Η ναπροξένη είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, μέλος της ομάδας του αρυλοξεικού ή προπιονικού οξέος. Χημικά είναι το ενεργό D (+) ισομερές του 6-μεθοξυ-α-μεθυλο-2 ναφθαλενο-οξεικού οξέος. Δομικά και φαρμακολογικά σχετίζεται με την φαινοπροφαίνη και την ιμπουπροφαίνη. Σε σύγκριση με άλλα ΜΣΑΦ, έχει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή το ορθό και σε 1-2 δόσεις ημερησίως. Η αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση της είναι ισοδύναμη με πολλών άλλων ΜΣΑΦ. Σε ηλικιωμένα άτομα ή σε ασθενείς με ήπια νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, η δόση της συνήθως δεν χρειάζεται τροποποίηση. Είναι καλά ανεκτή και οι επιπλοκές της γνωστές, ιδιαίτερα συγκριτικά με πολλά νεότερα ΜΣΑΦ. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της έχει εδραιωθεί εδώ και πολλά χρόνια κλινικής χρήσης, γι’ αυτό και μπορεί να χρσιμοποιηθεί σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα ή επώδυνες καταστάσεις.

16.3.5.1   ΧΗΜΕΙΑ

Ναπροξένη (Naproxen, Naproxen sodium)

• Χημικό όνομα : 2-napthaleneacetic acid, 6-methoxy-α-methyl-, sodium salt (-)
• Μοριακός τύπος : C₁₄H₁₄O₃

EIKONA 37 : Συντακτικός τύπος ναπροξένης

Περιγραφή : Η ναπροξένη διατίθεται στο εμπόριο ως οξύ και ως νατριούχο άλας. 275 και 220 mg νατριούχου ναπροξένης (naproxen sodium) ισοδυναμούν με 250 και 250 mg ναπροξένης, αντίστοιχα. Το οξύ υπάρχει σαν λευκή έως υπόλευκη, πρακτικά άοσμη, κρυσταλλική σκόνη, ευδιάλυτη στα λίπη και στο ύδωρ σε υψηλό pH, αλλά πρακτικά αδιάλυτη σε χαμηλό pH και διαλυτή στο οινόπνευμα. Η νατριούχος ναπροξένη υπάρχει σαν λευκή έως υπόλευκη, κρυσταλλική σκόνη, ελεύθερα διαλυτή στο ύδωρ σε ουδέτερο pH και πολύ διαλυτή στο οινόπνευμα. Ο φαινόμενος pKa της ναπροξένης είναι 4.15.

16.3.5.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η ναπροξένη έχει δοσοεξαρτώμενη αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση, δεδομένου ότι ελαττώνει την βιοσύνθεση των προσταγλανδινών, τόσο in vitro, όσο και in vivo (Csapo AI et al, 1973). Η ελάττωση της παραγωγής των προσταγλανδινών επιτυγχάνεται κυρίως μέσω αναστρέψιμης και ανταγωνιστικής αναστολής και των 2 ισότυπων της κυκλοξυγενάσης, με ανασταλτική σχέση COX-2/COX-1, 0.6-5.9.

Αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες διαθέτει μόνο το D ή (+) ισομερές. Η δράση της ναπροξένης γενικά είναι ισοδύναμη ή μικρότερη της ινδομεθακίνης, αλλά μεγαλύτερη της φαινυλοβουταζόνης και 20πλάσια της ασπιρίνης (Dorfman RI, 1975).

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει το οίδημα των ποδών το προκαλούμενο από καραγενίνη, μειώνει τον σχηματισμό κοκκιωματώδους ιστού μετά από υποδόρια εμφύτευση βάμβακος εμποτισμένου με καραγενίνη και βελτιώνει την αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό, σε αρουραίους (Roszkowski AP et al, 1971).
• Αναστέλλει την σύνθεση της PGE₂ από ανθρώπινα μικροσώματα ρευματοειδούς υμένα, in vitro, όπως και την παραγωγή της PGE₂ από περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος μετά από διέγερσή τους με φυτοαιμοσυγκολλητίνη.
• Αναστέλλει την δραστηριότητα της ουδέτερης πρωτεάσης την προερχόμενη από ανθρώπινα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια.
• Μειώνει την σύνθεση των παραγώγων της 5-λιποξυγενάσης, της 5-ΗΕΤΕ και της λευκοτριένης C₄ από ανθρώπινα λευκά αιμοσφαίρια, in vitro.
• Αναστέλλει την δραστηριότητα της καθεψίνης-β και άλλων υδρολυτικών ενζύμων προερχόμενων από τα λυσοσώματα, in vitro
• Αναστέλλει την μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων και έχει δράση παρόμοια με την κολχικίνη
• Αναστέλλει την παραγωγή της θρομβοξάνης Β₂ από το αραχιδονικό οξύ από ανθρώπινα αιμοπετάλια, χορηγούμενη per os σε θεραπευτικές δόσεις, ex vivo  
• Μειώνει την σύνθεση της θρομβοξάνης Α₂ και των προστακυκλινών (Vesterquist O and Green K, 1989) και τις συγκεντρώσεις της ΤχΒ₂ στο πλάσμα και τα ούρα (Brater DC et al, 1985b), σε υγιή άτομα. Λόγω της αναστολής της σύνθεσης της θρομβοξάνης Α₂ εμποδίζει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και, σε θεραπευτικές δόσεις, παρατείνει τον χρόνο προθρομβίνης.
• Μειώνει τα επίπεδα της IL-6 στο πλάσμα και το αρθρικό υγρό (Sacerdote P et al, 1995).

Αναλγητική δράση :

• Μειώνει εξ ίσου αποτελεσματικά με την ασπιρίνη την έντονη αντίδραση στην ένεση φαινυλοκινόνης
• Αυξάνει τον ουδό του πόνου που προκαλείται από την συμπίεση των ποδών με φλεγμονώδες οίδημα από ζύμη ή καραγενίνη (Roszkowski AP et al, 1971)
• Έχει πιθανώς κεντρική δράση στους υποδοχείς του πόνου, η οποία μπορεί να μεταβιβάζεται με αναστολή της νευρωνικής δραστηριότητας προκαλούμενη από ερεθιστικά αμινοξέα ή βραδυκινίνη
• Ανακουφίζει από τον πόνο της δυσμηνόρροιας, επειδή μειώνει τα επίπεδα των προσταγλανδινών στη μήτρα και, επομένως, την συχνότητα και ένταση των συσπάσεων της μήτρας.

Αντιπυρετική δράση : Καταστέλλει τον πυρετό μετά από υποδόρια ένεση ζύμης, σε ποντικούς (Roszkowski AP et al, 1971).

16.3.5.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση : Η ναπροξένη δεν έχει μεταλλαξιογόνες, καρκινογόνες ή τερατογόνες ιδιότητες. Σε αρουραίους, σε δόση 20 mg/kg/24ωρο (125 mg/m2 ) (0.23 φορές μεγαλύτερη της ανθρώπινης), σε κουνέλια, 20 mg/kg/24ωρο (220 mg/m2 ) (0.27 φορές μεγαλύτερη της ανθρώπινης) και σε ποντικούς, 170 mg/kg/24ωρο (510 mg/m2 ) (0.28 φορές μεγαλύτερη της ανθρώπινης), δεν έχει εμβρυοτοξική δράση και δεν επηρεάζει την γονιμότητα.

Στον άνθρωπο, πληροφορίες για τις δράσεις της ναπροξένης στη γονιμότητα δεν υπάρχουν. Ένας ασθενής που έπαιρνε ναπροξένη είχε δυσκολία στην εκσπερμάτιση, η οποία αποκαταστάθηκε μετά την διακοπή του φαρμάκου.

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) :

α)  Στα ζώα : Η ναπροξένη προκαλεί διαβρώσεις και προελκωτικές αλλοιώσεις στον γαστρεντερικό βλεννογόνο και αιμορραγία. Η επιρρέπεια στην ανάπτυξη γαστρεντερικών αλλοιώσεων ποικίλλει στα διάφορα είδη ζώων. Οι σκύλοι είναι περισσότερο ευαίσθητοι. Σε νήστεις ποντικούς η ναπροξένη, χορηγούμενη per os ή υποδόρια, προκαλεί διαβρώσεις του γαστρικού βλεννογόνου.

Η ΝΟ-ναπροξένη έχει ισχυρότερες αναλγητικές, αλλά παρόμοιες αντιφλεγμονώδεις, ιδιότητες, αλλά είναι λιγότερο γαστροτοξική, από την απλή ναπροξένη (Davies NM et al, 1997).

β)   Στον άνθρωπο :

• Μειώνει την προστασία του γαστρικού βλεννογόνου, προκαλώντας γαστρεντερική μικροαιμορραγία, λόγω της αναστολής της COX-1
• Μειώνει την αιματική ροή στο γαστρικό βλεννογόνο και το πάχος της βλέννης του γαστρικού άντρου και του δωδεκαδακτύλου (Marcinkiewicz M et al, 1996).

Η σχετική σημασία των συστηματικών και τοπικών δράσεων της ναπροξένης στη συνολική γαστρική βλάβη δεν έχει διευκρινισθεί.

ΦΑΡΜΑΚΑ ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΓΑΣΤΡΟΤΟΞΙΚΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗ :

• Λορνοξικάμη (8 mg/12ωρο)
• Ετοδολάκη
• Μελοξικάμη
• Φλοσουλίδη (20 mg/12ωρο)
• Ναβουμετόνη
• Σαλσαλάτη
• Διασερείνη
• Διφλουνιζάλη
• Σουλινδάκη
• Δικλοφενάκη
• Φενμπουτένη (1.000 mg/24ωρο)
• Ιμπουπροφαίνη

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΓΑΣΤΡΟΤΟΞΙΚΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗ :

• Ασπιρίνη : Είναι εξίσου (Mehta S et al, 1992) ή περισσότερο (Arsenault A et al, 1975; Lus-sier A et al, 1978) γαστροτοξική από την ναπροξένη
• Κετοπροφαίνη (Magnusson B et al, 1977).

Δράση στους νεφρούς (νεφροτοξικότητα) : Η ναπροξένη μπορεί να προκαλέσει αλλοιώσεις του φλοιού, των σωληναρίων και των θηλών των νεφρών.

Δράση στο κεντρικό νευρικό, καρδιαγγειακό και αναπαραγωγικό σύστημα : Η ναπροξένη δεν έχει βλαπτικές επιδράσεις στα συστήματα αυτά.

16.3.5.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Στα ζώα και στον άνθρωπο, η ναπροξένη, χορηγούμενη per os ή από το ορθό, απορροφάται ταχέως και πλήρως (Runkel R et al, 1973). Σε νήστεα άτομα φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 2 περίπου ώρες (Runkel R et al, 1972a). Εάν χορηγηθεί per os, απορροφάται ταχύτερα μάλλον πριν, παρά μετά, το φαγητό (Runkel RA et al, 1972b). Μετά την από το ορθό χορήγησή της, ο βαθμός της απορρόφησης και οι μέγιστες συγκεντρώσεις εξαρτώνται από το είδος της βάσης των υπόθετων (Sevelius H et al, 1973).

Η νατριούχος ναπροξένη αποσαθρώνεται ταχέως στα γαστρικά υγρά σε λεπτότατα σωματίδια, περισσότερο από την απλή ναπροξένη, γι’ αυτό και απορροφάται ταχύτερα και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από μία περίπου ώρα (Moyer S, 1986).

Οι τροφές και τα αντιόξινα μειώνουν τον βαθμό, αλλ΄όχι την έκταση, της απορρόφησης της ναπροξένης. Το υδροξείδιο του μαγνησίου-αλουμινίου (Maalox 15 ή 60 ml) δεν επηρεάζει την απορρόφηση της ναπροξένης. Το ανθρακικό μαγνήσιο, σε δόση 700-1.400 mg, αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της ναπροξένης στο πλάσμα, ενώ το οξείδιο του μαγνησίου ή το υδροξείδιο του αλουμινίου ελαττώνει τον βαθμό της απορρόφησης της ναπροξένης (Segre EJ et al, 1974).

Οι per os μορφές βραδείας αποδέσμευσης παρέχουν βιοϊσοδύναμες δόσεις, συγκριτικά με τα κοινά δισκία, αλλά φθάνουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα βραδύτερα και σε χαμηλότερα επίπεδα.

Σε απλές δόσεις μέχρι 500 mg, η AUC της ναπροξένης στο πλάσμα αυξάνεται γραμμικά (Runkel R et al, 1974), αλλά σε μεγαλύτερες, η γραμμική ανταπόκριση δεν διατηρείται (Runkel R et al, 1972a; Runkel R et al, 1976). Οι δυσανάλογα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στις μεγαλύτερες δόσεις (μέχρι 4 gr/24ωρο) δεν οφείλονται σε μείωση της απορρόφησης, αλλά στη μη γραμμική πρωτεϊνική σύνδεση με δυσανάλογη αύξηση του βαθμού αποβολής.

Ο t(1/2) της ναπροξένης στο αίμα κυμαίνεται από 2 ώρες στον πίθηκο Rhesus, μέχρι 35 ώρες, στους σκύλους. Σε φυσιολογικά άτομα, ο μέσος t(1/2) στο πλάσμα ανέρχεται σε 14 ώρες (εύρος 12-15 ώρες), επιτρέποντας την χορήγηση του φαρμάκου κάθε 12 ώρες (Runkel R et al, 1976). Η ναπροξένη, χορηγούμενη κάθε 12 ώρες, φθάνει σε σταθερή κατάσταση μετά από 3 ημέρες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης αυξάνει κατά 50% τις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης και σε 5.3 ώρες τον t(1/2) της ναπροξένης. Οι μεταβολές αυτές συνοδεύονται από σημαντική ελάττωση της απέκκρισης της αναλλοίωτης ναπροξένης και των συμπλόκων της ναπροξένης από τα ούρα και αύξηση της απέκκρισης του ανενεργού μεταβολίτη 6-Ο-δισμεθυλοναπροξένη.

Σε παιδιά ηλικίας >1 έτους, ο t(1/2) της ναπροξένης στο πλάσμα είναι παρόμοιος με των ενηλίκων. Το ελεύθερο τμήμα της ναπροξένης αυξάνεται στους ηλικιωμένους, αν και οι ολικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται.

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, τα επίπεδα της ελεύθερης ναπροξένης δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Η απέκκριση της ελεύθερης ναπροξένης από τους νεφρούς μειώνεται, αλλ’ εξισορροπείται με αύξηση του μεταβολισμού της ναπροξένης στον ανενεργό της μεταβολίτη, 6-Ο-δισμεθυλοναπροξένη. Ο μεταβολίτης αυτός διαλύεται, όχι όμως και η μητρική ένωση. Η νεφρική κάθαρση της ναπροξένης δεν εξαρτάται από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, λόγω αύξησης της ποσότητας της διαθέσιμης ελεύθερης ναπροξένης σε υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα, δευτεροπαθώς στα κορεσμένα σημεία σύνδεσης με τις πρωτείνες του πλάσματος (Niazi SK et al, 1996). Στους ηλικιωμένους, οι συγκεντρώσεις της ναπροξένης είναι δοσοεξαρτώμενες.

Η ναπροξένη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτείνες του πλάσματος. Η σύνδεση της ναπροξένης με τις λευκωματίνες μειώνεται σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και στους ηλικιωμένους. Σε επίπεδα >200 μg/ml, η ναπροξένη συνδέεται με τις λευκωματίνες κατά 99%, αλλά, σε επίπεδα 473 μg/ ml, το ελεύθερο τμήμα της ανέρχεται μόνο σε 2.7%. Η αύξηση των συγκεντρώσεων της ελεύθερης ναπροξένης στο πλάσμα είναι υπεύθυνη για την αυξημένη αποβολή της ναπροξένης από τα ούρα και την μη γραμμική σχέση της δόσης με τα επίπεδα στο πλάσμα (Runkel R et al, 1974).

Η ναπροξένη συνδέεται με το μόριο της λευκωματίνης σε 2 ή 3 σημεία (Mortensen A et al, 1979). Λόγω της εκτεταμένης σύνδεσής της με τις πρωτείνες του πλάσματος, έχει μικρό φαινόμενο όγκο κατανομής (0.09 L/Kg), ένδειξη ότι το μεγαλύτερο μέρος της συγκεντρώνεται στον ενδαγγειακό χώρο.

Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ναπροξένης στο αρθρικό υγρό είναι ισοδύναμες με του πλάσματος (Bruno R et al, 1988). Σε γυναίκες που θηλάζουν, η ναπροξένη, 20-30’ μετά από την per os χορήγησή της, διέρχεται τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα σε ποσοστό περίπου 1% των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της μητέρας.

Ο βαθμός της διείσδυσης των ΜΣΑΦ στους ιστούς είναι ανάλογος με την πρωτεϊνική τους σύνδεση. Σε ποντικούς, τα σαλικυλικά εισδύουν ταχύτερα από την ναπροξένη στο φλεγμονώδες έκκριμα το προκαλούμενο από πλαστικό σπόγγο (Doherty NS et al, 1977).

Δόσεις >500 mg προκαλούν κορεσμό της χωρητικότητας των πρωτογενών σημείων σύνδεσης (94 μg/ml), ούτως ώστε τα ελεύθερα επίπεδα της ναπροξένης αυξάνονται ταχύτερα από τα συνολικά της επίπεδα. Έτσι, μεγαλύτερη ποσότητα ελεύθερου φαρμάκου μεταβολίζεται και αποβάλλεται, επιταχύνοντας την νεφρική κάθαρση του φαρμάκου (Runkel R et al, 1976).

Σε ποντικούς, 24 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση ναπροξένης σημασμένης με τρίτιο, η ραδιενέργεια ανιχνεύεται σε πολύ μικρή ποσότητα και δεν κατακρατάται εκλεκτικά στους ιστούς (Runkel R et al, 1972a).

Οι φαινόμενοι όγκοι κατανομής της ναπροξένης είναι παρόμοιοι σε όλα τα είδη που έχουν μελετηθεί, κυμαινόμενοι από 0.09 l/Kg στον άνθρωπο, έως 0.18 l/Kg, στα τρωκτικά. Οι χαμηλοί αυτοί όγκοι κατανομής είναι ένδειξη ότι μεγάλο μέρος του φαρμάκου περιορίζεται στο πλάσμα, πιθανώς λόγω της εκτεταμένης σύνδεσής του με τις πρωτείνες του πλάσματος.

H ναπροξένη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως από τα ούρα σ’ όλα τα ζώα, εκτός από τους σκύλους, όπου αποβάλλονται κυρίως με τα κόπρανα (Runkel R et al, 1973), ένδειξη εκτεταμένης χολικής απέκκρισης. Σε ποντικούς με οξεία ηπατίτιδα η αποβολή της ναπροξένης μειώνεται σημαντικά (Favari L et al, 1993).

Η ολική αποβολή της ναπροξένης από τα ούρα αυξάνεται παραβολικά με την αύξηση των συνολικών συγκεντρώσεών της στο πλάσμα. Όταν ο βαθμός της απορρόφησης διορθώνεται για πρωτεϊνική σύνδεση, η σχέση αυτή γίνεται γραμμική, ένδειξη ότι η επιτάχυνση της κάθαρσης της ναπροξένης οφείλεται σε κορεσμό της πρωτεϊνικής σύνδεσης. Σε δόσεις >500 mg, η επιτάχυνση της αποβολής της ναπροξένης ερμηνεύει την μη γραμμική αύξηση των επιπέδων της στο πλάσμα και της AUC (Runkel R et al, 1976).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗΣ

Νεφρική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, η κινητική της ναπροξένης δεν μεταβάλλεται.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού 5.4-12.5 mg/100 ml), η σύνδεση της ναπροξένης με τις πρωτείνες του πλάσματος μειώνεται, με αποτέλεσμα αύξηση της παραγωγής του 6-δισμεθυλ-μεταβολίτη, του όγκου κατανομής της αναλλοίωτης ναπροξένης κατά 43% και της ολικής κάθαρσης του αναλλοίωτου φαρμάκου κατά 67% και μείωση της AUC (Antilla M et al, 1980). Λόγω εξασθένησης της πρωτεϊνικής σύνδεσης, η κάθαρση της ναπροξένης στο πλάσμα και, κατά συνέπεια, η συνολική της κάθαρση, αυξάνεται, γι’ αυτό και η δόση της ναπροξένης μάλλον δεν χρειάζεται να μειωθεί (Antilla M et al, 1980).

Νοσήματα ήπατος-χολαγγείων : Σε ασθενείς με σοβαρά ηπατικά και χολικά νοσήματα, η αποβολή της ναπροξένης επιβραδύνεται, γι’ αυτό και ο t(1/2) της αποβολής της αυξάνεται από 14, σε 20, ώρες (Calvo MV et al, 1979).

Σακχαρώδης διαβήτης : Σε ασθενείς με σοβαρή διαβητική μικροαγγειοπάθεια, ο Cmax και η AUC της ναπροξένης μπορεί να ελαττωθούν, λόγω μείωσης της απορροφηθείσας δόσης (Calvo MV et al, 1979).

Παιδική ηλικία : Σε παιδιά ηλικίας 6-13 ετών, ο t(1/2) στον ορό και η αποβαλλόμενη από τα ούρα ποσότητα της ναπροξένης είναι παρόμοια με των ενηλίκων, αν και μόνο 60-63% της ναπροξένης αποβάλλεται σαν σύμπλοκο, σε σύγκριση με 80-97%, στους ενήλικες (Kauffman RE et al, 1982). Στα παιδιά, μετεγχειρητικά η ναπροξένη αποβάλλεται από τα ούρα σε μικρότερο ποσοστό (από 80%, σε φυσιολογικά παιδιά, στο 34%), πιθανώς λόγω ελάττωσης της απορρόφησής της. 

Η ναπροξένη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και απεκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά από τους νεφρούς (97.5-99%) και, σε μικρό μόνο ποσοστό, με τα κόπρανα. Από τα ούρα αποβάλλεται κυρίως σαν συνδεδεμένο γλυκουρονίδιο (60%) και 10%, αναλλοίωτη.

ΕΙΚΟΝΑ 38 : Μεταβολισμός ναπροξένης

Περίπου 28% του φαρμάκου υφίσταται 6-απομεθυλίωση στην 6-μεθοξυ-θέση, καταλυόμενη από μέλη της ομάδας του κυτοχρώματος 450 (Rodriguez AD et al, 1966; Miners JO et al, 1996) και αποβάλλεται από τα ούρα σαν 6-Ο-δισμεθυλοναπροξένη (5%) ή σύμπλοκο (23%) (Runkel R et al, 1973). Η συνδεδεμένη ναπροξένη και η 6-απομεθυλοναπροξένη αποτελούν το 51-60% και το 27-46% της συνολικής δραστηριότητας της ναπροξένης στα ούρα, αντίστοιχα.

Η κατανομή των μεταβολιτών της ναπροξένης στα ούρα, ακόμα και σε δόση 4 gr/24ωρο, δεν είναι δοσοεξαρτώμενη. Το 50% μιας δόσης ναπροξένης στα ούρα αποτελείται από τα γλυκουρονιδικά σύμπλοκα της ναπροξένης και της 6-απομεθυλοναπροξένης και μικρό μόνο μέρος από το θειούχο σύμπλοκο της 6-απομεθυλοναπροξένης (Sugawara Y et al, 1978).

Στα ούρα ζώων και ανθρώπων έχουν ανευρεθεί τουλάχιστον 20 προϊόντα βιομετατροπής της ναπροξένης, ενώ στον άνθρωπο, 9 τουλάχιστον άγνωστα σύμπλοκα, εκ των οποίων το ένα είναι πιθανώς η γλυκίνη της ναπροξένης (Thompson GF and Collins JM, 1973).

Σε θεραπευτικές δόσεις, οι μεταβολίτες της ναπροξένης είναι ανενεργοί. Σε φυσιολογικά άτομα, η ναπροξένη, χορηγούμενη επί 14 ημέρες σε δόση 100 mg/24ωρο, δεν ενεργοποιεί τον μεταβολισμό της (Runkel R et al, 1972a).

16.3.5.5   ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ -ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Οι συγκεντρώσεις της ναπροξένης στο πλάσμα σχετίζονται με την ελάττωση της παραγωγής PGF_2α από τα αιμοπετάλια, αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσον σχετίζονται με την θεραπευτική της δράση (Tomson G et al, 1981). Οι ασθενείς με ΡΑ και υψηλότερα επίπεδα ναπροξένης στο πλάσμα έχουν καλύτερη θεραπευτική ανταπόκριση απ’ αυτούς με χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα.

Αύξηση της δόσης της ναπροξένης έως 1.000 mg/24ωρο ακολουθείται από αύξηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης και των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό, χωρίς αντίστοιχη αύξηση της τοξικότητας (Luftschein S et al, 1979).

Αύξηση της δόσης έως 1.500 mg/24ωρο συνοδεύεται από αύξηση της ανταπόκρισης (Duna-gan FM et al, 1988), όχι όμως σημαντική, δεδομένου ότι, με την αύξηση της δόσης, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της ναπροξένης αυξάνονται αναλογικά λιγότερο (λόγω κορεσμού των σημείων σύνδεσης με την λευκωματίνη του πλάσματος).

Σε δόσεις έως 1.500 mg/24ωρο, η ναπροξένη έχει δοσοεξαρτώμενη ανταπόκριση και οι συγκεντρώσεις της στον ορό σχετίζονται με την ανταπόκριση των συνολικών και των ελεύθερων συγκεντρώσεών της (Day RO et al, 1982). Ανταπόκριση εμφανίζει το 76% των ασθενών όταν οι συγκεντρώσεις της ναπροξένης στον ορό υπερβαίνουν τα 50 μg/ml.

16.3.5.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Η ναπροξένη, παρά την εκτεταμένη σύνδεση της με τις λευκωματίνες του ορού, δεν αλληλεπιδρά σημαντικά με άλλα φάρμακα.

16.3.5.6.1  ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ

Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η ναπροξένη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα.

Μηχανισμός : Η ναπροξένη μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.

Συστάσεις :

• Η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να μειώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ΜΣΑΦ.
• Στη διάρκεια της θεραπείας με ΜΣΑΦ η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τα επίπεδά τους στον ορό και την νεφρική λειτουργία.

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ

Αν και θεωρητικά η ναπροξένη μπορεί να παρεκτοπίσει τις σουλφονυλουρίες από τα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες, η δράση αυτή δεν φαίνεται να έχει κλινική σημασία. Η ναπροξένη δεν επηρεάζει την υπογλυκαιμική δράση και την φαρμακοκινητική της τολβουταμίδης (Whiting B et al, 1981).

ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ

Διττανθρακικό νάτριο : Αυξάνει την υδατοδιαλυτότητα, και επομένως την απορρόφηση, της ναπροξένης.

Οξείδιο μαγνησίου - υδροξείδιο αλουμινίου : Μειώνουν σημαντικά την απορρόφηση της ναπροξένης, πιθανώς σχηματίζοντας λιγότερο υδατοδιαλυτά σύμπλοκα. Το υδροξείδιο του αλουμινίου μειώνει τον Tmax της ναπροξένης. Οι αλληλεπιδράσεις της ναπροξένης με τα αντιόξινα δεν έχουν κλινική σημασία.

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ PER OS

Αλληλεπιδράσεις :

• Η βαρφαρίνη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με ναπροξένη, in vitro (Yacobi A and Levy G, 1976) και, σε μερικά άτομα, μετά από απλές ή πολλαπλές δόσεις, μπορεί να αυξήσει το ελεύθερο τμήμα της ναπροξένης στον ορό κατά 12-13%, παρεκτοπίζοντάς την από τα σημεία σύνδεσης με τις πρωτείνες (Jain A et al, 1979; Slattery JT et al, 1979). Η μεταβολή αυτή είναι μικρή και δεν φαίνεται να επηρεάζει τον χρόνο προθρομβίνης, αν και μπορεί να αυξήσει την υποπροθρομβιναιμική δράση της βαρφαρίνης. 
• Η ναπροξένη μπορεί να παρέμβει στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, να παρατείνει την αιμορραγία και να προκαλέσει γαστρικό ερεθισμό και πεπτικό έλκος.
• Η ναπροξένη επηρεάζει την αντιπηκτική δράση της φαινπροκουμόνης παρόμοια με την βαρφαρίνη (Petersen PB et al, 1979).

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν αντιπηκτικά per os ταυτόχρονα με ναπροξένη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή
• Οι επιπλοκές της ναπροξένης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με αντιπηκτικά per os.

Β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ (ασεβουτολόλη, ατενολόλη, βεταξολόλη, βισοπρολόλη, καρτεολόλη, μετοπρολόλη, ναδολόλη, πενβουτολόλη, πινδολόλη, σοταλόλη, τιμολόλη, προπρανολόλη, εσμολόλη) 

Αλληλεπιδράσεις : Η ναπροξένη μπορεί να μειώσει την αναμενόμενη αντιϋπερτασική ανταπόκριση των β-αναστολέων. 

Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται πιθανώς σε αναστολή της σύνθεσης και απελευθέρωσης των νεφρικών προσταγλανδινών από την ναπροξένη.

Συστάσεις :

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ναπροξένη ταυτόχρονα με έναν β-αναστολέα, η δόση του β-αναστολέα μπορεί να χρειασθεί να αυξηθεί
• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με έναν β-αναστολέα είναι προτιμότερο να αποφεύγουν την ναπροξένη.
• Εάν ο συνδυασμός αυτός είναι αναπόφευκτος, πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή η αρτηριακή πίεση και η αντιστηθαγχική ανταπόκριση του ασθενούς, και η δόση του β-αναστολέα να τροποποιείται ανάλογα όταν η ναπροξένη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

Φουροσεμίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η ναπροξένη αναστέλλει ήπια την νατριούρηση την προκαλούμενη από την φουροσεμίδη.

Συστάσεις : Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, γι’ αυτό και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται μήπως εμφανίσουν επιδείνωση της υποκείμενης καρδιαγγειακής νόσου.

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη, σε δόση 500 mg/24ωρο, αυξάνει τον t(1/2) μιας απλής δόσης 500 mg ναπροξένης στο πλάσμα από 14, σε 37 ώρες, και την σταθερή κατάσταση των συγκεντρώσεων της ναπροξένης κατά 50%. Η αλληλεπίδραση αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση των φαρμακολογικών και τοξικών δράσεων της ναπροξένης.

Μηχανισμός : Η επιβράδυνση της κάθαρσης της ναπροξένης στο πλάσμα από την προβενεσίδη οφείλεται σε αναστολή του σχηματισμού γλυκουρονιδίου και μείωση της νεφρικής κάθαρσης της ναπροξένης, ενώ παράλληλα σχηματίζονται μεγαλύτερες ποσότητες 6-Ο-δισμεθυλοναπροξένης.

Συστάσεις : Εάν η τοξικότητα της ναπροξένης αυξηθεί, πρέπει να τροποποιείται ανάλογα η δόση της προβενεσίδης.

ΕΠΤΙΦΙΜΠΑΤΙΔΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, ΜΣΑΦ, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη).

Εκτός από την επτιφιμπατίδη, και άλλοι αναστολείς GP IΙb/IIIa των αιμοπεταλίων μπορεί να προκαλέσουν δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της ναπροξένης με επτιφιμπατίδη πρέπει να αποφεύγεται.

Η₂ - ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Αλληλεπιδράσεις : Ο t(1/2) της ναπροξένης μειώνεται περίπου κατά 50% σε ασθενείς θεραπευόμενους με ναπροξένη ταυτόχρονα με σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη και φαμοτιδίνη (Vree TB et al, 1993), αλλ’ όχι νιζατιδίνη. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία. 

ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση ναπροξένης με κλοπιδογρέλη μπορεί να αυξήσει την απώλεια του αίματος από το γαστρεντερικό.

Συστάσεις : Η ναπροξένη πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με την κλοπιδογρέλη.

ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ναπροξένη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στον ορό. 

Μηχανισμός : Γενικά, τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης, πιθανώς λόγω ελάττωσης της σύνθεσης της νεφρικής προστακυκλίνης.

Συστάσεις : Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη και κάτω από προσεκτικό, συχνό, έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας.

ΛΙΘΙΟ

Αλληλεπιδράσεις : Η ναπροξένη αυξάνει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως τις θεραπευτικές και τοξικές δράσεις, του λιθίου. Η αλληλεπίδραση αυτή ποικίλλει σημαντικά από ασθενή σε ασθενή.

Μηχανισμός : Η ναπροξένη μειώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου και αναστέλλει την σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών (Ragheb M and Powell AL, 1986).

Συστάσεις :

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με άλατα λιθίου ταυτόχρονα με ναπροξένη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του λιθίου στον ορό και οι ασθενείς για πιθανές εκδηλώσεις τοξικότητας από το λίθιο (ναυτία, έμετοι, διάρροια, ανορεξία, τρόμος, ασυνάρτητη ομιλία, ίλιγγος, σύγχυση, λήθαργος, σπασμοί, εμβροντησία, κώμα και καρδιαγγειακή ανεπάρκεια. Ανάλογα με τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να προσαρμόζεται αντίστοιχα και η δόση της ναπροξένης, όταν αυτή προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
• Εάν εμφανισθούν επιπλοκές οφειλόμενες στα άλατα του λιθίου, η δόση του λιθίου μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί. Μετά την διακοπή της ναπροξένης, η δόση του λιθίου μπορεί να χρειασθεί να αυξηθεί.
• Εάν υπάρχει λόγος θεραπείας με ΜΣΑΦ, είναι προτιμότερο να επιλέγονται άλλα ΜΣΑΦ που επηρεάζουν λιγότερο τις συγκεντρώσεις του λιθίου, όπως η ασπιρίνη και η σουλινδάκη.

ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ναπροξένη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές (καταστολή μυελού, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, βαριά στοματίτιδα κ.ά.) δράσεις της μεθοτρεξάτης. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις μεθοτρεξάτης οι επιπλοκές αυτές μπορεί να έχουν θανατηφόρα κατάληξη (Singh RR et al, 1986).

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η ναπροξένη μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την νεφρική σωληναριακή απέκκριση και, σε μεγάλες συγκεντρώσεις, την πρωτεϊνική σύνδεση της μεθοτρεξάτης (Claudepierre P et al, 1994).

Πάντως, σε ασθενείς με ΡΑ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία θεραπευόμενους με 15 mg μεθοτρεξάτης/εβδομάδα, δεν επηρεάζει την κάθαρση της μεθοτρεξάτης και δεν είναι τοξική (Stewart CF et al, 1990). Κατ’ άλλους, μπορεί να μειώσει την συστηματική κάθαρση της μεθοτρεξάτης, τόσο σε ενήλικες (Tracy TS et al, 1992), όσο και παιδιά (Wallace CA et al, 1993).

Συστάσεις :

• Εάν προκύψει αλληλεπίδραση μεταξύ ναπροξένης-μεθοτρεξάτης, μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί η δόση της μεθοτρεξάτης ή να αυξηθεί η δόση διαφυγής της λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ναπροξένη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

ΣΑΛΙΚΥΛΙΚΑ

Αλληλεπιδράσεις : Η ασπιρίνη και άλλα σαλικυλικά μπορεί να μειώσουν την AUC κατά 21% και τις συγκεντρώσεις της ναπροξένης.

Μηχανισμός : Τα σαλικυλικά μπορεί να παρεκτοπίσουν την ναπροξένη από τις πρωτείνες και αυξάνουν την νεφρική της κάθαρση.

Συστάσεις :

• Αν και δεν χρειάζονται ιδιαίτερες προφυλάξεις, ο κλινικός γιατρός πρέπει να είναι ενήμερος για την δυνητική αυτή αλληλεπίδραση
• Οι ασθενείς που παίρνουν ασπιρίνη ταυτόχρονα με ναπροξένη μπορεί να ανταποκριθούν καλύτερα στη ναπροξένη εάν μειώσουν την δόση του σαλικυλικού.

ΦΑΙΝΥΤΟΙΝΗ

Σε ασθενείς που παίρνουν ναπροξένη, τα επίπεδα της φαινυτοίνης μπορεί θεωρητικά να αυξηθούν, λόγω παρεκτόπισής της από τα σημεία σύνδεσης με τις πρωτείνες. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποβεί κλινικά σημαντική μόνον όταν οι συγκεντρώσεις της ναπροξένης στο πλάσμα είναι στα ανώτερα/ή πάνω από τα θεραπευτικά επίπεδα (Dasgupta A and Timmerman TG, 1996).

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την ναπροξένη

• Διφλουνιζάλη : Η ναπροξένη, σε δόση 250 mg/12ωρο, δεν επηρεάζει τα επίπεδα στο πλάσμα ή την νεφρική αποβολή της διφλουνιζάλης (Dresse A et al, 1978).
• Σουκραλφάτη : Δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της ναπροξένης (Caille G et al, 1989b).

16.3.5.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Στον ορό :

• Ουρία                                 ®  αύξηση
• Κρεατινίνη                           ®  αύξηση

Στα ούρα :                  

• 17-κετοστεροειδή                ®  αύξηση

16.3.5.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Οξεία ουρική αρθρίτιδα
• Εξωαρθρικός ρευματισμός
• Οσφυαλγία
• Ημικρανία
• Λοιμώδη νοσήματα (σαν αναλγητικό, αντιφλεγμονώδες και αντιπυρετικό)
• Χειρουργικές επεμβάσεις και κακώσεις (για αναλγητική χρήση)
• Γυναικολογικές καταστάσεις (για αναλγητική χρήση)

16.3.5.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ιστορικό άσθματος, ρινίτιδας ή κνίδωσης προκαλούμενης από ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
• Ενεργό πεπτικό έλκος
• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
• Υπερευαισθησία στη ναπροξένη.

16.3.5.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.3.5.9.1  ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ναπροξένη μειώνει την διόγκωση και τον πόνο των αρθρώσεων, την διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας και την δραστηριότητα της νόσου (Myhal D et al, 1975; Mowat GG et al, 1976; Katona G and Vargas RB, 1983).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ :

Ναπροξένη + κορτικοειδή : H ναπροξένη, σε δόση 750 mg/24ωρο, επιτρέπει την οριστική διακοπή των κορτικοειδών, ενώ, σε δόσεις 500-1.000 mg/24ωρο, την μείωση της δόσης των κορτικοειδών κατά 50% (Katona G, 1973; Badia-Flores JJ and Rojas SV, 1975). Πάντως, παρά την μείωση της δόσης των κορτικοειδών, οι ασθενείς που παίρνουν ναπροξένη ταυτόχρονα με κορτικοειδή δεν έχουν δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα, σε αντίθεση με τους ασθενείς που παίρνουν μόνο ναπροξένη (Luftschein S et al, 1979).

Ναπροξένη + άλατα χρυσού : Η προσθήκη ναπροξένης σε ασθενείς θεραπευόμενους με άλατα χρυσού αυξάνει την αποτελεσματικότητα.

Ναπροξένη + ασπιρίνη : Δεν συνιστάται, δεδομένου ότι δεν είναι γνωστό κατά πόσον είναι περισσότερο αποτελεσματικός από την ασπιρίνη μόνη της και ότι η ασπιρίνη μπορεί να αυξήσει την απέκκριση της ναπροξένης. Κατ΄ άλλους, η ασπιρίνη, σε συνδυασμό με ναπροξένη 500 mg/24ωρο, είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ασπιρίνη μόνη της (Willkens RF and Segre EJ, 1975).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την ναπροξένη

• Ιμπουπροφαίνη : Σε δόση 2.4 gr ημερησίως είναι λιγότερο (Reynolds PMG and Whorell PJ, 1974), ενώ σε δόση 1.600 mg/6ωρο, εξίσου (Taborn J et al, 1985) αποτελεσματική με την ναπροξένη
• Ναβουμετόνη : Είναι λιγότερο (Porro GB et al, 1995), εξίσου (Hazleman BL and Thomas PP, 1987; Vasey FB et al, 1987) ή περισσότερο (Fostiropoulos G and Croydon EA, 1982; Emery P et al, 1992) αποτελεσματική από την ναπροξένη
• Πιροξικάμη : Είναι λιγότερο (Chlud K and Pangerl S, 1985), εξίσου (Larsen A, 1985) ή περισσότερο (Sydnes OA, 1981; Mbuyi-Muamba JM and Dequeker J, 1983) αποτελεσματική από την ναπροξένη
• Φαινοπροφαίνη (2-4 gr/24ωρο)
• Φλουφαιναμικό οξύ

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ναπροξένη

• Αζαπροπαζόνη (1200 mg/24ωρο)
• Ασπιρίνη (3.6-4.8 gr/24ωρο)
• Διφλουνιζάλη (500 mg/12ωρο)
• Ετοδολάκη (200 mg/12ωρο)
• Ετορικοξίμπη (90 mg/24ωρο) (Collantes E et al, 2002)
• Ινδομεθακίνη (100-150 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Castles JJ et al, 1978; Baumgartner H et al, 1988) ή περισσότερο (Aeidler H, 1975) αποτελεσματική από την ναπροξένη
• Ισοξικάμη (200 mg/24ωρο)
• Κετοπροφαίνη (200 mg/24ωρο)
• Μεκλοφαιναμάτη (300 mg/24ωρο)
• Μελοξικάμη
• Μπενοξαπροφαίνη (400-600 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Highton J and Grahame R, 1978) ή περισσότερο (Atkinson MH et al, 1980) αποτελεσματική από την ναπροξένη
• Ναπροξένη (75-100 mg/24ωρο)
• Πιρπροφαίνη (400 mg/8ωρο)
• Σουλινδάκη (400 mg/24ωρο)
• Τιμεγαδίνη : Είναι εξίσου (O’ Sullivan M and Molloy MG, 1985) ή περισσότερο (Berry H et al, 1983) αποτελεσματική από την ναπροξένη
• Φαινμπουτένη (900 mg/24ωρο)
• Φαινυλοβουταζόνη
• Φλουρμπιπροφαίνη : είναι εξίσου (Brown BL et al, 1986a; Atkinson MH et al, 1990) ή περισσότερο (Cherie-Ligniere G et al, 1983; Baumgartner H et al, 1988) αποτελεσματική από την ναπροξένη

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την ναπροξένη

• Ινδοπροφαίνη (800 mg/24ωρο)
• Προκαζόνη (400 mg/24ωρο)
• Φεπραζόνη (600 mg/24ωρο)

16.3.5.9.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ναπροξένη, σε δόση 9-20 mg/kg/24ωρο, είναι αποτελεσματική στο 61-76% των ασθενών με ΝΡΑ (Makela A, 1977; Nicholls A et al, 1982). Λόγω της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειάς της σε μακροχρόνια χορήγηση και της ευκολίας στη λήψη της από τα μικρότερα παιδιά είναι το ΜΣΑΦ εκλογής στη ΝΡΑ.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ναπροξένη

• Ασπιρίνη (60-80 mg/kg/24ωρο) : Είναι εξίσου (H et al, 1979) ή περισσότερο αποτελεσματική, αλλά και τοξική (Kvien TK et al, 1984), από την ναπροξένη. 
• Δικλοφενάκη  
• Τολμετίνη (25 mg/kg/24ωρο)
• Πιροξικάμη  

16.3.5.9.3   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ναπροξένη, σε δόσεις 500-750 mg/24ωρο, ελαττώνει τον πόνο και την ευαισθησία και αυξάνει το εύρος της κινητικότητας των αρθρώσεων και τις καθημερινές δραστηριότητες των ασθενών με ΟΑ του ισχίου ή/και του γόνατος (Tanaka S et al, 1976; Blechman W et al, 1978).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την ναπροξένη

• Ιμπουπροφαίνη
• Πιροξικάμη : Είναι λιγότερο (Bjorkenheim JM et al, 1985), εξίσου (Hodge RH Jr, 1985; Jennings MB, 1994) ή περισσότερο (Goldie IF, 1981) αποτελεσματική από την ναπροξένη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ναπροξένη

• Ακεταμινοφαίνη
• Αντραφενίνη (450, 600 ή 900 mg/24ωρο)
• Ασεκλοφενάκη
• Ασπιρίνη (3.6 gr/24ωρο)
• Βαλντεκοξίμπη (Kivitz A et al, 2002; Makarowski W et al, 2002)
• Δικλοφενάκη (100 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Scharf Y et al, 1982; Melo Gomes JA et al, 1993) ή περισσότερο (Siraux P, 1977; Bach GL, 1979) αποτελεσματική από την ναπροξένη 
• Διφλουνιζάλη (500-1.000 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Deal CL and Moskowitz RW, 1986; White R et al, 1987) ή περισσότερο αποτελεσματική από την ναπροξένη 
• Ετοδολάκη
• Ινδομεθακίνη
• Θειαπροφαινικό οξύ
• Ισοξικάμη (200 mg/24ωρο)
• Μπενοξαπροφαίνη (600 mg/24ωρο)
• Ναβουμετόνη (1.000-1.500 mg/24ωρο)
• Νιμεσουλίδη
• Οξαπροζίνη (1.200 mg/24ωρο)
• Πιρπροφαίνη (400 mg/12ωρο)
• Σουλινδάκη (400 mg/24ωρο)
• Σουπροφαίνη (800 mg/24ωρο)
• Τολμετίνη : Είναι εξίσου (Telhag H et al, 1981) ή περισσότερο (Caldwell JR et al, 1983) αποτελεσματική από την ναπροξένη
• Φλουρμπιπροφαίνη

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την ναπροξένη

• Ινδοπροφαίνη (800 mg/24ωρο)
• Μεκλοφαιναμάτη
• Μπενορυλάτη
• Πολυγλουταμεσίνη
• Προκαζόνη (600-900 mg/24ωρο)
• Φαινυλοβουταζόνη
• Φεπραζόνη (600 mg/24ωρο)

16.3.5.9.4   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Η ναπροξένη, σε δόσεις 500-750 mg/24ωρο, ελαττώνει τον νυχτερινό πόνο, τον πόνο στην ανάπαυση και την πρωινή δυσκαμψία (Hill HFH and Hill AGS, 1975; Hill HFH and Hill AGS, 1976).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ναπροξένη

• Ασπιρίνη
• Ινδομεθακίνη (100-150 mg/24ωρο)
• Φλουρμπιπροφαίνη
• Φαινυλοβουταζόνη (300-600 mg/24ωρο)

16.3.5.9.5   ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ναπροξένη, σε δόση αρχικά 375-1.000 mg και μετά 250 mg/8ωρο, ελαττώνει την διόγκωση, την θερμότητα, τον πόνο και την ευαισθησία εντός 24-48 ωρών.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ναπροξένη

• Φαινυλοβουταζόνη (600-800 mg/ 24ωρο) (Sturge RA et al, 1977)
• Ετοδολάκη (300 mg/12ωρο) (Maccagno A et al, 1991).

16.3.5.9.6   ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ

Η ναπροξένη ανακουφίζει από τον πόνο στο 62% των περιπτώσεων (Owen PR, 1984). Η αναλγητική της δράση είναι παρόμοια της βαλτεκοξίμπης (20 και 40 mg/24ωρο) (Daniels SE et al, 2002).

16.3.5.9.7   ΕΚΤΟΠΗ ΟΣΤΕΟΠΟΙΗΣΗ

Η ναπροξένη, χορηγούμενη σε δόση 250 mg επί 4 εβδομάδες, μειώνει την συχνότητα της έκτοπης οστεοποίησης που ακολουθεί την ολική αρθροπλαστική του ισχίου (Gebuhr P et al, 1991; Gebuhr P et al, 1995).

16.3.5.9.8   ΟΞΕΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ/ΙΣΧΙΑΛΓΙΑ

Η ναπροξένη έχει μικρότερη αναλγητική δράση από το μεκλοφαιναμικό οξύ (Mele C and Fontanesi G, 1993) και την προκαζόνη (Andersen RB and Halskov O, 1978).

16.3.5.9.9   ΕΞΩΑΡΘΡΙΚΟΣ ΡΕΥΜΑΤΙΣΜΟΣ

Τενοντίτιδα-θυλακίτιδα : Η ναπροξένη είναι εξίσου αποτελεσματική με την νιμεσουλίδη (Lecomte J et al, 1994) και την διφλουνιζάλη (Stull PA and Joki P, 1986).

Πρόσθιος πόνος γόνατος : Η ναπροξένη είναι εξίσου αποτελεσματική με την διφλουνιζάλη (Fulkerson JP and Folcik MA, 1986).

Οξύ strain οσφύος : Η ναπροξένη είναι λιγότερο αποτελεσματική από την διφλουνιζάλη (Aghababian RV et al, 1986).

Επώδυνος ώμος : Η ναπροξένη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ναπροξένη (Smith MD et al, 1986) και την ινδομεθακίνη (Duke O et al, 1981).

Ρευματισμοί μαλακών μορίων : Η ναπροξένη (500 mg/24ωρο) ανακουφίζει από τα ενοχλήματα εξίσου με την δικλοφενάκη (75 mg/24ωρο), εκτός από την περιοχή του ώμου, όπου η δικλοφενάκη είναι περισσότερο αποτελεσματική.

16.3.5.9.10   ΑΘΛΗΤΙΚΕΣ ΚΑΚΩΣΕΙΣ

Η ναπροξένη, σε δόση 750 mg/24ωρο, μπορεί να ανακουφίσει από τον πόνο των αθλητικών κακώσεων.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την ναπροξένη

• Ινδομεθακίνη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ναπροξένη

• Νιμεσουλίδη (300 mg/24ωρο)
• Ετοδολάκη (900 mg/24ωρο)
• Πιροξικάμη
• Ασπιρίνη (2 gr/24ωρο)
• Φαινοπροφαίνη (400 mg/8ωρο)

16.3.5.9.11   ΦΛΟΙΩΔΗΣ ΥΠΕΡΟΣΤΩΣΗ (ΝΟΣΟΣ CAFFEY)

H ναπροξένη προκάλεσε άμεση και πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων και ανέστειλε την εξέλιξη της νόσου σε μίαν ασθενή (Thometz JG and DiRaimondo CA, 1996)

16.3.5.9.12   ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ

Η ναπροξένη, σε δόση 550 mg/12ωρο, προφυλάσσει από τις κρίσεις της ημικρανίας (Ziegler DK and Ellis DJ, 1985).

Η πιζοτιφαίνη (0.5 mg/8ωρο) μειώνει την βαρύτητα και διάρκεια των κρίσεων της ημικρανίας εξίσου με την ναπροξένη (Behan PO and Connelly K, 1986).

Η εργοταμίνη, σε δόση 2 mg, και, εάν υπάρχει ανάγκη, 1 mg μετά από 30’, ανακουφίζει εξίσου αποτελεσματικά από τον πόνο, την ναυτία, τους εμέτους και την φωτοφοβία με την ναπροξένη (825 mg και, εάν υπάρχει λόγος, μία επιπλέον δόση 275 mg μετά από 30’) (Sargent JD et al, 1988).

16.3.5.9.13   ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΚΑΙ ΤΡΑΥΜΑΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ

Οδοντιατρικές χειρουργικές επεμβάσεις : Η ναπροξένη, σε δόση 400 mg, είναι περισσότερο αποτελεσματική από τον συνδυασμό 325 mg ασπιρίνης με 30 mg κωδείνης (Ruedy J, 1973). Η νατριούχος ναπροξένη είναι εξίσου αποτελεσματική με την κωδείνη (Stetson JB et al, 1973).

Ορθοπεδικές επεμβάσεις-αρθροσκόπηση : Η νατριούχος ναπροξένη είναι εξίσου αποτελεσματική με την διϋδροκωδείνη (Galasko CSB et al, 1988) και την κοπροξαμόλη (Drez D et al, 1987). Χορηγούμενη προεγχειρητικά εφάπαξ σε δόση 550 mg ανακουφίζει από τον πόνο της αρθροσκόπησης για διάστημα έως 24 ωρών (Code WE et al, 1994).

Άλλες χειρουργικές επεμβάσεις : Η ναπροξένη είναι εξίσου αποτελεσματική με 75 mg μεπεριδίνης, αν και χρειάζεται να επαναχορηγηθεί, ένδειξη ότι έχει μέτρια μόνο αναλγητική δράση (Stetson JB et al, 1973).

16.3.5.9.14   ΠΥΡΕΤΟΣ

Οφειλόμενος σε διάφορα αίτια (κυρίως λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος) : Σε παιδιά ηλικίας 3-12 ετών η ναπροξένη, χορηγούμενη εφάπαξ σε δόση 7.5 mg/kg/24ωρο, έχει παρόμοια αντιπυρετική δράση με την ασπιρίνη (15 mg/kg^-1) (Cashman TM et al, 1979).

Οφειλόμενος σε νόσο του Hodgkin : Ανταποκρίνεται περισσότερο στην ναπροξένη από ασθενείς με πυρετό οφειλόμενο σε νόσο του Hodgkin, αλλά με επιπροστεθείσα λοίμωξη (Geisler C et al, 1985).

Νεοπλασματικής αιτιολογίας : Η ναπροξένη (250-375 mg/12ωρο) προκαλεί ύφεση του πυρετού που δεν έχει ανταποκριθεί στην ασπιρίνη ή την ακεταμινοφαίνη και είναι περισσότερο αποτελεσματική από 100 mg υδροκορτιζόνης ημερησίως (Chang JC, 1988; Chang JC, 1989).

16.3.5.9.15   ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η ναπροξένη ανακουφίζει από τον πόνο της πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς δυσμηνόρροιας (Henzl MR et al, 1977), τον πόνο που ακολουθεί την τοποθέτηση ενδομήτριου σπειράματος ή απόξεση της μήτρας και της μήτρας μετά τον τοκετό (Edgren RA and Morton CJ, 1986). Η αποτελεσματικότητά της στις καταστάσεις αυτές είναι παρόμοια με των άλλων ΜΣΑΦ.

16.3.5.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

H ναπροξένη είναι γενικά καλά ανεκτή. Σε δόση μέχρι 750 mg/24ωρο είναι λιγότερο τοξική από την ασπιρίνη και την ινδομεθακίνη. Σε δόσεις μέχρι 1.000 mg/24ωρο, οι επιπλοκές δεν σχετίζονται με την δόση (Luftschein S et al, 1979) ή τις συγκεντρώσεις της ναπροξένης στον ορό, αν και, σε μεγαλύτερες δόσεις, η συχνότητα μερικών νευρολογικών επιπλοκών μπορεί να αυξηθεί (Ruedy J and McCullough W, 1973).

Η ναπροξένη, αν και είναι σχεδόν εξίσου τοξική με τα άλλα ΜΣΑΦ της ίδιας τάξης, διακόπτεται κυρίως όχι τόσο πολύ λόγω τοξικότητας, όσο λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας. Πάντως, φαίνεται ότι είναι καλύτερα ανεκτή από μερικά άλλα ΜΣΑΦ, αν και οι ασθενείς με υπερευαισθησία στην ασπιρίνη μπορεί να έχουν και στη ναπροξένη (Fine SR, 1978).

16.3.5.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι γαστρεντερικές επιπλοκές της ναπροξένης είναι συχνές, αλλά λιγότερο από την ασπιρίνη ή την ινδομεθακίνη. Οι σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές της απαντώνται σε συχνότητα παρόμοια με τα περισσότερα ΜΣΑΦ.

Οι γαστρεντερικές επιπλοκές είναι συχνότερες και σοβαρότερες σε ασθενείς με ΡΑ που θεραπεύονται με 1.650 mg, συγκριτικά με 825 mg, ναπροξένης ημερησίως. Το ποσοστό των ασθενών που διακόπτει την ναπροξένη λόγω γαστρεντερικών επιπλοκών (4%) είναι παρόμοιο με των ασθενών που παίρνουν placebo και μικρότερο αυτών που θεραπεύονται με ασπιρίνη.

Από πλευράς γαστροτοξικότητας, η ναπροξένη κατατάσσεται από την Αμερικανική Επιτροπή Ασφάλειας Φαρμάκων μεταξύ ιμπουπροφαίνης (χαμηλότερος κίνδυνος) και αζαπροπαζόνης (μεγαλύτερος κίνδυνος).

ΤΥΠΟΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ :

• Ελκωτική οισοφαγίτιδα (Ecker GA and Karsh J, 1992) 
• Κοιλιακός πόνος/δυσανεξία
• Ναυτία
• Εμετοι
• Πύρωση
• Δυσκοιλιότητα
• Διάρροια
• Στοματίτιδα
• Στοματικά έλκη (Kaziro GS, 1980)
• Δυσπεψία
• Πεπτικό έλκος με αιμορραγία ή/και διάτρηση
• Γαστρεντερική αιμορραγία
• Αιματέμεση
• Μέλαινα
• Έλκη παχέος εντέρου, σ’ έναν ασθενή που έπαιρνε ναπροξένη μαζί με ασπιρίνη (Uribe A et al, 1986)
• Επιδείνωση ελκώδους κολίτιδας (Hovde O and Farup PG, 1992)
• Παγκρεατίτιδα (πιθανώς) (Castiella A et al, 1995)
• Οξεία ηωσινοφιλική κολίτιδα και αντίδραση υπερευαισθησίας (Bridges AJ et al, 1990)

16.3.5.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κεφαλαλγίες
• Kαρηβαρία
• Ζάλη
• Ίλιγγος
• Υπνηλία
• Αίσθημα λιποθυμίας
• Διαταραχή λειτουργίας αναγνώρισης
• Αδυναμία συγκέντρωσης
• Αϋπνία
• Κατάθλιψη
• Κακουχία
• Mυϊκή αδυναμία
• Διαταραχές του ύπνου
• Τρόμος και αταξία (Shaunuk S, 1995)
• Επιδείνωση νόσου Parkinson (Shaunuk S, 1995)
• Νυχτερινοί εφιάλτες (Bakht FR and Miller LG, 1991)
• Άσηπτη μηνιγγίτιδα (Sylvia LM et al, 1988)
• Περιφερική νευροπάθεια (Rothenberg RJ and Sufit RL, 1987)

16.3.5.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ (5%)

• Κνησμός : Είναι η συχνότερη αντίδραση (14%)
• Κνίδωση 
• Αγγειο-οίδημα  
• Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα  
• Πολύμορφο ερύθημα
• Πομφολυγοφυσαλιδώδη εξανθήματα
• Γενικευμένο φλυκταινώδες εξάνθημα  
• Ψευδοπορφυρία (Allen R et al, 1991; Lang BA and Finlayson LA, 1994; Creemers MC et al, 1995; Girschick HJ et al, 1995)
• Φωτοευαισθησία  
• Δερματική αγγειίτιδα (Greenan DM et al, 1979; Jahangiri M et al, 1992), ενίοτε σε συνδυασμό με νεφρίτιδα και παραλυτικό ειλεό (Grennan DM et al, 1979)
• Νεκρωτική δερματική αγγειίτιδα από υπερευαισθησία σε συνδυασμό με νεφρική ανεπάρκεια, μαζική λευκωματουρία και αύξηση των επιπέδων της IgE (Singhal PC et al, 1989).
• Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα (Lossos IS et al, 1996)
• Εκχυμώσεις  
• Ομαλός λειχήνας  
• Υπεριδρωσία  
• Τριχόπτωση  
• Πορφύρα 
• Επιδερμική νεκρόλυση 
• Πολύμορφο ερύθημα 
• Σύνδρομο Stevens-Johnson
• Υποτροπή υποξέος δερματικού ερυθηματώδους λύκου (Parodi A et al, 1992)

16.3.5.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
• Κατακράτηση νατρίου με οίδημα
• Νεφρωσικό σύνδρομο
• Οξεία διάμεση νεφρίτιδα
• Θηλοειδής νέκρωση
• Κυστίτιδα
• Σπειραματονεφρίτιδα
• Αιματουρία

16.3.5.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Αύξηση ηπατικών ενζύμων
• Ίκτερος
• Ήπια ηπατική βλάβη, με μικρού βαθμού στεάτωση και ηωσινοφιλία (Bass BH, 1974; Victorino RNM et al, 1980)
• Θανατηφόρα ηπατίτιδα (Giarelli L et al, 1986)

16.3.5.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Πνευμονίτιδα (McFadden RG et al, 1989)
• Πνευμονικές διηθήσεις με ηωσινοφιλία (Ogawa H et al, 1991; Goodwin SD and Glenny RW, 1992)
• Ασθματική κρίση/σοβαρό άσθμα, μετά την λήψη ενός δισκίου 250 mg ναπροξένης (Lewis RV, 1976)

16.3.5.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αιμολυτική αναιμία
• Θρομβοπενία
• Απλασία μυελού
• Απλαστική αναιμία
• Ακοκκιοκυττάρωση
• Ηωσινοφιλία
• Κοκκιοκυτταροπενία
• Λευκοπενία

16.3.5.10.8   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

• Αναστρέψιμη κερατοπάθεια (Szmyd L and Perry HD, 1985)
• Έξαρση γλαυκώματος
• Ίλιγγος
• Διαταραχές ακοής
• Οπτικές διαταραχές
• Βαρηκοΐα

16.3.5.10.9   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Οίδημα
• Δύσπνοια
• Παλμοί
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

16.3.5.10.10   ΑΛΛΕΣ

• Δίψα
• Υπεργλυκαιμία
• Υπογλυκαιμία
• Διαταραχές έμμηνης ρύσης
• Πυρεξία (πυρετός και ρίγη)
• Αναφυλακτικές αντιδράσεις
• Πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου και ανθιστάμενη πνευμονική υπέρταση σε πρόωρα νεογνά, εάν χορηγηθεί στο πρώτο 3μηνο της κύησης (Wilkinson AR et al, 1979)
• Αλλεργική σιελαδενίτιδα (Knulst AC et al, 1995)
• Πνευμονικό οίδημα, ίκτερος και νεφρική ανεπάρκεια (Reeve PA et al, 1987)

16.3.5.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Η συχνότητα των εκδηλώσεων της υπερδοσολογίας στους ενήλικες μπορεί να διαφέρει από τα παιδιά, δεδομένου ότι τα παιδιά φαίνεται ότι εμφανίζουν συχνότερα εξανθήματα και παράταση του χρόνου ροής, ενώ άλλες επιπλοκές είναι συχνότερες στους ενήλικες. Η συχνότητα των γαστρεντερικών και νευρολογικών επιπλοκών είναι παρόμοια τόσο στα παιδιά, όσο και τους ενήλικες.

α)   Στους ενήλικες : 

• Ήπια ναυτία και δυσπεψία, σ΄έναν ασθενή που πήρε 25 gr ναπροξένης (Fredell EW and Strand LJ, 1977)
• Παράταση του χρόνου πήξης
• Σπασμοί
• Γαστρικός καύσος
• Υποπροθρομβιναιμία
• Κοιλιακός πόνος, ναυτία, έμετοι, ζάλη και σπασμοί (Todd PA and Clissold SP, 1990)
• Υπνηλία
• Σπασμοί, άπνοια, μεταβολική οξείδωση και νεφρική ανεπάρκεια
• Θάνατος, λόγω καταστολής του ΚΝΣ.

β)   Στα παιδιά :

• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια και υπερκαλιαιμία, σ΄ ένα παιδί ηλικίας 2 ετών με ΝΡΑ που έπαιρνε 20 mg/kg νατριούχου ναπροξένης καθημερινά επί ένα μήνα
• Θάνατος, ενός παιδιού ηλικίας 8 μηνών με λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού που πήρε 110-440 mg νατριούχου ναπροξένης επί 5 ημέρες για τον πυρετό
• Υπνηλία, αταξία και παράταση του χρόνου ροής, σ΄ ένα παιδί που πήρε 2 gr ναπροξένης, υπεροξείδιο του υδρογόνου και έλαιο ευκαλύπτου
• Δυσπεψία, σ΄ ένα παιδί ηλικίας 2 ετών που πήρε 625 mg ναπροξένης
• Σπασμοί, σ΄ένα παιδί ηλικίας 5 ετών που πήρε άγνωστη ποσότητα ναπροξένης

Η LD₅₀ της ναπροξένης per os είναι 4110, 1234, >1.000 και 543 mg/kg σε hamsters, ποντικούς, σκύλους και αρουραίους, αντίστοιχα. Η οξεία δόση της ναπροξένης ή της νατριούχου ναπροξένης η συνδεόμενη με απειλητική για την ζωή τοξικότητα δεν είναι γνωστή.

Θεραπεία : 

• Κένωση στομάχου με πλύση ή προκλητό έμετο. Εάν ο ασθενής είναι σε κώμα, έχει σπασμούς ή έλλειψη αντανακλαστικών του εμέτου, η γαστρική πλύση μπορεί να γίνει με ενδοτραχειακό σωλήνα για να προληφθεί η αναρρόφηση του γαστρικού περιεχομένου.
• Ενεργός άνθρακας, για να περιορισθεί η απορρόφηση του φαρμάκου.  
• Aιμοδιύλιση : Δεν μειώνει τις συγκεντρώσεις της ναπροξένης στο πλάσμα λόγω της ισχυρής της σύνδεσης με τις πρωτείνες, μπορεί όμως να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

16.3.5.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Η ναπροξένη μπορεί να αυξήσει ψευδώς τις συγκεντρώσεις των 17-κετοστεροειδών στα ούρα, λόγω αλληλεπίδρασης του φαρμάκου και/ή των μεταβολιτών του με την δινιτροβενζένη που χρησιμοποιείται στην μέθοδο αυτή.

Αν και οι μετρήσεις των 17-υδροξυ-κορτικοστεροειδών (δοκιμασία Porter-Silber) δεν επηρεάζονται από εξωγενείς παράγοντες, η ναπροξένη συνιστάται να διακόπτεται προσωρινά 72 ώρες πριν από τις δοκιμασίες εκτίμησης της επινεφριδιακής λειτουργίας.

Η ναπροξένη μπορεί να επηρεάσει μερικές μεθόδους μέτρησης του 5-υδροξυινδολοξεικού οξέος στα ούρα. 

16.3.5.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Σε αρουραίους, κουνέλια και ποντικούς, η ναπροξένη, σε δόσεις έως 6 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης, δεν προκαλεί εξασθένηση της γονιμότητας ή βλάβη του εμβρύου. Όπως άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών, μπορεί να προκαλέσει δυσκολία και καθυστέρηση του τοκετού σε αυξημένη συχνότητα, στους αρουραίους.

Στον άνθρωπο : Η ναπροξένη διέρχεται αμέσως τον πλακούντα και, χορηγούμενη επί 2 ημέρες στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, φθάνει σε επίπεδα 59.5-60 mg/l^-1, 5 ώρες μετά την τελευταία δόση της (Wilkinson AR, 1980). Στον άνθρωπο, όπως και στα ζώα, δεν φαίνεται να έχει τερατογόνο δράση, αν και μπορεί να καθυστερήσει τον τοκετό και να προκαλέσει επίμονη πνευμονική υπέρταση στα νεογνά.

Μια γυναίκα που έπαιρνε ναπροξένη για να καταστείλει τον τοκετό την 30^ή εβδομάδα της κύησης γέννησε τρίδυμα, όλα με σοβαρή υποξαιμία, σύγκλειση του βοτάλειου πόρου και υψηλές συγκεντρώσεις ναπροξένης (60 μg/ml) στο πλάσμα (Wilkinson AR et al, 1979). Ένα νεογνό που η μητέρα του πήρε 5 gr ναπροξένης 8 ώρες πριν από τον τοκετό, εμφάνισε αναστρέψιμη υπονατριαιμία και κατακράτηση υγρών (Alu-Jones E and Williams J, 1986).

Για τους παραπάνω λόγους, η ναπροξένη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητη. Λόγω των γνωστών επιπτώσεων των φαρμάκων της τάξης αυτής στο καρδιαγγειακό σύστημα του εμβρύου (σύγκλειση βοτάλειου πόρου), η χρήση της πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα στα τελευταία στάδια της κύησης.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΦΕΡΘΕΙ ΜΕ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ

• Σοβαρή υποξαιμία λόγω επίμονης πνευμονικής υπέρτασης, σε βρέφη που οι μητέρες τους πήραν ναπροξένη στη διάρκεια της κύησης για να καθυστερήσουν τον τοκετό
• Νεογνικός θάνατος, σε περιπτώσεις που η ναπροξένη χορηγήθηκε για την αποφυγή του πρόωρου τοκετού. Στα βρέφη αυτά η νεκροψία έδειξε εγκεφαλική αιμορραγία, πολλαπλά γαστρικά έλκη, εκτεταμένη γαστρεντερική αιμορραγία και καρδιαγγειακές επιπλοκές
• Σοβαρή υπονατριαιμία, κατακράτηση ύδατος, ερεθισμός του εγκεφάλου και παραλυτικός ειλεός, σ΄ ένα νεογνό που εκτέθηκε σε 5 gr ναπροξένης πριν από την γέννησή του
• Νεφρική δυσλειτουργία και αφύσικες συγκεντρώσεις PGE, σε πρόωρα βρέφη
• Πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου, στα βρέφη και τα νεογνά
• Νεκρωτική εντεροκολίτιδα ή ενδοκρανιακή αιμορραγία σε αυξημένη συχνότητα, στα νεογνά
• Παράταση της εγκυμοσύνης και του τοκετού, λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών, σε γυναίκες που πήραν ναπροξένη στα τελευταία στάδια της κύησης.

16.3.5.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Σε γυναίκες που θηλάζουν, η ναπροξένη, χορηγούμενη σε δόση 250 mg, διέρχεται σε μικρές μόνο ποσότητες στο μητρικό γάλα, αν και <0.26% της μητρικής δόσης διαφεύγει στο βρέφος. Επομένως, τα βρέφη φαίνεται ότι προσλαμβάνουν μικρές μόνο ποσότητες του φαρμάκου από γυναίκες θεραπευόμενες μακροχρόνια με ναπροξένη στη διάρκεια της κύησης, γι΄αυτό και είναι απίθανο να εμφανίσουν σοβαρές επιπλοκές (Jamali F and Stevens DRS, 1983). Πάντως, λόγω των πιθανών επιπλοκών των αναστολέων των προσταγλανδινών στα νεογνά και του μακρού t(1/2) της ναπροξένης, η χρήση της ναπροξένης στη διάρκεια της γαλουχίας πρέπει να αποφεύγεται.

16.3.5.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Με εξαίρεση τις προειδοποιήσεις τις σχετιζόμενες με το νάτριο που εμπεριέχεται στη νατριούχο ναπροξένη, οι προφυλάξεις που αφορούν την νατριούχο ναπροξένη ισχύουν εξίσου και για την απλή ναπροξένη.

Νεογνά : Στα νεογνά υπάρχουν ελάχιστες πληροφορίες για την χρήση της ναπροξένης, γι’ αυτό και πρέπει να αποφεύγεται.

Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ναπροξένης δεν έχει προσδιορισθεί σε παιδιά ηλικίας <2 ετών. Σε παιδιά >2 ετών με ΝΡΑ, η ναπροξένη, σε δόσεις 2.5-5 mg/kg/24ωρο (μέγιστη δόση 15 mg/kg/24ωρο), είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Στα παιδιά, η ασφάλεια των δισκίων νατριούχου ναπροξένης μακράς δράσης δεν έχει προσδιορισθεί, γι΄ αυτό και η μορφή αυτή πρέπει να αποφεύγεται. Η νατριούχος ναπροξένη δεν πρέπει να χορηγείται χωρίς συνταγή σε παιδιά <12 ετών.

Ηλικιωμένοι : Στους ηλικιωμένους, αν και οι ολικές συγκεντρώσεις της ναπροξένης στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται, το ελεύθερο τμήμα της αυξάνεται, γι’ αυτό και η ναπροξένη πρέπει να χρησιμοποιείται στην μικρότερη αποτελεσματική δόση (Upton RA et al, 1984) και να αποφεύγεται σε ηλικιωμένα άτομα με καρδιακή, νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Κύηση : Η ναπροξένη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι απαραίτητη για την μητέρα. Λόγω της πρόωρης σύγκλεισης του βοτάλειου πόρου που μπορεί να προκαλέσουν τα φάρμακα της τάξης αυτής, η ναπροξένη πρέπει να αποφεύγεται τους τελευταίους μήνες της εγκυμοσύνης.

Γαλουχία: Η Φαρμακευτική Εταιρεία που παράγει την ναπροξένη συνιστά να μην χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν, ενώ η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία υποστηρίζει ότι μπορεί να χορηγηθεί στη διάρκεια της γαλουχίας.

Αλλεργικές αντιδράσεις : Η ναπροξένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με αλλεργικές αντιδράσεις στο φάρμακο ή με άσθμα, ρινίτιδα και ρινικούς πολύποδες («τριάδα της ασπιρίνης») από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ. Οι ασθενείς με το σύνδρομο αυτό μπορεί να έχουν διασταυρούμενη ευαισθησία και στη ναπροξένη.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις : Είναι αλλεργικού ή ιδιοσυγκρασιακού (π.χ. σύνδρομο ασπιρίνης) τύπου και συνήθως παρατηρούνται σε ασθενείς με ιστορικό αναφυλακτοειδών αντιδράσεων στη ναπροξένη. Γι΄αυτό και, πριν από την έναρξη της θεραπείας με ναπροξένη, πρέπει να διερευνάται κατά πόσον ο ασθενής έχει άσθμα, ρινικούς πολύποδες ή κνίδωση ή εμφανίσει υπόταση από άλλα ΜΣΑΦ. Εάν τα συμπτώματα αυτά παρουσιασθούν στη διάρκεια της θεραπείας με ναπροξένη, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται.

Τα ΜΣΑΦ γενικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, σοβαρή ρινίτιδα ή καταπληξία από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ, αν και μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με ευαισθησία στα ΜΣΑΦ που έχουν απευαισθητοποιηθεί.

Οι ασθενείς που αυτοθεραπεύονται με νατριούχο ναπροξένη πρέπει να αποφεύγουν την λήψη της εάν έχουν εμφανίσει αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ. άσθμα, οίδημα, καταπληξία, κνίδωση) στην ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ. Εάν εμφανίσουν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, η ναπροξένη πρέπει να διακόπτεται.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.ά., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος ή την αιμορραγία λιγότερο από άλλους. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε πάσχοντες από άλλες καταστάσεις ή αιμορραγικά νοσήματα και στους ηλικιωμένους. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ πιθανώς ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών. 

Όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η ναπροξένη μπορεί να προκαλέσει πεπτικό έλκος, έξαρση πεπτικού έλκους ή γαστρεντερική αιμορραγία. Γι΄ αυτό και οι ασθενείς που παίρνουν μακροχρόνια ναπροξένη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως αναπτύξουν έλκος και γαστρεντερική αιμορραγία, ακόμα και χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Ακόμα, στους ασθενείς αυτούς, η ναπροξένη συνιστάται να χορηγείται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση.

Όλοι οι ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο δυνητικά σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως οι ασθενείς μεγάλης ηλικίας, αυτοί που θεραπεύονται με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ταυτόχρονα αντιπηκτικά ή κορτικοειδή ή έχουν ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή για σημεία και συμπτώματα διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Νεφροτοξικότητα : Η ναπροξένη, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσει νεφρική θηλοειδή νέκρωση στα ζώα και οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία και λευκωματουρία και περιστασιακά νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η ναπροξένη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς που έχουν νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα, αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή παίρνουν νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄ αυτό και η ναπροξένη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

Η ναπροξένη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και σε μικρότερη δόση προκειμένου να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <20 ml/ min, δεδομένου ότι οι μεταβολίτες της ναπροξένης μπορεί να αθροισθούν.

Ηπατοτοξικότητα : Η χρόνια αλκοολική ηπατική νόσος και πιθανώς άλλοι τύποι κίρρωσης του ήπατος μειώνουν τις ολικές συγκεντρώσεις και αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ελεύθερης ναπροξένης στο πλάσμα. Γι΄αυτό και στους ασθενείς αυτούς, ιδιαίτερα μεγάλης ηλικίας, η δόση της ναπροξένης πρέπει να τροποποιείται.

Όπως άλλα ΜΣΑΦ, η ναπροξένη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση μιας ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε <1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή ανωμαλίες των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με ναπροξένη μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η ναπροξένη πρέπει να διακόπτεται.

Περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με ναπροξένη. Τα δισκία της νατριούχου ναπροξένης περιέχουν περίπου 25 mg (1 ή 2 mEq) νατρίου. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με διαιτητική στέρηση του χλωριούχου νατρίου, γι΄αυτό και η ναπροξένη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

Λοιμώξεις : Η ναπροξένη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, λόγω των αντιπυρετικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

16.3.5.16   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

• Σκευάσματα που περιέχουν ναπροξένη (συμβατικά και εντεροδιαλυτά δισκία, εναιώρημα ναπροξένης, συμβατικά δισκία νατριούχου ναπροξένης) δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα, δεδομένου ότι κυκλοφορούν στο πλάσμα σαν ανιόντα της ναπροξένης και μπορεί να συνοδευθούν από επιπλοκές.
• Οι ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ πρέπει να μειώνουν προοδευτικά την δόση των κορτικοειδών και να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως εμφανίσουν ανεπάρκεια των επινεφριδίων ή έξαρση της αρθρίτιδας.
• Η ναπροξένη μπορεί να μειώσει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και να παρατείνει τον χρόνο ροής. Η δράση αυτή πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν προσδιορίζεται ο χρόνος ροής.
• Σε ασθενείς με αρχικές τιμές Hb ≤10 gr που πρόκειται να θεραπευθούν μακροχρόνια με ναπροξένη πρέπει να εξετάζονται περιοδικά οι τιμές της Hb
• Τα φάρμακα της τάξης της ναπροξένης μπορεί να προκαλέσουν οφθαλμικές επιπλοκές στα ζώα, γι΄αυτό και οι ασθενείς που εμφανίζουν διαταραχές της όρασης στη διάρκεια της θεραπείας με ναπροξένη πρέπει να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική εξέταση.
• Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι η ναπροξένη μπορεί να ελαττώσει την ικανότητα εκτέλεσης δραστηριοτήτων που απαιτούν διανοητική εγρήγορση ή φυσικό συντονισμό (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων, οδήγηση μοτοποδήλατου).
• Κάθε δισκίο νατριούχου ναπροξένης 220, 275 ή 550 mg περιέχει περίπου 0.87, 1 και 2 m Eq νατρίου, αντίστοιχα, και κάθε ml εναιωρήματος ναπροξένης, 0.34 mEq νατρίου. Αυτό πρέπει να τίθεται υπόψη των ασθενών που περιορίζουν την διαιτητική πρόσληψη χλωριούχου νατρίου.

16.3.5.17   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

ΔΟΣΕΙΣ :

• Κανονικά δισκία : 500 mg/12ωρο.
• Δισκία βραδείας αποδέσμευσης : 500 ή 1.000 mg εφάπαξ (στα ρευματικά και μυοσκελετικά νοσήματα)
• Υπόθετα : 500 mg/12ωρο.
• Παιδιά >5 ετών : 10-15 mg/kg/24ωρο, σε 2 δόσεις.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ :

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, οστεοαρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα :

• Δισκία : Στους ενήλικες, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 275 ή 550 mg/12ωρο.
• Εναιώρημα : Στους ενήλικες, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 250 mg (10 ml ή 2 κ.τ.γ.), 375 mg (15 ml ή 3 κ.τ.γ.) ή 500 mg (20 ml ή 4 κ.τ.γ.) κάθε 12 ώρες (πρωί-βράδυ).

Σε μακροχρόνια χορήγηση, η δόση μπορεί να μειωθεί ή να αυξηθεί, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Μικρές δόσεις συντήρησης μπορεί να είναι επαρκείς σε μακροχρόνια χορήγηση.  Η πρωινή δόση δεν είναι απαραίτητο να είναι ίση με την βραδινή. Η ναπροξένη δεν χρειάζεται να χορηγείται συχνότερα από 2 φορές ημερησίως.

Εάν οι μικρότερες δόσεις είναι καλά ανεκτές, μπορεί να αυξηθούν σε 1.500-1.650 mg/24ωρο για μικρό χρονικό διάστημα (π.χ. μιας εβδομάδας) σε περιπτώσεις που απαιτείται μεγαλύτερη αντιφλεγμονώδης/αναλγητική δράση. Η βελτίωση εμφανίζεται συνήθως εντός 2 εβδομάδων. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση μέσα στο χρονικό αυτό διάστημα, η ναπροξένη μπορεί να χορηγηθεί επί 2 επιπλέον εβδομάδες.

Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα : 10-15 mg/kg, σε 2 διηρημένες δόσεις (π.χ. ½ δισκίο των 250 mg/12ωρο). Το εναιώρημα χορηγείται στις παρακάτω δόσεις (ΒΛ. ΠΙΝΑΚΑ 11).

ΠΙΝΑΚΑΣ 11

ΔΟΣΕΙΣ ΕΝΑΙΩΡΗΜΑΤΟΣ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Οξεία ουρική αρθρίτιδα :

• Δισκία : Αρχική δόση 825 mg, ακολουθούμενη από 275 mg κάθε 8 ώρες, μέχρις ότου η κρίση υφεθεί.
• Εναιώρημα : Αρχική δόση 750 mg (30 ml ή 6 κ.τ.γ.), ακολουθούμενη από 250 mg (10 ml ή 2 κ.τ.γ.) κάθε 8 ώρες, μέχρις ότου η κρίση υποχωρήσει.

Ήπιος έως μέτριας έντασης πόνος, πρωτοπαθής δυσμηνόρροια, οξεία τενοντίτιδα,  θυλακίτιδα :

• Δισκία : Αρχική δόση 550 mg, ακολουθούμενη από 275 mg κάθε 6-8 ώρες. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.375 mg.
• Εναιώρημα : Αρχική δόση 500 mg (20 ml ή 4 κ.τ.γ.), ακολουθούμενη από 250 mg (10 ml ή 2 κ.τ.γ.) κάθε 6-8 ώρες. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.250 mg (50 ml ή 10 κ.τ.γ.).

16.3.5.18   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

16.3.5.19   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Η ναπροξένη διατίθεται στο εμπόριο ως οξύ και ως νατριούχο άλας. 275 mg νατριούχου ναπροξένης ισοδυναμούν με 250 mg ναπροξένης και 220 mg νατριούχου ναπροξένης, με 200 mg ναπροξένης.

Δισκία (κοινά) : Κάθε δισκίο 220, 275 και 550 mg νατριούχου ναπροξένης περιέχει περίπου 0.87, 1 και 2 mEq νατρίου, πολυβιδόνη (K-90), νατριούχο κροσκαραμελλόζη (τύπου A), οξείδια σιδήρου E172 (T-3506), στεαρικό μαγνήσιο και καθαρμένο ύδωρ

Δισκία βραδείας αποδέσμευσης (εντεροδιαλυτά) : Κάθε δισκίο περιέχει 250 ή 500 mg ναπροξένης, ποβιδόνη (K-90), νατριούχο κροσκαραμελλόζη, στεαρικό μαγνήσιο. Η επικάλυψη αποτελείται από συμπολυμερές μεθακρυλικό οξύ (τύπος C), ταλκ, υδροξείδιο του νατρίου, τριαιθυλοκιτρικό άλας και γαλάκτωμα σιμεθικόνης. Τα δισκία βραδείας αποδέσμευσης περιέχουν ένα συστατικό άμεσης απελευθέρωσης (περίπου 30% της συνολικής δόσης) και μικροσωματίδια τα οποία επιτρέπουν την βραδεία απελευθέρωση του φαρμάκου.

Υπόθετα : Κάθε υπόθετο περιέχει 250 ή 500 mg ναπροξένης και ως έκδοχα Witepsol W-35 και E-75.

Εναιώρημα : Περιέχει 125 mg/5 ml ναπροξένης και έκδοχα (FD & C yellow #6, φουμαρικό οξύ, άρωμα πορτοκαλιού και ανανά, πυριτικό αλουμίνιο, μεθυλπαραμπένη, καθαρμένο ύδωρ, χλωριούχο νάτριο, διάλυμα σορβιτόλης και σουκρόζη). Κάθε ml του εναιωρήματος περιέχει περίπου 0.34 mEq νατρίου και χλωρίου.

Γέλη : Κάθε σωληνάριο περιέχει ναπροξένη 10%, carbomer g40, αιθανόλη, τριαιθανολαμίνη, μεταδιθειώδες νάτριο, άρωμα ρόδου PVC 1379 και καθαρμένο ύδωρ.

16.3.5.20   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Τα εμπορικά διαθέσιμα συμβατικά δισκία ναπροξένης και νατριούχου ναπροξένης και τα εντεροδιαλυτά δισκία ναπροξένης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία δωματίου (15-30^ο C). Τα βραδείας αποδέσμευσης δισκία ναπροξένης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία 20-25ο C. Το εναιώρημα της ναπροξένης πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου και να μην εκτίθεται σε θερμοκρασίες >40^ο C.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗΣ

Η ναπροξένη έχει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή το ορθό και σε 1-2 δόσεις ημερησίως. Η αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση της είναι ισοδύναμη με πολλών άλλων ΜΣΑΦ. Σε ηλικιωμένα άτομα ή σε ασθενείς με ήπια νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, η δόση της συνήθως δεν χρειάζεται τροποποίηση. Είναι καλά ανεκτή και οι επιπλοκές της γνωστές, ιδιαίτερα συγκριτικά με πολλά νεότερα ΜΣΑΦ. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της έχει εδραιωθεί εδώ και πολλά χρόνια κλινικής χρήσης, γι’ αυτό και μπορεί να χρσιμοποιηθεί σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα ή επώδυνες καταστάσεις.