Τα περισσότερα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι οργανικά οξέα με σχετι­κά χαμηλό pKa, γι' αυτό και στους φλεγμαίνοντας ιστούς, όπου το ρΗ είναι χαμηλό, κατακρα-τώνται εκλεκτικά σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Η κατακράτηση των ΜΣΑΦ στους φλεγμαίνον­τες ιστούς ευνοείται από την αυξημένη διαπερατότητα της λευκωματίνης σε περιοχές φλεγμο­νής. Γενικά, όσο χαμηλότερο pKa έχει ένα ΜΣΑΦ, τόσο βραχύτερος είναι ο t(l/2) του (Nuki G, 1983). Ακόμα όμως και άλλα, μη οξειδωτικά ΜΣΑΦ, όπως η προκαζόνη και η ναβουμετόνη, έ­χουν επίσης αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (Mangan FR, 1987).

Η φλεγμονή είναι πολύπλοκη προστατευτική διεργασία του οργανισμού, στην οποία συμμετέ­χουν διάφοροι «μεσολαβητές». Σε περιπτώσεις κυτταρικής βλάβης, απελευθερώνονται βιολογι­κά προϊόντα, τα οποία προκαλούν έντονη αγγειοδιαστολή και έξοδο υγρών, πρωτεϊνών και κυτ­τάρων στον εξωαγγειακό χώρο. Στη φάση της φλεγμονώδους διαδικασίας ενεργοποιείται ο πα­ράγοντας Hageman και το κινινογόνο μετατρέπεται σε κινίνες. Τα βιολογικά αυτά προϊόντα ευ­νοούν την αγγειοδιαστολή και την χημειοταξία, ενώ παράλληλα εκλύεται άλγος. Μετά από ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2, μέσω δράσης της κυκλοξυγενάσης (COX), πα­ράγονται προϊόντα του αραχιδονικού οξέος από τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Η COX είναι η πρώτη τρισδιάστατης δομής πρωτεΐνη και αποτελείται από 3 ανεξάρτητες αναδι­πλωμένες μονάδες : το τμήμα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, το συνδεδεμένο με την κυτταρική μεμβράνη και το ενζυμικό.

Η κυκλοξυγενάση και η λιποξυγενάση δρουν στο αραχιδονικό οξύ και απελευθερώνουν προ-σταγλανδίνες (PGE), προστακυκλίνη (PGI2), θρομβοξάνη (ΤχΒ2) και λευκοτριένες (LT). Τα βιο­λογικά αυτά προϊόντα ασκούν ποικίλες δράσεις, φλεγμονώδεις και αντιφλεγμονώδεις, ενώ μερι­κά εικοσανοειδή προκαλούν έντονο άλγος.

Οι βιολογικοί μεσολαβητές της φλεγμονής είτε προέρχονται από το πλάσμα, είτε παράγονται τοπικά στους ιστούς.

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Προερχόμενοι από το πλάσμα

• Κινίνες (βραδυκινίνη)
• Παράγοντες του συμπληρώματος (C3a, C3b, C5a, C5, C6, C7)
• Προϊόντα αποδομής του ινώδους
• Παράγοντας Hageman
• Αναστολείς της πρωτεάσης (α2 μακροσφαιρίνη, α1 αντιθρυψίνη)
• CRP

Παραγόμενοι τοπικά στους ιστούς

• Προϊόντα αραχιδονικού οξέος (PGE₂, PGI₂, TxB2, LTB₄)
• Αγγειοδιασταλτικές αμίνες (ισταμίνη)
• Κυτταροκίνες [ιντερλευκίνες 1 (IL-1), 2 (IL-2)]
• Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και μονοξειδίου του αζώτου
• Παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων

Βασικό ρόλο στην φλεγμονώδη διεργασία παίζουν τα εικοσανοειδή (ΕΙΚΟΝΑ 1).

2.    ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ

Οι προσταγλανδίνες αποτελούν αυτοκρινείς ή παρακρινείς ορμόνες, οι οποίες παίζουν σημαντι­κό μεσολαβητικό ρόλο στην κυτταρική βιολογία και την οικονομία γενικά του οργανισμού. Α­νήκουν στην ομάδα των πολυακόρεστων 20-ανθρακο-λιπαρών οξέων των προερχόμενων από το αραχιδονικό οξύ, συστατικού των φωσφολιπιδίων που υπάρχει σ' όλες τις κυτταρικές μεμβράνες. Το αραχιδονικό οξύ απελευθερώνεται από τις κυτταρικές μεμβράνες στο κυτταρόπλασμα από την φωσφολιπάση Α2 και μετατρέπεται σε προοταγλανδίνες ή λευκοτριένες από το ένζυμο κυκλοξυγενάση και 5-λιποξυγενάση, αντίστοιχα. Η σύνθεση των ειδικών προσταγλανδινών είναι ειδική για κάθε ιστό. Στην γαστρενιερική βλέννη κυριαρχούν οι προοταγλανδίνες Ε2 (PGE2) PGI₂ και PGF_2a.

ΔΡΑΣΕΙΣ ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ : Στο αγγειακό σύστημα :

• Οι PGE1, PGE₂, PGD2 και PGL είναι δυνητικοί αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες, δεδομένου ότι, εάν ενεθούν ενδοδερμικά, προκαλούν παρατεταμένο ερύθημα
• Οι PGE αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα και προκαλούν οίδημα ενεργοποιώντας την βραδυκινίνη και την ισταμίνη. Προκαλούν φλεγμονή και πόνο (υπεραλγησία) στο σημείο της ένεσης (Ferreira SH, 1972) και πυρετό όταν ενεθούν μέσα σε εγκεφαλική ουσία ή χορη­γηθούν συστηματικά σαν μητροσυσπαστικά.

Στο σκελετό : Οι PGE προάγουν την τοπική οστική απορρόφηση και την καταστροφή του χόν­δρου (Teitz CC and Chrisman OD, 1975), σε πειραματόζωα. Σε ασθενείς με ΡΑ και ΟΑ τα επί­πεδα των PGE στο αρθρικό υγρό αυξάνονται, ενώ μειώνονται με την φλουρμπιπροφαίνη (TokunagaM et al, 1981).

Στην ανοσία : Οι PGE μειώνουν την εκλεκτική παρεκτόπιση των λυσοσωμικών ενζύμων από τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια και αναστέλλουν την λεμφοκυτταροεξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (Henney CS et al, 1972).

Στη φλεγμονή : Οι PCS1 και PGE2, σε φαρμακολογικές δόσεις, καταστέλλουν την οξεία και χρόνια φλεγμονή σε διάφορα πειραματικά μοντέλα (Kunkel SL et al, 1981). Η αυξημένη τοπική παραγωγή των προσταγλανδινών ευθύνεται για σειρά συμπτωμάτων, τα ο­ποία είναι χαρακτηριστικά γνωρίσματα της φλεγμονής. Οι προσταγλανδίνες συμμετέχουν σε ό­λα τα στάδια της φλεγμονής (Vane JR and Botting RM, 1995).

Η IL-lb, η 1L-2 και οι λιποσακχαρίτες αυξάνουν την δραστηριότητα της COX και επομένως ευ­νοούν την παραγωγή εικοσανοειδών. Αποτέλεσμα της δράσης των εικοσανοειδών και ιδιαίτερα της PGE2 είναι η πρόκληση ερυθήματος και οιδήματος, όπως και η αύξηση της ευαισθησίας των υποδοχέων των νεύρων για άλλους μεσολαβητές.

Η IL-1 δρα ακόμα στον εγκέφαλο απελευθερώνοντας PGE2, η οποία ευθύνεται για τον πυρετό.

Στα αιμοπετάλια :   Η PGI2 εμποδίζει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων μέσω της δράσης στη cAMP, ενώ αντίθετη δράση ασκεί η ΤχΑ2.

Στο γαστρεντερικό

α)   Στα πειραματόζωα : Σε πειραματόζωα, οι προσταγλανδίνες ασκούν γαστρεντερική κυτταροπροστασία, καταστέλλοντας την έκκριση γαστρικού οξέος και βοηθώντας στη διατήρηση του φραγμού του γαστρικού βλεννογόνου.

β)   Στον άνθρωπο :

• Έχουν αντιεκκριτική δράση
• Ελαττώνουν την απεκκρινόμενη μετά το φαγητό γαστρίνη
• Αυξάνουν την αιματική ροή στον γαστρεντερικό βλεννογόνο
• Αυξάνουν την άντληση διττανθρακικών
• Αυξάνουν την απελευθέρωση γαστρικής βλέννης
• Βοηθούν στην ανανέωση των κυττάρων
• Ελαττώνουν την οξεία γαστρική βλάβη την προκαλούμενη από ερεθιστικές ουσίες (οξέα, αιθανόλη, χολικά άλατα)
• Ενισχύουν τους ενδογενείς μηχανισμούς άμυνας του γαστρεντερικού βλεννογόνου (σε μι­κρές δόσεις)
• Αναστέλλουν την έκκριση του γαστρικού οξέος, παρεμποδίζοντας την παραγωγή του ενδο­κυττάριου cAMP (σε μεγαλύτερες δόσεις)
• Μειώνουν την συχνότητα της απώλειας αίματος από τα κόπρανα την προκαλούμενη από την ασπιρίνη και της ενδοσκοπικής βλάβης του γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου
• Περιορίζουν την βλάβη του γαστρεντερικού βλεννογόνου, χορηγούμενες μαζί με ασπιρίνη, νεότερα ΜΣΑΦ ή καθαρό οινόπνευμα σε δόσεις που δεν αναστέλλουν την έκκριση οξέων (Robert A et al, 1979). Κατ' άλλους, δεν έχουν κυτταροπροστατευτική δράση, αλλά μάλλον επιταχύνουν την αποκατάσταση της βλάβης (Morris GP, 1986).
• Η βλάβη της μικροαγγείωσης θεωρείται μία από τις πιο πρώιμες και σημαντικές εκδηλώ­σεις της βλάβης του γαστρεντερικού βλεννογόνου (Szabo S et al, 1985). Οι προσταγλανδί­νες, αποτρέποντας την καταστροφή της μικροαγγείωσης, πιθανώς διατηρούν το περιβάλλον στο οποίο μπορεί να συντελεσθεί η κυτταρική αποκατάσταση (Morris GP, 1986).

Στους νεφρούς : Οι αγγειοδιασταλτικές PGE2 και PGI2 αυξάνουν ή υποστηρίζουν την νεφρική αιματική ροή και την απέκκριση του ύδατος, αυξάνουν την απέκκριση χλωριούχου νατρίου και διεγείρουν την έκκριση ρενίνης. Οι αγγειοσυσταλτικές PGF_2a και η θρομβοξάνη Α2 μπορεί να ε­ξασθενήσουν την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα ή απόρριψη μεταμο­σχευμένων οργάνων.

Οι PGE2 και PGI2, που παράγονται στα σπειράματα, επηρεάζουν κυρίως την σπειραματική αι­ματική ροή και τον βαθμό της σπειραματικής διήθησης. Η PG2, η οποία παράγεται στα νεφρι­κά αρτηριόλια, μπορεί επίσης να ρυθμίζει την νεφρική αιματική ροή. Η PGE2 παράγεται από τα διάμεσα κύτταρα της μυελώδους μοίρας των νεφρών, βοηθώντας στη ρύθμιση της νεφρικής αιματικής ροής, και στα αθροιστικά σωληνάρια, όπου μεταβάλλει την διαπερατότητα στο ύδωρ και την ανταποκρισιμότητά τους στην ADH (Dunn Μ, 1987).

Σε σκύλους, η ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής μετά από έγχυση αγγειοτενσίνης II ή α­πόφραξη της κύριας νεφρικής αρτηρίας συνοδεύεται από αυξημένη σύνθεση PGE2, ακολου­θούμενη από αντισταθμιστική αύξηση της αιματικής ροής. Η ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ επι­δεινώνει σημαντικά την ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής την οφειλόμενη στην έγχυση αγγειοτενσίνης ΙΙ, πιθανώς μέσω αναστολής της σύνθεσης της αγγειοδιασταλτικής PGE2.

Σε υγιή άτομα, οι PGE2 και PGI2 παίζουν μικρό ή αμελητέο ρόλο στον έλεγχο της νεφρικής λει­τουργίας (Blackshear JL et al, 1985). Κάτω όμως από συνθήκες τοπικού κυκλοφοριακού stress συνδεόμενου με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης II και κατεχολαμινών, οι τοπικά παραγόμενες αγγειοδιασταλτικές προσταγλανδίνες γίνονται απαραίτητες για την διατήρηση της νε­φρικής λειτουργίας (Clive DM and Stoff JS, 1984; Stillman MT et al, 1984). Η πειραματική πρόκληση ανοσιακής σπειραματονεφρίτιδας σε ποντικούς, όπως και η απόφρα­ξη των ουρητήρων και της νεφρικής φλέβας, συνδέεται με αυξημένη παραγωγή της αγγειοσυσταλτικής θρομβοξάνης Α2, η οποία συμβάλλει στη χρόνια σύσπαση των νεφρικών αγγείων (DiBona GF, 1986; Dunn M, 1987),

Η σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών διεγείρεται από αγγειοσυσταλτικές ουσίες που συμ­μετέχουν στην κυκλοφοριακή ομοιόσταση, όπως η αγγειοτενσίνη ΙΙ, η νορεπινεφρίνη και η αγ-γειοπρεσσίνη. Οι αγγειοδιασταλτικές προσταγλανδίνες (ιδιαίτερα η PGE2 και η προστακυκλίνη), τροποποιώντας την διεγερτική δράση των αγγειοσυσταλτικών αυτών ουσιών στους νεφρούς, βοη­θούν στη διατήρηση της νεφρικής αιματικής ροής και της σπειραματικής διήθησης, αποτρέ­ποντας την προνεφρική αζωθαιμία και την ισχαιμική βλάβη του νεφρικού παρεγχύματος. Σε καταστάσεις βλαπτικές για την νεφρική διίδρωση, όπως π.χ. η νεφρική ισχαιμία και η αφυ­δάτωση, η διατήρηση της νεφρικής ροής του πλάσματος και της σπειραματικής διήθησης εξαρ­τάται από την αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης και την αλληλεπίδραση της με τις προστα­γλανδίνες. Οι παθολογικές καταστάσεις που εξασθενούν την νεφρική διίδρωση συνοδεύονται α­πό αυξημένη παραγωγή αγγειοτενσίνης II (Muther RS et al, 1981) και προσταγλανδινών (McCarthy JT et al, 1982b).

Αν και η αυξημένη παραγωγή αγγειοτενσίνης II οδηγεί σε αύξηση της ολικής νεφρικής αντίστα­σης και ελάττωση της ολικής νεφρικής αιματικής ροής, η αγγειοσυσπαστική δράση της ασκεί­ται κυρίως στα μετασπειραματικά αρτηριόλια (Ichikawa I and Brenner BM, 1980). Σαν συνέ­πεια, η ενδοσπειραματική υδραυλική πίεση ενισχύεται, και επομένως η ελάττωση της σπειρα­ματικής διήθησης μετριάζεται λόγω αύξησης της διηθούμενης ποσότητας, ενώ η εγγύς σωλήνα-ριακή επαναρρόφηση του νατρίου επιταχύνεται, λόγω αύξησης της ογκωτικής πίεσης και ελάτ­τωσης της υδροστατικής πίεσης στα μετασπειραματικά αγγεία.

Παράλληλα, οι PGE2 και PG2 προκαλούν ενδονεφρική αγγειοδιαστολή, η οποία ενισχύει την σπειραματική διήθηση αυξάνοντας την ολική νεφρική αιματική ροή. Η αύξηση της διίδρωσης και η διαστολή των μετασπειραματικών αγγείων, σε συνδυασμό με άμεση δράση στους μηχανι­σμούς σωληναριακής μεταφοράς (Stokes JB, 1979), αυξάνει την αποβολή νατρίου. Τα ΜΣΑΦ, σε φυσιολογικές καταστάσεις, δεν μεταβάλλουν την νεφρική ροή του πλάσματος και την σπει­ραματική διήθηση, ενώ σε περιπτώσεις νεφρικής ισχαιμίας, επηρεάζουν σημαντικά την νεφραγ-γειακή αντίσταση και την νεφρική ροή του πλάσματος.

Οι προσταγλανδίνες Ε, D και Ι, εγχεόμενες σε νεφρούς σκύλων, προκαλούν διαστολή των νε­φρικών αγγείων (Lifschitz MD, 1981), ενώ, όταν η συστηματική πίεση είναι χαμηλή, μπορεί να παίζουν ρόλο στην ρύθμιση της σπειραματικής διήθησης (Schnermann J and Briggs JP, 1981),

Σε φυσιολογικά ζώα και στον άνθρωπο, η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών από τα ΜΣΑΦ δεν επηρεάζει σημαντικά την νεφρική αιματική ροή και την σπειραματική διήθηση. Π.χ. α) Η Ινδομεθακίνη δεν επηρεάζει την ροή του αίματος σε νεφρούς φυσιολογικών σκύλων ή μπαμπουίνων (Swain JA et al, 1975) ή την αιμοδυναμική των νεφρών, στον άνθρωπο και β) η per os χορηγούμενη ασπιρίνη δεν επηρεάζει την κάθαρση της κρεατινίνης, στον άνθρωπο (Muther RS and Bennett WM, 1980).

Αντίθετα, η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών, όταν επιπροστίθεται σε προϋπάρχου­σα αιμοδυναμική διαταραχή, μπορεί να προκαλέσει σύσπαση των νεφρικών αγγείων, ελάττωση της σπειραματικής διήθησης, κατακράτηση άλατος και ύδατος, οίδημα, αύξηση της κρεατινί­νης του ορού και υπερκαλιαιμία (Clive DM and Stoff JS, 1984). Π. χ. Σε φυσιολογικά άτομα που ακολουθούν άναλο δίαιτα επί 2 εβδομάδες, η ασπιρίνη μειώνει την κρεατινίνη και την κά­θαρση της ινουλίνης (Muther RS et al, 1981).

Σε σκύλους με υποτασική αιμορραγία (Henrich WL et al, 1978), στέρηση χλωριούχου νατρίου (Blasingham MC and Nasjletti A, 1980) ή ευρισκόμενους κάτω από γενική αναισθησία (Kirschenbaum MA et al, 1974), όπως και σε πειραματικά μοντέλα ηπατικής κίρρωσης ή καρδιακής ανεπάρκειας, η σπειραματική διήθηση και η νεφρική αιματική ροή δεν αυτορυθμίζονται από τους αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Η υπο-ογκαιμία, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η ηπατική κίρρωση χαρακτηρίζον­ται από αυξημένα επίπεδα ορμονών stress και αυξημένη νεφρική αποβολή μεταβολιτών των προσταγλανδινών. Ορισμένοι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν αιμοδυναμικό stress και αύξηση της νεφρικής αποβολής των προσταγλανδινών (Stork JE et al, 1986). Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να παράγουν ανεπαρκείς ποσότητες προσταγλανδινών, αλλ’ έχουν τάση μεγαλύτε­ρης ελάττωσης της σύνθεσης των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών.

Στο ισοζύγιο του νατρίου :

• Αυξάνουν σημαντικά την νεφρική αιματική ροή και την σπειραματική διήθηση και επομένως την νατριούρηση, λόγω αγγειοδιασταλτικής δράσης στους νεφρούς (Levensoii L)j et al, 1982) και έμμεσης δράσης στην μεταφορά νατρίου και χλωρίου στα ουροφόρα σωληνάρια (Kokko JP, 1981), ενώ παράλληλα μειώνουν την ποσότητα του επαναρροφούμενου ναιρίου μέσω διάφορων μηχανισμών.
• Σε φυσιολογικά άτομα, η ασπιρίνη και η ινδομεθακίνη μειώνουν την απέκκριση του νατρίου, ανεξάρτητα από την νεφρική αιματική ροή ή την σπειραματική διήθηση (Brater DC, 1979). Η νατριοδιουρητική δράση της εμβάπτισης σε ύδωρ μέχρι τον αυχένα μπορεί να με­ταβιβάζεται από προσταγλανδίνες και ελαττώνεται με την ινδομεθακίνη, ιδιαίτερα σε άτομα με ανεπάρκεια άλατος
• Αυξάνουν την διίδρωση στην μυελώδη και φλοιώδη μοίρα των νεφρών, ελαιιώνονιας επομένως την υπερτονία στον διάμεσο ιστό της μυελώδους μοίρας και την έξοδο του ύδαιος από το κατιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. Αποτέλεσμα είναι η ελάττωση ιης κατακράτησης της μεγαλύτερης ποσότητας του νατρίου στην κορυφή της αγκύλης του Henle και της παθη­τικής επαναρρόφησής του κατά μήκος του ανιόντος σκέλους του Henle.
• Η PGE2 αναστέλλει την ενεργό μεταφορά του χλωρίου στην μυελώδη μοίρα του ανιόντος αθροιστικού σκέλους του Henle (Stokes JB, 1979) και την μεταφορά του νατρίου στο φλοιώ­δες αθροιστικό οωληνάριο (Stokes JB and Kokko JP, 1977) σε μεμονωμένους νεφρώνες κουνελιών.
• Οι αντιδιουρητικές δράσεις των ΜΣΑΦ μεταβιβάζονται πιθανώς μέσω της αναστολής της βιο­σύνθεσης των προσταγλανδινών, δεδομένου ότι η δόση των ΜΣΑΦ που αναστέλλει την νατριούρηση συμπίπτει με την δόση που αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών (Feldman D et al, 1978).
• Ελαττώνουν την ωσμωτική πίεση και αυξάνουν την υδραυλική πίεση γύρω από τα ουροφόρα
  σωληνάρια, μειώνοντας το διηθούμενο τμήμα και την αντίσταση στα περιφερικά αρτηριόλια,
  με αποτέλεσμα αύξηση της επαναρρόφησης του νατρίου (Ichikawa I and Brenner Β ML
  1980).
• Αναστέλλουν την εκροή του νατρίου από τα αθροιστικά σωληνάρια της φλοιώδους και της ε­ξωτερικής μυελώδους μοίρας των νεφρών (Edwards RM et al, 1981).
• Οι θρομβοξάνες προκαλούν σύσπαση των νεφρικών αγγείων (Leverison DJ et al, 1982), η οποια εξουδετερώνει την αγγειοδιασταλτική δράση των προσταγλανδινών και έτσι ευνοεί την
  επαναρρόφηση του νατρίου.
• Οι PGE2  και PG1αυξάνουν την έκκριση ρενίνης από την παρασπειραματική συσκευή και δευτεροπαθώς τόν σχημαπσμό αγγειοτενσίνης II. Η αύξηση της τελευταίας περιορίζει την α­πέκκριση του νατρίου μειώνοντας την υπερδιήθηση των τριχοειδών των σπειραμάτων και την διηθούμενη ποσότητα του νατρίου και αυξάνοντας την επαναρρόφηση του νατρίου λόγω σύσπασης των μετασπειραματικών αγγείων (Ichikawa I and Brenner BM,  1979) και αύξησης της έκκρισης αλδοστερόνης.

 3. ΚΥΚΛΟΞΥΓΕΝΑΣΗ ΚΑΙ ΛΙΠΟΞΥΓΕΝΑΣΗ

Η κυκλοξυγενάση αποτελείται από 2 ισόμορφες κυκλοξυγενάσες: την κυκλοξυγενάση 1 (PGH8-1 ή COX-1) και την κυκλοξυγενάση 2 fPGHS-2 ή COX-2).

Η COX-1 αποτελεί δομικό ένζυμο των περισσότερων κυττάρων του οργανισμού. Ανευρίσκεται στους ιστούς του γαστρεντερικού σωλήνα, τα αιμοπετάλια, το αγγειακό ενδοθήλιο και την διά­μεση ουσία και τα αθροιστικά σωληνάρια του νεφρού, καθώς και σε όργανα του νεογνού και σιο αμνιακό υγρό.

Στους ιστούς αυτούς η COX-1 επιτελεί φυσιολογικές λειτουργίες, συμβάλλοντας με την παρα­γωγή προσταγλανδινών στην ομοιοστασία του οργανισμού και στην ιστική προστασία, όπως π.χ. στο γαστρεντερικό σωλήνα (γαστρική κυτιαροπροστασία), το αγγειακό ενδοθήλιο (αιμόσταση] και στα όργανα αναπαραγωγής (εξασφάλιση φυσιολογικής κύησης). Οι συγκεντρώσεις της COX-1 στους ιστούς αυτούς διατηρούνται συνήθως σταθερές, αλλά μπορούν να αυξηθούν κατά 2-4 φο­ρές σε απάντηση σε διέγερση σε ορμόνες ή αυξητικούς παράγοντες.

Η COX-1 δρα στο αραχιδονικό οξύ και παράγονται οι «προφυλακτικές» ή «κυτταροπροστατευτι-κές» προσταγλανδίνες για τον βλεννογόνο του στομάχου και του εντέρου (PGL2) (Whittle BJR et al, 1979) και της νεφρικής λειτουργίας (PGL2, ΡΕG2), ενώ παράλληλα εξασκείται αντιθρομβωτική δράση (PGI₂) (ΕΙΚΟΝΑ 2).

ΕΙΚΟΝΑ 2 : Δράση ΜΣΑΦ στην COX-1 και COX-2

Ειδικότερα, η COX-1 ρυθμίζει την νεφρική και ενδονεφρική αιματική ροή και την κατανομή του αίματος (PGI1, PGE2) και της ρενίνης. Η αναστολή της COX-1 σχετίζεται με τις επιπλοκές των ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα από το ΓΕΣ και το ουροποιητικό (Vane J, 1994).

Σε αντίθεση με την COX-1, η COX-2 είναι δομικό ένζυμο υπό φυσιολογικές συνθήκες σε ορι­σμένους μόνο ιστούς και σε μικρές μόνο ποσότητες, όπως στον εγκέφαλο (διατήρηση νευρωνι­κής λειτουργίας), στην ανιούσα αγκύλη του Henle και την παρασπειραματική συσκευή (διατή­ρηση ομοιοστασίας νατρίου και ομαλής λειτουργίας του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης), στους όρχεις και τα επιθηλιακά κύτταρα της τραχείας. Ακόμα, μεσολαβεί φυσιολογικά τόσο στην νεφρική, όσο και στην εξωνεφρική (αγγειακή) βιοσύνθεση της προστακυκλίνης (Catella-Lawson F et al, 1999), όπως και στη σύσπαση της μήτρας κατά τον τοκετό (Dotting R and Bot-ting J, 1999).

Η COX-2 κωδικοποιείται από διαφορετικό γονίδιο από την COX-1 και σχετίζεται με την φλεγ­μονή, ενώ η COX-1 έχει προστατευτική δράση. Εκφράζεται σε ποικιλία μη φλεγμαινόντων ι­στών, όπως οι νεφροί, ο εγκέφαλος, νεοπλάσματα, τα οστά και οι χόνδροι και ανευρίσκεται σε χρόνιες φλεγμονές, όπως π.χ. στους αρθρικούς ιστούς ασθενών με ΡΑ. Σε αντίθεση με την COX-1, παράγεται σε μεγάλες ποσότητες (αύξηση κατά 10-20 φορές) από τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα, μετά από την επίδραση λιποπολυσακχαρίτη, τα υμενοκύτταρα, τα χονδροκύτταρα, τους ινοβλάστες, τις λείες μυϊκές ίνες και από τα ενδοθηλιακά κύτταρα μετά από την επίδραση φλεγμονογόνων ερεθισμάτων, όπως IL-1, TNF-α και λιποπολυσακχαριτών, εστέρων φορβόλης, μιτογόνων, αυξητικών παραγόντων (TGFβ, EGF, PDGF, FGF) και ενδοτοξίνης (Lee SH et al, 1992; Vane Jr and Sotting RM, 1994; Knott I et al, 1994) (ΕΙΚΟΝΑ 3). Αντίθετα, τα κορτικο­ειδή και οι αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η IL-4 και η IL-13, καταστέλλουν την παρα­γωγή της COX-2.

ΕΙΚΟΝΑ 3 : Συσχέτιση μεταξύ των οδών που οδηγούν στην παραγωγή προσταγλανδινών από την COX- 1 και την COX-2

Η COX-1 ανευρίσκεται μόνο στο ενδοπλασματικό δίκτυο, ενώ η COX-2, τόσο στο ενδοπλασμα-

τικό δίκτυο, όσο και στο εσωτερικό περίβλημα της πυρηνικής μεμβράνης. Η πυρηνική εντόπιση της COX-2 και η παραγωγή της μετά από την επίδραση μιτογόνων οδηγεί σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Η ενεργός θέση του ενζύμου αποτελείται από μακρόστενη σήραγγα, εκτεινόμενη από την εξωτε-

ρική επιφάνεια του μεμβρανικού σημείου σύνδεσης, μέσω των ελίκων Α, Β και C, προς το κέν-

τρο της μονομερούς PGHS.

Η φλουρμπιπροφαίνη αναστέλλει την COX-1 αποκλείοντας το αραχιδονικό οξύ από το ανώτερο

μέρος της σήραγγας. To S (-) στερεοϊσομερές της φλουρμπιπροφαίνης αλληλεπιδρά μέσω του

καρβοξυλίου του με την αργινίνη 120, τοποθετώντας επομένως τον δεύτερο φαινολικό δακτύλιο

μέσα στην επαφή του Van der Waals της τυροσίνης 385. Η τυροσίνη 385 ανευρίσκεται στην κο-

ρυφή της σήραγγας και κάτω απ' αυτήν, η σερίνη 530 (Picot D et al, 1994).

Παρά την δομική ομοιομορφία των δύο ενζύμων, θεωρείται ότι δρουν ως διαφορετικά ενζυμικά

συστήματα και το μόριο της COX-2 διαθέτει μεγαλύτερη σήραγγα υποδοχής και περισσότερο

ευέλικτο μόριο, τόσο για το αραχιδονικό οξύ, όσο και τα ανταγωνιζόμενα το οξύ, σ' αυτή την θέ-

ση σύνδεσης, ΜΣΑΦ. Π. χ. η ασπιρίνη δεσμεύεται ακετυλιώνοντας μη αναστρέψιμα την σερίνη

στη θέση 530 στην COX-1 και στη θέση 516, στην COX-2 (Roth GJ et al, 1975), αν και,

στην τελευταία περίπτωση, υπάρχει ακόμα «χώρος» για την δέσμευση και συνεχιζόμενη ενεργοποίη­ση του αραχιδονικού οξέος (με παραγωγή προστατευτικών προσταγλανδινών). Μεγαλύτερα μό­ρια ΜΣΑΦ δεσμεύονται ευκολότερα στην COX-2.

Η COX-1 και η COX-2 έχουν ομολογία αμινοξέων 60%. Τα δύο γονίδια έχουν το ίδιο μοριακό βάρος (72 kDa), αλλά το γονίδιο της COX-2, εντοπιζόμενο στο χρωμόσωμα 1, έχει μικρότερες διαστάσεις (8.3 kb, 10 εξόνια) από εκείνο της COX-1 (22 kb, 11 εξόνια) που ευρίσκεται στο χρωμόσωμα 9. Αυτό διευκολύνει την γρήγορη μεταγραφή της COX-2. Η αλληλουχία αμινοξέων είναι όμοια κατά 60%-90% στα διάφορα ζωικά είδη, αλλά το μέγεθος του mRNA είναι 2.8 kb για την COX-1 και 4.5 kb, για την COX-2.

Τα επίπεδα του COX-2 mRNA αυξάνονται ταχύτατα μετά από την επίδραση ορού και IL-lb στα ανθρώπινα μονοκύτταρα και μειώνονται από τα γλυκοκορτικοειδή, ενώ τα επίπεδα του 2.8 kb mRNA δεν μεταβάλλονται (Ο’ Banion MK et al, 1992).

3.1   ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΗΣ COX-2 ΣΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ

Ο ανθρώπινος γαστρεντερικός σωλήνας περιέχει κύτταρα που μπορεί να εκφράσουν την COX-2, όπως π. χ. μακροφάγα, ουδετερόφιλα, μυοϊνοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα. Η COX-2 παράγεται σε ασθενείς με γαστρίτιδα από Η. Pylori και φλεγμονώδεις εντεροπάθειες και πιθα­νώς σε άλλες γαστρεντερικές φλεγμονές.

Η COX-2 που παράγεται σε ασθενείς με ενεργό γαστρίτιδα από Η. Pylori πιθανώς συμβάλλει σε μικρό μόνο βαθμό στη σύνθεση των προσταγλανδινών, ενώ φαίνεται ότι η COX-1 παραμένει η κύρια πηγή προσταγλανδινών του γαστρικού βλεννογόνου. Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η συμβολή της COX-2 είναι πιθανώς μεγαλύτερη.

Η COX-2 δεν παράγεται από τα κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου, αν και μπορεί να αυξάνε­ται σε περιοχές γαστρικού έλκους από Η. Pylori, αλλά στη φάση της επούλωσης των γαστρικών ελκών, γι' αυτό και η αναστολή της COX-2 πιθανώς καθυστερεί την επούλωση των ελκών που προκαλεί το Η. Pylori. Σε πειραματόζωα, οι αναστολείς της COX-2 καθυστερούν την επούλωση των ελκών.

Στον άνθρωπο, η COX-2 παράγεται σε περιοχές γαστρικής βλάβης και στην περιφέρεια των ελ­κών (Mizuno Η et al, 1997). Οι προϋπάρχουσες γαστρεντερικές διαβρώσεις μπορεί να εξελι­χθούν σε έλκη, πιθανώς λόγω αναζωπύρωσης στην περιοχή της ουλοποίησης του έλκους (Yeo-mans ND et al, 1998). Και στις δύο αυτές κατασιάσεις μπορεί να παράγεται COX-2.

3.2   ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΗΣ COX-2 ΣΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ

Σε τρωκτικά, η COX-2 έχει ανευρεθεί στο εμβόλιμο σωληνάριο της παρασπειραματικής συ­σκευής και το γειτονικό φλοιώδες ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle (Harris RC et al, 1994). Ο διαιτητικός περιορισμός πρόσληψης άλατος και ύδατος αυξάνει το mRNA και την πρωτεΐνη της COX-2, ένδειξη ότι οι νεφρικές προσταγλανδίνες προέρχονται από την δραστηριότητα και της COX-1 και της COX-2 (Harris RC et al, 1994).

Ποντικοί με ανεπάρκεια της COX-1 είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ενώ οι ποντικοί με ανεπάρκεια της COX-2 απεβίωσαν από νεφρική ανεπάρκεια δευτεροπαθώς σε σπειραματο-σκλήρυνση, πιθανώς λόγω διαταραχών της ανάπτυξης (Dinchuk JE et al, 1995; Langenbach R et al, 1995).

3.3   ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΗΣ COX-2 ΣΤΟ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Στους αρουραίους, το mRNA και η πρωτεΐνη της COX-2 παράγονται στους διεγερτικούς νευρώ­νες του εγκεφάλου, κυρίως στον φλοιό και τον ιππόκαμπο, όπως και στις δενδριτικές άκανθες οι οποίες εμπλέκονται στο συναπτικό σήμα.

Η παραγωγή της COX-2 στις περιοχές αυτές ρυθμίζεται από την δραστηριότητα των συνάψεων και ενεργοποιείται από σπασμούς ή από φαρμακογενή αύξηση της συναπτικής δραστηριότητας (Yamagata Κ et al, 1993). Η συνοπτική δραστηριότητα επηρεάζει την μακροπρόθεσμη νευρω­νική σύνδεση, την ανάπτυξη του ΚΝΣ, την μάθηση και την μνήμη. Επομένως, η COX-2 μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στις κριτικές αυτές φλοιώδεις δραστηριότητες (Kaufmann WE et al, 1997).

Η νόσος Alzheimer χαρακτηρίζεται από φλεγμονώδεις εξεργασίες στον εγκέφαλο συνδεόμενες με αυξημένη παραγωγή COX-2. Στον εγκέφαλο ασθενών με νόσο Alzheimer έχει ανευρεθεί αυ­ξημένη έκφραση της πρωτείνης της COX-2 σε περιοχές αμυλοειδών πλακών.

3.4   COX-2 ΚΑΙ ΟΣΤΑ

Οι προσταγλανδίνες ρυθμίζουν τον οστικό μεταβολισμό και έχουν ποικίλες δράσεις στα οστά. Οι οστικές προσταγλανδίνες παράγονται κυρίως από τους οστεοβλάστες και δρουν τόσο σ'αυ­τούς, όσο και στις οστεοκλάστες. Η παραγωγή τους από τους οστεοβλάστες ρυθμίζεται από διά­φορα ερεθίσματα (μηχανικές δυνάμεις, τοπικά παραγόμενες ορμόνες, κυτταροκίνες) με μετα-γραφική αύξηση της COX-2.

Οι οστικές προσταγλανδίνες συμμετέχουν πιθανώς στην ενδοκυττάρια επικοινωνία μεταξύ οστε-οβλαστών και οστεοκλαστών, η οποία καθορίζει την οστική εναλλαγή σε νοσήματα, όπως η ο­στεοπόρωση. Χορηγούμενες εξωγενώς, ιδιαίτερα η PGE2, διεγείρουν τον σχηματισμό οστού (Kawaguchi Η et al, 1995), αν και εμπλέκονται στην οστική απορρόφηση την προκαλούμενη από την IL-1 (Robinson DR et al, 1975).

Η IL-1 διεγείρει σημαντικά την οστεοκλαστική οστική απορρόφηση προκαλώντας διαφοροποίη­ση και δραστηριοποίηση των ώριμων οστεοκλαστών, δράση η οποία μεταβιβάζεται από την PGE2 την παραγόμενη από την COX-2 των οστεοβλαστών και καταστέλλεται από την IL-13 και την IL-4 (Onoe Υ et al, 1996). Και τα 2 ισοένζυμα της COX έχουν ανευρεθεί στα οστεοκύτταρα κρανίου ποντικών και στους οστεοβλάστες (Kawaguchi Η et al, 1995; Pilbeam CC et al, 1997).

3.5   COX-2 ΚΑΙ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Η COX-2 παράγεται από τα αναπτυσσόμενα ωοκύτταρα και μπορεί να διευκολύνει την ωοθυ-λακιορρηξία. Παράγεται επίσης στη μήτρα και υποβοηθεί στην εμφύτευση του εμβρύου (Chak-raborty I et al, 1996) και παίζει σημαντικό ρόλο στην έναρξη του τοκετού (Crankshaw DJ and Dyal R, 1994).

3.6   COX-2 ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η COX-2 παίζει ρόλο στη διατήρηση της παραγωγής της αγγειακής προστακυκλίνης (Schmed-tje JF Jr et al, 1997).

3.7   ΕΚΦΡΑΣΗ THΣ COX-2 ΣΤΗΝ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

3.7.1   Σε πειραματόζωα

Η πρωτεΐνη της COX αυξάνεται στον υμένα τρωκτικών με αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό και σχετίζεται με την βαρύτητα της λευκοκυτταρικής διήθησης (Emery Ρ, 1996). Η COX έχει ανευρεθεί στα υμενικά επενδυματικά κύτταρα, σε υμενικά παρόμοια με ινοβλά­στες κύτταρα και στους υποχόνδριους οστεοβλάστες (Crofford LJ,  1997). Δεν έχει ανευρεθεί στον φυσιολογικό υμένα ή στον χόνδρο των αρουραίων και η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών κα­ταργεί και την έκφραση της COX και την αρθρίτιδα. Η COX-2 παράγεται στους υμενικούς ι­στούς αρουραίων με αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό (Anderson GD et al, 1996). Ο ειδικός αναστολέας της COX-2, SC-58125 είναι εξίσου αποτελεσματικός με την ινδομεθακίνη στην αναστροφή του οιδήματος των ποδών και στην αναστολή του σχηματισμού της PGE₂.

3.7.2   Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα

Οι υμενικοί ιστοί ασθενών με ΡΑ παράγουν μεγάλες ποσότητες προσταγλανδινών και περιέχουν COX-2 σε μεγάλες συγκεντρώσεις στα μονοπύρηνα και το ενδοθήλιο των αγγείων και λιγότερο του υμένα (Crofford LJ et al, 1994).

Στον υμένα ασθενών με φλεγμονώδεις αρθροπάθειες (ρευματοειδή και ψωριασική αρθρίτιδα, ΑΣ) η COX-2 χρωματίζεται έντονα στο ενδοθήλιο, τα επενδυματικά κύτταρα και σε κύτταρα πα­ρόμοια με ινοβλάστες και χονδροκύτταρα και λιγότερο στον υμένα ασθενών με ΟΑ.

 3.7.3   Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα

Η COX-2 συγκεντρώνεται πολύ περισσότερο στον υμένα ασθενών με ΡΑ, παρά ΟΑ. Κατ' άλλους, ο οστεοαρθριτικός χόνδρος παράγει μεγάλες ποσότητες προσταγλανδινών, παρόμοιες με τις πα­ρατηρούμενες στη ΡΑ. Η δεξαμεθαζόνη και η ινδομεθακίνη αναστέλλουν την παραγωγή PGE2, αλλ’ όχι νιτρικού οξέος, στον οστεοαρθριτικό χόνδρο. Αντίθετα, η μονο-οξεική NG- μονομεθυλ-L-αργινίνη, η οποία αναστέλλει την παραγωγή νιτρικού οξέος σε οστεοαρθριτικό χόνδρο >90%, αυξάνει σημαντικά την παραγωγή PGE₂.

Η PGE2 αναστρέφει την αποδόμηση των πρωτεογλυκανών την προκαλούμενη από IL-1 σε καλ­λιέργειες βοείου και ανθρώπινου χόνδρου, αναστέλλει την έκφραση της κολλαγενάσης και της στρομελυσίνης σε ανθρώπινους υμενικούς ινοβλάστες και αυξάνει την σύνθεση του κολλαγόνου τύπου II και των πρωτεογλυκανών.

Οι προσταγλανδίνες διεγείρουν την έκφραση του γονιδίου του κολλαγόνου τύπου II σε ανθρώπι­να χονδροκύτταρα. Αντίστροφα, μπορεί να προάγουν την αποδόμηση της θεμέλιας ουσίας του χόνδρου. Π.χ. η PGE2 ενεργοποιεί τις μεταλλοπρωτεάσες, όπως έχει δειχθεί σε επιθηλιακά κύτ­ταρα, ανθρώπινα υμενοκύτταρα και καλλιέργειες ανθρώπινου οσιεοαρθριτικού χόνδρου (Mehi-dante Κ et al, 1995; Tsujii M and DuBois RN, 1995).

Τα τελικά προϊόντα της κυκλοξυγενάσης (π.χ. PGE1, PGE2) που απελευθερώνονται από τα χον­δροκύτταρα και τα υμενικά κύτταρα έχουν και αναβολική και καταβολική δράση στον μεταβο­λισμό της θεμέλιας ουσίας.

3.8     ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ COX-2 ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΡΘΟΥ-ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

Στον άνθρωπο, οι όγκοι του ορθού-παχέος εντέρου παράγουν αυξημένες ποσότητες προστα­γλανδινών (ιδιαίτερα PGE₂) σε σύγκριση με τον φυσιολογικό βλεννογόνου του παχέος εντέρου, όπου μπορεί να προσβάλλουν διάφορες οδούς που ρυθμίζουν την ανοσιακή εποπτεία, την κυτ­ταρική ανάπτυξη, την συγκόλληση, την απόπτωση και την διαφοροποίηση (Eberhart CE and DuBois RN, 1995; Subbaramaia Κ et al, 1997).

Η αυξημένη παραγωγή προσταγλανδινών από τα νεοπλάσματα του ορθού-παχέος εντέρου συν­δέεται με αυξημένη έκφραση της COX-2. Η παραγόμενη από τα γαστρεντερικό επιθηλιακά νε­οπλάσματα COX-2 φαίνεται ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη των όγκων. Παρόμοια, αυξημένη έκ­φραση της COX-2 έχει ανευρεθεί σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου. Το mRNA της COX-2 είναι αυξημένο στο 86% των καρκινωμάτων, ενώ η έκφραση της COX-1 είναι παρόμοια τόσο σε καρκινικούς, όσο και σε φυσιολογικούς, ιστούς (Eberhart CE et al, 1994).

3.9   ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ ΤΗΣ COX-2

Η εκτίμηση της παραγωγής της COX-1 γίνεται με τον ραδιοανοσομετρικό προσδιορισμό θρομ­βοξάνης (ΤΧΑ2 ΤΒΑ2) με πηγή τα αιμοπετάλια τα οποία δεν περιέχουν COX-2. Ο προσδιορι­σμός της τελευταίας γίνεται από μονοπύρηνα μακροφάγα μετά από διέγερση με λιποπολυσακ-χαρίδη και ανοσοραδιομετρικό προσδιορισμό της PGE2.

Η εκτίμηση των παραγόντων αυτών μπορεί να γίνει και σε πλήρες αίμα με την τροποποιημένη μέθοδο William Harvey (William Harvey Human Modified Whole Blood Assay-WHMA), όπου η COX-2 προσδιορίζεται από καλλιέργεια ανθρώπινων επιθηλιακών κυττάρων (κύτταρα Α549) μετά από διέγερση με IL-1 (Warner TD et al, 1999). Σύμφωνα με την μέθοδο αυτή, η ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση των ΜΣΑΦ δεν υπολογίζεται στο 50% της αναστολής των προστανοει-δών (ICso), αλλά στο 80% (ICso), δεδομένου ότι η ισχύς των φαρμάκων ποικίλλει σε διάφορες συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στους ιστούς και οι τιμές αναστολής στη θεραπευτική πράξη κυμαίνονται μεταξύ 74% και 89% (Warner TD et al, 1999).

3.10     ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΣΑΦ ΩΣ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ COX-2

Σύμφωνα με τις παραπάνω μεθόδους προσδιορισμού της επιλεκτικότητας των ΜΣΑΦ, τα φάρ­μακα αυτά μπορούν να διακριθούν σε ορισμένες κατηγορίες, ανάλογα με την ισχύ και την επι­λεκτικότητα αναστολής της COX-2 (Vane JR et al, 1999; Warner TD et al, 1999).

Α)    Μη εκλεκτικοί αναστολείς

• Ασπιρίνη
• Ινδομεθακίνη
• Ναπροξένη
• Πιροξικάμη
• Σουλινδάκη
• Δικλοφενάκη
• Κετοπροφαίνη
• Νιφλουμικό οξύ
• Ιμπουπροφαίνη
• Μεφαιναμικό οξύ

Β)    Επιλεκτικοί ή εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2

• Νιμεσουλίδη
• Μελοξικάμη
• Ετοδολάκη

Γ)    Ειδικοί αναστολείς της COX-2

• Ροφεκοξίμπη
• Σελεκοξίμπη
• Πειραματικά ΜΣΑΦ (NS398, SC58125, RS 57067, Β-367, JTE-522, κ.ά.)
  Δ)   Ασθενείς αναστολείς της COX-1 και COX-2
• Διφλουνιζάλη
• Σαλικυλικό νάτριο
• Σουλινδάκη
• Παρακεταμόλη
• 5-αμινοσαλικυλικό οξύ

Ως μη εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 ορίζονται τα ΜΣΑΦ που, ανάλογα με τη δόση τους, μπορούν να αναστείλουν πλήρως τόσο την COX-1, όσο και την COX-2.

Η γαστροτοξικότητα των ΜΣΑΦ αυτών είναι ανάλογη με τη δόση τους, μολονότι ορισμένα απ' αυτά εμφανίζουν επιλεκτικότερη αναστολή της COX-2. Π.χ., η συγκέντρωση της δικλοφενάκης που αναστέλλει την COX-2 κατά 80% (αντιφλεγμονώδης δράση) αναστέλλει και την COX-1 κα­τά 70% (αμφίβολη ασφάλεια), αν και η δικλοφενάκη αναστέλλει εκλεκτικά την COX-2, 5 φορές περισσότερο από την COX-1. Αλλοι παράγοντες, όπως η ημιπερίοδος ζωής, μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο. Παράδειγμα η πιροξικάμη, η οποία έχει σημαντική γαστροτοξικότητα, χωρίς αν­τίστοιχα να αναστέλλει επιλεκτικά σε μεγάλο βαθμό την COX-1, λόγω της μεγάλης ημιπεριόδου ζωής της.

Ως επιλεκτικοί ή εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 (preferential/selective inhibitors) ορίζονται τα ΜΣΑΦ στα οποία οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις που προκαλούν αναστολή της COX-2 κατά 80% αναστέλλουν τη COX-1 μόνο κατά 25% και συνεπώς διαθέτουν ευρύ «θεραπευτικό παρά­θυρο». Πάντως, και στην ομάδα αυτή η αύξηση της δοσολογίας μπορεί να συνοδευθεί από γαστροτοξικότητα.

Ως ειδικοί αναστολείς της COX-2 χαρακτηρίζονται η ροφεκοξίμπη, πιθανώς η σελεκοξίμπη και πολλά άλλα παράγωγα που είναι σε πειραματικό προκλινικό ή κλινικό στάδιο (NS398, SC58125, RS 57067, Β-367, JTE-522, κ.ά.)

Ως ασθενείς αναστολείς της COX-1 και COX-2 ορίζονται τα ΜΣΑΦ ή άλλα παράγωγα που εμφανίζουν ασθενή δράση και προς τις δύο ισόμορφες του ενζύμου, και επομένως έχουν μικρή αντιφλεγμονώδη δράση και ελάχιστη γαστροτοξικότητα.

3.11   ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ COX-2

• Μπορεί να εξασθενήσουν την νεφρική λειτουργία, σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή α­
  νεπάρκεια ή υπο-ογκαιμία (Spangler RS, 1996)
• Εχουν αντιπυρετική δράση (Tanaguchi Y et al, 1997)
  • Εχουν αναλγητική δράση ισοδύναμη με τους μη εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2, ένδει­ξη ότι η COX-2 του εγκεφάλου παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταβίβαση της αντίληψης του
    περιφερικού πόνου.
  • Η αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ αποδίδεται σε περιφερική αναστολή της σύνθεσης των εικο­σανοειδών σε περιοχές ιστικής βλάβης (Cashman J and McAnulty G, 1995; Cashman JN, 1996). Πάντως, τα ΜΣΑΦ φαίνεται ότι έχουν και κεντρική αναλγητική δράση, εξαρτώμενη α­πό την αναστολή της δραστηριότητας της COX στο ΚΝΣ.
  • Μειώνουν την συχνότητα και καθυστερούν την έκφραση και/ή επιβραδύνουν την εξέλιξη
    της νόσου Alzheimer (Breitner JCS et al, 1996)

Εχουν πιθανώς ισοδύναμη δράση με τους μη εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2 στην ωορ-ρηξία και τον τοκετό

•    Μπορεί να παίζουν ρόλο στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα και να προλάβουν την ανάπτυξη του οισοφάγου Barrett (Buttar NS et al, 2002) και του καρκίνου του παχέος εντέρου (Kawamori T and Rao CV, 1998).

Εκτός των αναστολέων της COX-2, η ασπιρίνη και άλλα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν τον σχε­τικό κίνδυνο εμφάνισης ή ανάπτυξης κακοηθών όγκων του γαστρεντερικού, ιδιαίτερα καρκί­νου του ορθού-παχέος εντέρου, σε ποσοστό 50% (DuBois RN et al, 1996; Thun MJ, 1996). Σε τρωκτικά με χημικά προκληθέντα καρκίνο του ορθού-παχέος εντέρου, τα ΜΣΑΦ έχουν χημειοπροστατευτική δράση (Thun MJ, 1996).

• Δεν επηρεάζουν την COX-1 του γαστρικού βλεννογόνου και επομένως δεν αναστέλλουν την
  παραγωγή των γαστρικών προσταγλανδινών, γι'αυτό και πιθανώς είναι λιγότερο γαστροτοξι-
  κοί. Πάντως, σε αρουραίους, οι γαστροελκογόνες ιδιότητες των συμβατικών ΜΣΑΦ δεν προκύπτουν μόνον από την αναστολή της COX-1, αλλά και της COX-2 (Tanaka A et al, 2001)
• Προλαβαίνουν ή μειώνουν την βαρύτητα της οξείας παγκρεατίτιδας, σε πειραματόζωα (Song
  AM et al, 2002)
• Είναι αποτελεσματικοί, σε συνδυασμό με Mycophenolate Mofetil, περισσότερο από το καθέ­να φάρμακο ξεχωριστά, σε ποντικούς με νεφρικό λύκο (Zoja C et al, 2001)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Σήμερα πιστεύεται ότι η επίδραση φυσιολογικών ερεθισμάτων προκαλεί την παραγωγή προστα­γλανδινών κυρίως μέσω της οδού της COX-1 με τελικό προορισμό την προστασία του γαστρικού βλεννογόνου και την φυσιολογική αιμόσταση και αυξάνεται μόνο κατά 2-4 φορές με την επίδραση παθολογικών ερεθισμάτων. Αντίθετα, η επίδραση παθολογικών φλεγμονογόνων ερεθισμάτων προ­καλεί πολλαπλάσια ενεργοποίηση της οδού της COX-2 και την παραγωγή προσταγλανδινών οι ο­ποίες επάγουν το φαινόμενο της φλεγμονής, ταυτόχρονα με την παραγωγή άλλων φλεγμονογόνων παραγόντων, όπως ορισμένων κυτταροκινών και πρωτεϊνασών (Vane J, 1994; Vane JR et al, 1998; Vane JR et al, 1999). Η ισομερής αναστολή των δύο ενζυμικών συστημάτων COX-1 και COX-2 από τα ΜΣΑΦ οδηγεί σε καταστολή της φλεγμονής, αλλά και στην ταυτόχρονη κατάργηση των προστατευτικών ιδιοτήτων ορισμένων προσταγλανδινών με αποτέλεσμα την εμφάνιση των γνω­στών ανεπιθύμητων ενεργειών των ΜΣΑΦ, κυρίως από τον γαστρεντερικό σωλήνα.

3.12   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Όπως τα συμβατικά ΜΣΑΦ, οι κοξίμπες μεταβολίζονται στο ήπαρ : Η ροφεκοξίμπη κυρίως με αναγωγή από κυτοσολικά ένζυμα και η σελεκοξίμπη, από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώ-ματος P450(CYP). Η ροφεκοξίμπη, επειδή δεν μεταβολίζεται σημαντικά από το CYP, έχει λιγό­τερες αλληλεπιδράσεις από την σελεκοξίμπη. Πάντως, οι δυνητικοί επαγωγείς του CYP, όπως η ριφαμπικίνη, μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ροφεκοξίμπης λόγω επαγωγής της γε­νικής ηπατικής μεταβολικής δραστηριότητας.

Η σελεκοξίμπη μεταβολίζεται από το CYP2C9 και μπορεί να μειωθεί ή αυξηθεί από παράγοντες που τροποποιούν το CYP2C9. Αναστέλλει επίσης το CYP2D6 και μπορεί να επηρεάσει τις συγ­κεντρώσεις των υποστρωμάτων του CYP2D6. Παρόμοια με τα ΜΣΑΦ, πολλές φαρμακοδυναμι­κές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν τις κοξίμπες σχετίζονται με την αναστολή της παρα­γωγής νεφρικών προσταγλανδινών. Πάντως, οι κοξίμπες δεν έχουν αντιαιμοπεταλιακή δράση, γι'αυτό και είναι πιθανώς προτιμότερες σε ασθενείς που ακολουθούν αντιθρομβωτική αγωγή.

3.13   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ COX-2

• Αρχική θεραπεία σε ηλικιωμένα άτομα
• Ασθενείς με ιστορικό πεπτικού έλκους ή/και δυσπεπτικά ενοχλήματα
  • Ασθενείς θεραπευόμενοι ταυτόχρονα με κορτικοειδή ή ασπιρίνη (ακόμα και σε μικρές δό­
    σεις)
  • Πάσχοντες από άλλα σοβαρά νοσήματα.

3.14   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

3.14.1    ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Όλα τα διαθέσιμα ΜΣΑΦ αναστέλλουν και την COX-1 και την COX-2 και επομένως μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές. Η δυνητικότητα αναστολής της COX-1 από τα ΜΣΑΦ συγκριτικά με την COX-2 σχετίζεται πιθανώς με την ανάπτυξη ελκών και των επιπλο­κών τους (Singh G et al, 1997; Garcia - Rodriguez LA; 1997). Πάντως, ανεξάρτητα από την in vitro σχετική δυνητικότητα αναστολής της COX-1, συγκριτικά με την COX-2, τα ΜΣΑΦ που ε­πιτυγχάνουν συγκεντρώσεις στο πλάσμα in vivo επαρκείς να αναστείλουν την COX-1 μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο των γαστρεντερικού επιπλοκών.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΓΑΣΤΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ

ΜΕΛΕΤΗ  CLASS  (Celecoxib  Long-term Arthritis  Safety Study)   (Silverstein FE et al,

2000)

• Η σελεκοξίμπη, σε δόση 400 mg/12ωρο (2 και 4 φορές μεγαλύτερη από την μέγιστη δόση
  την χρησιμοποιούμενη στη ΡΑ και την ΟΑ, αντίστοιχα), συνδέεται με μικρότερη συχνότητα
  συμπτωματικών ελκών και επιπλοκών του έλκους, όπως και άλλων κλινικά σημαντικών α­νεπιθύμητων ενεργειών, συγκριτικά με την Ιμπουπροφαίνη (800 mg/24ωρο) ή την δικλοφενάκη (75 mg/12ωρο).
• Η μείωση των επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς που
  δεν παίρνουν ταυτόχρονα μικρές δόσεις ασπιρίνης.

ΜΕΛΕΤΗ SUCCESS I (Successive Celecoxib Efficacy and Safety) (Goldstein JL et al, 2001)

• Η σελεκοξίμπη, σε δόσεις 200 και 400 mg ημερησίως, είναι εξίσου αποτελεσματική με τηνδικλοφενάκη (100 mg/24ωρο) και την ναπροξένη (1.000 mg/24ωρο) στον έλεγχο του πόνου της οστεοαρθρίτιδας. Δόσεις 200 mg είναι εξίσου αποτελεσματικές με 400 mg σελεκοξίμπης ημερησίως
• Προκαλεί λιγότερο συχνά γαστρεντερικό έλκη ή επιπλοκές του έλκους (γαστρορραγία ή διά­
  τρηση) από την δικλοφενάκη και την ναπροξένη
• Συνδέεται με 2-4 φορές μικρότερη συχνότητα νοσοκομειακής νοσηλείας λόγω επιπλοκών α­
  πό το ανώτερο γαστρεντερικό, συγκριτικά με την δικλοφενάκη ή την ναπροξένη
• Ευθύνεται για λιγότερες επιπλοκές από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως κοιλιακό πόνο,
  ναυτία ή δυσπεψία, και μικρότερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας, συγκριτικά με την δικλοφενάκη και την ναπροξένη.

ΜΕΛΕΤΗ VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) (Bombardier C et al, 2000)

• Η ροφεκοξίμπη, σε δόση 50 mg εφάπαξ ημερησίως, είναι εξίσου αποτελεσματική με την να­προξένη (500 mg/ 12ωρο) σε ασθενείς με ΡΑ
• Μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης συμπτωματικών (επώδυνων) ελκών και κλινικών επιπλοκών
  από το ανώτερο γαστρεντερικό (διατρήσεις, απόφραξη και αιμορραγία) κατά 54%
• Μειώνει τον κίνδυνο των επιπλεκόμενων ανώτερων γαστρεντερικών συμβαμάτων (επιπλεκό-
  μενες διατρήσεις, αποφράξεις και αιμορραγία) κατά 57% και τον κίνδυνο αιμορραγίας από οποιοδήποτε σημείο του γαστρεντερικού σωλήνα, κατά 62%.

ΜΕΛΕΤΗ ADVANTAGE (Assessmen of Difference between Vioxx and Naproxen to Ascer­tain Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness) (Geba GP et al, 2001)

• Οι ασθενείς που παίρνουν ροφεκοξίμπη χρειάζονται λιγότερα γαστροπροστατευτικά φάρ­
  μακα, αν και ανακουφίζονται από τον πόνο και την φλεγμονή της οστεοαρθρίτιδας στον ίδιο βαθμό, συγκριτικά με την ναπροξένη
• Η ροφεκοξίμπη ευθύνεται λιγότερο συχνά για διακοπή της θεραπείας λόγω γαστρεντερικών
  επιπλοκών από την ναπροξένη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Οι αναστολείς της COX-2 φαίνεται ότι είναι ασφαλέστεροι για το γαστρεντερικό από τα συμβατικά ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με 4 μεγάλες μελέτες (VIGOR, ADVANTAGE, CLASS και SUCCESS) σε περισσότερους από 39.000 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα ή ρευματοειδή αρθρίτιδα, η ροφεκοξίμπη και η σελεκοξίμπη, σε υπερθεραπευτικές δόσεις, ευθύνονται για σημαντικά μικρότερη συχνότητα γαστρεντερικών επιπλοκών από τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ (ναπροξένη, ιμπουπροφαίνη ή δικλοφενάκη). Μειωμένο κίνδυνο επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό έχουν οι ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου και αυτοί που θεραπεύονται ταυτόχρονα με μικρές δόσεις ασπι­ρίνης και κορτικοειδή.

3.14.2      ΚΝΙΔΩΣΗ Ή/ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΟΟΙΔΗΜΑ (σπάνια) (Kelkar PS et al, 2001)

3.14.3      ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Οι αναστολείς της COX-2, όπως τα συμβατικά ΜΣΑΦ, μπορούν να προκαλέσουν κατακράτηση χλωριούχου νατρίου και ύδατος, οδηγώντας σε οίδημα και αύξηση της αρτηριακής πίεσης, και να εξασθενήσουν την νεφρική λειτουργία και την GFR (Woywodt A et al, 2001; Ahmad SR et al, 2002; Schwartz JI et al, 2002). Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί 50 περιπτώσεις νεφρικής ανε­πάρκειας με την σελεκοξίμπη και την ροφεκοξίμπη. Περισσότερο επιρρεπείς σε νεφρική βλάβη είναι οι ασθενείς με προϋπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική δυσλειτουργία, θεραπευόμενοι με διουρητικά ή/και αναστολείς του ΜΕΑ και οι ηλι­κιωμένοι.

Κατ 'άλλους, σε υγιή ηλικιωμένα άτομα η σελεκοξίμπη και η ροφεκοξίμπη επηρεάζουν την νε­φρική λειτουργία στον ίδιο βαθμό με την ναπροξένη (Schwartz JI et al, 2002).

3.14.4   ΘΡΟΜΒΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

Οι εκλεκτικοί και μη αναστολείς της COX μειώνουν την παραγωγή αγγειακής προστακυκλίνης στην περιοχή του μυοκαρδιακού εμφράκτου, ανατρέποντας την ισορροπία προστακυκλίνης/ θρομβοξάνης υπέρ της θρομβοξάνης, ενός προθρομβωτικού εικοσανοειδούς. Η σχετική αύξηση της θρομβοξάνης, σε συνδυασμό με την ελάττωση της προστακυκλίνης, στην περιοχή του εμφράκτου μπορεί να οδηγήσει σε καρδιαγγειακές θρομβωτικές επιπλοκές (Bing RJ and Lomnicka M, 2002).

Ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών επιπλοκών από τους αναστολείς της COX-2 δεν έχει δι­ευκρινισθεί. Η ροφεκοξίμπη συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβωτικών καρδιαγγειακών ε­πεισοδίων (μυοκαρδιακό έμφρακτο, ασταθής στηθάγχη, καρδιακή θρόμβωση, καρδιακή ανακο­πή, αιφνίδιος ή ανεξήγητος θάνατος, ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια και παροδικές ισχαιμικές προσβολές), συγκριτικά με την ναπροξένη (μελέτη VIGOR).