Νόσος Farber
Η νόσος Farber είναι ένα από τα σπανιότερα λυσοσωμικά νοσήματα. Χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια της ανάπτυξης, βραχνό κλάμα, δυσκολία στη σίτιση, ευερεθιστότητα, κινητική και διανοητική καθυστέρηση, ερυθηματώδεις περιαρθρικές διογκώσεις, διόγκωση και συγκάμψεις των αρθρώσεων, επιρρέπεια σε υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια και ενίοτε ηπατοσπληνομεγαλία. Εκδηλώνεται στην πρώιμη βρεφική ηλικία ή πολύ αργότερα, οδηγώντας στο θάνατο συνήθως στη διάρκεια του 1ου έτους ή, σε μερικές περιπτώσεις, στην ενήλικη ζωή.
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ
Η νόσος Farber κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Οφείλεται σε κληρονομική ανεπάρκεια της όξινης κεραμιδάσης (Fujiwaki T et al, 1992; Koch J et al, 1996), η οποία καταλύει την υδρόλυση της κεραμίδης σε ελεύθερα λιπαρά οξέα και σφιγγοσίνη, λόγω μεταλλάξεων του γονιδίου της όξινης κεραμιδάσης (Moser HM; 1997). Η άθροιση της κεραμίδης σε διάφορους ιστούς και όργανα (δέρμα, υποδόριοι ιστοί, τένοντες, αρθρικοί υμένες, νευρικό σύστημα, σπλάγχνα) οδηγεί στο σχηματισμό λυσοσωμικών εγκλείστων (σωμάτια τύπου «μπανάνας» ή «ζέβρας», σωμάτια Farber) (Chen WW and Decker GL, 1982; Adenoza P and Sibley RK, 1987; Zappatini-Tommasi L et al, 1992), ο οποίος ακολουθείται από κοκκιωματώδη αντίδραση συνδεόμενη με διηθητικά μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και ινοβλάστες (Tanaka T et al, 1979; Burck U et al, 1985; Van Echten Deckert G et al, 1997).
Τα σωμάτια Farber είναι καμπυλόγραμμα σωληνώδη σωμάτια (σωληνώδεις σχηματισμοί σχήματος «κόμμα» αποτελούμενοι από δύο απλές μεμβράνες μεταξύ των οποίων παρεμβάλλεται κενός χώρος) παρατηρούμενοι κυρίως στα κύτταρα του ΔΕΣ (Schmoeckel C and Hohlfed M, 1979; Abenoza P and Sibley RK, 1987; Hamanaka S et al, 1991; Zappatini-Tommasi, L et al, 1992).
Τα σωμάτια τύπου «μπανάνας» είναι ατρακτοειδείς και συνήθως καμπυλόγραμμοι σχηματισμοί συνδεδεμένοι με την μεμβράνη και ανευρίσκονται κυρίως στα κύτταρα του Schwann των περιφερικών νεύρων. Τα σωμάτια τύπου «ζέβρας» παρατηρούνται στους νευρώνες. H βαρύτητα της νόσου εξαρτάται από την ποσότητα της κεραμίδης η οποία αθροίζεται στο κινητικό σύστημα και τα σπλάγχνα (Qualman SJ et al, 1987).
ΤΥΠΟΙ ΛΙΠΟΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗΣ FARBER
Η νόσος Farber διακρίνεται σε 5 υπότυπους (Moser HW et al, 1989). Το 50% των ασθενών με νόσο Farber που έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία ανήκει στον κλασικό τύπο (βλ. παρακάτω).
ΤΥΠΟΙ ΝΟΣΟΥ FARBER
Τύπος 1 (κλασικός)
- Yποδόρια οζίδια
- Διόγκωση αρθρώσεων
- Βράγχος φωνής
- Απόφραξη λάρυγγα
Τύπος 2 και 3
- Φυσιολογική νοημοσύνη
- Περιορισμένη νευρολογική προσβολή ή απουσία νευρολογικής/ηπατικής/πνευμονικής προσβολής
- Μεγαλύτερη διάρκεια ζωής
Τύπος 4
- Ηπατοσπληνομεγαλία και σοβαρή αδυναμία στη διάρκεια της νεογνικής ζωής
- Κακή κατάληξη πριν από τον 6ο μήνα της ηλικίας
- Μαζική ιστιοκυτταρική διήθηση ήπατος, σπληνός, πνευμόνων, θύμου και λεμφοκύτταρα (στην αυτοψία).
Τύπος 5
- Ψυχοκινητικός περιορισμός, εκδηλούμενος στην ηλικία των 1-2.5 ετών (Zarbin MA et al, 1985; Eviatar L et al, 1986).
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Βράγχος της φωνής ή βραχνό κλάμα (Antonarakis SE et al, 1984), που μπορεί να είναι οι πρώτες εκδηλώσεις της νόσου.
Θορυβώδεις εκπνοές
Γενική κακουχία, με ευερεθιστότητα, περιορισμένη ανάπτυξη και ενίοτε πυρετό.
Οζίδια : Είναι μεγάλα και ογκώδη και εντοπίζονται στα έλυτρα των τενόντων και τους περιαρθρικούς ιστούς, ιδιαίτερα σε περιοχές δεχόμενες πίεση. Εάν εντοπίζονται στην επιγλωττίδα και τον λάρυγγα μπορεί να προκαλέσουν υποτροπιάζοντα επεισόδια πνευμονίας με κακή κατάληξη, συνήθως στη 2η δεκαετία της ζωής.
Αρχικά, είναι περιορισμένα σε αριθμό και μπορεί να εντοπίζονται στις κλασσικές θέσεις των ρευματοειδών οζιδίων της ΡΑ. Αργότερα όμως πολλαπλασιάζονται και εμφανίζονται και σε άλλες, ασυνήθιστες για τα ρευματοειδή οζίδια, περιοχές (μέτωπο, οσφυοιερή περιοχή, οφθαλμικός επιπεφυκότας, πτερύγια ώτων, ρώθωνες, στοματική κοιλότητα).
Αρθρίτιδα : Είναι κυρίαρχη και ενίοτε η πρώτη εκδήλωση της νόσου. Είναι συμμετρική και αφορά πολλές αρθρώσεις, ιδιαίτερα τις φαλαγγοφαλαγγικές, τις ποδοκνημικές, τα γόνατα, τους καρπούς και τους αγκώνες και μπορεί να οδηγήσει σε συγκάμψεις. Εκδηλώνεται με πόνο και διόγκωση, δίνοντας την εικόνα πολυαρθρικής ΝΙΑ
Νευρολογικές διαταραχές :
- Μυϊκή υποτονία
- Περιφερική ατροφία
- Διανοητική και κινητική καθυστέρηση (Pellissier JF et al, 1986)
- Υδροκεφαλία
Προσβολή ήπατος - σπληνός :
- Ηπατομεγαλία, χωρίς σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας (στο 47% των ασθενών) (Antonarakis SE et al, 1984; Moser HW, 1995) ή ενίοτε με ίκτερο και ασκίτη (Nowaczyk MJM et al, 1996)
- Νεογνική ηπατίτιδα, η οποία οδηγεί σε ηπατική ανεπάρκεια (Cartigny B et al, 1985; Salo MK et al, 2003).
Οι ασθενείς με νεογνικό σπλαγχνικό τύπο παρουσιάζονται με σοβαρή αδυναμία και ηπατοσπληνομεγαλία λόγω μαζικής ιστιοκυτταρικής διήθησης του ήπατος και του σπληνός (Moser HW, 1997). Οι ασθενείς αυτοί καταλήγουν κακώς πριν από τον 6ο μήνα της ηλικίας.
Νεφροπάθεια, με αύξηση των επιπέδων της κεραμίδης στα ούρα (Qualman SJ et al, 1987)
Κερασέρυθρες οφθαλμικές κηλίδες (Zarbin MA et al, 1985; Pellissier JF et al, 1986)
Πνευμονική πύκνωση
Προσβολή της καρδιάς.
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
- Αύξηση των επιπέδων της κεραμίδης στα ούρα
- Ανεπάρκεια της απακυλάσης της N-λαουρυλ-σφιγγοσίνης
- Ανεπάρκεια κεραμιδάσης
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
- Ελαττωμένη ανάπτυξη επιφύσεων
- Επιβράδυνση της ανάπτυξης των τελικών φαλάγγων
- Ελάττωση της διαμέτρου των μακρών οστών
- Κάθετη διαμόρφωση των οστών της λεκάνης
- Πρόωρη εμφάνιση γραμμών αναστολής της ανάπτυξης
- Ραιβό ισχίο
- Οστεοπόρωση χεριών
- Στένωση μεσοσπονδύλιων διαστημάτων
- Τετραγωνισμός σπονδύλων
- Υπεξαρθρήματα
- Υποπλασία της οροφής της κοτύλης
ΗΛΕΚΤΡΟΜΥΟΓΡΑΦΗΜΑ
Δείχνει επιβράδυνση της ταχύτητας αγωγιμότητας των νεύρων.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Η διάγνωση της νόσου Farber γίνεται με βάση την κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται με την εκτίμηση της δραστηριότητας της όξινης κεραμιδάσης ή του καταβολισμού της λυσοσωμικής κεραμίδης στα περιφερικά λευκά αιμοσφαίρια ή τους καλλιεργημένους ινοβλάστες του δέρματος.
Η τριάδα των συμπτωμάτων «υποδόρια οζίδια, αρθρίτιδα και προσβολή του λάρυγγα» θέτει σχεδόν αμέσως την διάγνωση του κλασικού τύπου 1 της νόσου Farber. Εάν μία από τις εκδηλώσεις αυτές απουσιάζει, η πιθανότητα ΝΙΑ, πολυκεντρικής δικτυοϊστιοκυττάρωσης ή νεανικής υαλινοϊνωμάτωσης μπορεί να μπεί στη σκέψη, αλλά στις καταστάσεις αυτές τα επίπεδα της κεραμιδάσης είναι φυσιολογικά.
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
- Διανοητική καθυστέρηση με οστεοσκλήρυνση
- Κακοήθης ιστιοκυττάρωση (Qualman SJ et al, 1987)
- Κρανιοδιαφυσιακή δυσπλασία με ιχθύωση
- Νόσος Caffey
- Νεανική νόσος Paget
- Νεανική υαλινοϊνωμάτωση
- Οστική δυσπλασία με σαρκώματα
- Υπερόστωση
- Υπερφωσφατασία
- Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα. Η αρθροπάθεια της νόσου Farber, όταν συνδυάζεται, όπως συνήθως συμβαίνει, με γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία, υποδύεται συστηματική ΝΙΑ. Η διαγνωστική σύγχυση συχνά επιτείνεται με την ανεύρεση αυξημένης ΤΚΕ και CRP στη νόσο Farber. Η διάκριση της νόσου Farber από την ΝΙΑ γίνεται κλινικά από το βράγχος της φωνής και την ασυνήθιστη εμφάνιση και θέση των υποδόριων οζιδίων, που δεν παρατηρούνται στη ΝΙΑ, και επισφραγίζεται κυρίως με την διαπίστωση της ελαττωμένης δραστηριότητας της όξινης κεραμιδάσης σε καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος ή στα λευκά αιμοσφαίρια.
ΠΡΟΓΝΩΣΗ
Οι ασθενείς με νόσο Farber συνήθως πεθαίνουν στην πρώιμη βρεφική ηλικία λόγω προοδευτικής επιδείνωσης της νευρολογικής προσβολής (Moser HW et al, 2001). Ο βαθμός της νευρολογικής προσβολής ποικίλλει ανάλογα με την υπολειμματική εναλλαγή της λυσοσωμικής κεραμίδης (Levade T et al, 1995).
Τα παιδιά με νόσο Farber χωρίς προσβολή του ΚΝΣ (τύπου 2/3) (Moser HW et al, 2001) έχουν επίσης σοβαρή νόσο σαν αποτέλεσμα κοκκιωματώδους φλεγμονής. Οι προοδευτικές αρθρικές παραμορφώσεις προκαλούν πόνο και ακινησία, ώστε οι πάσχοντες καθηλώνονται σε αναπηρικά αμαξίδια στην πρώιμη βρεφική ηλικία.
Η νόσος Farber καταλήγει στο θάνατο στο 2ο έως 20ό έτος της ηλικίας, κυρίως σαν αποτέλεσμα υποσιτισμού και χρόνιας αναπνευστικής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς με τύπο 2 και 3 επιβιώνουν περισσότερο.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Είναι συμπτωματική και βασίζεται στα αναλγητικά, τα κορτικοειδή και την πλαστική χειρουργική.
- Μεταμόσχευση μυελού των οστών. Προκαλεί ύφεση των οζιδίων, αλλά δεν βελτιώνει την νευρολογική προσβολή (Zappatini-Tommasi L et al, 1992).
- Μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. Βελτιώνει θεαματικά τις εκδηλώσεις της νόσου (υποδόρια οζίδια, ΤΚΕ, βράγχος φωνής, δυσκαμψία αρθρώσεων) (Vormoor J and Marquardt T, 2004), αλλά δεν φαίνεται να έχει αποτέλεσμα στην προσβολή του ΚΝΣ (τύπος 1) (Souillet G et al, 1989; Yeager AM et al, 2000).
- Μεταμόσχευση ήπατος, σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Salo MK et al, 2003).