Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Νόσος Fabry

ΝΟΣΟΣ FABRY (Fabry’s disease)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ
•    Ανεπάρκεια αγαλακτοσιδάσης
•    Ανεπάρκεια GLA
•    Ανεπάρκεια τριεξοσιδάσης κεραμιδίου (ceramide trihexosidase)
•    Angiokeratoma corporis diffusum universale
•    Κληρονομική δυστοπική λιπίδωση (hereditary dystopic lipidosis)
•    Νόσος AndersonFabry

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Η νόσος Fabry είναι ένα σπάνιο, προοδευτικό, καταστρεπτικό, απειλητικό για την ζωή, Χ-φυλοσύνδετο νόσημα του μεταβολισμού των γλυκοσφιγγολιπιδίων. Περιγράφηκε ανεξάρτητα το 1898 από δύο Δερματολόγους, τον Anderson (Anderson W, 1898) στην Αγγλία και τον Fabry (Fabry J, 1898), στη Γερμανία. Οι χαρακτηριστικές δερματικές αλλοιώσεις οδήγησαν τον Fabry να αποκαλέσει το νόσημα αυτό «angiokeratoma corporis diffusum universale».

Κλινικά, η νόσος Fabry χαρακτηρίζεται από :

•    αγγειοπάθεια του εγκεφάλου, των νεφρών και της καρδιάς.
•    ακροπαραισθησίες
•    θολερότητες του κερατοειδούς και του φακού
•    τηλεαγγειεκτασικές δερματικές αλλοιώσεις (αγγειοκερατώματα) και
•    υποϊδρωσία

Αλλες, συχνές, εκδηλώσεις είναι γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετοι, διάρροια και κοιλιακός πόνος) (Friedmann LS et al, 1984; O’ Brien BD et al, 1982) και, λιγότερο, συχνές, μαζικό λεμφοίδημα των κνημών και δύσπνοια (Brown LK et al, 1997; Pyeritz RE et al, 1982).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Υπολογίζεται σε 1:50,000 άρρενες (Desnick RJ et al, 2001). Σύμφωνα με πρόσφατες πληθυσμιακές μελέτες κυμαίνεται από 1:80,0001:117,000 (Desnick RJ et al, 2001). Μία μελέτη παρατήρησης των νεογνών στην Ιταλία την αναβιβάζει σε 1:3,100, με αναλογία 11:1 σε ασθενείς με όψιμo κλασικό φαινότυπο (Spada M et al, 2006). Οι ηπιότεροι τύποι της νόσου οι οποίοι παρουσιάζονται αργότερα στην ζωή και προσβάλλουν κυρίως το καρδιαγγειακό, εγκεφαλοαγγειακό ή νεφρικό σύστημα, μπορεί να είναι συχνότεροι και να υποδιαγιγνώσκονται.

Επίπτωση. Η επίπτωση της νόσου Fabry ανέρχεται διεθνώς σε 1/40.00060.000 άρρενες. Στις ΗΠΑ, η νόσος Fabry αποτέλεσε το 0. 02% των ασθενών που άρχισαν θεραπεία νεφρικής αναπλήρωσης στην διάρκεια των ετών 19951998 (Obrador GT et al, 2002).

Φύλο. Η νόσος Fabry απαντάται συνήθως σε ημιζυγώτες άρρενες. Επειδή κληρονομείται κατά τον Χφυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα, η δραστηριότητα της αGal A στους ημιζυγώτες άρρενες είναι μικρή ή απουσιάζει.
Οι άρρενες με ομάδα αίματος Β ή ΑΒ έχουν πρωϊμότερες και βαρύτερες εκδηλώσεις λόγω άθροισης των τελικών ουσιών της αγαλακτόζης στη διάρκεια της σύνθεσης του αντιγόνου Β στις μεμβράνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων (Wherret JR and Hakomori S, 1973).
Οι ετεροζυγώτες θήλεις μπορεί να εμφανίσουν περιορισμένους τύπους της νόσου. Στις θήλεις φορείς, οι εκδηλώσεις της νόσου είναι τυπικά ήπιες έως μέτριες σε ένταση και σπάνια τόσο σοβαρές, όσο στους άρρενες.

Φυλή. Η νόσος Fabry είναι συχνότερη στους λευκούς, αν και έχει περιγραφεί και σε άτομα προερχόμενα από διάφορες εθνικές ομάδες, όπως Ισπανικής, Μαύρης ή Ασιατικής καταγωγής ή καταγόμενα από την Μέση Ανατολή.

Ηλικία. Η νόσος Fabry εμφανίζεται συνήθως στην παιδική ηλικία, αλλά και σε άτομα ηλικίας 1030 ετών.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η νόσος Fabry οφείλεται σε Χφυλοσύνδετη συγγενή ανεπάρκεια της λυσοσωμικής υδρολάσης αγαλακτοζιδάση Α (αgalactosidase A; αGal A) (Brady RO et al, 1967; Desnick RJ et al, 1973), η οποία κωδικοποιείται από ένα γονίδιο εντοπισμένο στη χρωμοσωμική ταινία Xq22 και περιέχει 7 εξόνια (Calhoun DH et al, 1985;  Davies J et al, 1994; Eng CM and Desnick RJ, 1994; Eng CM et al, 1994; Ploos van Amstel JK et al, 1994).
Η νόσος κληρονομείται ως Χφυλοσύνδετος υπολειπόμενος χαρακτήρας με πλήρη διείσδυση και ποικίλη κλινική έκφραση στους ημιζυγώτες άρρενες (Ko YH et al, 1996; Nagao Y et al, 1991; Nakao S et al, 1995; Von Scheidt W et al, 1991).
Αποτέλεσμα της ανεπάρκειας της αGal Α είναι ο ελλιπής καταβολισμός των γλυκοσφιγγολιπιδίων με τερματικά μόρια αγαλακτόζης και η προοδευτική συστηματική εναπόθεση ουδέτερων γλυκοσφιγγολιπιδίων με τελικά αγαλακτοσυλμόρια, κυρίως σφαιροτριαοσυλκεραμίδη (globotriaosylceramide) (GL3) και γαλαβιοσυλκεραμίδη (galabiocylceramide) στα λυσοσώματα διαφόρων ιστών και οργάνων.
Η σφαιροτριαοσυλκεραμίδη είναι παράγωγο της αποδόμησης ενός συστατικού της σφαιροσίδης (globoside) της μεμβράνης και το κυριότερο από τα γλυκοσφιγγολιπίδια τα οποία εναποτίθενται στη νόσο Fabry.
Τα γλυκοσφιγγολιπίδια αποτελούν φυσιολογικά δομικά συστατικά των πλασματικών και ορισμένων ενδοκυττάριων μεμβρανών. Στη νόσο Fabry αθροίζονται κυρίως στο πλάσμα και τα λυσοσώματα των ενδοθηλιακών, περιεπιθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων των νεφρών και του καρδιαγγειακού συστήματος και στα επιθηλιακά κύτταρα των δερματικών αγγειοκερατωμάτων, αλλά και στα κύτταρα του μυοκαρδίου, του ΔΕΣ, του συνδετικού ιστού, του κερατοειδούς και τα γαγγλιακά κύτταρα των ραχιαίων ριζών και των περινευρικών κυττάρων του ΑΝΣ.
Η προοδευτική ενδοθηλιακή εναπόθεση των γλυκοσφιγγολιπιδίων στους πάσχοντες άρρενες οδηγεί σε ισχαιμία και έμφρακτα και ευθύνεται για τις μείζονες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου (Carsuzaa F et al, 1985; Yanagawa Y et al, 1988). Οι μυοσκελετικές εκδηλώσεις οφείλονται τόσο στην εναπόθεση γλυκοσφιγγολιπιδοτριεξοζυλικής κεραμίδης στον αρθρικό υμένα, όσο και σε άσηπτη νέκρωση των οστών και νευροϊσχαιμία οφειλόμενη σε απόφραξη των αιμοφόρων αγγείων.
Η εναπόθεση σφαιροτριαοσυλκεραμίδης στα ποδοκύτταρα μπορεί να προκαλέσει πρωτεϊνουρία και νεφρική ανεπάρκεια, αν και λειτουργικές διαταραχές δεν παρατηρούνται πάντοτε, ιδιαίτερα σε θήλεις ετεροζυγώτες.
Σε ένα γονιδιακό μοντέλο ποντικών knockout με νόσο Fabry παρατηρήθηκαν συγκεντρικά πεταλιοειδή έγκλειστα στους νεφρούς, όπως και σημαντικές συγκεντρώσεις κεραμιδοτριεξοζίδης στο ήπαρ και τους νεφρούς, αλλοιώσεις δηλ. παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στον άνθρωπο (Ohshima T et al, 1997).

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

1.  ΚΛΑΣΙΚΗ ΝΟΣΟΣ FABRY
1.1   Πάσχοντες άρρενες
1.2   Ετεροζυγώτες (φορείς) θήλεις

2.   ΑΤΥΠΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΝΟΣΟΥ FABRY

2.1   Καρδιακός τύπος
2.2   Νεφρικός τύπος

1.  ΚΛΑΣΙΚΗ ΝΟΣΟΣ FABRY

1.1   Πάσχοντες άρρενες

•    Αγγειοκερατώματα
•    Ανιδρωσία
•    Εγκεφαλοαγγειακές εκδηλώσεις  
•    Καρδιαγγειακή ή/και εγκεφαλοαγγειακή νόσος  
•    Πόνος (ακροπαραισθησίες)
•    Νεφρική προσβολή
•    Οφθαλμική προσβολή

Άλλες κλινικές εκδηλώσεις :

•    Αγγειακές
•    Γαστρεντερικές
•    Πνευμονικές
•    Προσβολή VIII κρανιακού νεύρου  
•    Ψυχολογικές

1.2   Ετεροζυγώτες (φορείς) θήλεις
1.3   Ατυπες μορφές νόσου Fabry
1.3.1   Καρδιακός τύπος
1.3.2   Νεφρικός τύπος

ΚΛΑΣΙΚΗ ΝΟΣΟΣ FABRY

1.   ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ ΑΡΡΕΝΕΣ

Η νόσος Fabry περιλαμβάνει ένα φαινοτυπικό εύρος εκδηλώσεων, κυμαινόμενο από ένα σοβαρό κλασικό φαινότυπο έως άτυπες μορφές οι οποίες συχνά στερούνται των χαρακτηριστικών δερματικών αλλοιώσεων και των ακροπαραισθησιών, αλλά συνδέονται με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), καρδιακές εκδηλώσεις και νευρολογικές επιπλοκές, όπως εγκεφαλικά επεισόδια/παροδικά ισχαιμικά επεισόδια (TIA). Ο κλασικός φαινότυπος είναι ο συχνότερος τύπος της νόσου Fabry. Οι άτυπες μορφές, οι οποίες παρουσιάζονται αργότερα στη ζωή, μπορεί να παραμείνουν αδιάγνωστες (Sachdev B et al 2002; Nakao S et al, 2003). Οι ετεροζυγώτες θήλεις τυπικά έχουν ηπιότερα συμπτώματα σε μεγαλύτερη ηλικία από τους άρρενες. Σε σπάνιες περιπτώσεις παραμένουν σχετικά ασυμπτωματικές σ΄όλη την διάρκεια της ζωής τους ή έχουν σοβαρές εκδηλώσεις παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στους άρρενες με κλασικό φαινότυπο.

Αντίθετα, οι άρρενες με δραστηριότητα αGal A <1% μπορεί να εμφανίσουν :

(1)  Ενα καρδιακό φαινότυπο, ο οποίος συνήθως παρουσιάζεται την 6η8η δεκαετία της ζωής με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, ανεπάρκεια της μιτροειδούς ή/και μυοκαρδιοπάθεια και πρωτεϊνουρία, αλλά χωρίς ESD, ή
(2)  Ενα νεφρικό φαινότυπο, συνδεόμενο με ESRD, αλλά χωρίς δερματικές αλλοιώσεις ή ακροπαραισθησίες.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Κύριες εκδηλώσεις

•    Αγγειοκερατώματα
•    Εγκεφαλοαγγειακές εκδηλώσεις
•    Καρδιαγγειακή ή/και εγκεφαλοαγγειακή νόσος (συνήθως την 4η δεκαετία της ζωής)
•    Οφθαλμική προσβολή (χαρακτηριστικές θολερότητες του κερατοειδούς και του φακού)
•    Περιοδικές κρίσεις έντονου πόνου στα μέλη (ακροπαραισθησίες)
•    Υποϊδρωσία ή ανιδρωσία
•    Νεφρική προσβολή (την 3η5η δεκαετία της ζωής)

Αλλες κλινικές εκδηλώσεις :

•    Αγγειακές
•    Γαστρεντερικές
•    Πνευμονικές
•    Προσβολή VIII κρανιακού νεύρου
•    Ψυχολογικές

Οι εκδηλώσεις της νόσου Fabry είναι πολλές και ποικίλες και συχνά υποδύονται ρευματικά νοσήματα (ΠΙΝΑΚΑΣ 1). Στους άρρενες με τον κλασικό τύπο της νόσου, οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις οφείλονται σε προοδευτικές λυσοσωμικές εναποθέσεις σφαιροτριαοσυλκεραμίδης (GL3) στο αγγειακό ενδοθήλιο (Desnick RJ et al, 2001).

ΠΙΝΑΚΑΣ 1

  • Αρχικές εκδηλώσεις νόσου Fabry (άρρενες) (Fabry Registry)
  • Ακαθόριστες νεφρικές αλλοιώσεις (17%)
  • Γαστρεντερικές εκδηλώσεις (19%)
  • Δερματικές αλλοιώσεις (31%)
  • Οφθαλμολογικές διαταραχές (11%)
  • Νευρολογικά συμπτώματα (62%)
  • Αρχικές εκδηλώσεις νόσου Fabry (θήλεις) (Fabry Registry)
  • Νευρολογικός πόνος (41%)
  • Γαστρεντερικά συμπτώματα (13%)
  • Οφθαλμολογικά συμπτώματα (12%)
  • Δερματικά εξανθήματα (12%)

Οι ασθενείς με ομάδα αίματος Β ή ΑΒ έχουν βαρύτερη διαδρομή, δοθέντος ότι η ουσία της ομάδας αίματος Β επίσης αθροίζεται λόγω της ανεπάρκειας της αγαλακτοσιδάσης Α. Τυπικά, η νόσος Fabry παρουσιάζεται σε άρρενες στην παιδική ή εφηβική ηλικία με :

•    διαλείπουσες ή χρόνιες ακροπαραισθησίες (δηλ. χρόνιο, καυστικό νευροπαθητικό πόνο),
•    δυσανεξία στην θερμότητα,
•    υποϊδρωσία ή ανιδρωσία και
•    διάχυτα αγγειοκερατώματα.  

Μπορεί ακόμα να παρουσιάζεται με οξύ, αναπηρικό, πόνο διάρκειας μερικών λεπτών έως ημερών («κρίση Fabry»), ο οποίος όμως συχνά υποχωρεί στην ενήλικη ζωή. Η «κρίση του Fabry» μπορεί ακόμα να εκδηλώνεται με κόπωση, χαμηλόβαθμο πυρετό και πόνο στις αρθρώσεις. Οι κρίσεις μπορεί να πυροδοτούνται από διάφορους στρεσσογόνους παράγοντες ή καταστάσεις (νοσήματα, ακραίες θερμοκρασίες, ασκήσεις ή ψυχολογικά τραύματα).Υποτροπιάζοντες πυρετοί και περίεργοι πόνοι στα χέρια και τα πόδια που οδηγούν σε περιοδικό αναπηρικό πόνο στα δάκτυλα των χεριών και των ποδιών και περιστασιακά σε ολόκληρο στο σκέλος, συνήθως προηγούνται των κλινικών σημείων της νόσου Fabry. Τυπικά, ο πόνος πυροδοτείται από πυρετό, θερμότητα, ψύχος και σωματική προσπάθεια.
Παροξυσμικός ίλιγγος μπορεί ακόμα να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου Fabry.
Μερικοί ασθενείς με νόσο Fabry έχουν χρόνιο πόνο προκαλούμενο από ασκήσεις, δεσμιδώσεις, και κράμπες στα χέρια και τα πόδια. Οι εκδηλώσεις αυτές μπορεί να παρατηρηθούν και σε άλλα μέλη της οικογένειας των πασχόντων. Ένα αγόρι ηλικίας 11 ετών με νόσο Fabry είχε διάχυτες πετέχειες, σπάνιες βλατίδες με υπερκείμενη κρούστα και ακροπαραισθησίες των χεριών και των ποδιών (Choudhury S et al , 2005).
Η διάγνωση μπορεί να διαφύγει της προσοχής όταν η νόσος του Fabry παρουσιάζεται με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια ή  καρδιακή ή εγκεφαλοαγγειακή νόσο με πρόωρη θνητότητα. Ακόμα, μπορεί να παραμείνει αδιάγνωστη μέχρι την όψιμη ενήλικη ζωή εάν οι εκδηλώσεις της είναι ηπιότερες (ενδιάμεσοι τύποι).
Μερικές ποικιλίες της νόσου Fabry χαρακτηρίζονται μόνον από προσβολή των νεφρών ή/και της καρδιάς, όχι όμως και αγγειοκερατώματα. Στις περιπτώσεις αυτές η διάγνωση γίνεται από την ανεύρεση χαμηλής δραστηριότητας της αγαλακτοσυλ Α στο πλάσμα, τα λευκά αιμοσφαίρια ή τους καλλιεργημένους ινοβλάστες του δέρματος.

ΑΚΡΟΠΑΡΑΙΣΘΗΣΙΕΣ

Στη παιδική ηλικία, οι πάσχοντες άρρενες με νόσο Fabry παρουσιάζουν επεισοδιακές κρίσεις εντονότατου καυστικού άλγους στα δάκτυλα των χεριών και των ποδιών (ακροπαραισθησίες). Οι ακροπαραισθησίες παρουσιάζονται στο 90% των αρρένων και <10% των θηλέων, ιδιαίτερα μεταξύ 5ου15ου έτους της ηλικίας και είναι συνήθως το πρώτο και το πλέον αναπηρικό σύμπτωμα της νόσου.

Χαρακτήρες ακροπαραισθησιών :

•    Εισβάλλουν κατά εντονότατες κρίσεις, οι οποίες όμως συχνά είναι ηπιότερες και παρουσιάζονται σε καθημερινή βάση
•    Εντοπίζονται συνήθως στις παλάμες και τις φάλαγγες των χεριών, τα πέλματα και τις κεντρικές περιοχές των μελών, και άλλοτε στην κοιλιά ή τα λαγόνια, υποδυόμενοι σκωληκοειδίτιδα ή νεφρικό κολικό.
•    Επιδεινώνονται από το stress, τις ασκήσεις, τις απότομες μεταβολές της θερμοκρασίες του περιβάλλοντος και την κατανάλωση οινοπνεύματος και καυτών τροφών.
•    Συνήθως διαρκούν μερικά λεπτά έως 23 εβδομάδες. Αλλοτε όμως είναι μακροχρόνιες, όπως συμβαίνει ιδιαίτερα στα παιδιά, και συνοδεύονται από χαμηλόβαθμο πυρετό, κακουχία και αύξηση της ΤΚΕ, γι΄αυτό και μπορεί να οδηγήσουν στη διάγνωση του οξέος ρευματικού πυρετού ή της ΝΙΑ
•    Μειώνονται σε συχνότητα και βαρύτητα κατά το 30ό ή 40ό έτος της ηλικίας, αν και σε μερικούς άνδρες μπορεί να γίνουν συχνότερες και βαρύτερες, και με την χρήση φαινυλυδαντοΐνης ή καρβαμαζεπίνης. Πάντως, μερικές φορές προοδευτικά γίνονται συχνότερα και βαρύτερα στην εφηβική ηλικία, διαρκούν 12 εβδομάδες και ο πόνος ακτινοβολεί στα εγγύς μέλη. Μερικές φορές ο πόνος είναι τόσο συνεχής και αδιάκοπος, ώστε συχνά οι πάσχοντες επιχειρούν να αυτοκτονήσουν.

Οι ακροπαραισθησίες μπορεί να είναι αποτέλεσμα εναπόθεσης γλυκοσφιγγολιπιδίων στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων τα οποία αιματώνουν τα περιφερικά νεύρα αποφράσσοντας τον αυλό τους και προκαλώντας αγγειόσπασμο ή έμφρακτα και, συνακόλουθα, έντονο πόνο. Υποστηρίζεται ότι οφείλονται σε εξασθενημένη αυτονομική λειτουργία και προσβολή του περιφερικού νευρικού συστήματος.

ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Αγγειακές δερματικές αλλοιώσεις παρουσιάζει το 66% των αρρένων και το 36% των θηλέων με νόσο Fabry (Orteu CH et al , 2007). Η παρουσία τους σχετίζεται με την βαρύτητα των συστηματικών εκδηλώσεων της νόσου. Σε μερικούς ασθενείς με κλασικό φαινότυπο είναι μεμονωμένες ή απουσιάζουν. Σε ασθενείς χωρίς μεταβολικά νοσήματα ή λυσοσωμικές ανωμαλίες έχει περιγραφεί μία ιδιοπαθής ή δερματική ποικιλία angiokeratoma corporis diffusum.

Αγγειοκερατώματα. Είναι μία από τις πρωϊμότερες εκδηλώσεις, αλλά όχι αποκλειστική εκδήλωση, της νόσου Fabry. Συνίστανται σε αθροίσεις μεμονωμένων στικτών, σκοτεινέρυθρων έως κυανόμαυρων αγγειεκτασιών στις επιφανειακές στιβάδες του δέρματος.
Παρουσιάζονται συνήθως μετά την εφηβεία και αυξάνονται προοδευτικά σε αριθμό και μέγεθος με την πάροδο της ηλικίας. Μπορεί να γενικευθούν και, εκτός από το δέρμα, να προσβάλλουν και τους βλεννογόνους.
Είναι αποτέλεσμα λυσοσωμικής εναπόθεσης σφαιροτριαοσυλκεραμίδης στα ενδοθηλιακά κύτταρα του δέρματος, η οποία οδηγεί σε εξασθένηση της ακεραιότητας του τοιχώματος των τριχοειδών και στην ανάπτυξη δευτερογενών εκτασιών.

Χαρακτήρες αγγειοκερατωμάτων :

•    Μπορεί να είναι επίπεδα ή ελαφρώς επηρμένα και δεν ασπρίζουν με την πίεση. Τα μεγαλύτερα μπορεί να παρουσιάζουν ελαφρά υπερκεράτωση
•    Συνήθως εντοπίζονται στα ισχία, την ράχη, τους μηρούς, τους γλουτούς, το πέος και το όσχεο, αν και είναι πυκνότερα μεταξύ ομφαλού και γονάτων. Ακόμα, συχνά παρουσιάζονται στον βλεννογόνο του στόματος και άλλες βλεννογόνιες περιοχές
•    Τείνουν να είναι αμφοτερόπλευρα και συμμετρικά, αν και μπορεί να παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλομορφία στην κατανομή και την πυκνότητα
•    Το μέγεθός τους κυμαίνεται από στιγμές έως 0.5 cm, αν και έχει μεγάλη ποικιλομορφία

 

Νόσος Fabry: Αγγειοκερατώματα γλουτών (πάνω αριστερά), οσφύος (πάνω δεξιά), πέους (κάτω αριστερά). Μικρό επιφανειακό αγγείωμα οφειλόμενο σε αθροιστική βλάβη των αγγειακών κυττάρων της επιδερμίδας με διάταση των αγγείων (τυπικές ιστολογικές αλλοιώσεις αγγειοκερατώματος) (κάτω δεξιά)

Άλλες δερματικές εκδηλώσεις :

•    Αραιή τριχοφυία σώματος
•    Κιρσοί
•    Λεμφοίδημα άνω – κάτω άκρων  
•    Οίδημα άνω βλεφάρων
•    Οίδημα εκ στάσης

ΕΓΚΕΦΑΛΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η νόσος Fabry μπορεί να παρουσιασθεί με εγκεφαλοαγγειακές εκδηλώσεις συχνότερα απ΄ ό,τι παλαιότερα επιστεύετο. Το 13% περίπου των ασθενών με νόσο Fabry (15% άρρενες και 11.5% θήλεις) παρουσιάζει εγκεφαλικά επεισόδια και ΤΙΑ σε κάποια φάση της ζωής τους (Ginsberg L et al, 2006). Οι εγκεφαλοαγγειακές επιπλοκές είναι αποτέλεσμα κυρίως πολυεστιακής προσβολής των μικρών αγγείων.

Εγκεφαλοαγγειακές επιπλοκές νόσου Fabry :

•    Θρόμβωση
•    Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια (TIA)
•    Ισχαιμία και ανευρύσματα της βασικής αρτηρίας
•    Παθήσεις του λαβυρίνθου
•    Εγκεφαλική αιμορραγία (Politei  JM and Capizzano AA, 2006).

Στην Γερμανία βρέθηκε μία μετάλλαξη του γονιδίου GLA σε 21/432 άρρενες (4.9%) και 12/289 θήλεις (2.4%) ηλικίας 1855 ετών που έπασχαν από κρυπτογενικό εγκεφαλικό επεισόδιο (Rolfs A et al, 2005).

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Καρδιαγγειακά συμβάματα παρουσιάζουν οι περισσότεροι μεσήλικες άρρενες με τον κλασικό φαινότυπο της νόσου :
•    Ανεπάρκεια μιτροειδούς
•    Αρρυθμία
•    Διαταραχές της εκροής της αορτής
•    Ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες
•    Ισχαιμία ή έμφρακτο του μυοκαρδίου
•    Μυοκαρδιοπάθεια
•    Πρόπτωση μιτροειδούς
•    Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
•    Υπέρταση
•    Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας

Ανεπάρκεια μιτροειδούς. Είναι η συχνότερη βαλβιδική αλλοίωση στη νόσο Fabry. Μπορεί να παρουσιασθεί στην παιδική ή εφηβική ηλικία.

Ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες. Ηλεκτροκαρδιογραφικές και υπερηχοκαρδιογραφικές διαταραχές είναι συχνές σε ασθενείς με νόσο Fabry. Το ΗΚΓ συχνά δείχνει αλλοιώσεις του ST διαστήματος, αναστροφή των Τ κυμάτων, διαλείπουσες υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες και βράχυνση του διαστήματος PR.

Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Είναι προοδευτική, συνδέεται συχνά με υπερτροφία του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, παρατηρείται νωρίτερα στους άρρενες παρά στις θήλεις (Kampmann C et al, 2005), και είναι πανομοιότυπη με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HCM). Το υπερηχοκαρδιογράφημα δείχνει αύξηση του πάχους του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και του οπισθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας (Pieroni M et al, 2006).

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ  ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

•    Πάρεση
•    Ημιπληγία
•    Σπασμοί
•    Αφασία
•    Τρόμος
•    Διαταραχές της αισθητικότητας
•    Διαταραχές του λαβυρίνθου
•    Απώλεια της συνείδησης

Άλλες νευρολογικές επιπλοκές :

•    Κεφαλαλγίες
•    Απώλεια της ακοής
•    Ψυχολογικές/ψυχιατρικές διαταραχές
•    Ζάλη
•    Ιλιγγος
•    Κατάθλιψη. Είναι συχνή στους ασθενείς με νόσο Fabry και συνήθως υποδιαγιγνώσκεται
•    Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών (restless legs syndrome). Είναι επίσης συχνό σε ασθενείς με νόσο Fabry και συνδέεται με νευροπαθητικό πόνο.
•    Πολυεστιακή προσβολή των μικρών αγγείων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ημιπληγία, ημιαναισθησία, διαταραχές της ισορροπίας και μεταβολές της προσωπικότητας.
•    Παραμόρφωση Chiari τύπου I
•    Χρόνια μηνιγγίτιδα και προσβολή του θαλάμου

ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

Η προσβολή των νεφρών είναι μία από τις σημαντικότερες εκδηλώσεις και, συχνά, η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Hiraizumi Y et al, 1995; Sirvent AE et al, 1997) και το συχνότερο αίτιο θανάτου των ασθενών με νόσο Fabry. Οι νεφροί προσβάλλονται συχνά σε άρρενες ημιζυγώτες και, σε μερικές περιπτώσεις, σε θήλεις ετεροζυγώτες. Η προσβολή των νεφρών είναι αποτέλεσμα προοδευτικής άθροισης γλυκοσφιγγολιπιδίων στο νεφρικό ενδοθήλιο, και οδηγεί σε αζωθαιμία και νεφρική ανεπάρκεια.  

Εκδηλώσεις νεφρικής προσβολής :

•    Ισοσθενουρία
•    Πολυουρία
•    Πρωτεϊνουρία
•    Νεφρική ανεπάρκεια
•    Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESRD)

Άλλες νεφρικές επιπλοκές :

•    Σύνδρομο παρόμοιο με άποιο διαβήτη ανθεκτικό στη βαζοπρεσίνη
•    Νεφροπάθεια IgA (Kawamura O et al, 1997)

Σε παιδιά και εφήβους με νόσο Fabry το ίζημα των ούρων μπορεί να περιέχει λεύκωμα, κυλίνδρους, ερυθρά αιμοσφαίρια, σφαιρίδια λιπιδίων με χαρακτηριστικούς «σταυρούς της Μάλτας» (σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα με λιπιδικά έγκλειστα) και διπλοθλαστικά έγκλειστα (επιθηλιακά κύτταρα φορτωμένα με λίπος ή μουροειδή κύτταρα). Με την πάροδο της ηλικίας αναπτύσσεται πρωτεϊνουρία, ισοσθενουρία και προοδευτική επιδείνωση της σωληναριακής επαναπορρόφησης, έκκρισης και απέκκρισης.
Σε μερικές περιπτώσεις αναπτύσσεται πολυουρία και σύνδρομο παρόμοιο με άποιο διαβήτη ανθεκτικό στη βαζοπρεσσίνη. Η πολυουρία μπορεί να είναι μία από τις πρώτες εκδηλώσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας, αλλά συνήθως δεν οδηγεί στη διάγνωση
Κατά την 3η5η δεκαετία της ζωής, οι ασθενείς με νόσο Fabry και νεφρική προσβολή παρουσιάζουν προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αζωθαιμία, αν και νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESRD) μπορεί να συμβεί ακόμα και στη 2η δεκαετία της ζωής.
Ο θάνατος είναι συνήθως συνέπεια της ESRD, εκτός εάν ο ασθενής υποβάλλεται σε χρόνια αιμοδιύλιση ή έχει κάνει μεταμόσχευση νεφρού. Η μέση ηλικία θανάτου των αρρένων που δεν έχουν θεραπευθεί για ESRD είναι το 41ο έτος, αν και μερικοί άρρενες ασθενείς με κλασικό φαινότυπο έχουν επιβιώσει ακόμα και μέχρι το 70ό έτος της ηλικίας.

ΟΦΘΑΛΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ

Οι οφθαλμικές εκδηλώσεις μπορεί να είναι ειδικές και να θέσουν την διάγνωση της νόσου Fabry. Πάντως, συνήθως δεν εξασθενούν την όραση.
Αλλοιώσεις κερατοειδούς. Ποικίλλουν από διάχυτη ασάφεια έως θολερότητες του κερατοειδούς (cornea verticillata). Στο Αρχείο Καταγραφής FOS, θολερότητες του κερατοειδούς είχε το 77% των θηλέων και το 73% των αρρένων που υποβλήθηκαν σε λεπτομερή οφθαλμολογική εξέταση (Sodi A et al, 2007).
Οι θολερότητες του κερατοειδούς παρατηρούνται στους πάσχοντες άρρενες με νόσο Fabry και στις περισσότερες θήλεις ετεροζυγώτες και μόνο στην εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Είναι παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στην τοξικότητα από την χλωροκίνη ή την αμιοδαρόνη. Εχουν χρώμα λευκό έως χρυσοκίτρινο και μπορεί να είναι πολύ ήπιες.
Αρχικά, αναπτύσσεται διάχυτη ασάφεια της υποεπιθηλιακής στιβάδας του κερατοειδούς. Με την πάροδο του χρόνου, οι θολερότητες αυτές αποκτούν εικόνα σπειροειδών γραμμώσεων εκτεινόμενων από ένα κεντρικό σημείο στην περιφέρεια του κερατοειδούς.

 

 «Καταράκτης του Fabry» (επάνω). Συγκάμψεις δακτύλων σε ασθενή με νόσο Fabry (κάτω)

Αλλοιώσεις φακών. Παρατηρούνται στο 2030% των πασχόντων αρρένων και περιλαμβάνουν κοκκιώδεις πρόσθιες καψικές ή υποκάψιες εναποθέσεις και μοναδική (πιθανώς παθογνωμονική) γραμμοειδή θολερότητα του φακού («καταράκτης του Fabry»)
Οι καταράκτες του Fabry μπορεί να είναι το πρώτο σημείο της οφθαλμικής προσβολής. Συνίστανται σε λευκωπές, ακτινοειδείς εναποθέσεις λεπτοκοκκιώδους υλικού επάνω ή κοντά στην οπίσθια κάψα του φακού, οι οποίες ακτινοβολούν από την κεντρική περιοχή του οπίσθιου φλοιού. Παρατηρούνται καλύτερα μετά από διαστολή της ίριδας στην εξέταση με σχισμοειδή λυχνία με την χρήση οπίσθιου φωτισμού . Όπως και οι θολερότητες του κερατοειδούς, δεν επηρεάζουν την οπτική οξύτητα.
Ανευρυσματική διάταση και ελίκωση των αγγείων του επιπεφυκότα και του αμφιβληστροειδούς. Είναι αποτέλεσμα της διάχυτης συστηματικής προσβολής των αγγείων.  Η ελίκωση των αγγείων του επιπεφυκότα μπορεί να είναι το συχνότερο οφθαλμικό εύρημα της νόσου του Fabry και παρατηρείται συχνότερα σε βαρέως πάσχοντες από την νόσο (Sodi A et al, 2007).

ΥΠΟΪΔΡΩΣΙΑ Η ΑΝΙΔΡΩΣΙΑ

Ανιδρωσία (ή, συχνότερα, υποϊδρωσία) είναι πρώιμη και σχεδόν σταθερή εκδήλωση της νόσου Fabry. Οι άρρενες σπάνια ξυρίζονται και το τριχωτό του σώματός τους μπορεί να είναι ελαφρό. Αντίθετα, υπεριδρωσία έχει αναφερθεί στο 12% των θηλέων και το 6.4% των αρρένων με νόσο Fabry (Lidove O et al, 2006).

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

•    Αχαλασία και εκκολπωμάτωση της νήστιδας
•    Διάρροια
•    Εντερική δυσαπορρόφηση
•    Κοιλιακός πόνος
•    Μετεωρισμός κοιλιάς
•    Ναυτία/έμετοι

Η εναπόθεση γλυκοσφιγγολιπιδίων στα μικρά αγγεία του εντέρου και στα αυτόνομα γάγγλια του εντέρου μπορεί να προκαλέσει:

•    επεισοδιακή διάρροια,
•    ναυτία,
•    εμέτους,
•    μετεωρισμό κοιλιάς,
•    κοιλιακό πόνο (κράμπες)
•    ή/και εντερική δυσαπορρόφηση (Hoffmann B et al, 2007)
•    αχαλασία και εκκολπωμάτωση της νήστιδας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διάτρηση του λεπτού εντέρου.

Οι απεικονιστικές μελέτες μπορεί να δείξουν πάχυνση και οίδημα των πτυχών του εντέρου, ήπια διάταση του λεπτού εντέρου και ειλεό.

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Αρκετοί πάσχοντες από νόσο Fabry έχουν προσβολή των πνευμόνων, η οποία εκδηλώνεται κλινικά με χρόνια βρογχίτιδα, συριγμό ή δύσπνοια. Η προσβολή των πνευμόνων μπορεί να είναι πρωτοπαθής, χωρίς να υπάρχει προσβολή των νεφρών ή της καρδιάς. Οι μελέτες της πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να δείξουν αποφρακτική πνευμονοπάθεια (Magage S et al, 2007).

ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ
Οι ενήλικες με νόσο Fabry μπορεί να παρουσιάσουν στικτό οίδημα των κάτω άκρων, χωρίς να έχουν υποπρωτεϊναιμία, κιρσούς ή άλλες, κλινικά σημαντικές, αγγειακές αλλοιώσεις.  Αρχικά, το οίδημα είναι αναστρέψιμο, η προοδευτική όμως εναπόθεση γλυκολιπιδίων στα λεμφικά αγγεία και τους λεμφαδένες οδηγεί σε μη αναστρέψιμο λεμφοίδημα. Κιρσοί, αιμορροΐδες και πριαπισμός έχουν επίσης αναφερθεί.

ΑΛΛΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

•    Χρόνιο οίδημα των ποδιών,  μη σχετιζόμενο με προσβολή των νεφρών ή της καρδιάς.
•    Δυσανεξία στη θερμότητα, δευτεροπαθώς στην υποϊδρωσία.
•    Ρευματολογικές εκδηλώσεις : Aρθρίτιδα των ΑΦΦ με κατάργηση της κινητικότητας και περιορισμό της κινητικότητας της κροταφογναθικής άρθρωσης.
•    Υποθυρεοειδισμός.
•    Bαρηκοΐα υψηλής συχνότητας, ζάλη και ίλιγγος, λόγω προσβολής του VIII κρανιακού νεύρου.
•    Απώλεια της ακοής
•    Κατάθλιψη, άγχος, έντονη κόπωση και άλλες ψυχοκοινωνικές εκδηλώσεις, οι οποίες οδηγούν σε μείωση της ποιότητας της ζωής
•    Οστεοπενία (συχνά) και οστεοπόρωση
•    Αμφοτερόπλευρη οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής και της περιφερικής κνήμης.

2.  ΕΤΕΡΟΖΥΓΩΤΕΣ (ΦΟΡΕΙΣ) ΘΗΛΕΙΣ

Στις θήλεις φορείς, η νόσος μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή εξίσου σοβαρή με τους άρρενες ημιζυγώτες. Εως 1/3 των θηλέων φορέων έχουν σημαντικές κλινικές εκδηλώσεις (Whybra C et al, 2001).
Οι ετεροζυγώτες θήλεις με νόσο Fabry μπορεί να είναι ασυμπτωματικές με φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης, ενώ άλλοτε έχουν βαριά νόσο, όπως οι άρρενες. Η ποικιλομορφία αυτή των κλινικών εκδηλώσεων στις ετεροζυγώτες θήλεις αποδίδεται σε τυχαία αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ (Deegan PBet al, 2006).
Οι περισσότερες ετεροζυγώτες θήλεις από οικογένειες στις οποίες οι πάσχοντες άρρενες έχουν τον κλασικό φαινότυπο της νόσου, έχουν ηπιότερη κλινική διαδρομή και καλύτερη πρόγνωση από τους άρρενες.

ΗΠΙΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

•    Αγγειοκερατώματα (10%50%), συνήθως μεμονωμένα ή διάσπαρτα  
•    Cornea verticillata (70%90%) και θολερότητες του φακού, οι οποίες όμως δεν εξασθενούν την όραση  
•    Πόνος/«γαργάλημα» στα μέλη (ακροπαραισθησίες) (50%90%)
•    Υποϊδρωσία
•    Χρόνιος κοιλιακός πόνος και διάρροια (Gupta S et al, 2005)

Με την πάροδο της ηλικίας, οι φορείς μπορεί να αναπτύξουν ήπια έως μέτρια διόγκωση της αριστερής καρδιάς (αριστερή κοιλιακή υπερτροφία) και βαλβιδοπάθεια.

ΒΑΡΥΤΕΡΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

•    Εγκεφαλικά επεισόδια
•    ESRD (Shah JS et al, 2005; Deegan et al, 2006; Wilcox et al, 2008)
•    Καρδιακές αρρυθμίες
•    Μεγαλοκαρδία
•    Μυοκαρδιακή ισχαιμία και έμφρακτο
•    Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια
•    Σημαντική κοιλιακή υπερτροφία

Η εγκεφαλοαγγειακή νόσος, περιλαμβανομένων των ισχαιμικών και εγκεφαλοαγγειακών επεισοδίων, είναι συμβατή με την μικροαγγειακή παθολογία της νόσου (MacDermot KD et al, 2001; Whybra et al, 2001; Galanos J et al, 2002).

ΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ :

•    Ισοσθενουρία
•    Ερυθροκύτταρα, λευκοκύτταρα και κοκκιώδεις και υαλώδεις κυλίνδρους στο ίζημα των ούρων και
•    Πρωτεϊνουρία.

Σύμφωνα με τα Αμερικανικά και Ευρωπαϊκά Αρχεία των ασθενών που είναι σε αιμοδιύλιση ή έχουν κάνει μεταμόσχευση νεφρών, περίπου 10% των φορέων της νόσου Fabry αναπτύσσουν νεφρική ανεπάρκεια η οποία χρειάζεται αιμοδιύλιση ή μεταμόσχευση νεφρών.

3.  ΑΤΥΠΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΝΟΣΟΥ FABRY

3.1   ΚΑΡΔΙΑΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

Σε μερικούς ασθενείς, οι κλασικές εκδηλώσεις της νόσου Fabry είναι ελάχιστες ή απουσιάζουν και η νόσος εκδηλώνεται αρχικά στην ενήλικη ζωή με προσβολή της καρδιάς (καρδιακός τύπος). Ο καρδιακός τύπος παρατηρείται τόσο στις γυναίκες, όσο και τους άνδρες (Colucci WS et al, 1982; Cantor WJ et al, 1998) (ΠΙΝΑΚΑΣ 2).

ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Μείζονες εκδηλώσεις κλασικής και άτυπης νόσου Fabry

Εκδήλωση                                               Κλασική νόσος    Νεφρικός τύπος    Καρδιακός τύπος
Ηλικία έναρξης                                           4ο-8ο έτος            >25ο έτος             >40ο έτος
Μέση ηλικία θανάτου                                   41ο έτος              >60ο έτος             >60ο έτος
Αγγειοκερατώματα                                           ++                          –                           –
Ακροπαραισθησίες                                          ++                         –/+                         –
Υποϊδρωσία/ανιδρωσία                                   ++                         –/+                         –
Θολερότητες φακού/κερατοειδούς                   +        
Καρδιά                                                    LVH/ισχαιμία                LVH                LVH/μυοπάθεια
Εγκέφαλος                                   TIA/εγκεφαλικό  επεισόδιο        
Νεφροί                                                      ESRD                      ESRD                 Πρωτεϊνουρία
Δραστηριότητα αGal A                                 <1%                      >1%                         >1%

+ = ΝΑΙ, – = ΟΧΙ, LVH = υπερτροφία αριστερής κοιλίας, TIA = παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο

Οι πάσχοντες από τον καρδιακό τύπο της νόσου Fabry μπορεί να παραμείνουν ασυμπτωματικοί ακόμα και στην ενήλικη ζωή, ενώ τότε οι πάσχοντες από τον κλασικό τύπο έχουν σοβαρή προσβολή ή καταλήξει κακώς από την νόσο. Μπορεί ακόμα να εμφανίσουν πρωτεϊνουρία, αλλά δεν αναπτύσσουν πραγματική νεφρική ανεπάρκεια. Πολλοί φέρουν την διάγνωση της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.
Οι άρρενες με καρδιακή προσβολή είναι ασυμπτωματικοί στο μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους και παρουσιάζονται στην 6η8η δεκαετία της ζωής με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, ανεπάρκεια της μιτροειδούς με/ή χωρίς μυοκαρδιοπάθεια και ήπια έως μέτρια πρωτεϊνουρία με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η προσβολή των νεφρών σε ασθενείς με τον καρδιακό τύπο της νόσου Fabry περιορίζεται στην εναπόθεση γλυκοσφιγγολιπιδίων στα ποδοκύτταρα, η οποία ευθύνεται για την πρωτεϊνουρία. Οι ασθενείς με τον τύπο αυτό της νόσου γενικά δεν αναπτύσσουν νεφρική ανεπάρκεια.

3.2   ΝΕΦΡΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ (RENAL VARIANT)

Εχει ανευρεθεί σε Ιάπωνες χρονίως αιμοδιϋλιζόμενους, στους οποίους η ESRD έχει διαγνωσθεί ως χρόνια σπειραματονεφρίτιδα (Nakao S et al, 2003). Οι 5/6 ασθενείς με νεφρικό τύπο νόσου Fabry που έχουν περιγραφεί δεν είχαν αγγειοκερατώματα, ακροπαραισθησίες, υποϊδρωσία ή θολερότητες του κερατοειδούς, αλλά είχαν μέτρια έως σοβαρή υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΝΟΣΟΥ FABRY (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις

•    Αγγειοκερατώματα
•    Αραιή τριχοφυία κεφαλής
•    Ερύθημα παλαμών
•    Τηλεαγγειεκτασίες επιπεφυκότα και βλεννογόνου στόματος
•    Υπογλώσσιες αιμορραγίες
•    Υποϊδρωσία ή ανιδρωσία

Γαστρεντερικές διαταραχές

•    Εκκολπωμάτωση 12δακτύλου και παχέος εντέρου (Jack CI et al, 1991)
•    Εμφρακτο λεπτού εντέρου (Jardine DL et al, 1994)
•    Κοιλιακός πόνος και διάρροια, πιθανώς λόγω εναπόθεσης γλυκοσφιγγολιπιδίων στα μικρά αγγεία και τα αυτόνομα γάγγλια του παχέος εντέρου
•    Ναυτία ή έμετοι

Εγκεφαλοαγγειακές εκδηλώσεις

•    Αφασία
•    Διαταραχές της προσωπικότητας και ψυχωσική συμπεριφορά
•    Ημιαναισθησία
•    Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, αγγειακές θρομβώσεις, σπασμοί και αιμορραγικά ή ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια. Παρατηρούνται τυπικά στη 4η δεκαετία της ζωής και ενίοτε είναι οι πρώτες εκδηλώσεις της νόσου (Grewal RP and Barton NW, 1992)
•    Συμπτώματα παρόμοια με ίλιγγο, λόγω προσβολής του λαβύρινθου

Καρδιαγγειακές εκδηλώσεις (στους ενήλικες)

•    Αιφνίδιος θάνατος (Elleder M et al, 1990; Carter N et al, 1995)
•    Ανεπάρκεια – πρόπτωση μιτροειδούς
•    Διαταραχές της αγωγιμότητας και βαλβιδική παλινδρόμηση
•    Ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες (μη ειδικές αλλοιώσεις ST διαστήματος, αναστροφή κυμάτων Τ, βράχυνση διαστήματος PR)
•    Θωρακικός ισχαιμικός πόνος
•    Ισχαιμία και έμφραγμα μυοκαρδίου
•    Κομβική βραδυκαρδία
•    Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
•    Πάχυνση μεσοκοιλιακού διαφράγματος
•    Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

•    Αναστολή της ανάπτυξης ή καθυστέρηση έναρξης της εφηβείας (σε ημιζυγώτες άρρενες)
•    Άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και του βραχιονίου
•    Μυοπάθεια
•    Περιορισμός της κινητικότητας των φαλάγγων και ενίοτε των ώμων, των αγκώνων και της ΣΣ, ή πόνος και δυσκαμψία των αρθρώσεων χωρίς περιορισμό της κινητικότητας
•    Περιορισμός της έκτασης και ακτινολογική εικόνα εκφυλιστικών αλλοιώσεων στις ΑΜΦ (σε μετέπειτα στάδιο)
•    Τοπική οστεοπόρωση

Οφθαλμικές εκδηλώσεις

•    Γωνίωση και εστιακή, αλλαντοειδής διάταση των φλεβών
•    Ελίκωση των αγγείων του επιπεφυκότα και του αμφιβληστροειδούς, με ανευρυσματικές διατάσεις των φλεβιδίων
•    Θολερότητες κερατοειδούς
•    Οπίσθιοι υποκαψικοί καταράκτες
•    Οίδημα του αμφιβληστροειδούς και των βλεφάρων

Πνευμονικές εκδηλώσεις

•    Αποφρακτική πνευμονοπάθεια (Brown LK et al, 1997)
•    Δύσπνοια με block των κυψελιδικών τριχοειδών
•    Χρόνια βρογχίτιδα

Άλλες εκδηλώσεις

•    Ανορεξία, απώλεια βάρους και διάρροια (Nelis GF and Jacobs GJ, 1989)
•    Γενικευμένη κόπωση και αδυναμία
•    Γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια
•    Ηπατοσπληνομεγαλία
•    Λεμφοίδημα κάτω άκρων (σε ενήλικες χωρίς υποπρωτεϊναιμία ή κιρσούς), σαν αποτέλεσμα της προοδευτικής εναπόθεσης γλυκοσφιγγολιπιδίων στο λεμφικό σύστημα
•    Πριαπισμός (GarciaConsuegra J et al, 1990)
•    Υποτροπιάζοντες πυρετοί, χωρίς εμφανές αίτιο, συνοδευόμενοι συνήθως από πόνο και αύξηση της ΤΚΕ

ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΝΟΣΟΥ FABRY ΜΕ ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

•    Γαλακτοσιαλίδωση (Kawachi Y et al, 1998)
•    Μυική δυστροφία Duchenne (Takenaka T et al, 1996)
•    Ολιγοάνοση νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς (Singh HK et al, 2001)
•    Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (Rahman P et al, 1998)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

•    Αναιμία, οφειλόμενη πιθανώς σε συντόμευση της διάρκειας ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων (σε ασθενείς με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας)
•    Αύξηση της ΤΚΕ (συχνά)
•    Αύξηση των επιπέδων του γλοβοτριαοσυλκεραμιδίου στο ίζημα των ούρων, το πλάσμα και τους καλλιεργημένους ινοβλάστες
•    Λεύκωμα, ερυθρά αιμοσφαίρια, κύλινδροι και αποπεπτωκότα κύτταρα των νεφρών και του ουροποιητικού στα ούρα
•    Σοβαρή ανεπάρκεια (<1%) της αGal A στο πλάσμα ή τον ορό, τα λευκά αιμοσφαίρια ή τους καλλιεργημένους λεμφοβλάστες και τους ινοβλάστες του δέρματος. Οι ασθενείς με κλασσική νόσο Fabry έχουν τυπικά δραστηριότητα αGal A <1%, ενώ οι ασθενείς με τον καρδιακό τύπο της νόσου, υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα <10%.  Στις θήλεις φορείς, η δραστηριότητα της αGal A μπορεί να είναι φυσιολογική έως μηδενική, σαν αποτέλεσμα τυχαίας απενεργοποίησης του χρωμοσώματος, γι΄αυτό και ο ενζυμικός προσδιορισμός συχνά δεν μπορεί να προσδιορίσει την κατάσταση των θηλέων φορέων.
•    Σταυροί της Μάλτας (ενδο και εξωκυττάριοι), στο ίζημα των ούρων (στο μικροσκόπιο με πολωμένο φως)
•    Υπολευκωματιναιμία
•    Υπογαμμασφαιριναιμία
•    Υποσθενουρία, λευκοκύτταρα και κοκκώδεις και υαλοειδείς κύλινδροι στο ίζημα των ούρων (σε ετεροζυγώτες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια)

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Υμένας  

•    Μικρή υπερπλασία του υμενικού επιθήλιου, χωρίς φλεγμονώδη διήθηση, με αφρώδη κύτταρα κάτω από τον υμένα
Κύτταρα
•    Κυτταροπλασματικά κενοτόπια στα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες και τα περικύτταρα.
•    Μικρές εναποθέσεις γλυκολιπιδίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα περικύτταρα του δέρματος, στους ινοβλάστες και τους ορθωτήρες μυς των τριχών. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, τα λιπιδικά έγκλειστα έχουν συγκεντρική πεταλιοειδή δομή με ανοιχτόχρωμες ταινίες εναλλασσόμενες με σκουρόχρωμες (σωμάτια «ζέβρας»).

Σωμάτια τύπου «ζέβρας» στα επιθηλιακά πνευμονικά κύτταρα ενός ασθενούς με νόσο Fabry

Αγγειοκερατώματα

•    Αγγειακή εκτασία του θηλοειδούς χορίου, με υπερπλασία της υπερκείμενης επιδερμίδας.
•    Υπερκεράτωση, ακάνθωση και επιμήκυνση των δερματικών πτυχών, οι οποίες εντοπίζονται πάνω από λεπτοτοιχωματικά και διατεταμένα τριχοειδή του θηλοειδούς χορίου.

Νεύρα

•    Πυκνά έγκλειστα στο κυτταρόπλασμα των ινοβλαστών του περινευρίου και στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων του ενδονευρίου των περιφερικών νεύρων
•    Εξαφάνιση μη μυελινοποιημένων νευρώνων
•    Εναποθέσεις τριεξοσιδάσης κεραμιδίου (ceramide trihexoside) σε μερικούς νευρώνες  
•    Διόγκωση περιφερικών νεύρων και διάσπαση των μη μυελινοποιημένων αξόνων

Νεφροί

•    Εναποθέσεις γλυκοσφιγγολιπιδίων στα ενδοθηλιακά και επιθηλιακά κύτταρα των σπειραμάτων, στο διάστημα του Bowman, στο επιθήλιο της αγκύλης του Henle και τα περιφερικά σωληνάρια και, σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, τα εγγύς σωληνάρια και τα ινοκύτταρα
•    Ινιδοειδείς αρτηριακές εναποθέσεις
•    Μη ειδικές αλλοιώσεις νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ίνωση, σκλήρυνση των αρτηριολίων και σωληναριακή ατροφία), σε προχωρημένες περιπτώσεις.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

•    Κλινικά, η νόσος Fabry πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε άρρενες και θήλεις με:  
•    Ιστορικό περιοδικών κρίσεων έντονου πόνου στα μέλη (ακροπαραισθησίες)
•    Δερματικές αγγειακές αλλοιώσεις (αγγειοκερατώματα)
•    Υποϊδρωσία
•    Χαρακτηριστικές θολερότητες του κερατοειδούς και των φακών
•    Εγκεφαλικά επεισόδια
•    Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας
•    Νεφρική ανεπάρκεια άγνωστης αιτιολογίας

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Αρρενες. Στους άρρενες, η πλέον αξιόπιστη μέθοδος για την διάγνωση της νόσου Fabry είναι η ανεύρεση της ανεπάρκειας της αγαλακτοσιδάσης A στο πλάσμα, σε μεμονωμένα περιφερικά λευκά αιμοσφαίρια ή/και σε καλλιεργημένους λεμφοβλάστες και ινοβλάστες του δέρματος. Στους άρρενες με κλασική νόσο Fabry η δραστηριότητα της αGal A είναι <1%. Στους άρρενες με άτυπη νόσο η υπολειπόμενη ενζυμική δραστηριότητα της αGal A είναι >1% του φυσιολογικού.

Ετεροζυγώτες θήλεις. Η μέτρηση της δραστηριότητας της αGal A δεν είναι αξιόπιστη για την διάγνωση της νόσου Fabry στις θήλεις φορείς, γιατί σε μερικές φορείς η δραστηριότητα της αGal A είναι φυσιολογική. Στις θήλεις φορείς οι μοριακές γενετικές εξετάσεις είναι οι πλέον αξιόπιστες μεθοδοι για την διάγνωση της νόσου Fabry.

ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η ανεύρεση των μεταλλάξεων του γονιδίου GLA με μοριακές γενετικές εξετάσεις μπορεί να επιβεβαιώσει την διάγνωση.

Ημιζυγώτες. Στους ημιζυγώτες, η δραστηριότητα της αGal A είναι σχεδόν μηδενική. Η κλινική διάγνωση στους ημιζυγώτες άρρενες είναι ευκολότερη και μπορεί να γίνει με βάση το ιστορικό, την ύπαρξη των αγγειοκερατωμάτων και την δυστροφία του κερατοειδούς, αν και τα αγγειοκερατώματα παρατηρούνται και σε άλλες κληρονομικές ανεπάρκειες (ΠΙΝΑΚΑΣ 3). Σε μερικούς ασθενείς με διάχυτα αγειοκερατώματα, παρά τον λεπτομερή έλεγχο, υποκείμενη νόσος δεν ανευρίσκεται.

 ΠΙΝΑΚΑΣ 3.   ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΑ ΜΕ ΑΓΓΕΙΟΚΕΡΑΤΩΜΑΤΑ

•    Ανεπάρκεια αNακετυλογαλακτοσαμινιδάσης (νόσος Kanzaki)
•    Ανεπάρκεια βμαννοσιδάσης
•    Angiokeratoma circumscriptum
•    Ασπαρτυλγλυκοζαμινουρία
•    Γαλακτοσιαλίδωση
•    Καλοήθη αγγειοκερατώματα οσχέου (νόσος Fordyce)
•    Οψιμη γαγγλιοσίδωση GM
•    Σιαλίδωση
•    Φουκοσίδωση

Θήλεις ετεροζυγώτες. Οι θήλεις ετεροζυγώτες μπορεί να έχουν θολερότητες του κερατοειδούς, μεμονωμένες δερματικές αλλοιώσεις και χαμηλή έως φυσιολογική δραστηριότητα της αGal A στο πλάσμα ή τα κύτταρα. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι εκδηλώσεις είναι εξίσου σοβαρές με τους άρρενες. Πάντως, στις ασυμπτωματικές θήλεις οικογενειών με νόσο Fabry η διάγνωση μπορεί να γίνει με την άμεση ανάλυση της ειδικής για την οικογένεια γονιδιακής μετάλλαξης.

Θήλεις φορείς. Στις θήλεις φορείς τα επίπεδα της αGal A μπορεί να είναι στα κατώτερα φυσιολογικά όρια. Η διάγνωση στις περιπτώσεις αυτές γίνεται με την ανεύρεση της ειδικής μετάλλαξης στην οικογένεια (Desnick RJ et al, 2003). Η διάγνωση των φορέων μπορεί επίσης να γίνει με την μέτρηση των επιπέδων της διγαλακτοσίδης του κεραμιδίου και της τριεξοζίδης στα ούρα.

ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η προγεννητική διάγνωση της νόσου Fabry μπορεί να γίνει με την μέτρηση της δραστηριότητας της αGal A ή με την ανίχνευση της ειδικής για την οικογένεια γονιδιακής μετάλλαξης στις χοριακές λάχνες στο 1ο τρίμηνο της κύησης ή σε καλλιεργημένα αμνιοκύτταρα, στο 2ο τρίμηνο της κύησης.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Οι άρρενες με νόσο Fabry νοσηλεύονται συχνά σε Καρδιολογικές Κλινικές με την διάγνωση της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας, ή σε Νεφρολογικές Κλινικές, με την διάγνωση της ESRD (Ichinose M et al, 2005; Tanaka M et al, 2005; Bekri S et al, 2005).
Τα συμπτώματα της νόσου Fabry είναι παρόμοια με τα παρατηρούμενα σε άλλα νοσήματα, π.χ. Ο πόνος, επειδή συνδέεται συνήθως με χαμηλόβαθμο πυρετό και αύξηση της ΤΚΕ, συχνά αποδίδεται σε οξύ ρευματικό πυρετό, νεύρωση ή ερυθρομελαλγία.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΝΟΣΟΥ FABRY

•    Αγγειοενδοθηλιωμάτωση
•    Αγγειολεμφοειδής υπερπλασία με ηωσινοφιλία
•    Ανεπάρκεια βμαννοσιδάσης
•    Ανεπάρκεια αΝακετυλογαλακτοσαμινιδάσης
•    Ασπαρτυλγλυκοζαμινουρία
•    «Αυξητικοί πόνοι»
•    Γαγγλιοσίδωση ενηλίκων
•    Γαλακτοσιαλίδωση
•    Ερπητικό αγγείωμα (angioma serpiginosa)
•    Ερυθρομελαλγία
•    Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
•    Νεύρωση
•    Νόσος Kanzaki
•    Οικογενής μεσογειακός πυρετός
•    Οξύς ρευματικός πυρετός
•    Πετέχειες
•    Πολλαπλή σκλήρυνση (Callegaro D and KaimenMaciel DR, 2006)
•    Πρόωρο εγκεφαλικό επεισόδιο (Rolfs A et al, 2005; CabreraSalazar  MA et al, 2005)
•    Ρευματοειδής αρθρίτιδα
•    Σιαλίδωση
•    Σύνδρομο Raynaud
•    Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
•    Φουκοσίδωση

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΓΓΕΙΟΚΕΡΑΤΩΜΑΤΩΝ

Κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (hereditary hemorrhagic telangiectasia). Οι αλλοιώσεις της είναι μεγαλύτερες, αλλά δεν εντοπίζονται στο κατώτερο μέρος του κορμού και τους μηρούς και είναι λιγότερες σε αριθμό και περισσότερο ακανόνιστες από τις παρατηρούμενες στη νόσο Fabry.

Αγγειοκερατώματα των κηλίδων του Fordyce (angiokeratoma of Fordyce spots). Ομοιάζουν με τα αγγειοκερατώματα της νόσου Fabry, αλλά περιορίζονται στο όσχεο και συνήθως παρουσιάζονται μετά το 30ό έτος της ηλικίας.

Αγγειοκερατώματα του Mibelli. Είναι ακροχορδονώδεις αλλοιώσεις, οι οποίες εντοπίζονται στις εκτατικές επιφάνειες των μελών ή στα ώτα σε νέους ενήλικες και συνδέονται με ερυθηματώδεις υποδόριες διογκώσεις (Werninghaus K et al, 1995).

Περιγεγραμμένα αγγειοκερατώματα (angiokeratoma circumscriptum ή naeviformus). Μπορεί να παρατηρηθούν σε οποιαδήποτε περιοχή του σώματος, είναι κλινικά και ιστολογικά παρόμοια με τα αγγειοκερατώματα του Fordyce και δεν συνδέονται με χείμετλα (ερυθηματώδεις υποδόριες διογκώσεις).

Κανένας όμως από τους παραπάνω τύπους αγγειοκερατωμάτων δεν παρουσιάζει τις τυπικές ιστολογικές αλλοιώσεις ή τις λυσοσωμικές εναποθέσεις στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο που χαρακτηρίζουν την νόσο Fabry.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΑ ΜΕ ΑΓΓΕΙΟΚΕΡΑΤΩΜΑΤΑ

Αγγειοκερατώματα με κλινική εικόνα και κατανομή παρόμοια ή αδύνατο να διακριθεί από τις δερματικές αλλοιώσεις της νόσου Fabry έχουν αναφερθεί και σε άλλα λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού :

•    Ανεπάρκεια αγαλακτοσιδάσης Β τύπος ενηλίκων
•    Ανεπάρκεια βγαλακτοσιδάσης τύπος ενηλίκων
•    Ανεπάρκεια βμαννοσιδάσης
•    Ασπαρτυλγλυκοζαμινουρία
•    Λυσοσωμικό νόσημα με διανοητική καθυστέρηση και μερικές εκδηλώσεις βλεννοπολυσακχαρίδωσης (Desnick RJ et al 2001).
•    Σιαλίδωση
•    Φουκοσίδωση

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ακροπαραισθησίες. Τα φάρμακα για τον νευροπαθητικό πόνο, σε καθημερινές προφυλακτικές δόσεις, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, προσφέρουν ανακούφιση από τον πόνο και ελαττώνουν την συχνότητα και βαρύτητα των επώδυνων κρίσεων ή επεισοδίων.

•    Γκαμπαπεντίνη. Μπορεί να ανακουφίσει από τον πόνο (Ries M et al, 2003).
•    Διφυναιλυδαντοΐνη. Σε πάσχοντες άρρενες και σε φορείς της νόσου, σε μικρές δόσεις συντήρησης, μειώνει την συχνότητα και βαρύτητα των χρόνιων ακροπαραισθησιών και των ενοχλημάτων.
•    Καρβαμαζεπίνη. Σε συνδυασμό με την διφαινυλϋδαντοΐνη μπορεί να μειώσει σημαντικά την συχνότητα και ένταση του πόνου.
•    Οπιοειδή ή άλλα ισχυρά αναλγητικά, σε περιόδους επώδυνων κρίσεων ή μακροχρόνια.

Δερματικές αλλοιώσεις (αγγειοκερατώματα)

Οι μισχωτές αλλοιώσεις μπορεί να θεραπευθούν με υγρό άζωτο πριν από την θεραπεία με laser.

Γαστρεντερικές διαταραχές :

•    Η2 αναστολείς
•    Λοπεραμίδη
•    Μετοκλοπραμίδη
•    Πανκρελιπάση
•    Υδροχλωρίδιο

Καρδιαγγειακές/εγκεφαλοαγγειακές επιπλοκές :

•    Αντιπηκτικά (σε ασθενείς με ιστορικό εγκεφαλικών επεισοδίων)
•    Αντιϋπερτασικά
•    Βηματοδότης

Προσβολή νεφρών :

•    Αναστολείς του ACE. Περιορίζουν την λευκωματουρία την συνδεόμενη με προσβολή των νεφρών.  
•    Χρόνια αιμοδιύλιση ή/και μεταμόσχευση νεφρού. Οι μεταμοσχευόμενοι νεφροί δεν πρέπει να προέρχονται από θήλεις φορείς της νόσου Fabry, γιατί μπορεί να περιέχουν εναποθέσεις γλυκοσφιγγολιπιδίων.

Οι μεταμοσχευθέντες νεφροί  παραμένουν ιστολογικά ελεύθεροι γλυκοσφιγγολιπιδίων, δεδομένου ότι η φυσιολογική δραστηριότητα της αGal A στο μόσχευμα καταβολίζει τα ενδογενή νεφρικά υποστρώματα των γλυκοσφιγγολιπιδίων.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Ενζυμική θεραπεία αναπλήρωσης (ERT) [Fabrazyme (βαγαλσιδάση), Replagal (α      αγαλσιδάση)] :

•    Σταθεροποιεί και περιστασιακά βελτιώνει την ακοή (Hajioff D et al, 2003; Hajioff D et al, 2006) και τον ίλιγγο
•    Βελτιώνει τις ακροπαραισθησίες, τα γαστρεντερικά συμπτώματα και το λεμφοίδημα
•    Μειώνει κατά 53% τον κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων κλινικών συμβαμάτων (θάνατος, μυοκαρδιακό έμφρακτο, εγκεφαλικά επεισόδια, ESRD ή αύξηση της κρεατινίνης στον ορό κατά 33%) σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (Banikazemi M et al, 2007)
•    Βελτιώνει την λειτουργία των C, –Ad, και Abνευρικών ινών (Hilz MJ et al, 2004), και των περιφερικών νεύρων και την παραγωγή του ιδρώτα (Schiffmann R et al, 2003) και μειώνει σημαντικά την βαρύτητα του νευροπαθητικού πόνου (Schiffmann R et al, 2001)
•    Καθυστερεί την επιδείνωση της νεφρικής και καρδιακής νόσου (De Schoenmakere G et al, 2003; Weidemann F et al, 2003; Waldek S, 2003; Beck M et al, 2004; Hoffmann B et al, 2007; Schiffmann R et al, 2007)
•    Βελτιώνει σημαντικά την ποιότητα της ζωής σε άρρενες και θήλεις με νόσο Fabry (Hoffmann B et al, 2005; Deegan PB et al, 2006).
•    Ελαττώνει την ένταση του πόνου, την ανοχή στη θερμότητα και την ψυχολογική κατάσταση των ασθενών με νόσο Fabry (Guffon N and Fouilhoux A, 2004).
•    Μειώνει ή φυσιολογικοποιεί τις συγκεντρώσεις της GL3 στο πλάσμα (Eng CM et al, 2001) και τον πόνο των μελών και βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρών (Mignani R et al 2004). Ακόμα, ελαττώνει τις μικροαγγειακές ενδοθηλιακές εναποθέσεις της GL3 στους νεφρούς, το δέρμα και την καρδιά (Thurberg BL et al, 2002)

Ενδείξεις ERT

Η θεραπεία με ERT συνιστάται να γίνεται όσο το δυνατόν ταχύτερα σε όλους τους άρρενες με νόσο Fabry (ακόμα και στα παιδιά, σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων και σε αιμοδιϋλιζόμενους ασθενείς με ESRD), όπως και σε θήλεις φορείς με σοβαρές εκδηλώσεις της νόσου (Desnick RJ et al, 2003; Eng et al, 2006), δοθέντος ότι όλοι αυτοί διατρέχουν μεγάλο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακών, εγκεφαλοαγγειακών και νευρολογικών επιπλοκών (παροδικών ισχαιμικών και εγκεφαλικών επεισοδίων).

Ενδείξεις θεραπείας με ERT σε θήλεις με νόσο Fabry :

•    Μη ελεγχόμενος πόνος σε οποιαδήποτε ηλικία, ο οποίος επιβάλλει τροποποίηση των συνηθειών της ζωής και παρεμβαίνει στην ποιότητά της
•    Πρωτεϊνουρία και προοδευτική αύξησή της >300 mg/24ωρο ή ιστολογικά ευρήματα ενδεικτικά σοβαρής προσβολής των νεφρών  
•    Ασθενείς που αιμοδιϋλίζονται ή έχουν κάνει μεταμόσχευση νεφρού
•    Ισχαιμική καρδιοπάθεια με/ή χωρίς καρδιακή δυσλειτουργία
•    Μέτρια έως σοβαρή διόγκωση της καρδιάς
•    Διαταραχές του καρδιακού ρυθμού
•    Σοβαρή προσβολή του εγκεφάλου
•    Ανωμαλίες του εγκεφάλου στην MRI
•    Συχνά επεισόδια σοβαρού ιλίγγου
•    Εντονη κόπωση

Δοσολογικό σχήμα

•    Replagal (ααγαλσιδάση) : Ενδοφλέβια έγχυση 0.2 mg/kg σε διάστημα 40 min/2 εβδομάδες
•    Fabrazyme (βαγαλσιδάση) : Ενδοφλέβια έγχυση 1 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες  

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αντισώματα. Τόσο η α, όσο και η βαγαλσιδάση συνοδεύονται από τον σχηματισμό IgG αντισωμάτων στους άρρενες, όχι όμως στις θήλεις, τα οποία όμως δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι επηρεάζουν την συνολική αποτελεσματικότητα της θεραπείας (Linthorst GE et al, 2005).

Αλλεργικές αντιδράσεις. Εντοπισμένο αλλεργικό εξάνθημα, κνησμός και πυρετός παρουσιάζονται αρκετά συχνά στην διάρκεια των πρώτων εγχύσεων, και συνδυάζονται με την εμφάνιση μη εξουδετερωτικών IgG αντισωμάτων. Η προληπτική χορήγηση αντιισταμινικών, κορτικοειδών και αντιπυρετικών πριν από την έναρξη της έγχυσης και η επιβράδυνση του ρυθμού της έγχυσης περιορίζουν την ένταση των εκδηλώσεων αυτών, ενώ ο ασθενής προοδευτικά ανέχεται πλήρως την θεραπεία.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ  

Πρόληψη νεφραγγειακών επιπλοκών : Η πρωτεϊνουρία/λευκωματιναιμία μπορεί να μειωθεί με ACE/ARB (Tahir H et al, 2007)

Πρόληψη ισχαιμικής καρδιοπάθειας : Ασπιρίνη, αντιυπερλιπιδαιμικοί παράγοντες και έλεγχος της αρτηριακής πίεσης (Eng et al, 2006).

Πρόληψη εγκεφαλοαγγειακής νόσου : Ασπιρίνη και άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες (όπως π.χ. κλοπιδογρέλη), για την πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων

Παράγοντες προς αποφυγήν :

•    Κάπνισμα, λόγω της αποφρακτικής πνευμονοπάθειας  
•    Αμιοδαρόνη, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσει κυτταρικές και βιοχημικές μεταβολές ιδιαίτερα στην κερατοπάθεια της νόσου Fabry (Whitley CB et al, 1983).

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Θεραπεία γονιδιακής αναπλήρωσης (gene replacement therapy). Εχει μελετηθεί σε μοντέλο ποντικών της νόσου Fabry (Ziegler RJ et al, 1999; Ziegler RJ et al, 2002; Ziegler RJ et al, 2004), αλλά όχι στον άνθρωπο.  

Χημικές σαπερόνες (chemical chaperones). Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιεί μικρά μόρια σχεδιασμένα να αυξάνουν την υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα, προστατεύοντας το μεταλλαγμένο ένζυμο από κακή αναδίπλωση και κυτταρική αποδόμηση (Desnick RJ and Schuchman EH, 2002). Οι χημικές σαπερόνες συνδέονται με την ενεργό περιοχή του GLA για να προάγουν την κανονική αναδίπλωση και σταθεροποίηση της πρωτεΐνης (Frustaci A et al, 2001). Σ΄ έναν ασθενή με τον καρδιακό τύπο της νόσου Fabry βελτίωσαν την καρδιακή λειτουργία (Frustaci A et al, 2001). Μελέτες φάσης Ι σε υγιείς εθελοντές έδειξαν αύξηση των επιπέδων της αγαλακτοσιδάσης στο πλάσμα (Fan JQ et al, 1999; Ishii et al, 2004). Πάντως, οι χημικές σαπερόνες έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα στις άτυπες μορφές της νόσου Fabry και είναι αναποτελεσματικές στους περισσότερους ασθενείς με τον κλασικό τύπο της νόσου Fabry (Okumiya et al, 1995; Matsuzawa F et al, 2005).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Πριν από την αιμοδιύλιση, την μεταμόσχευση νεφρού και την θεραπευτική αναπλήρωση του ενζύμου, οι ασθενείς με νόσο Fabry ζούσαν 41, κατά μέσον, όρο χρόνια. Η αναπλήρωση του ενζύμου και οι άλλες θεραπευτικές μέθοδοι έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών που κάνουν αιμοδιύλιση ή μεταμόσχευση νεφρού.
H 5ετής επιβίωση των αιμοδιϋλιζόμενων ασθενών ανέρχεται σε 41%. Εναποθέσεις γλυκοσφιγγολιπιδίων παρατηρούνται και στα μοσχεύματα, αλλά δεν οδηγούν σε απόρριψη του μοσχεύματος. Στις ΗΠΑ, η επιβίωση των ασθενών με νόσο Fabry είναι μικρότερη των πασχόντων από μη διαβητική νεφρική ανεπάρκεια (Obrador GT et al, 2002). Οι κυριότερες αιτίες θανάτου είναι νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια ή/και έμφραγμα του μυοκαρδίου, καχεξία και εγκεφαλικά επεισόδια.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η νόσος Fabry, αν και είναι σχετικά εύκολο να διαγνωσθεί από τις χαρακτηριστικές της εκδηλώσεις (κυρίως αγγειοκερατώματα, ακροπαραισθησίες και πόνος), συνήθως παραμένει αδιάγνωστη μέχρι την ενήλικη ζωή γιατί αποδίδεται σε ρευματικά και άλλα νοσήματα, κυρίως σε ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Η έγκαιρη διάγνωσή της είναι πολύ σημαντική, δεδομένου ότι η προσβολή των οργανικών συστημάτων είναι προοδευτική και απειλητική για την ζωή και, εάν μείνει χωρίς θεραπεία, είναι μαθηματικώς βέβαιο ότι θα καταλήξει κακώς.
Οι περισσότερες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη αγαλακτοσιδάση Α είναι ασφαλής και μπορεί να ανακόψει την εξελικτική πορεία της νόσου αναστρέφοντας τις λυσοσωμικές εναποθέσεις και να σώσει ή να παρατείνει την ζωή του ασθενούς. Η θεραπεία αυτή μπορεί να γίνει σε όλους τους άρρενες με νόσο Fabry (ακόμα και σ΄αυτούς που έχουν νεφρική νόσο τελικού σταδίου) και στις θήλεις φορείς με σημαντικές κλινικές εκδηλώσεις και όσο το δυνατόν συντομότερα.
 

Τελευταία ενημέρωση 14/3/12



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες