλώσεις του συνδρόμου Fanconi, εκτός από την πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους (LMW), παρουσιάζονται συνήθως μετά τους πρώτους μήνες της ζωής. Η πρωτεϊνουρία LMW μπορεί να παρατηρηθεί και αμέσως μετά τον τοκετό (Laube GF et al, 2004) και είναι πιθανώς ο πλέον ευαίσθητος δείκτης νεφρικής προσβολής σε ασθενείς με σύνδρομο Lowe. Η δυσλειτουργία των εγγύς νεφρικών σωληναρίων συχνά οδηγεί σε λευκωματουρία.

Μερικά αγόρια με σύνδρομο Lowe αναπτύσσουν πλήρες σύνδρομο Fanconi με διττανθρακουρία και νεφρική σωληναριακή οξείδωση, φωσφατουρία με υποφωσφαταιμία και νεφρική ραχίτιδα, αμινοξυδουρία, πρωτεϊνουρία LMW, απώλεια νατρίου και καλίου και πολυουρία.

Αλλα έχουν ήπια ή καθόλου διττανθρακουρία και φωσφατουρία, αλλά έχουν πρωτεϊνουρία LMW και υπερασβεστιουρία, με νεφρασβέστωση και νεφρολιθίαση (Sliman GA et al, 1995) παρόμοια με την παρατηρούμενη στη νόσο Dent.

Οι περισσότεροι άρρενες με σύνδρομο Lowe δεν επιζούν πέραν του 40ου έτους της ηλικίας.

Στα μεγαλύτερα άτομα ο θάνατος σχετίζεται με προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια ή σκολίωση. Ολοι οι ασθενείς με σύνδρομο Lowe, οποιασδήποτε ηλικίας, μπορεί να καταλήξουν κακώς από αφυδάτωση, πνευμονία και λοιμώξεις (Mc Spadden K, 2000).

Οδοντικές ανωμαλίες :

  • Ανωμαλίες της οδοντοστοιχίας οφειλόμενες σε αύξηση του κάθετου μήκους του προσώπου
  • Αυξημένες εναποθέσεις ασβεστίου στους οδόντες
  • Καθυστέρηση της ανατολής των μονίμων οδόντων
  • Μικρή υπερώα
  • Οδοντικές κύστεις
  • Συνωστισμός των οδόντων
  • Ταυροδοντισμός τραπεζιτών
  • Τερηδόνα
  • Υποπλασία αδαμαντίνης
  • Φλεγμονή των ούλων λόγω στοματικής αναπνοής

Δερματικές αλλοιώσεις

Επιφανειακές κύστεις δέρματος και βλεννογόνων μπορεί να παρατηρηθούν σε πολλαπλές περιοχές (στόμα, οδόντες, γλουτοί, κατώτερο τμήμα ράχης), να είναι επώδυνες και να επιμολυνθούν.

Οφθαλμολογικές ανωμαλίες

Ανωμαλίες φακών. Εχουν περιγραφεί σε έμβρυα με σύνδρομο Lowe ηλικίας 20 και 24 εβδομάδων.

Γλαύκωμα παρουσιάζεται τον 1ο χρόνο της ζωής, αλλά και σε οποιαδήποτε ηλικία, στο 50-60% των αγοριών με σύνδρομο Lowe. Είναι συνήθως αμφοτερόπλευρο, σοβαρό και μπορεί να συνδυάζεται με βούφθαλμο. Ελέγχεται δύσκολα και συχνά οδηγεί σε βούφθαλμο και προοδευτική απώλεια της όρασης (McSpadden K, 2000 ; Nussbaum RL and Suchy SF, 2001).

Εξασθένηση όρασης. Όλα τα αγόρια με σύνδρομο Lowe έχουν εξασθένηση της όρασης (Mc Spadden K, 2000; Nussbaum RL and Suchy SF, 2001). Λόγω της μείωσης της οπτικής οξύτητας αναπτύσσουν πρόωρα νυσταγμό.

Η εξασθένηση της όρασης, συχνά σοβαρή, μπορεί να δημιουργηθεί από την ανάπτυξη χηλοειδών στον κερατοειδή ή τον επιπεφυκότα. Τα χηλοειδή του κερατοειδούς παρουσιάζονται στο 25% των ασθενών, ιδιαίτερα >5ο έτος της ηλικίας, και είναι αμφοτερόπλευρα στο 50% περίπου των περιπτώσεων.

Η όραση μπορεί ακόμα να επιδεινωθεί και από άλλες οφθαλμικές ανωμαλίες που αναπτύσσουν οι ασθενείς με σύνδρομο Lowe (στραβισμός, δυστροφία του αμφιβληστροειδούς, δευτεροπαθής ουλοποίηση του σκληρού, ασβεστοποιός ζωνοειδής κερατοπάθεια με σχηματισμό χηλοειδούς) (Cibis GW et al, 1982; McSpadden K, 2000; Nussbaum RL and Suchy SF, 2001).

Καταράκτες. Όλα επίσης τα πάσχοντα αγόρια παρουσιάζουν πυκνούς συγγενείς καταράκτες, σαν αποτέλεσμα διαταραχής του μεταβολισμού ή μετανάστευσης του εμβρυικού επιθηλίου των φακών. Οι καταράκτες, αν και υπάρχουν στη γέννηση, γίνονται αντιληπτοί μερικές εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Μικρόφθαλμος και ενόφθαλμος μπορεί να παρατηρηθούν σε μερικές περιπτώσεις και σχετίζονται με τις ανωμαλίες των φακών.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Νευρολογικές διαταραχές

  • Απουσία αντανακλαστικών
  • Διαταραχές συμπεριφοράς (ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, ασυνήθιστες επαναλαμ-βανόμενες κινήσεις)
  • Νεογνική υποτονία, η οποία οδηγεί σε δυσκολία στη σίτιση και καθυστέρηση κινητικής ανάπτυξης, σκολίωση και κήλες
  • Σπασμοί

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

  • Αναστολή ανάπτυξης
  • Διόγκωση αρθρώσεων, αρθρίτιδα και τενοντοϋμενίτιδα
  • Μη ευαίσθητη διόγκωση μικρών και μεγάλων αρθρώσεων
  • Πελματιαίες μάζες
  • Ραχίτιδα και οστεομαλακία
  • Σκολίωση
  • Συγκάμψεις αρθρώσεων
  • Υπερευλυγισία αρθρώσεων

Οφθαλμικές εκδηλώσεις

  • Γλαύκωμα (με ή χωρίς βούφθαλμο)
  • Καταράκτης
  • Μικροφθαλμία, διόγκωση μετώπου, επιμήκυνση προσώπου
  • Στραβισμός
  • Χηλοειδή

Αλλες εκδηλώσεις

  • Βλεννογονοδερματικές κύστεις σε πολλαπλές περιοχές, όπως το στόμα, οι οδόντες, οι γλουτοί και η οσφύς, που μπορεί να είναι επώδυνες και να επιμολυνθούν
  • Κρυψορχία, στο 1/3 των αγοριών με σύνδρομο Lowe (Mc Spadden K, 2000)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αύξηση συγκεντρώσεων χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας, CK, AST και LDH (Mc Spadden K, 2000; Nussbaum RL and Suchy SF, 2001).
  • Ελάττωση συγκεντρώσεων καρνιτίνης στο πλάσμα (στο 1/3 των περιπτώσεων) (Gahl WA et al, 1988) και απώλεια L-καρνιτίνης από τα ούρα
  • Αμινοξυδουρία
  • Αύξηση α-2 σφαιρίνης (στην ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών)
  • Αύξηση όξινης φωσφατάσης ορού
  • Αύξηση Τ4, TBG και ΤΚΕ
  • Εξασθένηση απορρόφησης ύδατος, η οποία οδηγεί σε μεγάλο όγκο ούρων και χαμηλή ωσμωτικότητα των ούρων
  • Θρομβοπενία
  • Νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία (σύνδρομο Fanconi)
  • Οξείδωση εγγύς νεφρικών σωληναρίων λόγω απώλειας διττανθρακικών από τα ούρα (pH 6.0-7.5)
  • Πρωτεϊνουρία χαμηλού μοριακού βάρους (LMW)
  • Υπερασβεστιουρία, σαν αποτέλεσμα εγγύς σωληναριοπάθειας ή θεραπείας με βιταμίνη D, η οποία οδηγεί σε νεφρασβέστωση ή νεφρολιθίαση/ουρολιθίαση.
  • Υπερφωσφατουρία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ραχίτιδα και οστεομαλακία
  • Υποκαλιαιμία οφειλόμενη σε νεφρικές απώλειες (σπάνια)
  • Υπονατριαιμία και υπασβεστιαιμία (εξαιρετικά σπάνια)

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Τυπικές αλλοιώσεις ραχίτιδας στους καρπούς και τα μακρά οστά, με οστεοπενία και διαπλάτυνση των μεταφύσεων.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Τυπικά νεφρικά ευρήματα είναι ατροφία των επιθηλιακών κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων και διάμεση ίνωση. Σε μεγαλύτερης ηλικιας ασθενείς, οι βασικές μεμβράνες των σπειραμάτων εμφανίζονται παχυσμένες με σύντηξη των ποδοκυττάρων.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Αρρενες με σύνδρομο Lowe. Το σύνδρομο Lowe πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε άρρενες με τις εξής εκδηλώσεις :

  • Αμφοτερόπλευροι πυκνοί συγγενείς καταράκτες
  • Βρεφική συγγενής υποτονία
  • Καθυστέρηση της ανάπτυξης
  • Δυσλειτουργία των εγγύς νεφρικών σωληναρίων τύπου Fanconi, χαρακτηριζόμενη από διττανθρακουρία και οξείδωση, φωσφατουρία, αμινοξυδουρία και πρωτεϊνουρία LMW. Εκτός από την πρωτεϊνουρία LMW, οι εκδηλώσεις του συνδρόμου Fanconi παρουσιάζονται μετά τους πρώτους μήνες της ζωής

Αλλα, συχνά, ευρήματα/εκδηλώσεις :

  • Απουσία εν τω βάθει αντανακλαστικών
  • Βραχυσωμία
  • Βρεφικό γλαύκωμα  (~50% των αρρένων)
  • Δερματικές κύστεις
  • Οδοντικές κύστεις και δυσπλασία αδαμαντίνης
  • Παθολογικά κατάγματα και απομετάλλωση των οστών
  • Σπασμοί
  • Διαταραχές της συμπεριφοράς, ιδιαίτερα εμμονή, εκνευρισμός,  άγχος και στερεοτυπία
  • Ηπια κοιλιομεγαλία και πολλαπλές περικοιλιακές, ποικίλου μεγέθους, κύστεις στην MRI (στο 1/3 των ασθενών) (Charnas LR and Gahl WA, 1991; Demmer LA et al, 1992; Carroll WJ et al, 1993)
  • Υπερασβεστιουρία με νεφρασβέστωση και νεφρολιθίαση

Θήλεις φορείς με σύνδρομο Lowe. Οι περισσότερες θήλεις φορείς παρουσιάζουν ακανόνιστες, απαλές, στικτές, λευκόφαιες θολερότητες στο φλοιό των φακών, κυρίως στο πρόσθιο τμήμα και γύρω από τον ισημερινό του φακού. Τυπικά, ο πυρήνας δεν προσβάλλεται.

Στην εξέταση με οπίσθιο φωτισμό, οι θολερότητες έχουν ακτινωτή, δίκην «τροχού ποδηλάτου», κατανομή, και μπορεί να είναι σχετικά πυκνές σε σχήμα σφήνας. Μερικές θήλεις φορείς (~10%) έχουν πυκνό κεντρικό περικαψικό καταράκτη στον οπίσθιο πόλο των φακών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου Lowe γίνεται με την ανεύρεση της ανεπάρκειας (<10% του φυσιολογικού) της inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1 σε καλλιεργημένους ινοβλάστες δέρματος και επιβεβαιώνεται με την εργαστηριακή ανάλυση των μεταλλάξεων του γονιδίου OCRL.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η LMW πρωτεϊνουρία είναι εκδήλωση του συνδρόμου Fanconi, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί και σε άλλες καταστάσεις, π.χ. κυστίνωση, νεφροτοξική φαρμακευτική βλάβη των νεφρικών σωληναρίων (π. χ. από αμινογλυκοσίδες), κ.ά. Πάντως, η LMW πρωτεϊνουρία είναι η κυριότερη εκδήλωση της νεφρικής σωληναριακής δυσλειτουργίας στο σύνδρομο Lowe και στη νόσο Dent, παρά σε άλλα νοσήματα.

Νοσήματα υποδυόμενα οφθαλμο-εγκεφαλο-νεφρική δυστροφία

  • Κυστίνωση
  • Νεφρική σωληναριακή οξείδωση
  • Νοσήματα βιογένεσης των περοξυσωμάτων (σύνδρομο Zellweger)
  • Νοσήματα οξειδωτικής φωσφορυλίωσης των μιτοχονδρίων
  • Νόσος Dent
  • Νόσος Mito
  • Συγγενείς λοιμώξεις (π.χ. ερυθρά)
  • Συγγενείς καταράκτες
  • Συγγενής μυοτονική δυστροφία τύπου 1
  • Σύνδρομο Nance-Horan
  • Σύνδρομο Smith-Lemli-Opitz
  • Σύνδρομο Fanconi
  • Υποτονία στη γέννηση
  • Υποφωσφαταιμική ραχίτιδα

Νοσήματα βιογένεσης των περοξυσωμάτων (peroxisomal biogenesis disordersZellweger syndrome spectrum). Οφείλεται σε μεταλλάξεις 12 διαφορετικών γονιδίων PEX (τα οποία κωδικοποιούν τις περοξίνες, τις πρωτεΐνες δηλ. που είναι απαραίτητες για την φυσιολογική λειτουργία των περοξυσωμάτων). Οι εκδηλώσεις του περιλαμβάνουν :

  • Αναπτυξιακή καθυστέρηση με υποτονία
  • Διάστιξη (στικτή χονδροδυσπλασία) της επιγονατίδας και άλλων μακρών οστών
  • Δυστροφία του αμφιβληστροειδούς
  • Ιδιόμορφο προσωπείο
  • Πτωχή σίτιση
  • Νεογνικοί σπασμοί (συχνά)
  • Νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής
  • Ηπατική δυσλειτουργία
  • Αύξηση των επιπέδων των VLCFA στο πλάσμα
  • Αύξηση της σχέσης C26:0 και C26:1 και της αναλογίας C24/C22 και C26 /C22

Σύνδρομο Nance-Horan (OMIM 302350). Είναι ένα Χ-φυλοσύνδετο σύνδρομο χαρακτηριζόμενο από πυκνούς καταράκτες σχήματος «Υ, μικροκερατοειδή, οδοντικές ανωμαλίες (κωνοειδείς κοπτήρες, υπεράριθμοι οδόντες) και δυσμορφίες του προσώπου (όπως αναστροφή των μυκτήρων). Οφείλεται σε μεταλλάξεις ενός X-φυλοσύνδετου γονιδίου (NHS) στο χρωμόσωμα Xp22.

Σύνδρομο Smith-Lemli-Opitz (OMIM 270400). Πρόκειται για ένα σύνδρομο πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών οφειλόμενο σε διαταραχές του μεταβολισμού της χοληστερόλης σαν αποτέλεσμα ανεπάρκειας της ρεδουκτάσης 7-διυδροχοληστερόλης (7-dehydrocholesterol reductase).

Οι εκδηλώσεις του έχουν μεγάλο κλινικό εύρος. Eχουν περιγραφεί ασθενείς με φυσιολογική ανάπτυξη και ήπιες μόνο παραμορφώσεις.

Χαρακτηρίζεται από προνεογνική και μετανεογνική αναστολή της ανάπτυξης, μικροκεφαλία, μέτρια έως σοβαρή διανοητική καθυστέρηση και πολλαπλές ελάσσονες και μείζονες παραμορφώσεις (ιδιόμορφα χαρακτηριστικά προσώπου, υπερωιοσχιστία, καρδιακές ανωμαλίες, υποπλασία έξω γεννητικών οργάνων στους άρρενες, μεταξονική πολυδακτυλία και συνδακτυλία των των ποδιών).

Η διάγνωση βασίζεται στην αύξηση των συγκεντρώσεων της 7- διϋδροχοληστερόλης (7-DHC) στον ορό ή της σχέσης 7- διϋδροχοληστερόλης : χοληστερόλη. Η εντόπιση των φορέων και η προνεογνική διάγνωση μπορεί να γίνει με την ανεύρεση των μεταλλάξεων του γονιδίου DHCR7 με μοριακές γενετικές εξετάσεις.

Συγγενής μυοτονική δυστροφία τύπου 1 (congenital myotonic dystrophy type 1; DM1)(OMIM 160900). Οφείλεται σε επέκταση μιας επανάληψης του τρινουκλεοτιδίου cTG στο γονίδιο DMPK. Πάνω από 35 επαναλήψεις θεωρούνται παθολογικές, αν και η διάγνωση της συγγενούς μυοτονικής δυστροφίας απαιτεί περισσότερες από 2000 επαναλήψεις.

Η DM1 χαρακτηρίζεται από υποτονία και σοβαρή γενικευμένη αδυναμία στη γέννηση, συχνά με αναπνευστική ανεπάρκεια και πρόωρο θάνατο. Διανοητική καθυστέρηση είναι συχνή.

Η διάγνωσή της πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε άτομα με χαρακτηριστική μυική αδυναμία και επιβεβαιώνεται από τις μοριακές γενετικές εξετάσεις του γονιδίου DMPK.

Νοσήματα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης των μιτοχονδρίων (mitochondrial oxidative phosphorylation). Τα μιτοχονδριακά νοσήματα είναι κλινικά ετερογενής ομάδα νοσημάτων οφειλόμενα σε δυσλειτουργία της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας λόγω μεταλλάξεων του πυρηνικού ή μιτοχονδριακού DNA (mt DNA).

Οι εκδηλώσεις τους περιλαμβάνουν βλεφαρόπτωση, εξωτερική οφθαλμοπληγία, εγγύς μυοπάθεια και δυσανεξία στις ασκήσεις, μυοκαρδιοπάθεια, νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, σακχαρώδη διαβήτη, ατροφία οπτικού νεύρου, και στικτή αμφιβληστροειδοπάθεια.

Οι εκδηλώσεις από το ΚΝΣ συνίστανται σε εγκεφαλοπάθεια, σπασμούς, άνοια, ημικρανία, επεισόδια παρόμοια με εγκεφαλικά, αταξία και σπαστικότητα.

Σε μερικά άτομα, η κλινική εικόνα είναι χαρακτηριστική ειδικού μιτοχονδριακού νοσήματος και η διάγνωση επιβεβαιώνεται με μοριακές γενετικές εξετάσεις του DNA στο αίμα. Σε πολλές όμως περιπτώσεις η διάγνωση γίνεται με βάση το οικογενειακο ιστορικό, την μέτρηση των επιπέδων της λακτόζης στο αίμα ή/και στο ΕΜΥ, τις νευροαπεικονιστικές μεθόδους, την καρδιακή εκτίμηση, την βιοψία μυός και τις μοριακές γενετικές εξετάσεις για μεταλλάξεις του mt DNA.

Κυστίνωση (OMIM 219800). Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CTNS. Χαρακτηρίζεται από πτωχή ανάπτυξη, νεφρικό σωληναριακό σύνδρομο Fanconi, ανεπάρκεια των νεφρικών σπειραμάτων και προσβολή άλλων ιστών και οργανικών συστημάτων. Οι ασθενείς, εάν μείνουν χωρίς θεραπεία, αναπτύσσουν ανεπάρκεια της ανάπτυξης σε ηλικία 6-9 μηνών.

Η θεραπεία αναπλήρωσης με κυστίνη, εάν αρχίσει αμέσως μετά την γέννηση, μπορεί να βελτιώσει το σύνδρομο Fanconi. Στα μη θεραπευόμενα άτομα, η σπειραματική λειτουργία βαθμιαία περιορίζεται, οδηγώντας σε νεφρική ανεπάρκεια μετά από 10 περίπου χρόνια.

Η εξέταση του κερατοειδούς με σχισμοειδή λυχνία δείχνει τυπικούς κρυστάλλους κυστίνης, που είναι διαγνωστικοί . Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την μέτρηση της κυστίνης των λευκών αιμοσφαιρίων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.   Συντηρητική

Προσεκτική παρακολούθηση της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών

Κιτρικό νάτριο και κιτρικό οξύ ή κιτρικό νάτριο και κάλιο, για να διατηρηθούν τα επίπεδα των διττανθρακικών στο πλάσμα >22 mEq/L. Το κιτρικό κάλιο είναι προτιμότερο σε ασθενείς με υπερασβεστιουρία, για να μειωθεί η νεφρασβέστωση και η απώλεια ασβεστίου από τα ούρα

Διττανθρακικό νάτριο 1-10 mEq/kg/24ωρο σε 3-4 δόσεις.

Ουδέτερο φωσφορικό, βιταμίνη D και διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας, για την αποφυγή της ραχίτιδας και της οστεομαλακίας.

Ανθρώπινη αυξητική ορμόνη, για την βελτίωση της ανάπτυξης. Η κρυψορχία μπορεί να βελτιωθεί με ορμονοθεραπεία.

Καλσιτριόλη (Rocaltrol), για την ραχίτιδα και την οστεομαλακία :

  • Ενήλικες : 0.25-2 mcg/d PO
  • Παιδιά : 0.01-0.05 mcg/kg/d PO. Τιτλοποίηση σε 0.005-0.01 mcg/kg /24ωρο σε διαστήματα 4-8 εβδομάδων ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση

Φωσφορικά άλατα :

  • Αυξάνουν τα επίπεδα του φωσφορικού στον ορό και χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της ραχίτιδας και της οστεομαλακίας
  • Σε ασθενείς με αυξημένη νεφρική απέκκριση φωσφόρου και ασβεστίου, το ουδέτερο φωσφορικό είναι απαραίτητο για να διορθωθούν οι απώλειες αυτές και να προληφθεί η ραχίτιδα και η οστεομαλακία

Ενήλικες : Φωσφόρος 1-2 g /24ωρο PO

Παιδιά :

  • <4 ετών : φωσφόρος 30-90 mg /kg/24ωρο PO
  • >4 ετών : φωσφόρος 1 g/24ωρο PO

Καρνιτίνη (λεβοκαρνιτίνηper os, για την αναπλήρωση των απωλειών από τα ούρα

  • Ενήλικες : 1-3 g/24ωρο PO bid/tid
  • Παιδιά : 50-100 mg/kg/24ωρο PO bid/tid (όχι >3 g/24ωρο)

Συμπληρωματική χορήγηση καλίου και ασβεστίου.

2.   Χειρουργική θεραπεία

  • Χειρουργική απομάκρυνση καταράκτη – χηλοειδών κερατοειδούς
  • Διόρθωση στραβισμού-κρυψορχίας

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Οι ασθενείς με σύνδρομο Lowe μπορεί να καταλήξουν κακώς την 2η ή 3η δεκαετία της ζωής συνήθως λόγω προοδευτικής νεφρικής ανεπάρκειας. Μερικοί ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια καταφέρνουν να επιβιώσουν έως την 4η και 5η δεκαετία της ζωής.

Η μεγάλη θνητότητα των ασθενών με σύνδρομο Lowe τους πρώτους μήνες της ζωής αποδίδεται σε σοβαρές μεταβολικές διαταραχές συνδεόμενες με σύνδρομο Fanconi. Οι ασθενείς αυτοί έχουν αποτυχία της ανάπτυξης, σοβαρή μεταβολική οξείδωση, διαταραχές των ηλεκτρολυτών και αφυδάτωση.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Lowe έχουν τάση να αναπτύσσουν πνευμονία λόγω της υποτονίας και του πτωχού αντανακλαστικού του βήχα. Άλλες αιτίες θανάτου περιλαμβάνουν λοιμώξεις και status epilepticus.

Στην παιδική ηλικία, ο θάνατος μπορεί να είναι αποτέλεσμα νεφρικής δυσλειτουργίας με ηλεκτρολυτικές διαταραχές, υποτονία, σπασμούς, λοιμώξεις (αναπνευστικές η εντερικές), ή επέρχεται αιφνιδίως στη διάρκεια του ύπνου.



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες