Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι δο­μι­κό α­νά­λο­γο του φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος (4-ΝΗ₂ Ν₁₀-methylfolic acid). Ε­χει μί­αν α­μι­νο­μά­δα (ΝΗ₂) στη θέ­ση C₄, μί­α με­θυ­λο­μά­δα (CH₃) στη θέ­ση Ν₁₀ και έ­να πλή­ρως ο­ξει­δω­μέ­νο δα­κτύ­λιο πτε­ρι­δί­νης, που κα­θι­στά το μό­ριο α­νε­νερ­γό σαν συμ­πα­ρά­γον­τα. Eί­ναι α­σθε­νές ο­ξύ, πε­ρι­έ­χον του­λά­χι­στον 85% 4-α­μι­νο-10-με­θυ­λο­φυλ­λι­κό ο­ξύ και μι­κρά πο­σά σχε­τι­κών συ­στα­τι­κών. Υ­πάρ­χει σαν πορ­το­κα­λό­χρους-κα­φε­ο­ει­δής κρυ­σταλ­λι­κή σκό­νη, πρα­κτι­κά α­δι­ά­λυ­τη στο ύ­δωρ και το οι­νό­πνευ­μα και έ­χει μο­ρια­κό βά­ρος 454.45. Η να­τρι­ού­χος με­θο­τρε­ξά­τη υ­πάρ­χει σαν κί­τρι­νη, μη υ­δα­το­δι­α­λυ­τή, σκό­νη. Η ε­νέ­σι­μη με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει pH 7.5-9. Τα εμ­πο­ρι­κά σκευ­ά­σμα­τα της ε­νέ­σι­μης να­τρι­ού­χου με­θο­τρε­ξά­της πε­ρι­έ­χουν βεν­ζυ­λι­κή αλ­κο­ό­λη σαν συν­τη­ρη­τι­κό ή δεν πε­ρι­έ­χουν συν­τη­ρη­τι­κά.

2.4.1   ΧΗΜΕΙΑ 

Με­θο­τρε­ξά­τη (α­με­θο­πτε­ρί­νη) (Methotrexate)

• Χη­μι­κό ό­νο­μα:N-[4-[[2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyl]-methylamino]benzoyl]-L-glutamic acid
• Μο­ρια­κός τύ­πος : C₂₀H₂₂N₈O₅

ΕΙΚΟΝΑ 128 : Συν­τα­κτι­κός τύ­πος με­θο­τρε­ξά­της 

2.4.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ

2.4.2.1  Αναστολή διϋδροφολικής αναγωγάσης

Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι δο­μι­κά πα­ρό­μοι­α με το φο­λι­κό ή 7, 8-δι­ϋ­δρο­φο­λι­κό (FH₂), το φυ­σι­κό υ­πό­στρω­μα και δυ­νη­τι­κός αν­τα­γω­νι­στι­κός α­να­στο­λέ­ας της δι­ϋ­δρο­φο­λι­κής α­να­γω­γά­σης (DHFR). Η DHFR εί­ναι το ε­ξαρ­τώ­με­νο α­πό το α­νηγ­μέ­νο φω­σφο­ρι­κό νι­κο­τι­να­μι­δο-α­δε­νι­νο-δι­νου­κλε­ο­τί­διο (NADPH) έν­ζυ­μο, το ο­ποί­ο κα­τα­λύ­ει την α­να­γω­γή του FH₂ σε 5,6,7,8-τε­τρα­ϋ­δρο­φο­λι­κό (FH₄), και, σε μι­κρό­τε­ρο βαθ­μό, του φο­λι­κού ο­ξέ­ος σε FH₂.Το FH₄ α­πο­τε­λεί α­πα­ραί­τη­το με­τα­βο­λί­τη κα­τά την κυτ­τα­ρι­κή δι­αί­ρε­ση και την βι­ο­σύν­θε­ση των α­μι­νο­ξέ­ων. Χρη­σι­μεύ­ει στην με­τα­τρο­πή της 2-δε­ο­ξυ­ου­ρι­δι­λά­της σε θυ­μι­δι­λι­κό ο­ξύ, το ο­ποί­ο εί­ναι α­πα­ραί­τη­το για την σύν­θε­ση της πυ­ρι­μι­δί­νης και του DNA των κυτ­τά­ρων και την με­τα­φο­ρά μιας ο­μά­δας άν­θρα­κα στη βι­ο­συν­θε­τι­κή ο­δό των που­ρι­νών και στην πα­ρα­γω­γή της α­μι­νο­γλυ­κί­νης.  

Το FH₄ προ­σφέ­ρει έ­ναν α­πλό άν­θρα­κα σε πολ­λές αν­τι­δρά­σεις που εμ­πλέ­κον­ται στην de novo σύν­θε­ση των που­ρι­νών και των πυ­ρι­μι­δι­νών, τον σχη­μα­τι­σμό των πο­λυ­α­μι­νών και την τραν­σμε­θυ­λί­ω­ση των φω­σφο­λι­πι­δί­ων και των πρω­τε­ϊ­νών. Το FH₂ δεν μπο­ρεί να δρά­σει σαν υ­πό­στρω­μα στις αν­τι­δρά­σεις με­τα­τρο­πής του FH₄ στα πα­ρά­γω­γά του, γι' αυ­τό και η ά­θροι­σή του συν­δέ­ε­ται με έλ­λει­ψη της δε­ξα­με­νής των α­να­χθέν­των συμ­πα­ρα­γόν­των του φο­λι­κού. 

Η με­θο­τρε­ξά­τη δε­σμεύ­ει την DHFR α­να­στέλ­λον­τας την με­τα­τρο­πή του FH₂ σε FH₄ και τις εν­δο­κυτ­τά­ρι­ες δι­α­δι­κα­σί­ες οι ο­ποί­ες ε­ξαρ­τών­ται α­πό την με­τα­φο­ρά μιας ο­μά­δας άν­θρα­κα. Η α­να­γω­γή του FH₄ α­να­στέλ­λει στη συ­νέ­χεια την με­τα­τρο­πή της μο­νο­φω­σφο­ρι­κής δε­ο­ξυ­ου­ρι­δί­νης σε μο­νο­φω­σφο­ρι­κή δε­ο­ξυ­θυ­μι­δί­νη και την πα­ρα­γω­γή του θυ­μι­δι­λι­κού και ι­νο­σι­νι­κού ο­ξέ­ος.  

Η με­θο­τρε­ξά­τη και τα πα­ρά­γω­γά της πα­ρεμ­βαί­νουν στις συν­θε­τι­κές ο­δούς οι ο­ποί­ες α­παι­τούν συμ­πα­ρά­γον­τες του φο­λι­κού έμ­με­σα, μέ­σω α­να­στο­λής της DHFR, και με ά­με­σο αν­τα­γω­νι­σμό στα συμ­πα­ρά­γον­τα ση­μεί­α σύν­δε­σης. 

΄Εμ­με­σος μη­χα­νι­σμός : Ε­ξαρ­τά­ται α­πό την σύν­θε­ση θυ­μι­δι­λι­κού ο­ξέ­ος, το ο­ποί­ο α­πο­τε­λεί έ­να βή­μα στη σύν­θε­ση του DNA και πε­ρι­ο­ρί­ζε­ται στην ε­νερ­γό δι­αί­ρε­ση των κυτ­τά­ρων. Στη διά­ρκεια της σύν­θε­σης της θυ­μι­δι­λά­της, το με­θυ­λε­νο-FH₄ προ­σφέ­ρει μί­α με­θυ­λο­μά­δα και ο­ξει­δώ­νε­ται σε FH₂. Για να δρά­σει ε­πί­σης σαν συμ­πα­ρά­γον­τας, το FH₂ πρέ­πει να α­να­χθεί σε FH₄ α­πό την DHFR.  

Η με­θο­τρε­ξά­τη α­να­στέλ­λει την DHFR με με­γά­λη συγ­γέ­νεια, ο­δη­γών­τας σε ά­θροι­ση δι­ϋ­δρο­φο­λι­κών (FH₂ και FH₂-glun) και σχε­τι­κή α­νε­πάρ­κεια της FH₄. Τα με­ρι­κά ο­ξει­δω­μέ­να φο­λι­κά (FH₂ και FH₂-glun) δι­α­τη­ρούν την συγ­γέ­νειά τους με έν­ζυ­μα που α­παι­τούν συμ­πα­ρά­γον­τες του φο­λι­κού και α­να­στέλ­λουν αν­τα­γω­νι­στι­κά το υ­πο­λει­πό­με­νο FH₄ (Bleyer WA, 1978; Jolivet J et al, 1983; Calabresi P and Chabner BA, 1990).  

Η 7-υδροξυμεθοτρεξάτη (7-OH-MTX) α­να­στέλ­λει 200 φο­ρές λι­γό­τε­ρο την DHFR α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη. Τα πο­λυ­γλου­τα­μι­κά πα­ρά­γω­γα της με­θο­τρε­ξά­της α­να­στέλ­λουν την DHFR με με­γα­λύ­τε­ρη συγ­γέ­νεια (Fry DW et al, 1982), την α­πο­χω­ρί­ζουν βρα­δύ­τε­ρα και μέ­νουν στα κύτ­τα­ρα πε­ρισ­σό­τε­ρο (Balinska M et al, 1981; Fry DW et al, 1982; Jolivet J et al, 1982) α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη, πα­ρα­τεί­νον­τας την αν­τι­φο­λι­κή δρά­ση. 

΄Α­με­σος μη­χα­νι­σμός : Η ά­με­ση σύν­δε­ση της με­θο­τρε­ξά­της με έν­ζυ­μα τα ο­ποί­α α­παι­τούν φο­λι­κά εί­ναι ση­μαν­τι­κή μό­νο για κύτ­τα­ρα που πε­ρι­έ­χουν υ­ψη­λά ε­πί­πε­δα πο­λυ­γλου­τα­μα­τών της με­θο­τρε­ξά­της. Η με­θο­τρε­ξά­τη και η 7-OH-MTX α­να­στέλ­λουν τα βι­ο­συν­θε­τι­κά έν­ζυ­μα τα ε­ξαρ­τώ­με­να α­πό το φο­λι­κό σε μι­κρό­τε­ρο βαθ­μό α­πό τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες μα­κράς α­λύ­σου.   

Η με­θο­τρε­ξά­τη α­σκεί την με­γα­λύ­τε­ρη α­να­σταλ­τι­κή της δρά­ση σε κύτ­τα­ρα υ­φι­στά­με­να ε­νερ­γό σύν­θε­ση του DNA, ι­δι­αί­τε­ρα ευ­ρι­σκό­με­να στην S φά­ση του κυτ­τα­ρι­κού κύ­κλου, ό­πως εί­ναι κυ­ρί­ως τα κύτ­τα­ρα της ε­πι­δερ­μί­δας και του γα­στρεν­τε­ρι­κού συ­στή­μα­τος. 

Στη θε­ρα­πεί­α της ΡΑ, α­να­στέλ­λει τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων ή άλ­λων κυτ­τά­ρων υ­πεύ­θυ­νων για την αρ­θρι­κή φλεγ­μο­νή. Πάν­τως, αν­τί­θε­τα α­πό την α­να­με­νό­με­νη μεί­ω­ση του α­ριθ­μού των CD₄ λεμ­φο­κυτ­τά­ρων του πε­ρι­φε­ρι­κού αί­μα­τος, ο αριθμός των CD₃ και CD₄ λεμ­φο­κυτ­τά­ρων αυξάνεται (Weinblatt ME et al, 1988). Α­κό­μα, φαίνεται ό­τι δεν δρα στη ΡΑ α­πλώς και μόνο σαν κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό στα κύτ­τα­ρα τα υ­πεύ­θυ­να για την φλεγ­μο­νή, δε­δο­μέ­νου ό­τι :  

α)   Το φο­λι­κό συ­χνά χο­ρη­γεί­ται συμ­πλη­ρω­μα­τι­κά για να προ­φυ­λά­ξει α­πό τις ε­πι­πλο­κές της θε­ρα­πεί­ας με μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της per os, αλ­λά δεν μει­ώ­νει την θε­ρα­πευ­τι­κή της α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα (Morgan SL et al, 1990; Morgan SL et al, 1994).

β)   Η κα­τα­στο­λή του μυ­ε­λού και η στο­μα­τί­τι­δα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη ο­φεί­λον­ται μάλ­λον σε α­να­στο­λή του πολ­λα­πλα­σια­σμού των κυτ­τά­ρων, αλ­λά δεν σχε­τί­ζον­ται με τις θε­ρα­πευ­τι­κές δρά­σεις του φαρ­μά­κου. Οι το­ξι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της σχε­τί­ζον­ται πε­ρισ­σό­τε­ρο με χα­μη­λά ε­πί­πε­δα φο­λι­κών στον ο­ρό και τους ι­στούς (Weinblatt ME and Fraser P, 1989; al-Awadhi A et al, 1993).

2.4.2.2   Πολυγλουταμινοποίηση 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη σε μί­αν ε­φά­παξ δό­ση, α­νευ­ρί­σκε­ται στην κυ­κλο­φο­ρί­α για σχε­τι­κά σύν­το­μο χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα, με­τά το ο­ποί­ο α­να­κα­τα­νέ­με­ται στους ι­στούς, ό­που κα­τα­κρα­τά­ται α­πό τα κύτ­τα­ρα και με­τα­τρέ­πε­ται σε πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της, πα­ρά­γω­γα με μα­κρο­χρό­νια ζω­ή που δι­α­τη­ρούν την βι­ο­χη­μι­κή και βι­ο­λο­γι­κή εν­δο­κυτ­τά­ρια δρα­στη­ρι­ό­τη­τα (Chabner BA et al, 1985).  

Οι πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποι­η­μέ­νες μορ­φές μπο­ρούν να α­νι­χνευ­θούν στους ι­στούς πολ­λούς μή­νες με­τά την χο­ρή­γη­ση της μεθοτρεξάτης. Οι πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της έ­χουν α­νευ­ρε­θεί στο δέρ­μα α­ρου­ραί­ων 2 ε­βδο­μά­δες με­τά την ε­φά­παξ χο­ρή­γη­ση μιας δό­σης με­θο­τρε­ξά­της (Zim-merman CL et al, 1984). Σε α­σθε­νείς με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νους με μι­κρές δι­α­κο­πτό­με­νες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, η με­θο­τρε­ξά­τη α­θροί­ζε­ται στο η­πα­τι­κό πα­ρέγ­χυ­μα, κυ­ρί­ως με πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποι­η­μέ­νη μορ­φή (Kremer JM et al, 1986). Η ευ­αι­σθη­σί­α των όγ­κων στις κυτ­τα­ρο­το­ξι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της σχε­τί­ζε­ται πι­θα­νώς με την ι­κα­νό­τη­τά τους να με­τα­βο­λί­ζουν την με­θο­τρε­ξά­τη σε πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποι­η­μέ­νες μορ­φές (Mc Guire JJ et al, 1983; Fabre I et al, 1984). 

Η πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση αυ­ξά­νει την σύν­δε­ση της με­θο­τρε­ξά­της με άλ­λα έν­ζυ­μα τα ο­ποί­α χρη­σι­μο­ποι­ούν α­να­χθέν­τες συμ­πα­ρά­γον­τες φο­λι­κού, ό­πως συμ­βαί­νει με τα φυ­σι­κά φο­λι­κά. Η με­θο­τρε­ξά­τη, στην μο­νο­γλου­τα­μι­νο­ποι­η­μέ­νη μορ­φή της, α­να­στέλ­λει το έν­ζυ­μο συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της α­σθε­νώς, αλ­λά 250 πε­ρί­που φο­ρές πε­ρισ­σό­τε­ρο με­τά την πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­σή της, δε­δο­μέ­νου ό­τι η Κ1 της ΜΤΧ-Glu5 για την συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της α­νέρ­χε­ται σε 5Χ10^-8 Μ.  

Πάν­τως, η α­να­σταλ­τι­κή δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της στην DHFR δεν αυ­ξά­νε­ται με­τά την πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση, γι' αυ­τό και η σχε­τι­κή αύ­ξη­ση της α­να­στο­λής των άλ­λων εν­ζύ­μων που ε­ξαρ­τών­ται α­πό το φο­λι­κό μπο­ρεί να παί­ζει ση­μαν­τι­κό ρό­λο στις κυτ­τα­ρο­το­ξι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της. Ε­πο­μέ­νως, οι αν­τι­που­ρι­νι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να ο­φεί­λον­ται σε α­να­στο­λή των εν­ζύ­μων που συμ­με­τέ­χουν στην σύν­θε­ση των που­ρι­νών α­πό τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της και ό­χι σε α­νε­πάρ­κεια των α­να­χθέν­των φο­λι­κών. 

Ε­πι­πρό­σθε­τα με την ά­με­ση δρά­ση των πο­λυ­γλου­τα­μα­τών της με­θο­τρε­ξά­της στην συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της, η α­να­στο­λή του ενζύμου αυτού α­πό τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της FH₂ μπο­ρεί να παί­ζει ρό­λο στην κυτ­τα­ρο­το­ξι­κή δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της. Η α­να­στο­λή της DHFR ο­δη­γεί σε ά­θροι­ση της FH₂ και των πο­λυ­γλου­τα­μα­τών της, που α­να­στέλ­λουν την συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της (Gold-man ID and Matherly LH, 1987). 

Η συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της α­να­στέλ­λε­ται εί­τε έμ­με­σα, εί­τε ά­με­σα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη, δε­δο­μέ­νου ό­τι α­παι­τεί­ται θυ­μι­δί­νη, ε­πι­πρό­σθε­τα με τις που­ρί­νες, για να προ­στα­τευ­θούν οι καλ­λι­έρ­γει­ες κυτ­τά­ρων α­πό τις δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της (Schornagel JH et al, 1982). Η θυ­μι­δί­νη προ­στα­τεύ­ει ο­ρι­σμέ­να κύτ­τα­ρα α­πό τις ογ­κο­γό­νες δρά­σεις (Tattersall MHN et al, 1974) και μπο­ρεί να α­να­στρέ­ψει την μυ­ε­λο­το­ξι­κό­τη­τα, της με­θο­τρε­ξά­της.

Οι πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της α­να­στέλ­λουν πολ­λές εν­ζυ­μι­κές αν­τι­δρά­σεις, ό­πως την δι­ϋ­δρο­φο­λι­κή α­να­γω­γά­ση, κυ­ρί­ως ό­μως την με­τα­τρο­πή του AICAR (5-aminoimidazole-4-carbo-xamide ribonucleotide) σε φορ­μυλ-AICAR, μί­α εν­ζυ­μι­κή αν­τί­δρα­ση κα­τα­λυ­ό­με­νη α­πό την τραν­σφορ­μυ­λά­ση του AICAR (Allegra CJ et al, 1985; Baggott JE et al, 1986).

Η α­να­στο­λή του εν­ζύ­μου αυ­τού α­πό τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να ο­δη­γή­σει σε εν­δο­κυτ­τά­ρια ά­θροι­ση του AICAR. Στα ού­ρα α­σθε­νών με κα­κο­ή­θη νο­σή­μα­τα θε­ρα­πευ­ό­με­νων με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της έ­χουν α­νευ­ρε­θεί πο­λύ υ­ψη­λό­τε­ρα ε­πί­πε­δα ρι­βο­νου­κλε­οσι­δί­ου του AICAR (AICARibonucleoside) (ε­νός προ­δρό­μου του AICAR, ο ο­ποί­ος προσ­λαμ­βά­νε­ται α­πό τα κύτ­τα­ρα και φω­σφο­ρυ­λι­ώ­νε­ται για να σχη­μα­τί­σει AICAR) (Luhby AL and Cooperman JH, 1962).

Η εν­δο­κυτ­τά­ρια ά­θροι­ση του AICAR μπο­ρεί να πε­ρι­ο­ρί­σει την φλεγ­μο­νή με τον πα­ρα­κά­τω μη­χα­νι­σμό (ΕΙΚΟΝΑ 129). 

ΕΙΚΟΝΑ 129 : Πι­θα­νός μη­χα­νι­σμός α­να­στο­λής της τραν­σφορ­μυ­λά­σης του AICAR και προ­α­γω­γής της α­πε­λευ­θέ­ρω­σης α­δε­νο­σί­νης α­πό τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της

ΕΠΕΞΗΓΗΣΕΙΣ : (1) = α­πα­μι­νά­ση AMP. (2 )= α­πα­μι­νά­ση α­δε­νο­σί­νης. (3 )= Ε­κτο-5΄–νου­κλε­ο­τι­δά­ση.

AICAR = 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide. FAICAR=5-formamidoimidazole-4-car- boxamide ribonucleotide. IMP = μο­νο­φω­σφο­ρι­κή ι­νο­σί­νη. ATP = τρι­φω­σφο­ρι­κή α­δε­νο­σί­νη. ADP =  δι­φω­σφο­ρι­κή α­δε­νο­σί­νη. AMP = μο­νο­φω­σφο­ρι­κή α­δε­νο­σί­νη.

Η θε­ρα­πεί­α ζώ­ων με πο­λύ με­γά­λες συγ­κεν­τρώ­σεις ρι­βο­νου­κλε­ο­σι­δί­ου του AICAR αυ­ξά­νει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση της α­δε­νο­σί­νης στο αί­μα (Gruber HE et al, 1989). Η θε­ρα­πεί­α ο­ρι­σμέ­νων κυτ­τά­ρων με AICAR προ­ά­γει ε­πί­σης την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση α­δε­νο­σί­νης, in vitro (Barankiewicz J et al, 1990). Η αύ­ξη­ση της α­πε­λευ­θέ­ρω­σης της α­δε­νο­σί­νης ο­φεί­λε­ται πι­θα­νώς σε α­να­στο­λή της α­πα­μι­νά­σης της AMP, μέ­σω της ο­ποί­ας η AMP με­τα­τρέ­πε­ται σε ΙΜΡ, α­πό αυ­ξη­μέ­νες συγ­κεν­τρώ­σεις AICAR (Baggott JE et al, 1986). Η α­να­στο­λή της α­πα­μι­νά­σης της ΑΜΡ μπο­ρεί να ο­δη­γή­σει σε εν­δο­κυτ­τά­ρια ή ε­ξω­κυτ­τά­ρια αύ­ξη­ση της πα­ρα­γω­γής α­δε­νο­σί­νης α­πό την ΑΜΡ.

Κατ΄άλ­λους, το ρι­βο­νου­κλε­ο­σί­διο του AICAR α­να­στέλ­λει την α­πα­μι­νά­ση της α­δε­νο­σί­νης μέ­σω μεί­ω­σης του με­τα­βο­λι­σμού της α­δε­νο­σί­νης (Baggott JE et al, 1986). Η α­δε­νο­σί­νη που α­θροί­ζε­ται σαν α­πο­τέ­λε­σμα αυ­ξη­μέ­νης πα­ρα­γω­γής ή/και μει­ω­μέ­νου με­τα­βο­λι­σμού μπο­ρεί να με­τα­φερ­θεί ε­ξω­κυτ­τά­ρια. Σε πον­τι­κούς, η ε­βδο­μα­δια­ία χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό 3πλάσια ά­θροι­ση του AICAR στα σπλη­νο­κύτ­τα­ρα (Cronstein BN et al, 1993).  

Η με­θο­τρε­ξά­τη προ­ά­γει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση α­δε­νο­σί­νης α­πό εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα και ι­νο­βλά­στες, πο­λύ πε­ρισ­σό­τε­ρο ό­ταν τα θε­ρα­πευ­ό­με­να κύτ­τα­ρα εί­ναι σε κα­τά­στα­ση με­τα­βο­λι­κού stress (έκ­θε­ση σε δι­ε­γερ­μέ­να ου­δε­τε­ρό­φι­λα ή Η₂Ο₂), ό­πως συμ­βαί­νει σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής (Crons-tein BN et al, 1991).  Α­κό­μα, η α­δε­νο­σί­νη έ­χει α­νευ­ρε­θεί σε με­γά­λες συγ­κεν­τρώ­σεις στα φλεγ­μο­νώ­δη ε­ξι­δρώ­μα­τα πον­τι­κών θε­ρα­πευ­θέν­των με με­θο­τρε­ξά­τη (Cronstein BN et al, 1993). Η αυ­ξη­μέ­νη α­πε­λευ­θέ­ρω­ση α­δε­νο­σί­νης α­πό τα καλ­λι­ερ­γη­μέ­να κύτ­τα­ρα, in vitro, ή στο φλεγ­μο­νώ­δες ε­ξί­δρω­μα, in vivo, ευ­θύ­νε­ται για τις αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της, δε­δο­μέ­νου ό­τι η α­πο­μά­κρυν­ση της α­δε­νο­σί­νης με την προ­σθή­κη ε­ξω­γε­νούς α­πα­μι­νά­σης της α­δε­νο­σί­νης κα­ταρ­γεί πλή­ρως τις δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στη φλεγ­μο­νή και στα δύ­ο αυ­τά πει­ρα­μα­τι­κά συ­στή­μα­τα (Cronstein BN et al, 1991; Cronstein BN et al, 1993). 

Αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις α­δε­νο­σί­νης

Η α­δε­νο­σί­νη ρυθ­μί­ζει δι­ά­φο­ρες φυ­σι­ο­λο­γι­κές δι­α­δι­κα­σί­ες μέ­σω κα­τά­λη­ψης ει­δι­κών υ­πο­δο­χέ­ων (Α₁, Α_2α, Α_2β, Α₃) που ευ­ρί­σκον­ται στην ε­πι­φά­νεια των κυτ­τά­ρων. Η κα­τά­λη­ψη των υ­πο­δο­χέ­ων Α_2α, Α_2β και Α₃ σε δι­ε­γερ­μέ­να ου­δε­τε­ρό­φι­λα α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή με­τα­βο­λι­τών αν­τι­δρα­στι­κού ο­ξυ­γό­νου, την συγ­κόλ­λη­ση με τα εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα και την βλά­βη των κυτ­τά­ρων αυ­τών (Cronstein BN et al, 1992), την σύν­θε­ση και α­πε­λευ­θέ­ρω­ση της LBT₄ (Krump E et al, 1996) και την πα­ρα­γω­γή του TNF-α (Thiel M and Chouker A, 1995).  

Η α­δε­νο­σί­νη, δρών­τας στους υ­πο­δο­χείς της στα μο­νο­κύτ­τα­ρα/μα­κρο­φά­γα, α­να­στέλ­λει τον TNF-α και την πα­ρα­γω­γή της IL-6 και IL-8, προ­ά­γει την με­τα­γρα­φή του μη­νύ­μα­τος για τον αν­τα­γω­νι­στή των υ­πο­δο­χέ­ων της IL-1 (Cronstein BN et al, 1995) και αυ­ξά­νει την α­πέκ­κρι­ση της IL-10 (Krump E et al, 1996). Η κα­τά­λη­ψη των υ­πο­δο­χέ­ων της α­δε­νο­σί­νης στα αν­θρώ­πι­να εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα ο­δη­γεί σε α­να­στο­λή της πα­ρα­γω­γής IL-6 και IL-8 και μει­ώ­νει την έκ­φρα­ση της Ε-σε­λε­κτί­νης (Bouma MG et al, 1996). Σε α­σθε­νείς με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη, α­να­στέλ­λε­ται ει­δι­κά η σύν­θε­ση της κολ­λα­γε­νά­σης α­πό τα υ­με­νι­κά κύτ­τα­ρα, πι­θα­νώς λό­γω δρά­σης με­τα­βι­βα­ζό­με­νης μέ­σω των υ­πο­δο­χέ­ων της α­δε­νο­σί­νης (Boyle DL et al, 1996).  

Στα murine μον­τέ­λα ο­ξεί­ας φλεγ­μο­νής, η αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δης δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της με­τα­βι­βά­ζε­ται πι­θα­νώς κυ­ρί­ως μέ­σω των Α₂ υ­πο­δο­χέ­ων της α­δε­νο­σί­νης, δε­δο­μέ­νου ό­τι οι αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της α­να­στρέ­φον­ται πλή­ρως α­πό έ­ναν αν­τα­γω­νι­στή των Α₂ υ­πο­δο­χέ­ων (Cronstein BN et al, 1993). 

Κα­τ' άλ­λους, οι αν­τα­γω­νι­στές των Α₁ υ­πο­δο­χέ­ων έ­χουν αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση στα πει­ρα­μα­τό­ζωα (Schrier DJ et al, 1990; Lesch ME et al, 1991). Η α­να­στο­λή της σύν­θε­σης του TNF-α φαί­νε­ται ό­τι με­τα­βι­βά­ζε­ται μέ­σω κα­τά­λη­ψης των Α₃ υ­πο­δο­χέ­ων της α­δε­νο­σί­νης (Parmely MJ et al, 1993; Sajjadi FG et al, 1996), ε­νώ η α­να­στο­λή της έκ­κρι­σης κολ­λα­γε­νά­σης, των Α_2b υ­πο­δο­χέ­ων (Boyle DL et al, 1996). 

Δεν υ­πάρ­χει ά­με­ση έν­δει­ξη ό­τι η με­θο­τρε­ξά­τη α­πε­λευ­θε­ρώ­νει α­δε­νο­σί­νη στις φλεγ­μαί­νου­σες αρ­θρώ­σεις α­σθε­νών με ΡΑ. Πάν­τως, η α­πε­λευ­θέ­ρω­ση α­δε­νο­σί­νης στο ΚΝΣ μπο­ρεί να ευ­θύ­νε­ται για τον λή­θαρ­γο και το κώ­μα που πα­ρα­τη­ρούν­ται σε λευ­χαι­μι­κά παι­διά θε­ρα­πευ­ό­με­να με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, δε­δο­μέ­νου ό­τι : α) έ­χουν α­νευ­ρε­θεί πο­λύ με­γα­λύ­τε­ρες συγ­κεν­τρώ­σεις α­δε­νο­σί­νης στο ΕΝΥ παι­δι­ών θε­ρα­πευ­ό­με­νων με με­θο­τρε­ξά­τη, ι­δι­αί­τε­ρα με ε­πι­πλο­κές α­πό το ΚΝΣ (Bernini JC et al, 1995) και β) η χο­ρή­γη­ση α­μι­νο­φυλ­λί­νης (η ο­ποί­α αν­τα­γω­νί­ζε­ται την α­δε­νο­σί­νη) α­να­στρέ­φει τα­χέ­ως το κώ­μα και τον λή­θαρ­γο. Η αυ­ξη­μέ­νη α­πε­λευ­θέ­ρω­ση α­δε­νο­σί­νης α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να ευ­θύ­νε­ται για τον αυ­ξη­μέ­νο σχη­μα­τι­σμό ρευ­μα­το­ει­δών ο­ζι­δί­ων σε ε­πιρ­ρε­πείς α­σθε­νείς με ΡΑ.  

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε σχε­τι­κά με­γά­λες συγ­κεν­τρώ­σεις, προ­ά­γει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση της α­δε­νο­σί­νης α­πό καλ­λι­ερ­γη­μέ­να μο­νο­κύτ­τα­ρα του πε­ρι­φε­ρι­κού αί­μα­τος. Η α­δε­νο­σί­νη, δρών­τας στους Α₁ υ­πο­δο­χείς, αυ­ξά­νει ση­μαν­τι­κά τον σχη­μα­τι­σμό γι­γαν­το­κυτ­τά­ρων, έ­να in vitro υ­πο­κα­τά­στα­το για τον σχη­μα­τι­σμό ο­ζι­δί­ων (Merrill JT et al, 1995). Η κολ­χι­κί­νη πα­ρεμ­βαί­νει με δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νο τρό­πο στον σχη­μα­τι­σμό των κοκ­κι­ω­μά­των, με/ή χω­ρίς την πα­ρου­σί­α με­θο­τρε­ξά­της και, σε δό­ση 0.6 mg/12ωρο, προ­κα­λεί ύ­φε­ση στο 50% των ρευ­μα­το­ει­δών ο­ζι­δί­ων, πα­ρά την συ­νέ­χι­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Merrill JT et al, 1996). 

Οι ρευ­μα­το­πα­θείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να εμ­φα­νί­σουν έκ­πτω­ση της νε­φρι­κής λει­τουρ­γί­ας, ε­νώ η νε­φρι­κή κά­θαρ­ση βελ­τι­ώ­νε­ται α­μέ­σως με­τά την δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου (Seideman P et al, 1993). Η α­δε­νο­σί­νη, δρών­τας στους Α₁ υ­πο­δο­χείς, μει­ώ­νει ε­πί­σης την νε­φρι­κή αι­μα­τι­κή ρο­ή και ε­πο­μέ­νως την νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α, γι' αυ­τό και η αυ­ξη­μέ­νη α­πε­λευ­θέ­ρω­ση α­δε­νο­σί­νης στο νε­φρι­κό πα­ρέγ­χυ­μα ευ­θύ­νε­ται πι­θα­νώς για την έκ­πτω­ση της νε­φρι­κής λει­τουρ­γί­ας την ο­φει­λό­με­νη στη με­θο­τρε­ξά­τη (Osswald H et al, 1995).  

2.4.2.3   Αναστολή αντιδράσεων τρανσμεθυλίωσης

Η με­θυ­λί­ω­ση της ο­μο­κυ­στεΐνης σε με­θει­ο­νί­νη α­παι­τεί την προ­σφο­ρά μί­ας με­θυ­λο­μά­δας α­πό το τε­τρα­ϋ­δρο­φο­λι­κό. Η με­θει­ο­νί­νη συ­νε­πα­κό­λου­θα με­τα­τρέ­πε­ται σε S-α­δε­νο­συλ-με­θει­ο­νί­νη, η ο­ποί­α προ­σφέ­ρει μί­α με­θυ­λο­μά­δα σε δι­ά­φο­ρες εν­δο­κυτ­τά­ρι­ες αν­τι­δρά­σεις, ό­πως η με­θυ­λί­ω­ση του RNA, του DNA, των α­μι­νο­ξέ­ων, των πρω­τε­ϊ­νών και των φω­σφο­λι­πι­δί­ων, και στη σύν­θε­ση των πο­λυ­α­μι­νών, ό­πως η σπερ­μι­δί­νη και η σπερ­μί­νη. 

ΕΙΚΟΝΑ 130 : Α­να­στο­λή αν­τι­δρά­σε­ων τραν­σμε­θυ­λί­ω­σης και σχη­μα­τι­σμού πο­λυ­α­μί­νης α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη

ΕΠΕΞΗΓΗΣΕΙΣ : DHF=Δι­ϋ­δρο­φο­λι­κό. THF=τε­τρα­ϋ­δρο­φο­λι­κό. Me-THF=N5-CH3-τε­τρα­ϋ­δρο­φο­λι­κό. ATP=τρι­φω­σφο­ρι­κή α­δε­νο­σί­νη. SAM=S-α­δε­νο­συλ-με­θει­ο­νί­νη. SAH=S-α­δε­νο­συλ-ο­μο­κυ­στεί­νη

Στη φά­ση της α­πο­με­θυ­λί­ω­σης της S-α­δε­νο­συλ-με­θει­ο­νί­νης σε S-α­δε­νο­συλ-ο­μο­κυ­στεΐνη, η S-α­δε­νο­συλ-ο­μο­κυ­στεΐνη με­τα­τρέ­πε­ται σε α­δε­νο­σί­νη και ο­μο­κυ­στεΐνη α­πό την υ­δρο­λά­ση της S-α­δε­νο­συλ-ο­μο­κυ­στεΐνης. Η α­δε­νο­σί­νη, στη συ­νέ­χεια, μπο­ρεί να α­πε­λευ­θε­ρω­θεί, να α­πο­α­μι­νο­ποι­η­θεί ή να φω­σφο­ρυ­λι­ω­θεί σε νου­κλε­ο­τί­δια και η ο­μο­κυ­στε­ϊ­νη να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί στην σύν­θε­ση των πρω­τε­ϊ­νών ή να ε­πα­να­με­θυ­λι­ω­θεί σε με­θει­ο­νί­νη, η ο­ποί­α μπο­ρεί να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί εκ νέ­ου σαν δό­της με­θυ­λο­μά­δων. Ό­λες οι αν­τι­δρά­σεις με­θυ­λί­ω­σης οι ε­ξαρ­τώ­με­νες α­πό την S-α­δε­νο­συλ-με­θει­ο­νί­νη και τα με­θυ­λι­ω­μέ­να της πα­ρά­γω­γα εί­ναι α­πα­ραί­τη­τες για την λει­τουρ­γί­α και ε­πι­βί­ω­ση των κυτ­τά­ρων.

Σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρή συν­δυ­α­σμέ­νη α­νο­σο­α­νε­πάρ­κεια, η S-α­δε­νο­συλ-ο­μο­κυ­στεΐνη α­θροί­ζε­ται σε κύτ­τα­ρα με α­νε­πάρ­κεια α­πα­μι­νά­σης της α­δε­νο­σί­νης (Kredich NM and Martin DV Jr, 1977; Hershfield MS et al, 1985), δι­α­κό­πτον­τας τον κύ­κλο πα­ρα­γω­γής της S-α­δε­νο­συλ-με­θει­ο­νί­νης και ε­πο­μέ­νως α­να­στέλ­λον­τας τις αν­τι­δρά­σεις τραν­σμε­θυ­λί­ω­σης (ΕΙΚΟΝΑ 130). Η α­να­στο­λή των αν­τι­δρά­σε­ων τραν­σμε­θυ­λί­ω­σης μπο­ρεί να έ­χει α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κές δρά­σεις, δε­δο­μέ­νου ό­τι κα­τα­στέλ­λει ση­μαν­τι­κά την λει­τουρ­γί­α των μο­νο­πυ­ρή­νων και των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων (Pike MC et al, 1978; Snyderman R et al, 1980).

Η 3-ντε­α­ζα-α­δε­νο­σί­νη (3-deaza-adenosine), έ­νας δυ­νη­τι­κός α­να­στο­λέ­ας των αν­τι­δρά­σε­ων τραν­σμε­θυ­λί­ω­σης, α­να­στέλ­λει ποι­κί­λες αυ­το­ά­νο­σες και φλεγ­μο­νώ­δεις αν­τι­δρά­σεις, in vitro και σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α (Jurgensen CH et al, 1990; Williams AS et al, 1994). Σε α­σθε­νείς με ΡΑ, α­να­στέλ­λει τις αν­τι­δρά­σεις τραν­σμε­θυ­λί­ω­σης, αλ­λά και δι­α­θέ­τει πολ­λές αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις α­νε­ξάρ­τη­τες α­πό την α­να­σταλ­τι­κή της δρά­ση στις αν­τι­δρά­σεις αυ­τές (Sung SSJ and Silvestein SC, 1985).

2.4.2.4   Μηχανισμός δράσης στα αυτοάνοσα και φλεγμονώδη νοσήματα

Η με­θο­τρε­ξά­τη δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον δρα σαν α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κό ή/και σαν αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δες, ή α­π' ευ­θεί­ας στα τα­χέ­ως α­να­πτυσ­σό­με­να κύτ­τα­ρα του αρ­θρι­κού υ­μέ­να, φαί­νε­ται ό­μως ό­τι, ε­πει­δή συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό σχετικά τα­χεί­α κλι­νι­κή αν­τα­πό­κρι­ση, έ­χει πε­ρισ­σό­τε­ρο αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη, πα­ρά α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κή, δρά­ση.   

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ ΣΥΜΒΑΛΛΟΝΤΑ ΣΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ

1.   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ

• Κα­νέ­να α­πο­τέ­λε­σμα
• Μεί­ω­ση πα­ρα­γω­γής

2.   ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΟΞΕΙΑΣ ΦΑΣΗΣ 

3.   ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ  

• Κα­νέ­να α­πο­τέ­λε­σμα
• Αύ­ξη­ση Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων
• Αύ­ξη­ση Τ-βο­η­θη­τι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων
• Ε­λάτ­τω­ση Τ-κα­τα­σταλ­τι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων και α­πό­λυ­του α­ριθ­μού λεμ­φο­κυτ­τά­ρων
• Ε­λάτ­τω­ση μο­νο­κυτ­τά­ρων

4.   ΠΑΡΑΓΩΓIΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ 

• Αύ­ξη­ση πα­ρα­γω­γής (με την χρή­ση 3H-TdR) 
• Κα­τα­στο­λή πα­ρα­γω­γής (με την χρή­ση 3H-UdR) 
• Αύ­ξη­ση πα­ρα­γω­γής (με την χρή­ση 3H-UdR) 

5.   ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ  

6.   ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΙΝΟΒΛΑΣΤΩΝ ΥΜΕΝΑ 

7.   ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ 

• Έλ­λει­ψη δρά­σης στην πα­ρα­γω­γή IL-1 α­πό φυ­σι­ο­λο­γι­κά πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να
• Α­να­στο­λή δρα­στη­ρι­ό­τη­τας IL-1 
• Α­να­στο­λή IL-1 
• Α­να­στο­λή IL-1 α­πό μα­κρο­φά­γα
• Αύ­ξη­ση πα­ρα­γω­γής IL-2 
• Α­να­στο­λή sIL-2r 
• Α­να­στο­λή IL-6 
• Α­να­στο­λή IL-8 
• Α­να­στο­λή sTNFR 

8.   ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕIΚΟΣΑΝΟΕΙΔΩΝ 

• Έλ­λει­ψη δρά­σης στις προ­στα­γλαν­δί­νες ή τις λευ­κο­τρι­έ­νες
• Α­να­στο­λή λευ­κο­τρι­ε­νών

9.   ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Ig 

10.  ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦIΛΩΝ 

• Α­να­στο­λή χη­μει­ο­τα­ξί­ας
• A­να­στο­λή συγ­κόλ­λη­σης ου­δε­τε­ρο­φί­λων λό­γω αυ­ξη­μέ­νης α­πε­λευ­θέ­ρω­σης α­δε­νο­σί­νης

11.  ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΚΟΛΛΑΓΕΝΟΛΥΤIΚΩΝ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ

2.4.2.4.1   ΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ 

α)   Δρά­ση στις α­νο­σο­σφαι­ρί­νες : Ε­λατ­τώ­νει τα ε­πί­πε­δα των IgG, IgM και IgA, πα­ράλ­λη­λα με την κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση, πι­θα­νώς λό­γω γε­νι­κό­τε­ρης βελ­τί­ω­σης της δρα­στη­ρι­ό­τη­τας, της νό­σου (An-dersen PA et al, 1985). 

β)   Δρά­ση στον ρευ­μα­το­ει­δή πα­ρά­γον­τα: Κα­τα­στέλ­λει τον RF, in vitro (Olsen NJ et al, 1987; Olsen NJ and Murray LM, 1989) και τον IgM RF, in vivo. Η κα­τα­στο­λή του IgM RF σχε­τί­ζε­ται πε­ρισ­σό­τε­ρο με την θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη, πα­ρά με την κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση. Η πα­ρα­γω­γή του RF α­να­στέλ­λε­ται και ex vivo, αλ­λά η δρά­ση αυ­τή δεν εί­ναι ει­δι­κή, για­τί πα­ρα­τη­ρεί­ται και με τον χρυ­σό (Olsen NJ et al, 1991). Η δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της στην πα­ρα­γω­γή του RF μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε α­να­στο­λή των αν­τι­δρά­σε­ων τραν­σμε­θυ­λί­ω­σης (Nesher G and Moore TL, 1990).

Κα­τ' άλ­λους, η με­θο­τρε­ξά­τη δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την πα­ρα­γω­γή RF α­πό τον ο­ρό α­σθε­νών με ΡΑ (Andersen PA et al, 1985; Kremer JM and Phelps CT, 1992). 

2.4.2.4.2   ΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ 

α)   Δρά­ση στους υ­πο­πλη­θυ­σμούς των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων

• Δεν δρα στα μο­νο­κύτ­τα­ρα και τα μα­κρο­φά­γα και τις υ­πο-ο­μά­δες των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων (Russell AS et al, 1984; Andersen PA et al, 1985; Olsen NJ et al, 1987). Πάν­τως, αυ­ξά­νει ση­μαν­τι­κά τον α­ριθ­μό των Τ-βο­η­θη­τι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων στον ί­διο πλη­θυ­σμό α­σθε­νών με­τά α­πό 24 μή­νες, και τον α­ριθ­μό των κρυ­ο­δι­α­τη­ρη­μέ­νων Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων συγ­κρι­τι­κά με τα μο­νο­κύτ­τα­ρα, με­τά α­πό 12 ε­βδο­μά­δες, θε­ρα­πεί­ας (Andersen PA et al, 1985)  
• Μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τα Τ-κα­τα­σταλ­τι­κά λεμ­φο­κύτ­τα­ρα και τον α­πό­λυ­το α­ριθ­μό των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, σε α­σθε­νείς με ΡΑ.

β)   Δρά­ση στις πα­ρα­γω­γι­κές α­παν­τή­σεις των μο­νο­πυ­ρή­νων

• Δεν μει­ώ­νει τις πα­ρα­γω­γι­κές α­παν­τή­σεις των μο­νο­πυ­ρή­νων, με­τά α­πό δι­έ­γερ­σή τους με μι­το­γό­να (φυ­το­αι­μο­συγ­κολ­λη­τί­νη, κον­κα­βα­λί­νη Α, μι­το­γό­νο Pokeweed) ή δι­α­φο­ρε­τι­κά αν­τι­γό­να (με την χρή­ση 3Η-θυ­μι­δί­νης για την ε­κτί­μη­ση της με­τα­βο­λι­κής δρα­στη­ρι­ό­τη­τας), σε α­σθε­νείς με ΡΑ (Andersen PA et al, 1985; Olsen NJ et al, 1987).  
• Μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την πα­ρα­γω­γή των πε­ρι­φε­ρι­κών μο­νο­πυ­ρή­νων α­σθε­νών με ΡΑ, όπως έχει δειχθεί με την χρή­ση 3Η-δε­ο­ξυ­ου­ρι­δί­νης ή ά­λα­τος του τε­τρα­ζο­λί­ου αν­τί 3Η-θυ­μι­δί­νης, in vitro (Olsen NJ and Murray LM, 1989). Σε ι­νο­βλά­στες ε­πω­α­σμέ­νους με με­θο­τρε­ξά­τη, η κα­τα­κρά­τη­ση της δε­ο­ξυ­ου­ρι­δί­νης κα­τα­στέλ­λε­ται κα­τά 90%, ενώ η εν­σω­μά­τω­ση της θυ­μι­δί­νης αυ­ξά­νε­ται σε μι­κρό βαθ­μό (Rosenblatt DS et al, 1978).  
• Μει­ώ­νει κα­τά 40% την αυ­τό­μα­τη κα­τα­κρά­τη­ση της θυ­μι­δί­νης α­πό τα πε­ρι­φε­ρι­κά λεμ­φο­κύτ­τα­ρα του αί­μα­τος, 2 η­μέ­ρες με­τά την έ­νε­σή της (Johnston CA et al, 1986).
• Α­να­στέλ­λει, α­νά­λο­γα με την δό­ση της, την βα­σι­κή και με­τά α­πό δι­έ­γερ­ση α­πό τον πα­ρά­γον­τα α­νά­πτυ­ξης, εν­σω­μά­τω­ση της 3Η-δε­ο­ξυ­ου­ρι­δί­νης στα εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα του φλε­βι­κού τοι­χώ­μα­τος αν­θρώ­πι­νου ομ­φά­λιου λώ­ρου, ό­πως και τον σχη­μα­τι­σμό νέ­ων αγ­γεί­ων στον κε­ρα­το­ει­δή κου­νε­λι­ών (Hirata S et al, 1989).

Τα ευ­ρή­μα­τα αυ­τά δεί­χνουν ό­τι με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει αν­τι­αγ­γει­ο­γε­νε­τι­κή δρά­ση, η ο­ποί­α πι­θα­νώς συμ­βάλ­λει στον μη­χα­νι­σμό δρά­σης της κα­τα­στέλ­λον­τας τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των μι­κρών αι­μο­φό­ρων αγ­γεί­ων στον ρευ­μα­το­ει­δή υ­μέ­να, αλ­λά δεν ερ­μη­νεύ­ουν την κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση που προ­κα­λεί στη ΡΑ.  

• Δεν δι­ε­γεί­ρει στα­θε­ρά τα λεμ­φο­κύτ­τα­ρα, όπως έχει δειχθεί με την χρή­ση 3Η θυ­μι­δί­νης ή 3Η γου­α­νο­σί­νης, in vivo, ε­νώ μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την εν­σω­μά­τω­ση της 3Η γου­α­νο­σί­νης, in vitro (Johnston CA et al, 1988).  
• Μει­ώ­νει την σύν­θε­ση του RNA (σύμ­φω­να με την κα­τα­κρά­τη­ση της ου­ρι­δί­νης) και την σύν­θε­ση των πρω­τε­ϊ­νών (σύμ­φω­να με την μέ­τρη­ση της λευ­κί­νης), αλ­λά σε μι­κρό­τε­ρο βαθ­μό συγ­κρι­τι­κά με την σύν­θε­ση του DNA (σύμ­φω­να με την μέ­τρη­ση της δε­ο­ξυ­ου­ρι­δί­νης) (White JC et al, 1975; Olsen NJ and Murray LM, 1989). 
• Μει­ώ­νει την θυ­μι­δι­λά­τη στα κύτ­τα­ρα, δε­δο­μέ­νου ό­τι α­να­στέλ­λει την συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της, η ο­ποί­α μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την κα­τα­κρά­τη­ση 3H-TdR προ­στι­θέ­με­νη σε κύτ­τα­ρα ε­κτε­θει­μέ­να σε με­θο­τρε­ξά­τη (Hryniuk WM et al, 1969; Chabner BA and Young RC, 1973).  

Η ά­θροι­ση της με­θο­τρε­ξά­της στο αρ­θρι­κό υ­γρό και τους υ­με­νι­κούς ι­στούς, ο­δη­γών­τας σε αυ­ξη­μέ­νο σχη­μα­τι­σμό πο­λυ­γλου­τα­μά­της στα υ­με­νι­κά και φλεγ­μο­νώ­δη κύτ­τα­ρα, έ­χει ί­σως το­πι­κή ει­δι­κή αν­τι­πα­ρα­γω­γι­κή δρά­ση στα ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­να λεμ­φο­κύτ­τα­ρα, ό­πως και σε άλ­λα κύτ­τα­ρα που συμ­με­τέ­χουν στην φλεγ­μο­νώ­δη αρ­θρι­κή δι­ερ­γα­σί­α (Rodenhuis S et al, 1987; Shiroky J et al, 1988). 

γ)   Δρά­ση στην υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που

• Κα­τα­στέλ­λει την α­πάν­τη­ση στην πρω­το­πα­θή ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νη υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α, τό­σο σε ζώ­α (A-sherson GL et al, 1970), ό­σο και στον άν­θρω­πο (Mitchell MS et al, 1969), σε με­γά­λες δό­σεις. Στους πον­τι­κούς, η α­πάν­τη­ση στην πρω­το­πα­θή ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νη υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α κα­τα­στέλ­λε­ται α­κό­μα και ό­ταν η τε­λευ­ταί­α δό­ση της με­θο­τρε­ξά­της χο­ρη­γη­θεί 4 η­μέ­ρες πριν α­πό το αν­τι­γό­νο (O' Callaghan JW et al, 1986). 
• Δεν κα­τα­στέλ­λει την δευ­τε­ρο­πα­θή ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νη υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α, τό­σο σε μι­κρές (Calla-ghan JW et al, 1986), ό­σο και με­γά­λες (Mitchell MS et al, 1969), δό­σεις.    

2.4.2.4.3   ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΔΡΑΣΕΙΣ  

Η με­θο­τρε­ξά­τη τρο­πο­ποι­εί την λει­τουρ­γί­α πολ­λών κυτ­τά­ρων που συμ­με­τέ­χουν στη φλεγ­μο­νή που χα­ρα­κτη­ρί­ζει την ΡΑ. Στη ΡΑ φαί­νε­ται ό­τι έ­χει τα­χεί­α αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση, δε­δο­μέ­νου ό­τι βελ­τι­ώ­νει τα­χέ­ως τις κλι­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις της νό­σου, οι ο­ποί­ες ό­μως ε­ξί­σου τα­χέ­ως υ­πο­τρο­πιά­ζουν με­τά την δι­α­κο­πή της, και μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την CRP και την ΤΚΕ με­τά α­πό μί­αν έ­νε­ση (Segal R et al, 1989a). 

α)   Δρά­ση στην πει­ρα­μα­τι­κή αρ­θρί­τι­δα :  

• Κα­τα­στέλ­λει την αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό, σε α­ρου­ραί­ους (Kourounakis L et al, 1976; Ridge SC et al, 1988)  
• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της κυ­κλο­ξυ­γε­νά­σης ή της 5-λι­πο­ξυ­γε­νά­σης, in vitro, και δεν α­να­στέλ­λει το οί­δη­μα των ώ­των το προ­κα­λού­με­νο α­πό α­ρα­χι­δο­νι­κό ο­ξύ, in vivo (Welles WL et al, 1985), έν­δει­ξη ό­τι δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την βι­ο­σύν­θε­ση των προ­στα­γλαν­δι­νών ή των λευ­κο­τρι­ε­νών
• Βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την φλεγ­μο­νή των πο­δών, χο­ρη­γού­με­νη per os σε χα­μη­λές δό­σεις (Wel-les WL et al, 1985), τις α­κτι­νο­λο­γι­κές πα­ρα­μέ­τρους της αρ­θρι­κής κα­τα­στρο­φής και την λει­τουρ­γί­α των Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, σε α­ρου­ραί­ους με αρ­θρί­τι­δα προ­κλη­θεί­σα α­πό κύτ­τα­ρα του τοι­χώ­μα­τος στρε­πτο­κόκ­κων (Ridge SC et al, 1986). Αν­τί­θε­τα, η D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη και τα ά­λα­τα του χρυ­σού δεν ε­πη­ρε­ά­ζουν την φλεγ­μο­νή των πο­δών και την α­κτι­νο­λο­γι­κή κα­τα­στρο­φή των αρ­θρώ­σε­ων (Ridge SC et al, 1986).  

β)   Δρά­ση στα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να

• Ε­λατ­τώ­νει την χη­μει­ο­τα­ξί­α και τις συγ­κεν­τρώ­σεις των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής (Ternowitz T et al, 1987; Suarez CR et al, 1987). 
• Ε­λατ­τώ­νει α­πό­το­μα το πο­σο­στό των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων και των πυ­ρη­νο­φι­λι­κών μο­νο­πυ­ρή­νων κυτ­τά­ρων στο αρ­θρι­κό υ­γρό, ε­νι­έ­με­νη εν­δαρ­θρι­κά στα γό­να­τα α­σθε­νών με ΨΑ (Hall GH et al, 1978) 
• Δεν έ­χει αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση σε δι­ά­φο­ρα μον­τέ­λα ο­ξεί­ας φλεγ­μο­νής (O' Callaghan JW et al, 1986). 

γ)   Δρά­ση στην ε­νερ­γο­ποί­η­ση των μα­κρο­φά­γων

• Α­να­στέλ­λει την ε­νερ­γο­ποί­η­ση των μα­κρο­φά­γων σε ε­πί­μυς με αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό (Conolly KM et al, 1988), έν­δει­ξη ό­τι δρα έμ­με­σα στη νό­σο και ό­χι ά­με­σα στην κυτ­τα­ρι­κή ε­νερ­γο­ποί­η­ση.  
• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την ικανότητα απάντησης των μα­κρο­φά­γων με­τά α­πό δι­έ­γερ­ση ή την πα­ρα­γω­γή της IL-1, PGE₂ ή IL-2, σε α­ρου­ραί­ους. Η ε­πώ­α­ση των κυτ­τά­ρων με με­θο­τρε­ξά­τη, in vitro, ε­λα­χι­στο­ποι­εί την ά­με­ση δρά­ση του φαρ­μά­κου στην κυτ­τα­ρι­κή ε­νερ­γο­ποί­η­ση. Γι' αυ­τό και η α­να­στο­λή της ε­νερ­γο­ποί­η­σης των μα­κρο­φά­γων η συν­δε­ό­με­νη με την νό­σο εί­ναι ί­σως α­πο­τέ­λε­σμα της κλι­νι­κής βελ­τί­ω­σης που προ­κα­λεί η μεθοτρεξάτη.   

δ)   Δρά­ση στις λευ­κο­τρι­έ­νες  

• Δεν έ­χει ά­με­ση δρά­ση στην πα­ρα­γω­γή λευ­κο­τρι­ε­νών α­πό ου­δε­τε­ρό­φι­λα ή μο­νο­κύτ­τα­ρα, in vitro. Σε ε­θε­λον­τές ή σε α­σθε­νείς με ΡΑ, χορηγούμενη σε μίαν εφάπαξ δόση, μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την πα­ρα­γω­γή LBT₄ α­πό τα ου­δε­τε­ρό­φι­λα (Sperling RI et al, 1992; Hawkes JS et al, 1994).  

Πάν­τως, η ε­λάτ­τω­ση των συγ­κεν­τρώ­σε­ων της LBT₄ στο αρ­θρι­κό υ­γρών α­σθε­νών με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νων με με­θο­τρε­ξά­τη δεν φαί­νε­ται να ευ­θύ­νε­ται πλή­ρως για τις αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της, δε­δο­μέ­νου ό­τι πα­ρό­μοι­α δρά­ση έ­χει και το ι­χθυ­έ­λαι­ο (Kremer JM, 1994). Η ε­λάτ­τω­ση των συγ­κεν­τρώ­σε­ων της LBT₄ στο αρ­θρι­κό υ­γρό και της ex vivo πα­ρα­γω­γής LBT₄ μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται στην α­να­σταλ­τι­κή δρά­ση της α­δε­νο­σί­νης στην πα­ρα­γω­γή LBT₄ α­πό τα ου­δε­τε­ρό­φι­λα (Krump E et al, 1996). 

ε)   Δρά­ση στις κυτ­τα­ρο­κί­νες

• Δεν α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή IL-1, in vitro και in vivo, αν και κα­τα­στέλ­λει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της IL-1 σε α­σθε­νείς με ΡΑ (Chang DM et al, 1992), σε πον­τι­κούς με αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό (Connoly KM et al, 1988) και στον ο­ρό α­σθε­νών, ex vivo (Kremer JM et al, 1992). Κατ΄άλ­λους, α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή της IL-1, τό­σο in vivo, ό­σο και ex vivo (Hu SK et al, 1988). Η α­να­σταλ­τι­κή αυ­τή δρά­ση πα­ρεμ­πο­δί­ζε­ται α­πό το φυλ­λι­νι­κό ο­ξύ (Segal R et al, 1990). 
• Μει­ώ­νει τις κυτ­τα­ρι­κές α­παν­τή­σεις στην IL-1 στα ζώ­α και στον άν­θρω­πο (Segal R et al, 1990), πα­ρεμ­βαί­νον­τας ά­με­σα στην σύν­δε­ση της IL-1 με τους υ­πο­δο­χείς της (Brody M et al, 1993). Η δρά­ση αυ­τή δεν φαί­νε­ται να ευ­θύ­νε­ται για τις αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις της.Η α­δε­νο­σί­νη, δρών­τας στους Α₃ υ­πο­δο­χείς, προ­ά­γει την με­τα­γρα­φή του αν­τα­γω­νι­στή των υ­πο­δο­χέ­ων της IL-1 και ε­πο­μέ­νως την πα­ρα­γω­γή της. Η δρά­ση αυ­τή μπο­ρεί να ευ­θύ­νε­ται για την αν­τί­στα­ση στην IL-1, τό­σο in vitro, ό­σο και in vivo, δε­δο­μέ­νου ό­τι έ­χουν α­νευ­ρε­θεί αυ­ξη­μέ­νες συγ­κεν­τρώ­σεις αν­τα­γω­νι­στών των υ­πο­δο­χέ­ων της IL-1 στον αρ­θρι­κό υ­μέ­να.  
• Αυ­ξά­νει ση­μαν­τι­κά την πα­ρα­γω­γή IL-2 σε α­σθε­νείς με ΡΑ, ex vivo (Kremer JM et al, 1993). Σε α­σθε­νείς με ΡΑ και ΣΕΛ τα λεμ­φο­κύτ­τα­ρα ό­χι μό­νο πα­ρά­γουν λι­γό­τε­ρη IL-2 α­πό τα φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα, αλ­λ' έ­χουν και πτω­χές πα­ρα­γω­γι­κές και άλ­λες αυ­το­ά­νο­σες α­παν­τή­σεις στην ε­ξω­γε­νή IL-2 (Miyasaka N et al, 1984; Combe B et al, 1985).  
• Αυ­ξά­νει σε μι­κρό βαθ­μό την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της IL-2, εκ­φρα­ζό­με­νη με την πα­ρα­γω­γή Τ-κυτ­τα­ρι­κών κλώ­νων, σε χα­μη­λές συγ­κεν­τρώ­σεις, in vitro (Segal R et al, 1989b) 
• Αυ­ξά­νει κα­τά 3-4 φο­ρές την σύν­θε­ση της IL-2 α­πό μο­νο­πύ­ρη­να κύτ­τα­ρα, in vitro (Miller LC et al, 1988)
• Αυ­ξά­νει την πα­ρα­γω­γή IL-2 α­πό σπλη­νι­κά λεμ­φο­κύτ­τα­ρα πει­ρα­μα­το­ζώ­ων με αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό (Johnson WJ et al, 1988) ή αρ­θρί­τι­δα προ­κλη­θεί­σα α­πό το κυτ­τα­ρι­κό τοί­χω­μα στρε­πτο­κόκ­κων (Ridge SC et al, 1986). Το εύ­ρη­μα αυ­τό δεί­χνει ό­τι δρα έμ­με­σα στη δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της νό­σου και ό­χι ά­με­σα στην ε­νερ­γο­ποί­η­ση των Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, δε­δο­μέ­νου ό­τι δεν αυ­ξά­νει την σύν­θε­ση της IL-2 σε φυ­σι­ο­λο­γι­κούς ε­πί­μυς.  
• Μει­ώ­νει τα ε­πί­πε­δα των δι­α­λυ­τών υ­πο­δο­χέ­ων της IL-2 και της IL-8, ό­πως και της IL-6 (Barrera P et al, 1993; Kremer JM et al, 1993). 
• Α­να­στέλ­λει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της IL-6, έν­δει­ξη ό­τι έ­χει αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση (Segal R et al, 1990).  
• Μει­ώ­νει την πα­ρα­γω­γή IL-6 (Lacki JK et al, 1995). Η α­δε­νο­σί­νη, δρών­τας σ' έ­ναν υ­πο­δο­χέ­α της ε­πι­φά­νειας του κυτ­τά­ρου, α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή της IL-6 α­πό καλ­λι­ερ­γη­μέ­να εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα (Bouma MG et al, 1996). 
• Α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή της IL-8 α­πό καλ­λι­ερ­γη­μέ­να πε­ρι­φε­ρι­κά μο­νο­πύ­ρη­να του αί­μα­τος (Bouma MG et al, 1996). Η α­δε­νο­σί­νη α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή IL-8, in vitro (Bouma MG et al, 1996), και μπο­ρεί να ευ­θύ­νε­ται για την δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της στην πα­ρα­γω­γή της IL-8 (Seitz M et al, 1992).  
• Δεν α­να­στέλ­λει ση­μαν­τι­κά την πα­ρα­γω­γή TNF-α, in vitro, ε­νώ οι λι­πο­σω­μι­κές μορ­φές της μει­ώ­νουν την πα­ρα­γω­γή TNF-α τό­σο in vitro, ό­σο και in vivo (Williams AS et al, 1995).
• Μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τον TNF-α στο αρ­θρι­κό υ­γρό ζώ­ων, αλλ΄ό­χι αν­θρώ­πων, με αρ­θρί­τι­δα (Smith-Oliver T et al, 1993). Ο μη­χα­νι­σμός ε­λάτ­τω­σης της πα­ρα­γω­γής TNF-α α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη in vitro ή σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α δεν εί­ναι γνω­στός, αν και η α­δε­νο­σί­νη, δρών­τας σε ει­δι­κούς υ­πο­δο­χείς, μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την πα­ρα­γω­γή TNF-α (Sajjadi FG et al, 1996). 

στ)  Δρά­ση στις κολ­λα­γε­νο­λυ­τι­κές πρω­τε­ά­σες  

• Ε­λατ­τώ­νει την δρά­ση των ου­δέ­τε­ρων με­ταλ­λο­κολ­λα­γε­νο­λυ­τι­κών εν­ζύ­μων στον αρ­θρι­κό χόν­δρο και υ­μέ­να α­σθε­νών με ΡΑ, συγ­κρι­τι­κά με α­σθε­νείς με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ΜΣΑΦ, κορ­τι­κο­ει­δή ή ά­λα­τα χρυ­σού (Pelletier JM et al, 1988). Η δρά­ση αυ­τή μπο­ρεί να ε­ξη­γή­σει την βελ­τί­ω­ση που προ­κα­λεί στις αλ­λοι­ώ­σεις των χόν­δρων πει­ρα­μα­το­ζώ­ων.

ζ)   Δρά­ση στον κυτ­τα­ρι­κό με­τα­βο­λι­σμό

• Α­να­στέλ­λει την συν­θά­ση της θυ­μι­δι­λά­της και την δι­α­με­θυ­λί­ω­ση των πρω­τε­ϊ­νών
• Πα­ρεμ­βαί­νει στην de novo βι­ο­σύν­θε­ση των που­ρι­νών, α­να­στέλ­λον­τας την AICAR, με α­πο­τέ­λε­σμα ά­θροι­ση και αύ­ξη­ση της α­πε­λευ­θέ­ρω­σης της α­δε­νο­σί­νης, ε­νός δυ­νη­τι­κού α­να­στο­λέ­α της συγ­κόλ­λη­σης των ου­δε­τε­ρο­φί­λων (Cronstein BN et al, 1991), και δευ­τε­ρο­γε­νή α­να­στο­λή της α­πα­μι­νά­σης της α­δε­νο­σί­νης η ο­ποί­α ο­δη­γεί σε ά­θροι­ση α­δε­νο­σί­νης (Baggott JE et al, 1986; Baggott JE et al, 1993).
• Δρα στην χη­μει­ο­τα­ξί­α των ου­δε­τε­ρο­φί­λων (Cream JJ and Pole DS, 1980). 

η)   Δρά­ση στον ο­στι­κό με­τα­βο­λι­σμό   

Σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α : 

• Συγ­κεν­τρώ­νε­ται πε­ρισ­σό­τε­ρο σε φλεγ­μαί­νου­σες, πα­ρά σε υ­γι­είς, αρ­θρώ­σεις (Stewart CF et al, 1987)
• Μπο­ρεί να α­να­στεί­λει την πώ­ρω­ση των κα­ταγ­μά­των, σε μι­κρές δό­σεις (McAuley JP et al, 1992)
• Μει­ώ­νει τον βαθ­μό της ο­στι­κής πα­ρα­γω­γής, τον όγ­κο και το πά­χος του ο­στε­ο­ει­δούς, σε α­ρου­ραί­ους (Nevinny HB et al, 1965) 
• Προ­κα­λεί ο­στε­ο­πε­νί­α λό­γω κα­τα­στο­λής της δρα­στη­ρι­ό­τη­τας των ο­στε­ο­βλα­στών και αύ­ξη­σης των ο­στε­ο­κλα­στών (May KP et al, 1994) 
• Μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τα ε­πί­πε­δα της αλ­κα­λι­κής φω­σφα­τά­σης και της ο­στε­ο­καλ­σί­νης στον ο­ρό (May KP et al, 1994) 
• Αυ­ξά­νει την υ­δρο­ξυ­προ­λί­νη των ού­ρων και τον α­ριθ­μό των ο­στε­ο­κλα­στών (May KP et al, 1994).

Στον άν­θρω­πο :  

• Συγ­κεν­τρώ­νε­ται σε υ­ψη­λά ε­πί­πε­δα στον αρ­θρι­κό υ­μέ­να και το φλοι­ώ­δες και το δο­κι­δώ­δες ο­στούν α­σθε­νών με ΡΑ (Bologna C et al, 1994)
• Μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τα ε­πί­πε­δα της ο­στε­ο­καλ­σί­νης του ο­ρού, έν­δει­ξη ό­τι κα­τα­στέλ­λει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα των ο­στε­ο­βλα­στών (Ward SB et al, 1992).  
• Μπο­ρεί να ε­πι­δει­νώ­σει την ο­στε­ο­πό­ρω­ση (Ansell G et al, 1983) και να προ­κα­λέ­σει δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νη ο­στε­ο­πά­θεια (Gnudi S et al, 1988), σε α­σθε­νείς με ΨΑ
• Προ­κα­λεί δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νη ε­λάτ­τω­ση της ο­στι­κής πυ­κνό­τη­τας, πι­θα­νώς λό­γω α­να­στο­λής της ο­στε­ο­γέ­νε­σης, σε ε­νή­λι­κες με ο­στε­ο­σάρ­κω­μα (Gnudi S et al, 1988). Αν­τί­θε­τα, σε παι­διά με πο­λυ­αρ­θρι­κή ΝΡΑ, αυ­ξά­νει την ο­στι­κή πυ­κνό­τη­τα κα­τά 50% (Cimaz R et al, 1996)
• Αυ­ξά­νει την συ­χνό­τη­τα των αυ­τό­μα­των κα­ταγ­μά­των σε ά­το­μα με γε­ρον­τι­κή ο­στε­ο­πό­ρω­ση, σε με­γά­λες δό­σεις (Gnudi S et al, 1988)
• Α­να­στέλ­λει τον πολ­λα­πλα­σια­σμό, αλ­λ' ό­χι την δι­α­φο­ρο­ποί­η­ση, των ο­στε­ο­βλα­στών, in vitro (van der Veen MJ et al, 1996a) 
• Μει­ώ­νει την ο­στι­κή πυ­κνό­τη­τα και αυ­ξά­νει τα ε­πί­πε­δα του ο­στι­κού κλά­σμα­τος της αλ­κα­λι­κής φω­σφα­τά­σης και του Ν-τε­λο­πε­πτι­δί­ου, σε α­σθε­νείς με πρω­το­πα­θή χο­λι­κή κίρ­ρω­ση (Blum M et al, 1994), ό­χι ό­μως με ΡΑ (Katz JN et al, 1989).

2.4.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ 

• Α­να­στέλ­λει την α­νά­πτυ­ξη και προ­κα­λεί θά­να­το του εμ­βρύ­ου, σε πον­τι­κούς (σε δό­σεις 5-20 mg/kg) (Elmazar MM and Nau H, 1992). Η κλι­νι­κή ση­μα­σί­α της δρά­σης αυ­τής στο αν­θρώ­πι­νο κύ­η­μα δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί. 
• Μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει κα­τα­στο­λή του μυ­ε­λού, α­νά­λο­γα με το δο­σο­λο­γι­κό σχή­μα (Goldie JH et al, 1972). 

2.4.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

2.4.4.1   ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ  

Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os σε δό­σεις <40 mg/m², α­πορ­ρο­φά­ται καλώς α­πό τον γα­στρεν­τε­ρι­κό σω­λή­να, μάλ­λον α­πό την εγ­γύς πε­ρι­ο­χή του 12δακτύλου, μέ­σω ε­νός ε­νερ­γού συ­στή­μα­τος με­τα­φο­ράς. Η α­πορ­ρό­φη­ση της per os χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι αν­τι­στρό­φως α­νά­λο­γη με την δό­ση της. Γε­νι­κά, ό­σο με­γα­λύ­τε­ρη εί­ναι η δό­ση, τό­σο και η α­πορ­ρο­φού­με­νη πο­σό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της ε­λατ­τώ­νε­ται, λό­γω α­πο­δό­μη­σής της στο έν­τε­ρο σε α­νε­νερ­γούς με­τα­βο­λί­τες και κο­ρε­σμού της α­πορ­ρο­φη­τι­κής ι­κα­νό­τη­τας του εν­τέ­ρου.  

Το εν­τε­ρι­κό σύ­στη­μα με­τα­φο­ράς του φο­λι­κού συ­χνά κο­ρέν­νυ­ται στο υ­ψη­λό­τε­ρο ό­ριο των συ­νή­θων per os χο­ρη­γού­με­νων δό­σε­ων. Α­κό­μα και σε μέ­τρι­ες δό­σεις, η α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της ποι­κίλ­λει ση­μαν­τι­κά με­τα­ξύ δό­σε­ων και α­τό­μων και ε­πη­ρε­ά­ζε­ται α­πό δι­ά­φο­ρους πα­ρά­γον­τες.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

• Τρο­φές
• Νο­σή­μα­τα που προ­κα­λούν βλά­βη του κεν­τρι­κού τμή­μα­τος του εν­τέ­ρου
• Ο­δός χο­ρή­γη­σης
• Φάρ­μα­κα : 
  • Σα­λι­κυ­λι­κά
  • Ιν­δο­με­θα­κί­νη
  • Φαι­νυ­λο­βου­τα­ζό­νη
  • Νε­ό­τε­ρα ΜΣΑΦ 
  • Προ­βε­νε­σί­δη
  • Κολ­χι­κί­νη
  • Πα­ρα-α­μι­νο­ϊπ­που­ρι­κό ο­ξύ
  • Σουλ­φο­να­μί­δες
  • Τε­τρα­κυ­κλί­νη
  • Χλω­ραμ­φαι­νι­κό­λη
  • Πα­ρα-α­μι­νο­βεν­ζο­ϊ­κό ο­ξύ
  • Βαρ­βι­του­ρι­κά
  • Δι­φαι­νυ­λυ­δαν­τοί­νη
  • Νε­ο­μυ­κί­νη
  • Κα­να­μυ­κί­νη
  • Τρι­με­θο­πρί­μη + σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη
  • Θε­ο­φυλ­λί­νη

Τρο­φές : Η χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της προ φα­γη­τού δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την α­πορ­ρό­φη­σή της. Κα­τ' άλ­λους, η διά­ρκεια της α­πορ­ρό­φη­σης βρα­χύ­νε­ται, με μεί­ω­ση του Tmax και αύ­ξη­ση του Cmax_, και η βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα βελ­τι­ώ­νε­ται ό­ταν η με­θο­τρε­ξά­τη χο­ρη­γεί­ται προ φα­γη­τού (Dupuis LL et al, 1995)

Σε α­ρου­ραί­ους που α­κο­λού­θη­σαν στοι­χει­ώ­δη δί­αι­τα, η με­θο­τρε­ξά­τη εί­χε δι­α­φο­ρε­τι­κές αν­τα­πο­κρί­σεις, συγ­κρι­τι­κά με αυ­τούς που α­κο­λού­θη­σαν κα­νο­νι­κή δί­αι­τα. Οι πρώ­τοι πα­ρου­σί­α­σαν αυ­ξη­μέ­νη εν­τε­ρι­κή το­ξι­κό­τη­τα, πι­θα­νώς λό­γω ση­μαν­τι­κής αύ­ξη­σης των ε­πι­πέ­δων της με­θο­τρε­ξά­της στη χο­λή (McAnena OJ et al, 1987).

Στον άν­θρω­πο, τα γα­λα­κτο­κο­μι­κά προ­ϊ­όν­τα μει­ώ­νουν ση­μαν­τι­κά τις μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό.

Βλά­βες του εγ­γύς τμή­μα­τος του εν­τέ­ρου :  Μει­ώ­νουν την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της λό­γω το­ξι­κής δρά­σης της με­θο­τρε­ξά­της, βρά­χυν­σης του εν­τέ­ρου ή φλεγ­μο­νω­δών εν­τε­ρο­πα­θει­ών (Rosenberg I, 1976).  

Ο­δός χο­ρή­γη­σης : Μπο­ρεί να ε­πη­ρε­ά­σει την κι­νη­τι­κή της με­θο­τρε­ξά­της. Η κι­νη­τι­κή της α­πορ­ρό­φη­σης δεν δι­α­φέ­ρει με­τα­ξύ της εν­δο­φλέ­βια και της εν­δο­μυϊ­κά χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της.  

Φάρ­μα­κα :

• Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να μει­ώ­σουν την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της στο κα­τώ­τε­ρο τμή­μα του γα­στρεν­τε­ρι­κού σω­λή­να.
• Φάρ­μα­κα που ε­πη­ρε­ά­ζουν τον χρό­νο με­τα­φο­ράς και ου­σί­ες συν­δε­ό­με­νες με την με­θο­τρε­ξά­τη (π.χ. χο­λε­στυ­ρα­μί­νη) μπορεί να ε­πη­ρε­ά­σουν την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Calabresi P et al, 1990).
• Ο­ρι­σμέ­να αν­τι­βι­ο­τι­κά, κυ­ρί­ως τα δυ­σα­πορ­ρό­φη­τα, μπο­ρεί να με­τα­βάλ­λουν την κι­νη­τι­κή της με­θο­τρε­ξά­της, πι­θα­νώς λό­γω πα­ρέμ­βα­σής της στον με­τα­βο­λι­σμό των βα­κτη­ρι­δί­ων. Π.χ. η κα­να­μυ­κί­νη αυ­ξά­νει, ε­νώ η νε­ο­μυ­κί­νη μει­ώ­νει κα­τά 30-50%, την γα­στρεν­τε­ρι­κή α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Henderson ES et al, 1965; Shen DD and Azarnoff DL, 1978).  
• Τα συμ­πλη­ρω­μα­τι­κά σκευ­ά­σμα­τα φο­λι­κού αν­τα­γω­νί­ζον­ται ά­με­σα την κα­τα­κρά­τη­ση της με­θο­τρε­ξά­της, αλ­λά σε μέ­τριο βαθ­μό, σε α­να­λο­γί­α 1-2 mg φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος/5-25 mg με­θο­τρε­ξά­της. 

Στα ρευ­μα­το­πα­θή παι­διά, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί μα­ζί με το γεύ­μα, στα λευ­χαι­μι­κά ό­μως η α­πορ­ρό­φη­ση και τα συ­νε­πα­κό­λου­θα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό μπο­ρεί να ποι­κίλ­λουν ευ­ρέ­ως. Κα­τ' άλ­λους, σε παι­διά με ΝΡΑ η με­θο­τρε­ξά­τη φθά­νει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις  στον ο­ρό ό­ταν λαμ­βά­νε­ται προ φα­γη­τού, γι΄αυ­τό και συ­νι­στά­ται να χο­ρη­γεί­ται πριν α­πό τα γεύ­μα­τα (Dupuis L et al, 1995).

Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­σεις 20 mg/m^-2, φθά­νει σε μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις 1Χ10^-6 Μ στο πλά­σμα. Οι συγ­κεν­τρώ­σεις της κο­ρυ­φώ­νον­ται 1-5 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­σή της και πα­ρα­μέ­νουν σε ύ­ψος 1Χ10^-7 Μ ε­πί 6 πε­ρί­που ώ­ρες (Canfell C and Sadee W, 1980). Σε με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις, η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει πι­θα­νώς μι­κρό­τε­ρη βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα. Σε δό­σεις 50 mg/m^-2 η βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τά της α­νέρ­χε­ται σε 20-50%, ε­νώ σε δό­σεις 200 mg/m^-2, μό­νο στο 25% πε­ρί­που της χο­ρη­γού­με­νης δό­σης. 

Σε παι­διά με ΝΡΑ, η φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή της per os χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της φαί­νε­ται ό­τι ε­ξαρ­τά­ται α­πό την η­λι­κί­α (Albertioni F et al, 1995). Σε παι­διά με ο­ξεί­α λεμ­φο­κυτ­τα­ρι­κή λευ­χαι­μί­α, η βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα της εν­δο­μυ­ϊ­κά χο­ρη­γού­με­νης εί­ναι πο­λύ υ­ψη­λό­τε­ρη της per os χο­ρη­γού­με­νης (Teresi M et al, 1987) με­θο­τρε­ξά­της. Αν­τί­στρο­φα, η δό­ση της εν­δο­μυ­ϊ­κά χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της δεν σχε­τί­ζε­ται ση­μαν­τι­κά με την βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα, έν­δει­ξη ό­τι η πα­ρεν­τε­ρι­κή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της δεν έ­χει δυ­νη­τι­κή α­ξί­α. 

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ : Σε α­σθε­νείς που δεν αν­τα­πο­κρί­νον­ται σε αυ­ξα­νό­με­νες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της per os πρέ­πει να α­να­ζη­τούν­ται αί­τια εν­τε­ρι­κής βλά­βης που μπο­ρεί να ε­ξα­σθε­νούν την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της και να πε­ρι­ο­ρί­ζε­ται η χο­ρή­γη­ση του συμ­πλη­ρω­μα­τι­κού φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος 24 ώ­ρες πριν και 12 ώ­ρες με­τά, την χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της.

Η με­θο­τρε­ξά­τη, ε­άν, χο­ρη­γού­με­νη per os, δεν συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό ι­κα­νο­ποι­η­τι­κή κλι­νι­κή αν­τα­πό­κρι­ση, μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί υ­πο­δό­ρια ή εν­δο­μυ­ϊ­κά. Ε­άν α­πο­φα­σι­σθεί αλ­λα­γή της ο­δού χο­ρή­γη­σης, ο α­σθε­νής πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θεί­ται προ­σε­κτι­κά για εκ­δη­λώ­σεις το­ξι­κό­τη­τας, δε­δο­μέ­νου ό­τι η μέ­σω της νέ­ας ο­δού δό­ση μπο­ρεί να α­πο­δει­χθεί πο­λύ με­γα­λύ­τε­ρη.

2.4.4.2   ΚΑΤΑΝΟΜΗ 

Η με­θο­τρε­ξά­τη πα­ρα­λαμ­βά­νε­ται α­πό το κεν­τρι­κό τμή­μα του εν­τέ­ρου με ει­δι­κό μη­χα­νι­σμό με­τα­φο­ράς φο­λι­κού και με­τα­φέ­ρε­ται στην κυ­κλο­φο­ρί­α, ό­που και φθά­νει σε μι­κρο­μο­ρια­κές συγ­κεν­τρώ­σεις. Στη συ­νέ­χεια, ό­σο κα­τα­νέ­με­ται στους ι­στούς, τα ε­πί­πε­δά της ε­λατ­τώ­νον­ται τα­χέ­ως και με­τά μη­δε­νί­ζον­ται. Ο όγ­κος κα­τα­νο­μής της με­θο­τρε­ξά­της ι­σο­δυ­να­μεί πε­ρί­που με τον συ­νο­λι­κό όγ­κο του ύ­δα­τος του σώ­μα­τος. Η με­θο­τρε­ξά­τη, σαν α­σθε­νές ορ­γα­νι­κό ο­ξύ, φορ­τί­ζε­ται αρ­νη­τι­κά σε ου­δέ­τε­ρο pH και έ­χει μι­κρή λι­πο­δι­α­λυ­τό­τη­τα και ε­πο­μέ­νως δι­α­χέ­ε­ται βρα­δέ­ως κα­τά μή­κος των φυ­σι­ο­λο­γι­κών μεμ­βρα­νών και ει­σέρ­χε­ται στα κύτ­τα­ρα και το με­σο­κυτ­τά­ριο υ­γρό και πα­θη­τι­κά και ε­νερ­γη­τι­κά.  

Το με­γα­λύ­τε­ρο πο­σο­στό (50-70%) της με­θο­τρε­ξά­της του πλά­σμα­τος συν­δέ­ε­ται χα­λα­ρά με τις πρωτεΐνες, κυ­ρί­ως τις λευ­κω­μα­τί­νες, ε­νώ <20% δε­σμεύ­ε­ται με τις πρωτεΐνες του με­σο­κυτ­τά­ριου υ­γρού. Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να πα­ρε­κτο­πι­σθεί α­πό την σύν­δε­σή της με τις πρωτεΐνες α­πό α­σθε­νή ορ­γα­νι­κά ο­ξέ­α, ό­πως η α­σπι­ρί­νη (Liegler DG et al, 1969), χω­ρίς ό­μως κλι­νι­κή ση­μα­σί­α. 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη α­πευ­θεί­ας μέ­σα στο ΕΝΥ με ο­σφυ­ο­νω­τια­ία πα­ρα­κέν­τη­ση, κα­τα­νέ­με­ται πτω­χά στα εγ­κε­φα­λι­κά ημι­σφαί­ρια και στο δι­ά­στη­μα των κοι­λι­ών. Η κα­τα­νο­μή της μει­ώ­νε­ται α­κό­μα πε­ρισ­σό­τε­ρο ό­ταν ο α­σθε­νής ε­γεί­ρε­ται με­τά την πα­ρα­κέν­τη­ση. Με­τά α­πό εν­δο­φλέ­βια έγ­χυ­ση, οι συγ­κεν­τρώ­σεις στα­θε­ρής κα­τά­στα­σης στο ΕΝΥ προ­σεγ­γί­ζουν το 3% του πλά­σμα­τος. Η χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της σε συ­νε­χή έγ­χυ­ση έ­χει το πλε­ο­νέ­κτη­μα ό­τι πα­ρέ­χει προ­βλέ­ψι­μα ε­πί­πε­δα στο αί­μα και το ΕΝΥ. 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­θη­κι­κά σε δό­ση 12 mg, φθά­νει σε μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις στο ΕΝΥ σε ύ­ψος 1Χ10^-4 Μ. Για να ε­πι­τευ­χθούν συγ­κεν­τρώ­σεις στο ΕΝΥ πα­ρα­πλή­σι­ες με αυ­τές που ε­πι­τυγ­χά­νον­ται με­τά α­πό εν­δο­θη­κι­κή χο­ρή­γη­ση 12 mg με­θο­τρε­ξά­της, α­παι­τούν­ται εν­δο­φλέ­βι­ες εγ­χύ­σεις ε­ξαι­ρε­τι­κά με­γά­λων δό­σε­ων με­θο­τρε­ξά­της (15-30 g/m^-2). Σχή­μα­τα που πε­ρι­λαμ­βά­νουν με­θο­τρε­ξά­τη σε δό­σεις £ 50 mg/m^-2 δεν εί­ναι σε θέ­ση να α­πο­τρέ­ψουν τις υ­πο­τρο­πές της λευ­χαι­μι­κής μη­νιγ­γί­τι­δας. Σε ά­το­μα η­λι­κί­ας ≤3 ε­τών, ο συ­νο­λι­κός όγ­κος κα­τα­νο­μής της εν­δο­θη­κι­κά χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της α­νέρ­χε­ται σε 120 ml. 

Οι συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στο ΕΝΥ της ΟΜΣΣ ε­λατ­τώ­νον­ται με δι­φα­σι­κό τύ­πο, με t(1/2) πε­ρί­που 2 και 7 ώ­ρες. Η με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­μα­κρύ­νε­ται α­πό το ΕΝΥ σαν πα­θη­τι­κός με­τα­φο­ρέ­ας στην ε­πα­ναρ­ρό­φη­ση του ΕΝΥ και με ε­νερ­γό δι­α­δι­κα­σί­α με­τα­φο­ράς. Η τε­λι­κή φά­ση α­πο­μά­κρυν­σης της με­θο­τρε­ξά­της α­πό το ΕΝΥ μπο­ρεί να πα­ρα­τα­θεί α­πό την προ­βε­νε­σί­δη, στους η­λι­κι­ω­μέ­νους (Bleyer WA et al, 1973) και σε α­σθε­νείς με ε­νερ­γό μη­νιγ­γι­κή νό­σο ή αυ­ξη­μέ­νη εν­δο­κρα­νια­κή πί­ε­ση (Bode U et al, 1980b). 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­σεις 25-100 mg/m-2, φθά­νει σε μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις στο πλά­σμα 1-10Χ10-6 Μ, ε­νώ, εγ­χε­ό­με­νη εν­δο­φλέ­βια σε με­γά­λες δό­σεις (≥ 1.5 g/ m-2), 1-10 Χ 10-4 Μ. Με­τά την αρ­χι­κή φά­ση κα­τα­νο­μής, η ο­ποί­α δια­ρκεί λί­γα λε­πτά, η με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­μα­κρύ­νε­ται α­πό το πλά­σμα σε 2 φά­σεις. Η 2η φά­ση έ­χει t(1/2) 2-3 ώ­ρες, δεν σχε­τί­ζε­ται με την δό­ση και κα­θο­ρί­ζε­ται κυ­ρί­ως α­πό την νε­φρι­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της. Η τε­λι­κή φά­ση της κά­θαρ­σης της με­θο­τρε­ξά­της έ­χει ση­μαν­τι­κά με­γα­λύ­τε­ρο t(1/2) (8-10 ώ­ρες), ε­πη­ρε­ά­ζε­ται α­πό την δό­ση και μπο­ρεί να πα­ρα­τα­θεί πε­ρισ­σό­τε­ρο σε α­σθε­νείς με νε­φρι­κή δυσ­λει­τουρ­γί­α, πλευ­ρι­τι­κές συλ­λο­γές ή α­σκί­τη. 

Με­τά α­πό την χο­ρή­γη­ση 25-100 mg/m-2 με­θο­τρε­ξά­της, η έ­ναρ­ξη της τε­λι­κής φά­σης συμ­πί­πτει με συγ­κεν­τρώ­σεις ι­σο­δύ­να­μες με το ό­ριο της το­ξι­κό­τη­τας στον μυ­ε­λό (1Χ10-8 Μ) και το γα­στρεν­τε­ρι­κό ε­πι­θή­λιο (5Χ10-9 Μ), γι΄αυ­τό και η πα­ρά­τα­ση του τε­λι­κού t(1/2) της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να συν­δέ­ε­ται με σο­βα­ρές και α­πρό­βλε­πτες ε­πι­πλο­κές.  

Στις α­σκι­τι­κές και πλευ­ρι­τι­κές συλ­λο­γές, η με­θο­τρε­ξά­τη εισ­δύ­ει πα­θη­τι­κά και ε­να­πο­θη­κεύ­ε­ται σε ε­πί­πε­δα υ­ψη­λό­τε­ρα α­πό του πλά­σμα­τος. Ε­κεί, ε­πει­δή εισ­δύ­ει και ε­πα­νει­σέρ­χε­ται στην κυ­κλο­φο­ρί­α του αί­μα­τος με βρα­δύ ρυθ­μό, η α­πο­βο­λή της α­πό τον ορ­γα­νι­σμό μπο­ρεί να πα­ρα­τα­θεί ση­μαν­τι­κά, ι­δί­ως ό­ταν οι συλ­λο­γές εί­ναι με­γά­λες. Πα­ρό­μοι­α, η εν­δο­θη­κι­κά χο­ρη­γού­με­νη με­θο­τρε­ξά­τη πα­ρέ­χει ε­πί­σης μί­α βρα­δεί­ας α­πο­δέ­σμευ­σης δε­ξα­με­νή με­θο­τρε­ξά­της στην κυ­κλο­φο­ρί­α του αί­μα­τος. Γι' αυ­τό και, σε α­σθε­νείς με συλ­λο­γές «3^ου δι­α­στή­μα­τος» πρέ­πει, πριν α­πό την έ­ναρ­ξη της θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη, να πα­ρο­χε­τεύ­ον­ται οι συλ­λο­γές και στη συ­νέ­χεια να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται οι συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της.  

2.4.4.3   ΑΠΟΒΟΛΗ 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε πο­σο­στό >80%, α­πο­βάλ­λε­ται α­ναλ­λοί­ω­τη α­πό τους νε­φρούς σε δι­ά­στη­μα 48 ω­ρών, α­νε­ξάρ­τη­τα α­πό την ο­δό χο­ρή­γη­σης. Σε μι­κρό­τε­ρο ποσοστό (10-30%) α­πο­βάλ­λε­ται μέ­σω της χο­λής και των κο­πρά­νων. Σε ε­λά­χι­στες πο­σό­τη­τες α­νι­χνεύ­ε­ται στο μη­τρι­κό γά­λα, το ΕΝΥ και τον σί­ε­λο. Η χο­λι­κή α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι ει­δι­κή για κά­θε εί­δος. Στα κου­νέ­λια α­πο­τε­λεί την κύ­ρια, στους α­ρου­ραί­ους, την μεί­ζο­να, και στον άν­θρω­πο, την ε­λάσ­σο­να, ο­δό α­πο­βο­λής.

Στους σκύ­λους και τους πι­θή­κους, η με­θο­τρε­ξά­τη α­πεκ­κρί­νε­ται ε­νερ­γά α­πό τα εγ­γύς νε­φρι­κά σω­λη­νά­ρια. Η α­πο­βο­λή της πα­ρα­τεί­νε­ται με νε­φρι­κή σω­λη­να­ρια­κή ε­πα­ναρ­ρό­φη­ση και μέ­σω του εν­τε­ρο­η­πα­τι­κού κύ­κλου. Η με­θο­τρε­ξά­τη ε­πα­ναρ­ρο­φά­ται στο με­γα­λύ­τε­ρο μέ­ρος της, πα­ρα­τεί­νον­τας τον τε­λι­κό t(1/2). Στον άν­θρω­πο, η νε­φρι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της προ­σεγ­γί­ζει την της κρε­α­τι­νί­νης, έν­δει­ξη ό­τι η με­θο­τρε­ξά­τη υ­φί­στα­ται ε­νερ­γό σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση και α­πό τους αν­θρώ­πι­νους νε­φρούς. 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, εγ­χε­ό­με­νη σε με­γά­λες δό­σεις, α­πεκ­κρί­νε­ται τα­χέ­ως ο­δη­γών­τας σε αύ­ξη­ση των συγ­κεν­τρώ­σε­ών της στους νε­φρούς σε ε­πί­πε­δα πε­ρί­που 1Χ10^-2 Μ, τα ο­ποί­α προ­σεγ­γί­ζουν την δι­α­λυ­τό­τη­τα της (σε pH ού­ρων <7.0) και μπο­ρεί να ο­δη­γή­σουν σε εν­δο­νε­φρι­κή κα­θί­ζη­ση της μη­τρι­κής έ­νω­σης και πι­θα­νώς της 7-OH-MTX και νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια. Γι' αυ­τό και, σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, πρέ­πει να γί­νε­ται ε­νυ­δά­τω­ση (1.5 l/m^-2) 12 ώ­ρες πριν και 24 ώ­ρες, με­τά την θε­ρα­πεί­α και αλ­κα­λο­ποί­η­ση των ού­ρων (100 mEq διτ­ταν­θρα­κι­κών/lt υ­γρού ε­νυ­δά­τω­σης). 

Η μη­τρι­κή έ­νω­ση α­πο­βάλ­λε­ται μέ­σω της χο­λής και, μέ­σω του λε­πτού εν­τέ­ρου, ε­πα­ναρ­ρο­φά­ται στη συ­στη­μα­τι­κή κυ­κλο­φο­ρί­α. Η χο­λι­κή α­πο­βο­λή και η η­πα­τι­κή κα­τα­κρά­τη­ση της με­θο­τρε­ξά­της ε­πη­ρε­ά­ζον­ται α­πό άλ­λους χη­μει­ο­θε­ρα­πευ­τι­κούς πα­ρά­γον­τες. Π.χ. η βιν­κρι­στί­νη και η κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη α­να­στέλ­λουν την η­πα­τι­κή κα­τα­κρά­τη­ση και την χο­λι­κή α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της μει­ώ­νον­τας τις συγ­κεν­τρώ­σεις της στο ή­παρ.  

Η δα­κτι­νο­μυ­κί­νη α­να­στέλ­λει ι­σχυ­ρά την χο­λι­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της, με μι­κρή δρά­ση στην η­πα­τι­κή κα­τα­κρά­τη­ση, αυ­ξά­νον­τας ση­μαν­τι­κά τις συγ­κεν­τρώ­σεις της στο ή­παρ. Στον άν­θρω­πο, ο συν­δυα­σμός της με με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει τα ε­πί­πε­δα στο ή­παρ και, ε­πο­μέ­νως, την η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα της τε­λευ­ταί­ας. 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΟΒΟΛΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

Φάρ­μα­κα : Η α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της α­να­στέλ­λε­ται α­πό α­σθε­νή ορ­γα­νι­κά ο­ξέ­α, ό­πως π.χ. η α­σπι­ρί­νη και η προ­βε­νε­σί­δη, που α­να­στέλ­λουν την α­πέκ­κρι­ση των ορ­γα­νι­κών ο­ξέ­ων. Η λευ­κο­βο­ρί­νη πα­ρεμ­πο­δί­ζει την ε­πα­ναρ­ρό­φη­ση, έν­δει­ξη ό­τι ε­πι­τα­χύ­νει την α­πέκ­κρι­ση, της με­θο­τρε­ξά­της. 

Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια : Μπο­ρεί να αυ­ξή­σει ση­μαν­τι­κά την το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της, λό­γω της συ­νε­πα­κό­λου­θης πα­ρα­τε­τα­μέ­νης έκ­θε­σης των ι­στών στο φάρ­μα­κο. 

Σε α­σθε­νείς με νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια και κά­θαρ­ση κρε­α­τι­νί­νης <50 ml/min, η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει πε­ρι­ο­ρι­σμέ­νη ι­κα­νό­τη­τα α­πέκ­κρι­σης, γι' αυ­τό και συ­νι­στά­ται να χο­ρη­γεί­ται αρ­χι­κά σε δό­ση 2.5 mg/ε­βδ., αυ­ξα­νό­με­νη προ­ο­δευ­τι­κά α­νά­λο­γα με τις ε­πι­πλο­κές και την αν­τα­πό­κρι­ση. Πάν­τως, μι­κρές μει­ώ­σεις της κά­θαρ­σης της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σουν την κλι­νι­κή αν­τα­πό­κρι­ση ή να ε­πι­τρέ­ψουν την χρή­ση μι­κρό­τε­ρων δό­σε­ων. 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΜΙΚΡΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ (Berthelot JM et al, 1995) 

• Ση­ψαι­μί­α
• Καρ­δια­κή α­νε­πάρ­κεια
• Α­φυ­δά­τω­ση συν­δε­ό­με­νη με α­πό­το­μη δι­α­κο­πή των κορ­τι­κο­ει­δών
• Γα­στρεν­τε­ρί­τι­δα
• Α­πό­φρα­ξη ου­ρη­τή­ρων
• Σω­λη­να­ρια­κή βλά­βη ο­φει­λό­με­νη στη σι­με­τι­δί­νη
• Μη στε­ρο­ει­δή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη φάρ­μα­κα
• Με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της

Αλ­κα­λο­ποί­η­ση των ού­ρων και πρόσ­λη­ψη με­γά­λων πο­σο­τή­των υ­γρών : Αυ­ξά­νουν την νε­φρι­κή α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της. 

Αι­μο­κά­θαρ­ση : Δεν μπο­ρεί να α­πο­μα­κρύ­νει ι­κα­νο­ποι­η­τι­κά την με­θο­τρε­ξά­τη. Οι αι­μο­κα­θαι­ρό­με­νοι α­σθε­νείς μπο­ρεί να εμ­φα­νί­σουν πα­ρά­τα­ση του t(1/2) α­πο­βο­λής της με­θο­τρε­ξά­της και της 7-OH-MTX και ση­μαν­τι­κή μεί­ω­ση της νε­φρι­κής κά­θαρ­σης και της κά­θαρ­σης δι­ύ­λι­σης της με­θο­τρε­ξά­της και με­γά­λη, αλ­λά πα­ρο­δι­κή, πτώ­ση των ε­πι­πέ­δων της (Janknegt R et al, 1988).  

Μη στε­ρο­ει­δή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη φάρ­μα­κα : Σε α­σθε­νείς με έκ­πτω­ση της νε­φρι­κής λει­τουρ­γί­ας, δεν ε­πη­ρε­ά­ζουν την κι­νη­τι­κή, αλ­λά πα­ρα­τεί­νουν την α­πο­βο­λή, της με­θο­τρε­ξά­της.

Βι­τα­μί­νη C (1-3 gr/24ωρο) : Δεν με­τα­βάλ­λει την α­πέκ­κρι­ση μι­κρών δό­σε­ων με­θο­τρε­ξά­της (Sketris IS et al, 1984). Πάν­τως, ε­πει­δή α­να­στέλ­λει την σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση των ορ­γα­νι­κών ο­ξέ­ων, πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται με προ­σο­χή σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, δε­δο­μέ­νου ό­τι, σε δό­σεις 4-8 gr η­με­ρη­σί­ως, μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει ο­ξεί­δω­ση των ού­ρων. 

Δι­α­κο­πή του εν­τε­ρο­η­πα­τι­κού κύ­κλου : Μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της. 

Χο­λε­στυ­ρα­μί­νη : Μπο­ρεί να μει­ώ­σει α­πό­το­μα τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό, έν­δει­ξη ό­τι αυ­ξά­νει την α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της.

2.4.4.4   ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

Με­τά την α­πορ­ρό­φη­σή της α­πό το έν­τε­ρο, η με­θο­τρε­ξά­τη ει­σέρ­χε­ται στην πυ­λαί­α κυ­κλο­φο­ρί­α και δι­έρ­χε­ται μέ­σω του ή­πα­τος, ό­που υ­φί­στα­ται πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση, κα­τα­κρα­τά­ται α­πό τα η­πα­το­κύτ­τα­ρα και ε­να­πο­θη­κεύ­ε­ται.  Η per os χο­ρη­γού­με­νη με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­δο­μεί­ται πε­ραι­τέ­ρω α­πό εν­τε­ρι­κά συμ­βι­ούν­τα βα­κτη­ρί­δια σε 2,4-δι­α­μι­νο-Ν10-με­θυ­λο­πτε­ρο­ϊ­κό ο­ξύ (DAMPA), έ­ναν φαρ­μα­κο­λο­γι­κά α­νε­νερ­γό με­τα­βο­λί­τη.  

Η με­θο­τρε­ξά­τη, στο με­γα­λύ­τε­ρο μέ­ρος της, με­τα­φέ­ρε­ται στα κύτ­τα­ρα σαν μη­τρι­κή έ­νω­ση με την βο­ή­θεια ε­νός υ­ψη­λής συγ­γέ­νειας με­τα­φο­ρέ­α και, ό­ταν εί­ναι σε με­γά­λες συγ­κεν­τρώ­σεις, ε­νός δεύ­τε­ρου μη­χα­νι­σμού κα­τα­κρά­τη­σης. Η ση­μα­σί­α των 2 αυ­τών μη­χα­νι­σμών κα­τα­κρά­τη­σης δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί. 

Μέ­σα στα κύτ­τα­ρα, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να γί­νει δυ­νη­τι­κό υ­πό­στρω­μα για το έν­ζυ­μο φο­λυλ­πο­λυ­γλου­τα­μυλ­συν­θε­τά­ση. Το γλου­τα­μυλ-υ­πό­λειμ­μα της με­θο­τρε­ξά­της συν­δέ­ε­ται μέ­σω ε­νός g-πε­πτι­δι­κού δε­σμού σε πε­ραι­τέ­ρω υ­πό­λοι­πα γλου­τα­μά­της. Η δι­α­δι­κα­σί­α αυ­τή χα­ρα­κτη­ρί­ζε­ται σαν πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση και ε­πι­προ­στί­θεν­ται 5 ε­πι­πλέ­ον γλου­τα­μά­τες. Η πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση συν­δέ­ε­ται με αυ­ξα­νό­με­νη σύν­δε­ση ε­νός α­ριθ­μού εν­ζύ­μων ε­ξαρ­τώ­με­νων α­πό το φο­λι­κό. H ε­πι­πρό­σθε­τη αρ­νη­τι­κή φόρ­τι­ση η συν­δε­ό­με­νη με τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της παί­ζει ρό­λο στην εν­δο­κυτ­τά­ρια κα­τα­κρά­τη­σή της.

Η πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση λαμ­βά­νει χώ­ρα σε ποι­κι­λί­α ι­στών, ό­πως στον μυ­ε­λό των ο­στών, σε καλ­λι­ερ­γη­μέ­νους ι­νο­βλά­στες και λευ­χαι­μι­κά κύτ­τα­ρα. Η κα­τα­κρά­τη­ση της ΜΤΧ-glun δι­α­φέ­ρει ση­μαν­τι­κά στους δι­ά­φο­ρους ι­στούς.  

Μέ­ρος της εν­δο­κυτ­τά­ριας με­θο­τρε­ξά­της και 7-OH-MTX με­τα­βο­λί­ζε­ται σε πο­λυ­γλου­τα­μά­τες με τον ί­διο τρό­πο ό­πως και τα φυ­σι­κά προ­ερ­χό­με­να φο­λι­κά.  Ό­ταν η με­θο­τρε­ξά­τη με­τα­φέ­ρε­ται στα κύτ­τα­ρα σε υ­ψη­λές συγ­κεν­τρώ­σεις (π.χ. ό­ταν χρη­σι­μο­ποι­εί­ται στη θε­ρα­πεί­α των όγ­κων ή πει­ρα­μα­τι­κά σε με­γά­λες δό­σεις) ε­νερ­γο­ποι­ούν­ται μη ει­δι­κοί μη­χα­νι­σμοί κα­τα­κρά­τη­σής της, αυ­ξά­νον­τας την ποι­κι­λί­α των κυτ­τά­ρων που ε­κτί­θεν­ται σ' αυ­τήν. Η κα­τα­κρά­τη­ση της με­θο­τρε­ξά­της ποι­κίλ­λει στους δι­ά­φο­ρους τύ­πους κυτ­τά­ρων, λό­γω δι­α­φο­ρών στον τύ­πο και τον α­ριθ­μό των συ­στη­μά­των με­τα­φο­ράς του φο­λι­κού. 

Μέ­σα στα κύτ­τα­ρα σχη­μα­τί­ζον­ται οι πο­λυ­γλου­τα­μά­τες της με­θο­τρε­ξά­της. Ο βαθ­μός της πα­ρα­γω­γής των ου­σι­ών αυ­τών αυ­ξά­νε­ται με τις εν­δο­κυτ­τά­ρι­ες συγ­κεν­τρώ­σεις, τον χρό­νο και την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της φο­λυλ­πο­λυ­γλου­τα­μά­της και μει­ώ­νε­ται με την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της γ-γλου­τα­μυλ-υ­δρο­ξυ­λά­σης.  

Η με­θο­τρε­ξά­τη και η ΜΤΧ-glun συν­δέ­ον­ται με την δι­ϋ­δρο­φο­λι­κή α­να­γω­γά­ση, ε­νώ η ΜΤΧ-glun και με έν­ζυ­μα που α­παι­τούν συμ­πα­ρά­γον­τες φο­λι­κού. Ό­ταν οι συγ­κεν­τρώ­σεις στους ι­στούς ε­λατ­τω­θούν, ε­λεύ­θε­ρη με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­χω­ρεί τα­χέ­ως α­πό τα κύτ­τα­ρα. Οι πο­λυ­γλου­τα­μά­τες α­πο­χω­ρούν βρα­δύ­τε­ρα, πι­θα­νώς με­τά α­πό την α­πο­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση α­πό την γ- γλου­τα­μυλ­καρ­βο­ξυ­πε­πτι­δά­ση. 

Πα­ρά­γον­τες που αυ­ξά­νουν την εν­δο­κυτ­τά­ρια ά­θροι­ση των πο­λυ­γλου­τα­μα­τών της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να ε­πη­ρε­ά­σουν την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα και την μα­κρο­πρό­θε­σμη το­ξι­κό­τη­τά της. Η δι-ά­ρκεια της έκ­θε­σης στη με­θο­τρε­ξά­τη κα­θο­ρί­ζει το τμή­μα της με­θο­τρε­ξά­της το μεταβολιζόμενο σε πο­λυ­γλου­τα­μά­τες. Οι χα­μη­λές συγ­κεν­τρώ­σεις του φαρ­μά­κου τεί­νουν να μει­ώ­σουν τον ρυθ­μό της πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­σης.  

Οι ε­πα­νει­λημ­μέ­νες δό­σεις ο­δη­γούν σε προ­ο­δευ­τι­κή αύ­ξη­ση των συγ­κεν­τρώ­σε­ων της με­θο­τρε­ξά­της σε κύτ­τα­ρα που κα­τα­κρα­τούν τις πο­λυ­γλου­τα­μά­τες, ό­πως τα αν­θρώ­πι­να η­πα­το­κύτ­τα­ρα. Στο ή­παρ α­σθε­νών με ΡΑ που έ­παιρ­ναν χα­μη­λές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, με­τά α­πό μή­νες έ­ως χρό­νια, οι πο­λυ­γλου­τα­μά­τες έ­φθα­σαν σε ε­πί­πε­δα στα­θε­ρής κα­τά­στα­σης 0.1 μΜ (Furst DE et al, 1993). Σε α­σθε­νείς που παίρ­νουν χα­μη­λό­τε­ρες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, αλ­λά σε συ­χνό­τε­ρα δι­α­στή­μα­τα, οι συγ­κεν­τρώ­σεις της πο­λυ­γλου­τα­μά­της στο ή­παρ εί­ναι με­γα­λύ­τε­ρες.

Σε α­σθε­νείς με ΡΑ, η κα­θη­με­ρι­νή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την ί­δια δό­ση χο­ρη­γού­με­νη μί­α φο­ρά την ε­βδο­μά­δα. Πάν­τως, η η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα εί­ναι ί­σως με­γα­λύ­τε­ρη με την κα­θη­με­ρι­νή χο­ρή­γη­ση 1-5 mg/m², πα­ρά με την δι­α­κο­πτό­με­νη χο­ρή­γη­ση με­γα­λύ­τε­ρων δό­σε­ων (Millward-Sadler GH et al, 1974) με­θο­τρε­ξά­της. 

Η με­θο­τρε­ξά­τη με­τα­βο­λί­ζε­ται ε­πί­σης σε 7-ΟΗ-ΜΤΧ και DAMPA. Το κλά­σμα της με­θο­τρε­ξά­της που α­νι­χνεύ­ε­ται στα ού­ρα με την μορ­φή με­τα­βο­λι­τών με­τά α­πό 24-48 ώ­ρες α­νέρ­χε­ται σε 86% (Jacobs SA et al, 1976). Ε­πί­σης, οι με­τα­βο­λί­τες αυ­τοί α­πο­τε­λούν έ­να πο­σο­στό φαρ­μά­κου προ­ερ­χό­με­νου α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη που υ­πάρ­χει στο πλά­σμα. Και οι 2 με­τα­βο­λί­τες δεν έ­χουν ση­μαν­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα α­να­στο­λής της DHFR.

H 7-ΟΗ-ΜΤΧ δι­α­θέ­τει το 1/10 της δρά­σης της με­θο­τρε­ξά­της και το DAMPA, <1/100 της α­να­σταλ­τι­κής δρά­σης της με­θο­τρε­ξά­της. Η 7-ΟΗ-ΜΤΧ α­πο­τε­λεί το 26-46% του φαρ­μά­κου που α­πεκ­κρί­νε­ται α­πό τα ού­ρα 24-48 ώ­ρες με­τά την έ­ναρ­ξη της έγ­χυ­σης. Σχη­μα­τί­ζε­ται πι­θα­νώς α­πό την ο­ξει­δά­ση της αλ­δεϋ­δης στο ή­παρ κου­νε­λι­ών, αλ­λ' ό­χι στον άν­θρω­πο.  

Η 7-ΟΗ-ΜΤΧ με­τα­φέ­ρε­ται στα κύτ­τα­ρα μέ­σω του με­τα­φο­ρέ­α του συμ­πα­ρά­γον­τα του τε­τρα­ϋ­δρο­φο­λι­κού, ο ο­ποί­ος ε­πί­σης προ­κα­λεί ε­κρο­ή της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα κύτ­τα­ρα. Ε­πο­μέ­νως, στα θε­ρα­πευ­τι­κά σχή­μα­τα που πε­ρι­λαμ­βά­νουν με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, η πα­ρου­σί­α με­γά­λων συγ­κεν­τρώ­σε­ων 7-ΟΗ-ΜΤΧ στο πλά­σμα μπο­ρεί να μει­ώ­σει την κα­τα­κρά­τη­ση ή/και να αυ­ξή­σει την ε­κρο­ή της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα κύτ­τα­ρα (Gaukroger JM and Wilson L, 1984). Η 7-ΟΗ-ΜΤΧ φθά­νει σε ι­σο­δύ­να­μα με την με­θο­τρε­ξά­τη ε­πί­πε­δα στο πλά­σμα 10 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­ση μί­ας ώ­σης. Με­τά α­πό 24 ώ­ρες, η σχέ­ση της 7-ΟΗ-ΜΤΧ με την με­θο­τρε­ξά­τη α­νέρ­χε­ται σε 1:1 έ­ως 30:1. 

Οι μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις της 7-ΟΗ-ΜΤΧ προ­σεγ­γί­ζουν το 1/10 των ε­πι­πέ­δων της με­θο­τρε­ξά­της, αλ­λά η 7-ΟΗ-ΜΤΧ κα­τα­νέ­με­ται και α­πο­βάλ­λε­ται βρα­δύ­τε­ρα. Γι' αυ­τό και με­τά α­πό 8-12 ώ­ρες, οι συγ­κεν­τρώ­σεις της 7-OH-MTX στην κυ­κλο­φο­ρί­α συ­χνά προ­σεγ­γί­ζουν τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της και η AUC σχε­δόν ε­ξο­μοι­ώ­νε­ται με την της με­θο­τρε­ξά­της.  

Ο ρό­λος της 7-ΟΗ-ΜΤΧ στην το­ξι­κό­τη­τα ή την θε­ρα­πευ­τι­κή α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της δεν εί­ναι γνω­στός. Η 7-ΟΗ-ΜΤΧ εί­ναι λι­γό­τε­ρο δι­α­λυ­τή α­πό την μη­τρι­κή έ­νω­ση. Έ­χει α­νευ­ρε­θεί σε πο­σο­στό >50% στο εν­δο­νε­φρι­κό ί­ζη­μα πι­θή­κων με νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Jacobs SA et al, 1976). Η συν­θε­τι­κή 7-ΟΗ-ΜΤΧ έ­χει το­ξι­κή δρά­ση στους νε­φρούς και το ή­παρ α­ρου­ραί­ων, με­τά α­πό την χο­ρή­γη­ση με­γά­λων δό­σε­ων με­θο­τρε­ξά­της (Sme-land E et al, 1996). 

Το DAMPA σχη­μα­τί­ζε­ται πι­θα­νώς στο γα­στρεν­τε­ρι­κό σω­λή­να με την δρά­ση των καρ­βο­ξυ­πε­πτι­δα­σών των βα­κτη­ρι­δί­ων. Α­πο­τε­λεί το 25%, κα­τά μέ­σον ό­ρο, του φαρ­μά­κου του α­πεκ­κρι­νό­με­νου α­πό τα ού­ρα 24-48 ώ­ρες με­τά την έγ­χυ­ση της με­θο­τρε­ξά­της.   

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ :

• Η πα­ρα­τε­τα­μέ­νη έκ­θε­ση σε χα­μη­λές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά της
• Η ε­πι­λο­γή ε­νός θε­ρα­πευ­τι­κού σχή­μα­τος με με­θο­τρε­ξά­τη που δι­α­φέ­ρει α­πό την συ­νή­θη κλι­νι­κή πρά­ξη α­παι­τεί στε­νή πα­ρα­κο­λού­θη­ση
• Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί ταυ­τό­χρο­να με πολ­λά φάρ­μα­κα που με­τα­βάλ­λουν τον με­τα­βο­λι­σμό της, με ε­ξαί­ρε­ση την τρι­με­θο­πρί­μη, λό­γω της το­ξι­κό­τη­τάς της
• Η η­λι­κί­α, η κα­τά­στα­ση του όγ­κου, η δρα­στη­ρι­ό­τη­τα και η δί­αι­τα του α­σθε­νούς και οι δρά­σεις των φαρ­μά­κων μπο­ρεί να ε­πη­ρε­ά­σουν την κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της δρών­τας στην σπει­ρα­μα­τι­κή δι­ή­θη­ση, την σω­λη­να­ρια­κή ή χο­λι­κή α­πέκ­κρι­ση και την εν­τε­ρο­η­πα­τι­κή ε­πα­ναρ­ρό­φη­σή της.

2.4.5    ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙ­ΚΟΤΗΤΑ- ΤΟΞΙΚΟ­ΤΗΤΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε συγ­κεν­τρώ­σεις <1Χ10^-8 Μ στο πλά­σμα, δεν φαί­νε­ται να έ­χει αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κές δρά­σεις. Η διά­ρκεια της έκ­θε­σης εί­ναι πι­θα­νώς ε­ξί­σου ση­μαν­τι­κή, ό­σο και οι συγ­κεν­τρώ­σεις, της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα.  

Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, οι συγ­κεν­τρώ­σεις του φαρ­μά­κου στο πλά­σμα σχε­τί­ζον­ται με την το­ξι­κό­τη­τά του. Ε­πί­πε­δα με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα 10^-5 Μ με­τά α­πό 24 ώ­ρες, 10^-6 Μ, με­τά α­πό 48 ώ­ρες και 10^-7 Μ, με­τά α­πό 72 ώ­ρες, συν­δέ­ον­ται με αυ­ξη­μέ­νη το­ξι­κό­τη­τα. Στις πε­ρι­πτώ­σεις αυ­τές, η λευ­κο­βο­ρί­νη πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται σε με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις και να συ­νε­χί­ζε­ται στις δό­σεις αυ­τές μέ­χρις ό­του οι συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα μει­ω­θούν <5Χ10^-8.     

Τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα αυ­ξο­μει­ώ­νον­ται ση­μαν­τι­κά, τό­σο με­τα­ξύ δι­α­φο­ρε­τι­κών α­τό­μων, ό­σο και στο ί­διο το ά­το­μο. Α­κό­μα, ποι­κίλ­λουν, δεν μπο­ρούν να προ­βλε­φθούν με­τά α­πό αύ­ξη­ση της δό­σης και δεν δι­α­φέ­ρουν με­τα­ξύ α­σθε­νών με ΝΡΑ αν­τα­πο­κρι­θέν­των και μη στη θε­ρα­πεί­α.  

Σε α­σθε­νείς με ΡΑ ή ΝΡΑ, τα μέ­σα θε­ρα­πευ­τι­κά ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό (μέ­ση δό­ση 9 mg/m²) α­νέρ­χον­ται σε 3.45Χ10^-7 mol/l, αν και σε α­σθε­νείς με ΡΑ τα ε­πί­πε­δά της δεν σχε­τί­ζον­ται πάν­τα με την θε­ρα­πευ­τι­κή αν­τα­πό­κρι­ση.  

Στα νε­ό­τε­ρα παι­διά, η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει πι­θα­νώς περισσότερο ε­κτε­τα­μέ­νο με­τα­βο­λι­σμό και πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται σε με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις απ΄ ό, τι στους ε­νή­λι­κες για να έ­χει θε­ρα­πευ­τι­κό α­πο­τέ­λε­σμα (Albertioni F et al, 1995). Στα παι­διά, η με­θο­τρε­ξά­τη φαί­νε­ται ό­τι παί­ζει ση­μαν­τι­κό­τε­ρο ρό­λο στις αν­τιρ­ρευ­μα­τι­κές δρά­σεις α­πό την 7-ΟΗ-ΜΤΧ. Με­ρι­κά παι­διά με ΝΡΑ χρει­ά­ζον­ται με­γα­λύ­τε­ρες α­πό τις κα­θι­ε­ρω­μέ­νες για τον έ­λεγ­χο της αρ­θρί­τι­δας δό­σεις per os χορηγούμενης με­θο­τρε­ξά­της, πι­θα­νώς λό­γω ε­πι­πτώ­σε­ων της η­λι­κί­ας και του χρό­νου χο­ρή­γη­σης στη βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της. 

Στα λευ­χαι­μι­κά παι­διά, η υ­πο­τρο­πή της νό­σου φαί­νε­ται ό­τι σχε­τί­ζε­ται με τις συγ­κεν­τρώ­σεις στα­θε­ρής κα­τά­στα­σης που ε­πι­τυγ­χά­νον­ται στη διά­ρκεια της 24ωρης έγ­χυ­σης 1 g/m^-2 με­θο­τρε­ξά­της. Τα παι­διά με C55 >16 μΜ έ­χουν πο­λύ μι­κρό­τε­ρο κίν­δυ­νο συ­στη­μα­τι­κής υ­πο­τρο­πής και δεν εμ­φα­νί­ζουν υ­πο­τρο­πή α­πό το ΚΝΣ (Evans WE et al, 1986). 

Η μέ­τρη­ση των ε­πι­πέ­δων της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό δεν προ­σφέ­ρει χρή­σι­μες πλη­ρο­φο­ρί­ες. Σε α­σθε­νείς με ΡΑ ή ΨΑ που θε­ρα­πεύ­ον­ται με χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό δεν αυ­ξά­νον­ται ση­μαν­τι­κά στη διά­ρκεια, συγ­κρι­τι­κά με την αρ­χι­κή φά­ση, της θε­ρα­πεί­ας. Α­κό­μα, δεν φαί­νε­ται να σχε­τί­ζον­ται με την ο­λι­κή α­θροι­στι­κή δό­ση και την συ­χνό­τη­τα των ε­πι­πλο­κών της με­θο­τρε­ξά­της, την κλι­νι­κή ει­κό­να και την με­τα­βο­λή των ερ­γα­στη­ρια­κών πα­ρα­μέ­τρων.

Σε παι­διά με ΝΡΑ, η πα­ρα­κο­λού­θη­ση των ε­πι­πέ­δων της με­θο­τρε­ξά­της σαν ε­ξέ­τα­ση ρου­τί­νας έ­χει πε­ρι­ο­ρι­σμέ­νη κλι­νι­κή α­ξί­α, αν και άλ­λοι δι­α­φω­νούν (Wallace C et al, 1989).

2.4.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Έ­χουν α­να­φερ­θεί σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες, ογ­κο­λο­γι­κές, δό­σεις, αλ­λά και σε α­σθε­νείς με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νους με μι­κρές δό­σεις, με­θο­τρε­ξά­της.

2.4.6.1  ΤΥΠΟΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟ  ΤΟΥΣ

• Ά­με­σες δρά­σεις
• Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις σχε­τι­ζό­με­νες με την α­πορ­ρό­φη­ση, τον με­τα­βο­λι­σμό και την α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της
• Δρά­σεις στην πρω­τε­ϊ­νι­κή σύν­δε­ση
• Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις σε κυτ­τα­ρι­κό ε­πί­πε­δο
• Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις με άλ­λους μη­χα­νι­σμούς

2.4.6.1.1 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ, ΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΠΕΚ­ΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

2.4.6.1.1.1  ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

Τα per os χο­ρη­γού­με­να δυ­σα­πορ­ρό­φη­τα αν­τι­βι­ο­τι­κά (πο­λυ­μυ­ξί­νη Β, νυ­στα­τί­νη, πα­ρο­μο­μυ­κί­νη, βαν­κο­μυ­κί­νη, νε­ο­μυ­κί­νη) μει­ώ­νουν την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της α­πό το ΓΕΣ κα­τά 30-50% (Shen DD and Azarnoff DL, 1978).

Η κα­να­μυ­κί­νη αυ­ξά­νει τις συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα, πι­θα­νώς λό­γω μεί­ω­σης του με­τα­βο­λι­σμού της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα βα­κτη­ρί­δια του εν­τέ­ρου (Shen DD and Azarnoff DL, 1978).

2.4.6.1.1.2 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΑΝΤΑΓΩΝΙΖΟΝΤΑΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΟΒΟΛΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΤΡΕ­ΞΑΤΗΣ

• Σι­σπλα­τί­νη
• PABA
• Πε­νι­κιλ­λί­νη
• Φαι­νυ­λο­βου­τα­ζό­νη
• Προ­βε­νε­σί­δη
• Σα­λι­κυ­λι­κά
• Σουλ­φο­να­μί­δες

Τα σα­λι­κυ­λι­κά, η πε­νι­κιλ­λί­νη, η φαι­νυ­λο­βου­τα­ζό­νη και οι σουλ­φο­να­μί­δες, ως ορ­γα­νι­κά ο­ξέ­α, μπο­ρo­ύν να α­να­στεί­λουν αν­τα­γω­νι­στι­κά την νε­φρι­κή σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της η ο­ποί­α συντελείται, σε με­γά­λο βαθ­μό, μέ­σω της ο­δού ορ­γα­νι­κών ο­ξέ­ων.

Το πα­ρα-α­μι­νο­ϊπ­που­ρι­κό ο­ξύ α­να­στέλ­λει την σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση και μει­ώ­νει την κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της κα­τά 43-61% (Liegler DG et al, 1969).

Η προ­βε­νε­σί­δη α­να­στέλ­λει την σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Liegler DG et al, 1969; Evans WE and Christensen ML, 1985) και την νε­φρι­κή και χο­λι­κή α­πέκ­κρι­ση των ορ­γα­νι­κών ο­ξέ­ων. Στους καρ­κι­νο­πα­θείς αυ­ξά­νει τις συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα κα­τά 2-3 φο­ρές και την AUC, > 25% (Lilly MB et al, 1985).

Οι α­μι­νο­γλυ­κο­σί­δες, η αμ­φο­τε­ρι­κί­νη Β και η σι­σπλα­τί­νη μπο­ρεί να μει­ώ­σουν ά­με­σα την νε­φρι­κή α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της (Evans WE and Christensen ML, 1985).

2.4.6.1.1.3   ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα ΜΣΑΦ μπο­ρεί να αλ­λη­λε­πι­δρά­σουν με την με­θο­τρε­ξά­τη. Οι αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις αυ­τές έ­χουν α­να­φερ­θεί κυ­ρί­ως σε ογ­κο­λο­γι­κούς α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες δό­σεις, αλ­λά και σε α­σθε­νείς με ΡΑ και άλ­λα νο­σή­μα­τα θε­ρα­πευ­ό­με­νους με μι­κρές δό­σεις, με­θο­τρε­ξά­της. Συ­νή­θως δεν έ­χουν κλι­νι­κή ση­μα­σί­α, ε­νί­ο­τε ό­μως εί­ναι σο­βα­ρές, α­κό­μα και α­πει­λη­τι­κές για την ζω­ή, ή θα­να­τη­φό­ρες.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΜΣΑΦ ΜΕ ΤΗΝ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

Ε­λάτ­τω­ση σπει­ρα­μα­τι­κής δι­ή­θη­σης : Η με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­βάλ­λε­ται κυ­ρί­ως με νε­φρι­κή κά­θαρ­ση, γι' αυ­τό και ε­λάτ­τω­ση της σπει­ρα­μα­τι­κής δι­ή­θη­σης με ο­ποι­ο­δή­πο­τε μη­χα­νι­σμό μπο­ρεί να ο­δη­γή­σει σε μεί­ω­ση της νε­φρι­κής κά­θαρ­σης του φαρ­μά­κου.

Τα ΜΣΑΦ δρουν α­νά­στρο­φα στη νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α πι­θα­νώς μό­νον ό­ταν έ­χουν ε­νερ­γο­ποι­η­θεί οι νε­φρι­κές προ­στα­γλαν­δί­νες. Υ­πό φυ­σι­ο­λο­γι­κές συν­θή­κες, οι προ­στα­γλαν­δί­νες παί­ζουν μι­κρό ρό­λο στη δι­α­τή­ρη­ση της σπει­ρα­μα­τι­κής δι­ή­θη­σης. Ε­άν υ­πάρ­χει προ­νε­φρι­κή μεί­ω­ση του όγ­κου, η σύν­θε­ση των προ­στα­γλαν­δι­νών δι­ε­γεί­ρε­ται για να δι­α­τη­ρή­σει την σπει­ρα­μα­τι­κή δι­ή­θη­ση. Ε­άν δεν υ­πάρ­χουν κα­τα­στά­σεις που προ­δι­α­θέ­τουν σε ε­νερ­γο­ποί­η­ση των νε­φρι­κών προ­στα­γλαν­δι­νών, τα ΜΣΑΦ δεν προ­κα­λούν έκ­πτω­ση της νε­φρι­κής λει­τουρ­γί­ας. 

H με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές δό­σεις, ι­δι­αί­τε­ρα σε συν­δυα­σμό με α­σπι­ρί­νη, ε­ξα­σθε­νεί την σπει­ρα­μα­τι­κή δι­ή­θη­ση και την σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση (Seideman P and Muller-Suur R, 1993; Seide­man P et al,1993), αν και άλ­λοι δεν συμ­φω­νούν (Ahern M et al, 1988). Σε ογ­κο­λο­γι­κούς α­σθε­νείς, σε δό­σεις 1 mg/kg, μει­ώ­νει την κά­θαρ­ση της ι­νου­λί­νης κα­τά 15-20% (Condit P et al, 1969) και, σε α­σθε­νείς με ΡΑ, την κά­θαρ­ση της κρε­α­τι­νί­νης και την νε­φρι­κή κά­θαρ­ση.

Σε α­σθε­νείς με ΡΑ που παίρ­νουν με­θο­τρε­ξά­τη η νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α μπο­ρεί να ευ­αι­σθη­το­ποι­η­θεί πε­ρισ­σό­τε­ρο στις δρά­σεις των ΜΣΑΦ, με α­πο­τέ­λε­σμα μεί­ω­ση της κά­θαρ­σης της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα ΜΣΑΦ. Αυ­ξη­μέ­νη ευ­αι­σθη­σί­α στα ΜΣΑΦ έ­χουν και οι α­σθε­νείς με υ­πο­κλι­νι­κή νε­φρί­τι­δα και ΣΕΛ, πι­θα­νώς λό­γω ε­ξα­σθέ­νη­σης της ε­ξαρ­τώ­με­νης α­πό τις προ­στα­γλαν­δί­νες σπει­ρα­μα­τι­κής δι­ή­θη­σης.

Πα­ρε­κτό­πι­ση με­θο­τρε­ξά­της α­πό τις πρωτεΐνες του πλά­σμα­τος (Ng HWK et al, 1987) : Η δρά­ση αυ­τή θα εί­χε σαν α­πο­τέ­λε­σμα αύ­ξη­ση του ε­λεύ­θε­ρου τμή­μα­τος στο πλά­σμα, και ε­πο­μέ­νως της νε­φρι­κής κά­θαρ­σης, της με­θο­τρε­ξά­της. Ε­πει­δή ό­μως εί­ναι αν­τί­θε­τη με το πα­ρα­τη­ρού­με­νο α­πο­τέ­λε­σμα, οι με­τα­βο­λές της πρω­τε­ϊ­νι­κής σύν­δε­σης της με­θο­τρε­ξά­της δεν φαί­νε­ται να συμ­βάλ­λουν ση­μαν­τι­κά στη μει­ω­μέ­νη νε­φρι­κή κά­θαρ­ση του φαρ­μά­κου. Α­κό­μα, ε­πει­δή η με­θο­τρε­ξά­τη συν­δέ­ε­ται με τις πρωτεΐνες του ο­ρού μό­νο κα­τά 50%, η πα­ρε­κτό­πι­σή της α­πό τις πρωτεΐνες α­πό τα ΜΣΑΦ πι­θα­νώς δεν συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις (Taylor JR and Halprin KM, 1977).

Αν­τί­θε­τα, η 7-ΟΗ-ΜΤΧ έ­χει πο­λύ μι­κρό­τε­ρο όγ­κο κα­τα­νο­μής α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη, συν­δέ­ε­ται κα­τά 91-93% με τις πρωτεΐνες, εί­ναι κυτ­τα­ρο­το­ξι­κή, in vitro, και νε­φρο­το­ξι­κή σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη (Jacobs SA et al, 1976). Η ιν­δο­με­θα­κί­νη και η να­προ­ξέ­νη αυ­ξά­νουν το ε­λεύ­θε­ρο τμή­μα της 7-ΟΗ-ΜΤΧ, in vitro και in vivo. Η δρά­ση αυ­τή δεί­χνει ό­τι οι αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της με ΜΣΑΦ ή άλ­λα φάρ­μα­κα μπο­ρεί, του­λά­χι­στον εν μέ­ρει, να ο­φεί­λε­ται σε πα­ρε­κτό­πι­ση της 7-ΟΗ-ΜΤΧ α­πό τα ση­μεί­α σύν­δε­σής της στον ο­ρό και τους ι­στούς. 

Α­να­στο­λή σω­λη­να­ρια­κής α­πέκ­κρι­σης με­θο­τρε­ξά­της (Ng HWK et al, 1987) : Η με­θο­τρε­ξά­τη, ό­πως και τα ΜΣΑΦ, α­πεκ­κρί­νον­ται ε­νερ­γά α­πό τα νε­φρι­κά σω­λη­νά­ρια μέ­σω της αν­τλί­ας ορ­γα­νι­κών ο­ξέ­ων. Τα ΜΣΑΦ, σαν ορ­γα­νι­κά ο­ξέ­α, πα­ρεμ­πο­δί­ζουν την σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της, τό­σο στα ζώ­α (Chen TS et al, 1983; Nierenberg DW, 1983), ό­σο και στον άν­θρω­πο (Liegler DG et al, 1969). Η αν­τα­γω­νι­στι­κή αυ­τή δρά­ση μπο­ρεί να συμ­βάλ­λει στην το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της.

Η αν­τα­γω­νι­στι­κή α­να­στο­λή της σω­λη­να­ρια­κής α­πέκ­κρι­σης της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα ΜΣΑΦ στην αν­τλί­α ορ­γα­νι­κών ο­ξέ­ων στα νε­φρι­κά σω­λη­νά­ρια μπο­ρεί να ερ­μη­νεύ­σει την μεί­ω­ση της νε­φρι­κής κά­θαρ­σης και της κρε­α­τι­νί­νης σε α­σθε­νείς με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νους με 16.6 mg με­θο­τρε­ξά­της εβδομαδιαίως (Kremer JM and Hamilton RA, 1995). ΜΣΑΦ που μπο­ρεί να μει­ώ­σουν ση­μαν­τι­κά την νε­φρι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι τα σα­λι­κυ­λι­κά, η ιμ­που­προ­φαί­νη, η να­προ­ξέ­νη και η ιν­δο­με­θα­κί­νη (Tracy TS et al,1992; Kremer JM and Ha-milton RA, 1995).  

2.4.6.1.2  ΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝΔΕΣΗ

Φάρ­μα­κα συν­δε­ό­με­να έν­το­να με τις πρωτεΐνες του πλά­σμα­τος (>90%), μπο­ρεί να πα­ρε­κτο­πί­σουν την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό τις πρωτεΐνες, αυ­ξά­νον­τας την πο­σό­τη­τα της ε­λεύ­θε­ρης στο πλά­σμα και τους ι­στούς με­θο­τρε­ξά­της.

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές δό­σεις, συν­δέ­ε­ται μό­νο κα­τά 50-60% με τις πρωτεΐνες του πλά­σμα­τος, γι' αυ­τό και μι­κρή, πα­ρο­δι­κή αύ­ξη­ση της ε­λεύ­θε­ρης με­θο­τρε­ξά­της λό­γω πα­ρε­κτό­πι­σής της α­πό την λευ­κω­μα­τί­νη συ­νή­θως έ­χει μι­κρή κλι­νι­κή ση­μα­σί­α.

Αν­τί­θε­τα, η 7-ΟΗ-ΜΤΧ συν­δέ­ε­ται κα­τά 91-93% με τις λευ­κω­μα­τί­νες, γι' αυ­τό και η πα­ρε­κτό­πι­σή της α­πό τις πρωτεΐνες, ε­άν εί­ναι ση­μαν­τι­κή, μπο­ρεί να με­τα­βάλ­λει τις φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κές της ι­δι­ό­τη­τες. Π. χ. μεί­ω­ση της πρω­τε­ϊ­νι­κής σύν­δε­σης κα­τά 19% μπο­ρεί να τρι­πλα­σιά­σει το ε­λεύ­θε­ρο τμή­μα της. Πάν­τως, η ε­πι­πρό­σθε­τη α­να­στο­λή της δι­ϋ­δρο­φο­λι­κής α­να­γω­γά­σης που προ­κύ­πτει α­πό το πα­ρε­κτο­πι­σμέ­νο α­πό τις πρωτεΐνες ε­λεύ­θε­ρο τμή­μα της υ­δρο­ξυ­με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι μι­κρή, δε­δο­μέ­νου ό­τι :

• Αν και η AUC της 7-ΟΗ-ΜΤΧ προ­σεγ­γί­ζει την της με­θο­τρε­ξά­της, οι ε­λεύ­θε­ρες συγ­κεν­τρώ­σεις της 7-ΟΗ-ΜΤΧ, α­κό­μα και αν τρι­πλα­σια­σθούν, φθά­νουν μό­νο τα 10^-8 Μ, δηλ. σε ύ­ψος πα­ρό­μοι­ο με ε­κεί­νο των κυ­κλο­φο­ρούν­των φο­λι­κών και δεν ε­πη­ρε­ά­ζουν την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα ή την το­ξι­κό­τη­τα.
• Η 7-ΟΗ-ΜΤΧ α­να­στέλ­λει την δι­ϋ­δρο­φο­λι­κή α­να­γω­γά­ση 200 φο­ρές λι­γό­τε­ρο α­πό την μη­τρι­κή έ­νω­ση (Farquhar D et al, 1972), α­να­στέλ­λει ά­με­σα την τραν­σφορ­μυ­λά­ση του AICAR πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη και υ­φί­στα­ται πο­λυ­γλου­τα­μι­νο­ποί­η­ση 2.7 φο­ρές τα­χύ­τε­ρα α­π' αυ­τήν (Baggott JE et al, 1994).

2.4.6.1.3   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ (ΒΛ. ΠΙΝΑΚΑ) 

2.4.6.2   ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ 

Α­σι­τρε­τί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η α­σι­τρε­τί­νη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις :

• Η ταυ­τό­χρο­νη χρή­ση της α­σι­τρε­τί­νης με με­θο­τρε­ξά­τη δεν συ­νι­στά­ται.
• Ε­άν ο συν­δυα­σμός αυ­τός εί­ναι α­πα­ραί­τη­τος, οι α­σθε­νείς πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται για κλι­νι­κές και ερ­γα­στη­ρια­κές εν­δεί­ξεις η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τας.

Α­ζα­θει­ο­πρί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα της per os χο­ρη­γού­με­νης θει­ο­που­ρί­νης και ε­πο­μέ­νως τις α­να­με­νό­με­νες φαρ­μα­κο­λο­γι­κές της δρά­σεις.

Μη­χα­νι­σμός : Η α­ζα­θει­ο­πρί­νη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει α­να­γω­γή του η­πα­τι­κού με­τα­βο­λι­σμού «πρώ­της δι­ό­δου» της με­θο­τρε­ξά­της, δευ­τε­ρο­πα­θώς σε α­να­στο­λή της ξαν­θι­νο­ξει­δά­σης.

Συ­στά­σεις : Ε­άν η α­ζα­θει­ο­πρί­νη συγ­χο­ρη­γεί­ται με με­θο­τρε­ξά­τη και υ­πάρ­χουν εν­δεί­ξεις αλ­λη­λε­πί­δρα­σης με­τα­ξύ των 2 αυ­τών φαρ­μά­κων, η θει­ο­που­ρί­νη μπο­ρεί να χρεια­σθεί να χο­ρη­γη­θεί σε μι­κρό­τε­ρη δό­ση.

Αλ­δεσ­λευ­κί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση αλ­δεσ­λευ­κί­νης με η­πα­το­το­ξι­κά φάρ­μα­κα (ό­πως π.χ. η με­θο­τρε­ξά­τη) μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα.

Συ­στά­σεις : Ο συν­δυα­σμός της με­θο­τρε­ξά­της με αλ­δεσ­λευ­κί­νη εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται.

Αλ­λο­που­ρι­νό­λη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η αλ­λο­που­ρι­νό­λη α­να­στρέ­φει με­ρι­κά τις δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της, in vitro (Grindey G and Moran R, 1975).

Μη­χα­νι­σμός : Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή εί­ναι α­πο­τέ­λε­σμα εν­δο­κυτ­τά­ριας ά­θροι­σης που­ρι­νών λό­γω α­να­στο­λής της ξαν­θι­νο­ξει­δά­σης α­πό την αλ­λο­που­ρι­νό­λη, η ο­ποί­α προ­ά­γει την ο­δό των που­ρι­νών για να δι­α­τη­ρη­θεί η εν­δο­κυτ­τά­ρια σύν­θε­ση του DNA (Wilke MS and MacKenzie AH, 1986).

Α­μι­νο­γλυ­κο­σί­δες

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Οι α­μι­νο­γλυ­κο­σί­δες, χο­ρη­γού­με­νες per os σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη per os, μπο­ρεί να μει­ώ­σουν την γα­στρεν­τε­ρι­κή α­πορ­ρό­φη­ση, και ε­πο­μέ­νως τις φαρ­μα­κο­λο­γι­κές δρά­σεις, της με­θο­τρε­ξά­της. Η πα­ρο­μο­μυ­κί­νη (ό­πως και άλ­λα αν­τι­βι­ο­τι­κά, π.χ. η πο­λυ­μυ­ξί­νη Β, η νυ­στα­τί­νη και η βαν­κο­μυ­κί­νη) μει­ώ­νει την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της κα­τά μέ­σον ό­ρο α­πό 69%, σε 44%.

Συ­στά­σεις :

• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με α­μι­νο­γλυ­κο­σί­δες ταυ­τό­χρο­να με με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται για­τί μπο­ρεί να εμ­φα­νί­σουν μει­ω­μέ­νη αν­τα­πό­κρι­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη.
• Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με μί­αν α­μι­νο­γλυ­κο­σί­δη per os, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί πα­ρεν­τε­ρι­κά για να α­πο­φευ­χθεί η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή.

Α­μι­νο­κι­νο­λί­νες

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις :

• Ο α­μι­νο­κι­νο­λί­νες μπο­ρεί να μει­ώ­σουν τις αν­τιρ­ρευ­μα­τι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της.
• Η χλω­ρο­κί­νη μπο­ρεί να μει­ώ­σει την βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της.

Μη­χα­νι­σμός : Ο α­κρι­βής μη­χα­νι­σμός της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής εί­ναι ά­γνω­στος. 

Συ­στά­σεις : Η αν­τα­πό­κρι­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θεί­ται σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους ταυ­τό­χρο­να με α­μι­νο­κι­νο­λί­νες. Ε­άν υ­πάρ­χουν εν­δεί­ξεις αλ­λη­λε­πί­δρα­σης, μπο­ρεί να α­παι­τη­θεί αύ­ξη­ση της δό­σης της με­θο­τρε­ξά­της.

Α­μι­ο­δα­ρό­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Οι ψωριασικοί α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να εμφανίσουν δερ­μα­τι­κές δι­α­βρώ­σεις εάν παίρ­νουν ταυ­τό­χρο­να α­μι­ο­δα­ρό­νη.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται μή­πως εμ­φα­νί­σουν το­ξι­κές εκ­δη­λώ­σεις ό­ταν στη θε­ρα­πεί­α προ­στε­θεί α­μι­ο­δα­ρό­νη.

Αν­θρα­κας

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Ο άν­θρα­κας μπο­ρεί να μει­ώ­σει την γα­στρεν­τε­ρι­κή α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της και να την πα­ρε­κτο­πί­σει α­πό την συ­στη­μα­τι­κή κυ­κλο­φο­ρί­α. Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή α­να­στέλ­λει την α­να­με­νό­με­νη θε­ρα­πευ­τι­κή α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα, αλ­λά και πε­ρι­ο­ρί­ζει τις δυ­νη­τι­κές ε­πι­πλο­κές, της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις : Ε­άν ο άν­θρα­κας χο­ρη­γεί­ται για την αν­τι­με­τώ­πι­ση του με­τε­ω­ρι­σμού ή της δι­άρ­ροι­ας, μπο­ρεί να αν­τι­κα­τα­στα­θεί α­πό έ­ναν άλ­λο πα­ρά­γον­τα. Σαν αν­τί­δο­το, μπο­ρούν να χορηγηθούν 300 gr ενεργού άνθρακα το τα­χύ­τε­ρο δυ­να­τόν με­τά την λή­ψη του φαρ­μά­κου.

Βιν­κρι­στί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η βιν­κρι­στί­νη μπο­ρεί δευ­τε­ρο­πα­θώς να πα­ρα­τεί­νει τις συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό λό­γω γα­στρεν­τε­ρι­κής α­πό­φρα­ξης (Evans WE et al, 1981)

Μη­χα­νι­σμός : Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε βρα­δεί­α εν­τε­ρο­η­πα­τι­κή ε­ναλ­λα­γή της με­θο­τρε­ξά­της σε α­σθε­νείς με μει­ω­μέ­νο γα­στρεν­τε­ρι­κό χρό­νο με­τα­φο­ράς.

Βι­σμού­θιο

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις: Το υ­πο­σα­λι­κυ­λι­κό βι­σμού­θιο και άλ­λα σα­λι­κυ­λι­κά μπο­ρεί να πα­ρε­κτο­πί­σουν την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό τα ση­μεί­α σύν­δε­σής της με τις πρωτεΐνες και να α­να­στεί­λουν την νε­φρι­κή της α­πέκ­κρι­ση. Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή μπο­ρεί να αυ­ξή­σει ση­μαν­τι­κά τις θε­ρα­πευ­τι­κές και το­ξι­κές δρά­σεις (κα­τα­στο­λή μυ­ε­λού, η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα), της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις :

• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να α­πο­φεύ­γουν προ­ϊ­όν­τα που πε­ρι­έ­χουν σα­λι­κυ­λι­κά.
• Ε­άν ο συν­δυα­σμός αυ­τός εί­ναι α­να­πό­φευ­κτος, πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα και να τρο­πο­ποι­εί­ται κα­τάλ­λη­λα η δό­ση της
• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με τον συν­δυα­σμό αυ­τό, μπο­ρεί να χρεια­σθούν μι­κρό­τε­ρη δό­ση με­θο­τρε­ξά­της ή με­γα­λύ­τε­ρη λευ­κο­βο­ρί­νης.

Δα­κτυ­λί­τι­δα

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Οι φαρ­μα­κο­λο­γι­κές δρά­σεις της per os χο­ρη­γού­με­νης δα­κτυ­λί­τι­δας μπο­ρεί να μει­ω­θούν σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κούς πα­ρά­γον­τες. Ο αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κός πα­ρά­γον­τας μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει με­τα­βο­λές του εν­τε­ρι­κού βλεν­νο­γό­νου και, ε­πο­μέ­νως, να μει­ώ­σει την γα­στρεν­τε­ρι­κή α­πορ­ρό­φη­ση του φαρ­μά­κου. Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί αρ­κε­τές η­μέ­ρες με­τά την δι­α­κο­πή του αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κού πα­ρά­γον­τα. Η δι­γι­το­ξί­νη εί­ναι λι­γό­τε­ρο πι­θα­νό να αλ­λη­λε­πι­δρά­σει με τα κυτ­τα­ρο­το­ξι­κά φάρ­μα­κα α­πό την δι­γο­ξί­νη.

Συ­στά­σεις : 

• Η δα­κτυ­λί­τι­δα μπο­ρεί να χρεια­σθεί να χο­ρη­γη­θεί σε με­γα­λύ­τε­ρη δό­ση ε­άν συγ­χο­ρη­γεί­ται με έ­ναν αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κό πα­ρά­γον­τα.
• Τα ε­πί­πε­δα της δα­κτυ­λί­τι­δας στον ο­ρό πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται και να τρο­πο­ποι­εί­ται α­νά­λο­γα η δό­ση της ό­ταν έ­νας αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κός πα­ρά­γον­τας προ­στί­θε­ται στη θε­ρα­πεί­α ή δι­α­κό­πτε­ται.

Διτ­ταν­θρα­κι­κό νά­τριο

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η αλ­κα­λο­ποί­η­ση των ού­ρων με διτ­ταν­θρα­κι­κό νά­τριο μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την νε­φρι­κή α­πο­βο­λή, και ε­πο­μέ­νως να μει­ώ­σει τις α­να­με­νό­με­νες φαρ­μα­κο­λο­γι­κές δρά­σεις, της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις : Ι­δι­αί­τε­ρες προ­φυ­λά­ξεις δεν χρει­ά­ζον­ται.

Ε­τρε­τι­νά­τη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η ε­τρε­τι­νά­τη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει τις φαρ­μα­κο­λο­γι­κές και το­ξι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της. Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους ταυ­τό­χρο­να με τα 2 αυ­τά φάρ­μα­κα έχει αναφερθεί σοβαρή ηπατίτιδα.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις :

• Ε­άν ο συν­δυα­σμός αυ­τός εί­ναι α­ναγ­καί­ος, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να χρεια­σθεί να χο­ρη­γη­θεί σε μι­κρό­τε­ρη δό­ση.
• Ε­άν υ­πάρ­χουν εν­δεί­ξεις της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής, τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στο πλά­σμα πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται και η δό­ση της να τρο­πο­ποι­εί­ται α­νά­λο­γα ό­ταν η ε­τρε­τι­νά­τη προ­στί­θε­ται στη θε­ρα­πεί­α ή δι­α­κό­πτε­ται.

Θει­α­ζί­δες

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση ε­νός θει­α­ζι­δι­κού δι­ου­ρη­τι­κού μπο­ρεί να πα­ρα­τεί­νει την λευ­κο­πε­νί­α την προ­κα­λού­με­νη α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη και να αυ­ξή­σει τα ε­πί­πε­δά της στο πλά­σμα.

Μη­χα­νι­σμός : Ο α­κρι­βής μη­χα­νι­σμός της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής εί­ναι ά­γνω­στος, αλ­λά μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε α­να­στο­λή της νε­φρι­κής α­πέκ­κρι­σης της με­θο­τρε­ξά­της

Συ­στά­σεις :

• Τα θει­α­ζι­δι­κά δι­ου­ρη­τι­κά πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­ούν­ται με προ­σο­χή ή να α­πο­φεύ­γον­ται σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη.
• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με έ­να θει­α­ζι­δι­κό δι­ου­ρη­τι­κό ταυ­τό­χρο­να με με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται τα­κτι­κά για­τί μπο­ρεί να εμ­φα­νί­σουν κα­τα­στο­λή του μυ­ε­λού και να τρο­πο­ποι­εί­ται α­νά­λο­γα η δό­ση της με­θο­τρε­ξά­της ό­ταν το θει­α­ζι­δι­κό δι­ου­ρη­τι­κό προ­στί­θε­ται στη θε­ρα­πεί­α ή δι­α­κό­πτε­ται.

Ιν­σου­λί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η ιν­σου­λί­νη αυ­ξά­νει την κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της (Alabaster O et al, 1981).

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Κορ­τι­κο­ει­δή

• Η υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη μει­ώ­νει την αν­τι-ογ­κο­γό­νο δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της, σε πον­τι­κούς, in vivo (Zager RF et al, 1973).  
• Η πρεδ­νι­ζό­νη, σε δό­ση 2.5 mg/24ωρο, μει­ώ­νει τις εν­δαρ­θρι­κές συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της σε σκύ­λους με αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό, πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό τα σα­λι­κυ­λι­κά (Stewart CF et al, 1987). 
• Η υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη, η πρεδ­νι­ζό­νη και η με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη α­να­στέλ­λουν την κα­τα­κρά­τη­ση της με­θο­τρε­ξά­της α­πό καλ­λι­ερ­γη­μέ­να murine και αν­θρώ­πι­να λευ­χαι­μι­κά κύτ­τα­ρα (Zager RF et al, 1973; Bender RA et al, 1975; Bruckner HW et al, 1975). Η κλι­νι­κή ση­μα­σί­α της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής εί­ναι ά­γνω­στη. 

Κυ­κλο­σπο­ρί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η συγ­χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της με κυ­κλο­σπο­ρί­νη σε α­σθε­νείς με ψω­ρί­α­ση μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την το­ξι­κό­τη­τα και των 2 αυ­τών φαρ­μά­κων.

Μη­χα­νι­σμός : Ο α­κρι­βής μη­χα­νι­σμός της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής εί­ναι ά­γνω­στος. Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να α­να­στεί­λει την κά­θαρ­ση της κυ­κλο­σπο­ρί­νης και η κυ­κλο­σπο­ρί­νη, την α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις :

• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με τον συν­δυα­σμό κυ­κλο­σπο­ρί­νης με με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται για εκ­δη­λώ­σεις το­ξι­κό­τη­τας και α­πό τα 2 αυ­τά φάρ­μα­κα.
• Οι συγ­κεν­τρώ­σεις και των 2 φαρ­μά­κων στον ο­ρό πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται και η δό­ση του ε­νός ή και των 2 μπο­ρεί να χρεια­σθεί να τρο­πο­ποι­η­θεί.

Λευ­κο­βο­ρί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η λευ­κο­βο­ρί­νη α­να­στρέ­φει τις κυτ­τα­ρο­το­ξι­κές δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της, του­λά­χι­στον εν μέ­ρει, πα­ρέ­χον­τας ε­ξω­γε­νή πη­γή α­να­χθέν­των φο­λι­κών.

Μη­χα­νι­σμός : Η πα­ρε­κτό­πι­ση της με­θο­τρε­ξά­της α­πό την DHFR α­πό την λευ­κο­βο­ρί­νη μπο­ρεί να συμ­βάλ­λει στην α­να­στρο­φή των δρά­σε­ων της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις : Οι α­σθε­νείς με στα­θε­ρά υ­ψη­λά ε­πί­πε­δα με­θο­τρε­ξά­της (>10 μΜ) μπο­ρεί να χρει­ά­ζον­ται λευ­κο­βο­ρί­νη σε με­γά­λες δό­σεις, λό­γω αν­τα­γω­νι­σμού με­τα­ξύ με­θο­τρε­ξά­της και φυλ­λι­νι­κού ο­ξέ­ος στην ε­νερ­γό μεμ­βρα­νι­κή με­τα­φο­ρά (Pinedo HM et al, 1976).

Λε­φλου­νο­μί­δη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η συγ­χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της με λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει τα η­πα­τι­κά έν­ζυ­μα κα­τά 2-3 φο­ρές. Η η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα υ­πο­χω­ρεί με­τά την δι­α­κο­πή και των 2 φαρ­μά­κων ή μό­νο της λε­φλου­νο­μί­δης.

Μη­χα­νι­σμός : Δεν εί­ναι γνω­στός.

Συ­στά­σεις : Ο συν­δυα­σμός μεθοτρεξάτης με λεφλουνομίδη ί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται.

Μη στε­ρο­ει­δή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη φάρ­μα­κα

α)  Ε­το­δο­λά­κη : Μπο­ρεί να μει­ώ­σει τις μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις και να αυ­ξή­σει τον μέ­σο χρό­νο πα­ρα­μο­νής της με­θο­τρε­ξά­της (Anaya JM et al, 1994). 

β)  Ιμ­που­προ­φαί­νη : Μπο­ρεί να μει­ώ­σει την συ­στη­μα­τι­κή και την νε­φρι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Tracy TS et al, 1992). Κα­τ' άλ­λους, δεν αλ­λη­λε­πι­δρά ση­μαν­τι­κά με μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της (Skeith KJ et al, 1990; Iqbal MP et al, 1998) και δεν πα­ρε­κτο­πί­ζει την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό τις πρωτεΐνες (Tracy TS et al, 1992).

γ)  Ιν­δο­με­θα­κί­νη : 

• Πα­ρα­τεί­νει τον μέ­σο t(1/2) α­πο­βο­λής και αυ­ξά­νει την AUC της με­θο­τρε­ξά­της (Dupuis L et al, 1990)
• Μει­ώ­νει την νε­φρι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Taylor JR and Halprin KM, 1977)
• Αυ­ξά­νει το ε­λεύ­θε­ρο τμή­μα της 7-ΟΗ-ΜΤΧ στον αν­θρώ­πι­νο ο­ρό κα­τά 100%, in vitro
• Ε­παυ­ξά­νει την φο­νι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της στα κύτ­τα­ρα, in vitro
• Αυ­ξά­νει την το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της, σε κου­νέ­λια (Najjar TA et al, 1992)

Κα­τ' άλ­λους :

• Δεν αλ­λη­λε­πι­δρά ση­μαν­τι­κά με μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της (Ahern M et al, 1988; Iqbal MP et al, 1998)
• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την σύν­δε­ση της με­θο­τρε­ξά­της με τις πρωτεΐνες (Taylor JR and Halprin KM, 1977; Raveendran R et al, 1992).

δ)   Κε­το­προ­φαί­νη : 

• Μπορεί να αυξήσει τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό, ο­δη­γών­τας σε ο­ξεί­α νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια, μυ­ε­λι­κή α­πλα­σί­α και σο­βα­ρή στο­μα­τί­τι­δα, με θα­να­τη­φό­ρα κα­τά­λη­ξη (Thyss A et al, 1986)
• Μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νη αύ­ξη­ση της ου­ρί­ας και της κρε­α­τι­νί­νης του αί­μα­τος και μεί­ω­ση της ο­λι­κής και νε­φρι­κής κά­θαρ­σης και του τμή­μα­τος της με­θο­τρε­ξά­της του α­πο­βαλ­λό­με­νου α­πό τα ού­ρα και της πρω­τεϊ­νι­κής σύν­δε­σης της με­θο­τρε­ξά­της, σε κου­νέ­λια (Perrin A et al, 1990).

Κα­τ' άλ­λους, δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την δι­ά­θε­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Tracy TS et al, 1994).

ε)   Να­προ­ξέ­νη :

• Μπο­ρεί να πα­ρα­τεί­νει τον μέ­σο t(1/2) της α­πο­βο­λής και να αυ­ξή­σει την AUC της με­θο­τρε­ξά­της (Dupuis L et al, 1990)
• Σε παι­διά με χρό­νια αρ­θρί­τι­δα μπο­ρεί να με­τα­βάλ­λει την κι­νη­τι­κή της με­θο­τρε­ξά­της, κα­τά 30% και η με­θο­τρε­ξά­τη, την κι­νη­τι­κή της να­προ­ξέ­νης (Wallace C et al, 1993).
• Μπο­ρεί να μει­ώ­σει την συ­στη­μα­τι­κή κά­θαρ­ση (Tracy TS et al, 1992) και την πρω­τε­ϊ­νι­κή σύν­δε­ση (Claudepierre P et al, 1994) της με­θο­τρε­ξά­της
• Μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει αύ­ξη­ση του ε­λεύ­θε­ρου τμή­μα­τος της 7-ΟΗ-ΜΤΧ (1 μm­ol/l)≥100%, με ο­λι­κές συγ­κεν­τρώ­σεις να­προ­ξέ­νης 200-400 μm­ol/l σε αν­θρώ­πι­νο ο­ρό, in vitro, και αύ­ξη­ση της ε­λεύ­θε­ρης 7-ΟΗ-ΜΤΧ στον ο­ρό κα­τά 2-3 φο­ρές, in vivo (Slordal L et al, 1988).

Κα­τ' άλ­λους : 

• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την δι­ά­θε­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Iqbal MP et al, 1998)
• Δεν πα­ρε­κτο­πί­ζει την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό τις πρωτεΐνες (Tracy TS et al, 1992)

στ)   Σα­λι­κυ­λι­κά : 

• Πα­ρε­κτο­πί­ζουν την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό τα ση­μεί­α σύν­δε­σής της με τις πρωτεΐνες, τό­σο in vivo (Tracy TS et al, 1992), ό­σο και in vitro (Taylor JR and Halprin KM, 1977). Η in vivo πα­ρε­κτό­πι­ση της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τις πρωτεΐνες του πλά­σμα­τος μπο­ρεί να ο­δη­γή­σει σε μεί­ω­ση της συ­στη­μα­τι­κής και νε­φρι­κής κά­θαρ­σης και αύ­ξη­ση του ε­λεύ­θε­ρου τμή­μα­τος της με­θο­τρε­ξά­της
• Αυ­ξά­νουν την έκ­θε­ση στην 7-OH-MTX (Furst DE et al, 1990)
• Μπο­ρεί να πα­ρα­τεί­νουν τον μέ­σο t(1/2) α­πο­βο­λής και να αυ­ξή­σουν την AUC της με­θο­τρε­ξά­της (Dupuis L et al, 1990)

Κα­τ' άλ­λους, η α­σπι­ρί­νη :

• Δεν αλ­λη­λε­πι­δρά ση­μαν­τι­κά με την με­θο­τρε­ξά­τη (Iqbal MP et al, 1998)
• Δεν εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κή α­πό άλ­λα ΜΣΑΦ σε α­σθε­νείς με ΡΑ θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη (Rooney TW et al, 1993)
• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την συ­στη­μα­τι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Furst DE et al, 1990)

ζ)   Σου­λιν­δά­κη : Μπο­ρεί να μει­ώ­σει την ο­λι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της και να αυ­ξή­σει την πα­ρα­γω­γή 7-OH-MTX (Furst DE et al, 1990). Κα­τ' άλ­λους, δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την συ­στη­μα­τι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Ahern M et al, 1988).

η)  Τολ­με­τί­νη : Μπο­ρεί να πα­ρα­τεί­νει τον μέ­σο t(1/2) της α­πο­βο­λής και να αυ­ξή­σει την AUC της με­θο­τρε­ξά­της (Dupuis L et al, 1990).

θ)  Φλουρ­μπι­προ­φαί­νη : Μπο­ρεί να μει­ώ­σει την συ­στη­μα­τι­κή κά­θαρ­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Tracy TS et al, 1994).

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ :

• Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ΜΣΑΦ, η δό­ση της με­θο­τρε­ξά­της πρέ­πει να κα­θο­ρί­ζε­ται με προ­σο­χή και να αυ­ξά­νε­ται κά­τω α­πό στε­νή πα­ρα­κο­λού­θη­ση για εν­δε­χό­με­νες εκ­δη­λώ­σεις το­ξι­κό­τη­τας
• Η νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θεί­ται τα­κτι­κά με­τά α­πό την προ­σθή­κη ο­ποι­ου­δή­πο­τε φαρ­μά­κου που α­να­στέλ­λει την νε­φρι­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της, ό­πως π.χ. τα ΜΣΑΦ, η κυ­κλο­σπο­ρί­νη και η προ­βε­νε­σί­δη.
• Ό­λα τα ΜΣΑΦ μπο­ρεί σπά­νια να προ­κα­λέ­σουν σο­βα­ρή το­ξι­κό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη. Ό­ταν η δό­ση του ΜΣΑΦ αυ­ξά­νε­ται ή ε­πι­προ­στί­θεν­ται και άλ­λα ΜΣΑΦ στην α­γω­γή, η δό­ση της με­θο­τρε­ξά­της πρέ­πει να μει­ώ­νε­ται
• Οι σο­βα­ρό­τε­ρες αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις της με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι με την α­σπι­ρί­νη. Γι' αυ­τό και οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γουν την α­σπι­ρί­νη (ή την ιμ­που­προ­φαί­νη) 2 η­μέ­ρες πριν και 1 η­μέ­ρα με­τά α­πό την λή­ψη της με­θο­τρε­ξά­της
• Τα ΜΣΑΦ μπο­ρούν να δι­α­κό­πτον­ται ή να χο­ρη­γούν­ται σε μικρότερη δό­ση την η­μέ­ρα που χο­ρη­γεί­ται η με­θο­τρε­ξά­τη ή σε δι­α­στή­μα­τα α­νά­λο­γα με τον t(1/2) της κά­θαρ­σής τους.

Ξαν­θί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν σκευ­ά­σμα­τα θε­ο­φυλ­λί­νης μπο­ρεί να εμ­φα­νί­σουν αύ­ξη­ση των συγ­κεν­τρώ­σε­ων της θε­ο­φυλ­λί­νης στον ο­ρό ε­άν θε­ρα­πεύ­ον­ται ταυ­τό­χρο­να με ε­βδο­μα­δια­ίες εν­δο­μυϊ­κές ε­νέ­σεις με­θο­τρε­ξά­της. Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή εί­ναι εν­το­νό­τε­ρη σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με σκευ­ά­σμα­τα θε­ο­φυλ­λί­νης πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται μή­πως εμ­φα­νί­σουν αύ­ξη­ση των συγ­κεν­τρώ­σε­ων της θε­ο­φυλ­λί­νης ό­ταν αρ­χί­ζουν θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη.

Οι­νό­πνευ­μα

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Ο κίν­δυ­νος η­πα­τι­κής βλά­βης α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη αυ­ξά­νε­ται σε χρή­στες οι­νο­πνευ­μα­τω­δών πο­τών ή αλ­κο­ο­λι­κούς.

Συ­στά­σεις : Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται μα­κρο­χρό­νια με με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να α­πο­φεύ­γουν την χρή­ση οι­νο­πνευ­μα­τω­δών πο­τών.

Ο­με­πρα­ζό­λη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η ομεπραζόλη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει τις συγ­κεν­τρώ­σεις στον ορό και την τοξικότητα της με­θο­τρε­ξά­της.

Μη­χα­νι­σμός : Η ο­με­πρα­ζό­λη μπο­ρεί να μει­ώ­σει την νε­φρι­κή κά­θαρ­ση της  με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις :

• Η ο­με­πρα­ζό­λη συ­νι­στά­ται να δι­α­κό­πτε­ται αρ­κε­τές η­μέ­ρες πριν α­πό την χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της. Στη θέ­ση της μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί έ­νας Η₂-α­να­στο­λέ­ας, ό­πως η σι­με­τι­δί­νη.
• Ε­άν ο συν­δυα­σμός αυ­τός εί­ναι α­να­πό­φευ­κτος, οι α­σθε­νείς πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται για αυ­ξη­μέ­νη δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της.

Πε­νι­κιλ­λί­νες (α­μο­ξυ­κιλ­λί­νη, πι­πε­ρα­κιλ­λί­νη)

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Οι πε­νι­κιλ­λί­νες, σε με­γά­λες δό­σεις, μπο­ρεί να πα­ρέμ­βουν στην ε­νερ­γό σω­λη­να­ρια­κή α­πέκ­κρι­ση, αυ­ξά­νον­τας ε­πο­μέ­νως τις συγ­κεν­τρώ­σεις στον ο­ρό και την το­ξι­κό­τη­τα, της με­θο­τρε­ξά­της

Συ­στά­σεις :

• Οι α­σθε­νείς που θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη ταυτόχρονα με πενικιλλινούχα σκευάσματα πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται προ­σε­κτι­κό­τε­ρα για εν­δεί­ξεις αυ­ξη­μέ­νης δρά­σης ή το­ξι­κό­τη­τας της με­θο­τρε­ξά­της και να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται οι συγ­κεν­τρώ­σεις της με­θο­τρε­ξά­της, ε­άν οι πενικιλλίνες χο­ρη­γούν­ται σε με­γά­λες δό­σεις. Η δό­ση και η διά­ρκεια της θε­ρα­πεί­ας δι­α­φυ­γής με λευ­κο­βο­ρί­νη μπο­ρεί να χρεια­σθεί να αυ­ξη­θούν.
• Η α­μο­ξυ­κιλ­λί­νη συ­νι­στά­ται να χο­ρη­γεί­ται σε ό­σο το δυ­να­τόν με­γα­λύ­τε­ρη χρονική α­πό­στα­ση α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη. Ε­άν χρει­ά­ζε­ται θε­ρα­πεί­α με ευ­ρέ­ος φά­σμα­τος αν­τι­βι­ο­τι­κά, μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί κε­φτα­ζι­δί­μη, η ο­ποί­α εί­ναι λι­γό­τε­ρο πι­θα­νό να αλ­λη­λε­πι­δρά­σει με την με­θο­τρε­ξά­τη.

Πο­λυ­πε­πτί­δια 

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Τα δυ­σα­πορ­ρό­φη­τα per os χο­ρη­γού­με­να αν­τι­βι­ο­τι­κά μπο­ρεί να μει­ώ­σουν την α­πορ­ρό­φη­ση της per os χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της κα­τά 30-50%. Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή μπο­ρεί να πα­ρα­τη­ρη­θεί και με την πα­ρεν­τε­ρι­κά χο­ρη­γού­με­νη με­θο­τρε­ξά­τη.

Μη­χα­νι­σμός : Ο μη­χα­νι­σμός της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί.

Συ­στά­σεις : Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με με­θο­τρε­ξά­τη per os ή πα­ρεν­τε­ρι­κά πρέ­πει να α­πο­φεύ­γουν τα δυ­σα­πορ­ρό­φη­τα αν­τι­βι­ο­τι­κά.

Προ­βε­νε­σί­δη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η προ­βε­νε­σί­δη μπο­ρεί να α­να­στεί­λει την νε­φρι­κή α­πέκ­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της. Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή μπο­ρεί να αυ­ξή­σει τα ε­πί­πε­δα στο πλά­σμα και, ε­πο­μέ­νως, τις α­να­με­νό­με­νες φαρ­μα­κο­λο­γι­κές και το­ξι­κές δρά­σεις, της με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­στά­σεις :

• Η προ­βε­νε­σί­δη πρέ­πει να α­πο­φεύ­γε­ται σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη.
• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με τον συν­δυα­σμό αυ­τό των φαρ­μά­κων μπο­ρεί να χρεια­σθούν μι­κρό­τε­ρη δό­ση με­θο­τρε­ξά­της ή με­γα­λύ­τε­ρης διά­ρκειας θε­ρα­πεί­α με λευ­κο­βο­ρί­νη για να α­πο­φευ­χθούν οι ε­πι­πλο­κές
• Τα ε­πί­πε­δα της με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται με προ­σο­χή και η δό­ση της να τρο­πο­ποι­εί­ται α­νά­λο­γα ό­ταν η προ­βε­νε­σί­δη προ­στί­θε­ται στη θε­ρα­πεί­α ή δι­α­κό­πτε­ται.

Προ­καρ­βα­ζί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η προ­καρ­βα­ζί­νη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την δυ­νη­τι­κό­τη­τα και την βα­ρύ­τη­τα της νε­φρο­το­ξι­κής δρά­σης της με­θο­τρε­ξά­της.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με προ­καρ­βα­ζί­νη η με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται του­λά­χι­στον 72 ώ­ρες με­τά την δι­α­κο­πή της προ­καρ­βα­ζί­νης.

Σουλ­φο­να­μί­δες, σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις :

• Οι σουλ­φο­να­μί­δες μπο­ρεί να πα­ρε­κτο­πί­σουν την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό τα ση­μεί­α σύν­δε­σής της με τις πρωτεΐνες και να αυ­ξή­σουν τα ε­πί­πε­δα της ε­λεύ­θε­ρης με­θο­τρε­ξά­της και την το­ξι­κό­τη­τά της.
• Η σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη, σε με­γά­λες συγ­κεν­τρώ­σεις, έ­χει αν­τι­φο­λι­κή δρά­ση (Cronstein BN, 1995). Ο συν­δυα­σμός της με με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός στη ΡΑ, αν και μπο­ρεί να συνοδευθεί από παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α (Morgan SL et al, 1993).  

Συ­στά­σεις : Οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν σουλ­φο­να­μί­δες ταυ­τό­χρο­να με με­θο­τρε­ξά­τη πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται στε­νό­τε­ρα για ση­μεί­α αι­μα­το­λο­γι­κής το­ξι­κό­τη­τας.

Τρι­αμ­τε­ρέ­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η τρι­αμ­τε­ρέ­νη αυ­ξά­νει τα ε­πί­πε­δα της δι­ϋ­δρο­φο­λι­κής α­να­γω­γά­σης σε αν­θρώ­πι­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια.

Τρι­με­θο­πρί­μη-σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η τρι­με­θο­πρί­μη-σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει αι­μα­το­λο­γι­κές ε­πι­πλο­κές (παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α, υ­πο­πλα­σί­α μυ­ε­λού, με­γα­λο­βλα­στι­κή παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α) σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη.

Μη­χα­νι­σμός : Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να προ­δι­α­θέ­τει σε α­νε­πάρ­κεια φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος, ο­δη­γών­τας σε με­γα­λο­βλα­στι­κές αλ­λοι­ώ­σεις. Ο συν­δυα­σμός της τρι­με­θο­πρί­μης με σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη έ­χει, ό­πως και η με­θο­τρε­ξά­τη, αν­τι­φο­λι­κή δρά­ση και πα­ρεμ­πο­δί­ζει την α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα ου­ρο­φό­ρα σω­λη­νά­ρια.

Ο μη­χα­νι­σμός της αν­τι­βα­κτη­ρι­δια­κής δρά­σης της τρι­με­θο­πρί­μης βα­σί­ζε­ται κυ­ρί­ως στη σύν­δε­ση με την βα­κτη­ρι­δια­κή δι­ϋ­δρο­φο­λι­κή α­να­γω­γά­ση, ε­νώ η το­ξι­κό­τη­τα του συν­δυα­σμού της με την με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­δί­δε­ται σε α­συ­νή­θι­στη συ­νερ­γι­κή δρά­ση στο αν­θρώ­πι­νο έν­ζυ­μο. Η τρι­με­θο­πρί­μη, α­κό­μα και μό­νη της, εί­ναι μυ­ε­λο­το­ξι­κή.

Συ­στά­σεις :

• Ο συν­δυα­σμός τρι­με­θο­πρί­μης-σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λης εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη.
• Σε α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με τρι­με­θο­πρί­μη-σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη ταυ­τό­χρο­να με με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να χρεια­σθεί να χο­ρη­γη­θεί φυλ­λι­νι­κό ο­ξύ για την αν­τι­με­τώ­πι­ση των με­γα­λο­βλα­στι­κών ε­πι­πλο­κών.

Φαι­νυ­τοΐνη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Οι αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κοί πα­ρά­γον­τες (ό­πως η με­θο­τρε­ξά­τη) μπο­ρεί να μει­ώ­σουν την φαρ­μα­κο­λο­γι­κή δρά­ση της φαι­νυ­το­ϊ­νης. Η φαι­νυ­τοΐνη εί­ναι η μό­νη υ­δαν­τοΐνη που αλ­λη­λε­πι­δρά με αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κούς πα­ρά­γον­τες.

Μη­χα­νι­σμός : Η ε­λάτ­τω­ση των ε­πι­πέ­δων της φαι­νυ­τοΐνης στο πλά­σμα μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε μεί­ω­ση της α­πορ­ρό­φη­σης ή σε αύ­ξη­ση του με­τα­βο­λι­σμού του φαρ­μά­κου.

Συ­στά­σεις :

• Οι α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­ον­ται με αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κούς πα­ρά­γον­τες ταυ­τό­χρο­να με φαι­νυ­τοΐνη μπο­ρεί να χρεια­σθούν με­γα­λύ­τε­ρη δό­ση φαι­νυ­τοΐνης. Στους α­σθε­νείς αυ­τούς, η φαι­νυ­τοΐνη εί­ναι ί­σως προ­τι­μό­τε­ρο να χο­ρη­γεί­ται εν­δο­φλέ­βια.
• Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κούς πα­ρά­γον­τες, τα ε­πί­πε­δα της φαι­νυ­τοΐνης στο πλά­σμα και η συ­χνό­τη­τα εμφάνισης των σπα­σμών (για τους οποίους οι ασθενείς παίρνουν την φαι­νυ­τοΐνη) πρέπει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται και η δό­ση της φαι­νυ­τοΐνης να τρο­πο­ποι­εί­ται α­νά­λο­γα.

Φυλ­λι­κό και φυλ­λι­νι­κό ο­ξύ

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Το φυλ­λι­κό και το φυλ­λι­νι­κό ο­ξύ μπο­ρεί να μει­ώ­σουν την κυτ­τα­ρι­κή κα­τα­κρά­τη­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Bender RA et al, 1975; Wilke WS and MacKenzie AH, 1986).

Τα συμ­πλη­ρω­μα­τι­κά σκευ­ά­σμα­τα φο­λι­κού αν­τα­γω­νί­ζον­ται ά­με­σα την κα­τα­κρά­τη­ση της με­θο­τρε­ξά­της α­πό τα κύτ­τα­ρα, την φο­λυλ-πο­λυ­γλου­τα­μά­ση και την σύν­δε­ση των εν­ζύ­μων που α­παι­τούν φο­λι­κό. Οι αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις αυ­τές μπο­ρεί να μει­ώ­σουν την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα, αλ­λά κυ­ρί­ως την το­ξι­κό­τη­τα, της με­θο­τρε­ξά­της.  

Χο­λε­στυ­ρα­μί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η χο­λε­στυ­ρα­μί­νη μπο­ρεί να συν­δε­θεί με την με­θο­τρε­ξά­τη στο έν­τε­ρο και να δι­α­κό­ψει τον εν­τε­ρο­η­πα­τι­κό κύ­κλο, μει­ώ­νον­τας ε­πο­μέ­νως τις συγ­κεν­τρώ­σεις του αν­τι­νε­ο­πλα­σμα­τι­κού φαρ­μά­κου στον ο­ρό. Κα­τά πό­σον η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή ε­πη­ρε­ά­ζει την α­να­με­νό­με­νη θε­ρα­πευ­τι­κή αν­τα­πό­κρι­ση της με­θο­τρε­ξά­της δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί.

Συ­στά­σεις :

• Η χο­λε­στυ­ρα­μί­νη πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται σε ό­σο το δυ­να­τόν με­γα­λύ­τε­ρη χρονική α­πό­στα­ση α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη.
• Προ­σο­χή για με­τα­βο­λή της αν­τα­πό­κρι­σης α­πό με­γά­λες εν­δο­φλέ­βι­ες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, ε­άν χο­ρη­γεί­ται ταυ­τό­χρο­να χο­λε­στυ­ρα­μί­νη.

Χλω­ρο­κί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η χλω­ρο­κί­νη, χο­ρη­γού­με­νη σε μί­αν ε­φά­παξ δό­ση ταυ­τό­χρο­να με μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, μει­ώ­νει την AUC της τε­λευ­ταί­ας, πι­θα­νώς λό­γω ε­λάτ­τω­σης της βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τάς της (Seideman P et al, 1994).

Η αλ­λη­λε­πί­δρα­ση αυ­τή μπο­ρεί να ερ­μη­νεύ­σει την η­πι­ό­τε­ρη η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους ταυ­τό­χρο­να με χλω­ρο­κί­νη.

2.4.6.3   ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

• Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να μει­ώ­σει την α­πορ­ρό­φη­ση της κα­ρο­τέ­νης, της χο­λη­στε­ρό­λης, της λα­κτό­ζης, της ξυ­λό­ζης και του λί­πους.
• Η με­θο­τρε­ξά­τη μει­ώ­νει την α­πορ­ρό­φη­ση της βι­τα­μί­νης Β₁₂ και του φο­λι­κού, και πι­θα­νώς τα ε­πί­πε­δα της βι­τα­μί­νης Β₁₂ στον ο­ρό.
• Η με­θο­τρε­ξά­τη α­να­στέλ­λει αν­τα­γω­νι­στι­κά την δι­ϋ­δρο­φο­λι­κή α­να­γω­γά­ση και ε­πο­μέ­νως μπο­ρεί να μει­ώ­σει την ε­νερ­γο­ποί­η­ση του φο­λι­κού.
• Τα γα­λα­κτο­κο­μι­κά προ­ϊ­όν­τα μπο­ρεί να μει­ώ­σουν την α­πορ­ρό­φη­ση της με­θο­τρε­ξά­της.

2.4.6.4   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Στον ο­ρό :

• Ου­ρι­κό ο­ξύ             →  αύ­ξη­ση 
• Ου­ρι­κό ο­ξύ             →  αύ­ξη­ση 

Στα ού­ρα :

2.4.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ο­ξεί­α λεμ­φο­κυτ­τα­ρι­κή λευ­χαι­μί­α
• Καρ­κί­νω­μα μα­στού
• Καρ­κί­νω­μα κε­φα­λής και αυ­χέ­να
• Καρ­κί­νω­μα πνεύ­μο­να
• Μη­νιγ­γι­κή λευ­χαι­μί­α
• Σπογ­γο­ει­δής μυ­κη­τί­α­ση
• Μη-Hodgkin λέμ­φω­μα
• Ο­στε­ο­σάρ­κω­μα
• Ψω­ρί­α­ση
• Ρευ­μα­το­ει­δής αρ­θρί­τι­δα
• Τρο­φο­βλα­στι­κά νε­ο­πλά­σμα­τα

ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

• Δερ­μα­τι­κή αγ­γει­ί­τι­δα συν­δε­ό­με­νη με ρευ­μα­το­ει­δή αρ­θρί­τι­δα
• Σύν­δρο­μο Felty 
• Νε­α­νι­κή ρευ­μα­το­ει­δής αρ­θρί­τι­δα
• Νό­σος Still των ε­νη­λί­κων
• Ψω­ρι­α­σι­κή αρ­θρί­τι­δα
• Σύν­δρο­μο Reiter 
• Ρευ­μα­τι­κή πο­λυ­μυ­αλ­γί­α
• Κρο­τα­φι­κή αρ­τη­ρί­τι­δα
• Συ­στη­μα­τι­κός ε­ρυ­θη­μα­τώ­δης λύ­κος
• Συ­στη­μα­τι­κή σκλη­ρο­δερ­μί­α
• Δερ­μα­το­μυ­ο­σί­τι­δα/πο­λυ­μυ­ο­σί­τι­δα
• Νό­σος Α­δα­μαν­τιά­δη-Behcet 
• Αρ­τη­ρί­τι­δα Takayasu
• Κοκ­κι­ω­μά­τω­ση Wegener 
• Ο­ζώ­δης πο­λυ­αρ­τη­ρί­τι­δα
• Η­ω­σι­νο­φι­λι­κή πε­ρι­το­νι­ί­τι­δα
• Πρω­το­πα­θές σύν­δρο­μο Sjogren 
• Σύν­δρο­μο Cogan 

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

• Ο­ξεί­α μυ­ε­λο­γε­νής λευ­χαι­μί­α
• Καρ­κί­νω­μα στο­μά­χου
• Χο­ρι­ο­καρ­κί­νω­μα
• Καρ­κί­νω­μα ου­ρο­δό­χου κύ­στης
• Καρ­κί­νω­μα προ­στά­τη
• Καρ­κί­νω­μα όρ­χε­ων
• Καρ­κί­νω­μα ω­ο­θη­κών
• Πολ­λα­πλούν μυ­έ­λω­μα

ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

• Σαρ­κο­εί­δω­ση
• Σκλη­ρυν­τι­κή χο­λαγ­γει­ί­τι­δα
• Πρω­το­πα­θής χο­λι­κή κίρ­ρω­ση
• Φλεγ­μο­νώ­δεις εν­τε­ρο­πά­θει­ες
• Ά­σθμα ε­ξαρ­τώ­με­νο α­πό κορ­τι­κο­ει­δή
• Πο­λυ­κεν­τρι­κή δι­κτυ­ο­ϊ­στι­ο­κυτ­τά­ρω­ση
• Υ­δα­τι­δώ­δης μύ­λη

2.4.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια
• Κυτ­τα­ρο­πε­νί­α
• Πε­ρί­ο­δος α­να­πα­ρα­γω­γής ή εγ­κυ­μο­σύ­νης
• Μη θε­ρα­πευ­θεί­σα α­νε­πάρ­κεια φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος
• Ε­νερ­γός η­πα­τι­κή νό­σος
• Με­γά­λη κα­τα­νά­λω­ση οι­νο­πνεύ­μα­τος
• Σο­βα­ρά συ­νυ­πάρ­χον­τα πα­θο­λο­γι­κά νο­σή­μα­τα
• Κα­κή συ­νερ­γα­σί­α

2.4.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

2.4.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Α­σθε­νείς με βα­ριά δι­α­βρω­τι­κή νό­σο, οι ο­ποί­οι δεν αν­τα­πο­κρί­νον­ται ε­παρ­κώς σε άλλους τροποποιητικούς παράγοντες ή έ­χουν ε­πι­πλο­κές α­πό την χρή­ση τους  
• DMARD πρώ­της ε­κλο­γής στη θέ­ση του χρυ­σού ή της D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νης, ι­δι­αί­τε­ρα σε η­λι­κι­ω­μέ­να ά­το­μα με ε­παρ­κή νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α

Σε α­σθε­νείς με ή­πια νό­σο και κα­λή πρό­γνω­ση (ή­πια υ­με­νί­τι­δα, αρ­νη­τι­κό Ra test, φυ­σι­ο­λο­γι­κή ΤΚΕ ή CRP, α­που­σί­α α­κτι­νο­λο­γι­κών δι­α­βρώ­σε­ων, αρ­νη­τι­κά συν­δε­ό­με­να με την νό­σο αλ­λή­λια), οι κίν­δυ­νοι της θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη υ­περ­βαί­νουν τα ο­φέ­λη της.

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Πο­λύ ή­πια νό­σος
• Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια
• Πνευ­μο­νο­πά­θεια
• Η­πα­το­πά­θεια
• Άρ­νη­ση του α­σθε­νούς να δι­α­κό­ψει την κα­τα­νά­λω­ση οι­νο­πνευ­μα­τω­δών πο­τών στη διά­ρκεια της θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη. 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :

Per os χο­ρη­γού­με­νη με­θο­τρε­ξά­τη : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os σε χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις (5-25 mg, μέ­ση δό­ση 10 mg), εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στο 66-70% των α­σθε­νών με ΡΑ και βο­η­θά στην ελάττωση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Weinblatt ME et al, 1995; Weinblatt ME et al, 1996; Rau R et al, 1997a; Weinblatt ME et al, 1998).

Πα­ρεν­τε­ρι­κά χο­ρη­γού­με­νη με­θο­τρε­ξά­τη

• Εν­δο­μυ­ϊ­κά : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­μυ­ϊ­κά σε δό­σεις 5-25 mg/ε­βδ., βελ­τι­ώ­νει τις κλι­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις και ε­λατ­τώ­νει την ΤΚΕ, την CRP και τους τίτ­λους του Ra test (Hoffmeister RT, 1983; Thompson RN et al, 1984; Rau R et al, 1997a). 
• Υ­πο­δό­ρια : Μέ­σω της ο­δού αυ­τής η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι λι­γό­τε­ρο ε­πώ­δυ­νη, χο­ρη­γεί­ται ευ­κο­λό­τε­ρα α­πό την εν­δο­μυ­ϊ­κή και α­πορ­ρο­φά­ται σε πα­ρό­μοι­ο βαθ­μό (Brooks PJ et al, 1990).  
• Εν­δο­φλέ­βια : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­φλέ­βια σε δό­σεις 10-50 mg/ε­βδ., εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νους στη θε­ρα­πεί­α με χα­μη­λές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της per os ή άλ­λα DMARDs (Shiroky J et al, 1988). 
• Εν­δαρ­θρι­κά : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δαρ­θρι­κά σε μι­κρές δό­σεις, δεν έ­χει δρά­ση στην υ­με­νί­τι­δα, α­κό­μα και με­τά α­πό ε­πα­νει­λημ­μέ­νες εγ­χύ­σεις, προ­φα­νώς λό­γω του βρα­χέ­ος t(1/2) της α­πο­μά­κρυν­σής της α­πό το αρ­θρι­κό υ­γρό (2.9 ώ­ρες) (Wigginton SM et al, 1980). Χο­ρη­γού­με­νη εν­δαρ­θρι­κά στα γό­να­τα α­σθε­νών με ΡΑ σε δό­ση 0.035 mg/ kg μα­ζί με 1 cc δε­ξα­με­θα­ζό­νης εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την δε­ξα­με­θα­ζό­νη μό­νη της (Tiliakos NA et al, 1982). 

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ : Η με­θο­τρε­ξά­τη σή­με­ρα εί­ναι ο πλέον διαδεδομένος δεύτερης γραμμής παράγοντας στη θε­ρα­πεί­α της ΡΑ, δε­δο­μέ­νου ό­τι δι­α­θέ­τει την κα­λύ­τε­ρη σχέ­ση α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τας/το­ξι­κό­τη­τα α­π' ό­λα τα DMARDs. Βελ­τι­ώ­νει κα­τά 50% το 1/3 πε­ρί­που των α­σθε­νών με ΡΑ με­τά α­πό 2 ή 4 χρό­νια θε­ρα­πεί­ας, σπά­νια ό­μως προ­κα­λεί ύ­φε­ση της νό­σου (Tugwell P et al, 1987a; Weinblatt ME et al, 1992) και στο 25% των α­σθε­νών δι­α­κό­πτε­ται λό­γω α­να­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τας ή το­ξι­κό­τη­τας (Mielants H et al, 1991).

Η αν­τα­πό­κρι­ση εμ­φα­νί­ζε­ται με­τά α­πό 1-3 μή­νες και κο­ρυ­φώ­νε­ται με­τά α­πό 6 μή­νες, ε­νώ, σε με­ρι­κούς α­σθε­νείς εμ­φα­νί­ζε­ται μέσα σε 3-6 μή­νες και, σπά­νια, μετά από 6 μή­νες, θε­ρα­πεί­ας. Στη συ­νέ­χεια, το κλι­νι­κό α­πο­τέ­λε­σμα στα­θε­ρο­ποι­εί­ται για το υ­πό­λοι­πο της θε­ρα­πεί­ας.

Με­τά α­πό 5 χρό­νια θε­ρα­πεί­ας, η με­θο­τρε­ξά­τη συ­νε­χί­ζει να εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στο 56%, κα­τά μέ­σον ό­ρο, των α­σθε­νών και εί­ναι κα­λύ­τε­ρα α­νε­κτή α­πό τα άλ­λα DMARDs. Πάν­τως, η μα­κρο­χρό­νια χο­ρή­γη­σή της συ­χνά συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό έλ­λει­ψη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τας λό­γω ε­λάτ­τω­σης της εν­τε­ρι­κής α­πορ­ρό­φη­σης ή α­νά­πτυ­ξης αν­τί­στα­σης.

Αν­τί­στα­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη α­να­πτύσ­σουν συ­νή­θως α­σθε­νείς με κα­κο­ή­θη νο­σή­μα­τα θε­ρα­πευ­ό­με­νοι με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της (Gorlick R et al, 1996). Πα­ρό­μοι­α, σε α­σθε­νείς με ΡΑ, η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη συ­νε­χώς σε μι­κρές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, με­τά α­πό 4 πε­ρί­που χρό­νια συ­χνά παύ­ει να έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα και συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό έ­ξαρ­ση της νό­σου, ε­πι­βάλ­λον­τας προ­ο­δευ­τι­κά αύ­ξη­ση της δό­σης της. Πάν­τως, τα πε­ρι­φε­ρι­κά μο­νο­πύ­ρη­να α­σθε­νών με ΡΑ δεν α­να­πτύσ­σουν αν­τί­στα­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη (Rodenhuis S et al, 1987).

Η αν­τί­στα­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να εί­ναι εν­δο­γε­νής ή ε­πί­κτη­τη και κλι­νι­κά ση­μαν­τι­κή. Σε ε­νή­λι­κες και παι­διά με μη θε­ρα­πευ­θεί­σα ο­ξεί­α λεμ­φο­βλα­στι­κή λευ­χαι­μί­α (ALL), οι βλά­στες της Β-κυτ­τα­ρι­κής σει­ράς των ε­νη­λί­κων και των α­σθε­νών με Τ-κυτ­τα­ρι­κές σει­ρές συγ­κεν­τρώ­νουν μι­κρό­τε­ρα πο­σά ο­λι­κής με­θο­τρε­ξά­της και πο­λυ­γλου­τα­μα­τών, ι­δι­αί­τε­ρα πο­λυ­γλου­τα­μα­τών της με­θο­τρε­ξά­της μα­κράς α­λύ­σου (glu-3-6), α­πό τους βλά­στες της Β-κυτ­τα­ρι­κής σει­ράς των παι­δι­ών (Goker E et al, 1993). Ο μει­ω­μέ­νος σχη­μα­τι­σμός πο­λυ­γλου­τα­μα­τών μπο­ρεί να συμ­βάλ­λει στη μι­κρό­τε­ρη συ­χνό­τη­τα αν­τα­πό­κρι­σης των ε­νη­λί­κων με ALL και T-κυτ­τα­ρι­κές σει­ρές στη με­θο­τρε­ξά­τη, συγ­κρι­τι­κά με τα παι­διά με Β-κυτ­τα­ρι­κές σει­ρές ALL.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Μει­ώ­νει την ΤΚΕ και την CRP
• Μει­ώ­νει τα ε­πί­πε­δα των IgG, IgM και IgA α­νο­σο­σφαι­ρι­νών (Andersen PA et al, 1985; Boer-booms AM et al, 1988) 
• Μει­ώ­νει τους τίτ­λους του Ra test
• Βελ­τι­ώ­νει την α­ναι­μί­α

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ : Η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει αμ­φι­λε­γό­με­νη τρο­πο­ποι­η­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα στη ΡΑ. Με­τά α­πό 2 χρό­νια συ­νε­χούς θε­ρα­πεί­ας μπο­ρεί να ε­που­λώ­σει τις α­κτι­νο­λο­γι­κές δι­α­βρώ­σεις (Weinblatt M et al, 1991; Weinblatt ME et al, 1992), ε­νώ άλ­λο­τε οι δι­α­βρώ­σεις ή/και η στέ­νω­ση του με­σάρ­θριου δι­α­στή­μα­τος, α­κό­μα και πα­ρά την κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση, στα­θε­ρο­ποι­ούν­ται ή ε­πι­δει­νώ­νον­ται (Kremer JM and Phelps CT, 1992; Lopez-Mendez A et al, 1993). 

Τροποποιητική ικανότητα συγκριτικά με άλλα φάρμακα :

• Α­ου­ρα­νο­φί­νη/ε­νέ­σι­μος χρυ­σός : Έ­χουν ι­σο­δύ­να­μη (Lopez-Mendez A et al, 1990) ή μι­κρό­τε­ρη (Rau R et al, 1990; Weinblatt ME et al, 1993) τρο­πο­ποι­η­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη.Κατ΄άλ­λους, ο ε­νέ­σι­μος χρυ­σός έ­χει ση­μαν­τι­κή και ε­λα­φρά με­γα­λύ­τε­ρη τρο­πο­ποι­η­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (15 mg εν­δο­μυ­ϊ­κά/ε­βδ.) σε α­σθε­νείς με πρώ­ϊ­μη δι­α­βρω­τι­κή νόσο (Rau R et al, 2002).
• Υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη : Ε­χει μι­κρό­τε­ρη τρο­πο­ποι­η­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Strani-ero NR et al, 1991).  
• D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη : Έ­χει μι­κρό­τε­ρη τρο­πο­ποι­η­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Stranie-ro NR et al, 1991).  
• Α­ζα­θει­ο­πρί­νη : Έ­χει πα­ρό­μοι­α (Hamdy H et al, 1987) ή μι­κρό­τε­ρη (Straniero NR et al, 1991) τρο­πο­ποι­η­τι­κή ι­κα­νό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη.  

Πάν­τως, σύμ­φω­να με με­τα-α­νά­λυ­ση με­λε­τών, ο βαθ­μός της α­κτι­νο­λο­γι­κής ε­πι­δεί­νω­σης σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη δεν δι­α­φέ­ρει των άλλων DMARDs (Alarcon GS et al, 1992).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 

Α­ζα­θει­ο­πρί­νη : Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι ε­ξί­σου (Arnold MH et al, 1990) ή πε­ρισ­σό­τε­ρο (Kerstens PJ et al, 2000) α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και ε­ξί­σου ή λι­γό­τε­ρο (Bell M et al, 1988; Jeurissen MEC et al, 1991) ή και πε­ρισ­σό­τε­ρο (Αrnold MH et al, 1990) το­ξι­κή.  

Α­να­στο­λείς TNF-α : Εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­νε­κτοί και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κοί α­πό την μο­νο­θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη (Barrera P et al, 2002). Η ετανερσέπτη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­φλέ­βια, βελ­τι­ώ­νει τα­χύ­τε­ρα τα συμ­πτώ­μα­τα και κα­θυ­στε­ρεί την αρ­θρι­κή βλά­βη πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Ba-thon JM et al, 2000).

Α­ου­ρα­νο­φί­νη : Εί­ναι λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κή α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Weinblatt ME et al, 1990; Felson DT et al, 1990).  

CPH 82 : Ε­χει πα­ρό­μοι­α α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα και μι­κρό­τε­ρη το­ξι­κό­τη­τα α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (10 mg/ε­βδ.), αν και η με­θο­τρε­ξά­τη κα­τα­στέλ­λει πε­ρισ­σό­τε­ρο τους δεί­κτες ο­ξεί­ας φά­σης (Lerndal T and Svensson B, 2000).

D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη : Εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με την με­θο­τρε­ξά­τη (Felson DT et al, 1990). 

E­νέ­σι­μος χρυ­σός : Εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο (Rau R et al, 1997b), λι­γό­τε­ρο ή ε­ξί­σου (Hamilton J et al, 2001) α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός και πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κός (Suarez-Almazor ME et al, 1988) α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη. 

6-μερ­κα­πτο­που­ρί­νη : Εί­ναι λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Sambrook PN et al, 1986).

10-ντε-α­ζα-α­μι­νο­πτε­ρί­νη : Εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με την με­θο­τρε­ξά­τη (Alarcon GS et al, 1992). Σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α, α­πο­τρέ­πει την πει­ρα­μα­τι­κή αρ­θρί­τι­δα ε­ξί­σου με την με­θο­τρε­ξά­τη και εί­ναι λι­γό­τε­ρο το­ξι­κή α­π' αυ­τήν (Skeith KJ et al, 1994). 

Κυ­κλο­σπο­ρί­νη : Εί­ναι λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Cohen S et al, 1993). 

Λε­φλου­νο­μί­δη : Η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει με­γα­λύ­τε­ρη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα τον 1^ο χρό­νο της θε­ρα­πεί­ας και, με­τά α­πό 2 χρό­νια, ση­μαν­τι­κά με­γα­λύ­τε­ρη τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση α­πό την λε­φλου­νο­μί­δη (Emery P et al, 2000). Κατ΄άλ­λους, η λε­φλου­νο­μί­δη έ­χει πα­ρό­μοι­α α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα με την με­θο­τρε­ξά­τη (Reece RJ et al, 2002).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Με­θο­τρε­ξά­τη + ανακίνρα : Εί­ναι α­σφα­λής και πο­λύ πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την μο­νο­θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη (Cohen S et al, 2002).

Με­θο­τρε­ξά­τη + α­ου­ρα­νο­φί­νη : Δεν εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό το κα­θέ­να α­πό τα φάρ­μα­κα αυ­τά ξε­χω­ρι­στά (Williams HJ et al, 1992).

Με­θο­τρε­ξά­τη (5-15 mg/ε­βδ.) + D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη (μέ­ση δό­ση 750 mg/24ωρο) : Βελ­τι­ώ­νει την λει­τουρ­γι­κό­τη­τα και τα ερ­γα­στη­ρια­κά ευ­ρή­μα­τα της νόσου (Lee S and Solomon G, 1990), αλ­λά δεν εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Rau R et al, 1998). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + ε­νέ­σι­μος χρυ­σός : Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ε­νέ­σι­μο χρυ­σό, η προ­σθή­κη με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και α­σφα­λής. Σε α­σθε­νείς με πρω­τε­ϊ­νου­ρί­α α­πό τον ε­νέ­σι­μο χρυ­σό, η με­θο­τρε­ξά­τη ε­πι­τρέ­πει την συ­νέ­χι­ση της χρυ­σο­θε­ρα­πεί­ας (Rau R et al, 1993). Κα­τ' άλ­λους, ο συν­δυα­σμός αυ­τός δεν εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Rau R et al, 1998). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη :

• Η προ­σθή­κη με­θο­τρε­ξά­της σε α­σθε­νείς με με­ρι­κή αν­τα­πό­κρι­ση στη σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Shiroky JB, 1995). Κατ΄άλ­λους, ο συν­δυα­σμός αυ­τός εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κός και δεν έ­χει με­γα­λύ­τε­ρο ό­φε­λος α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της  (Islam MN et al, 2000).
• Σε α­σθε­νείς με πλή­ρη ύ­φε­ση της νό­σου, η προ­σθή­κη σουλ­φα­σα­λα­ζί­νης στη θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την ο­ζι­δί­ω­ση (Chatham WW, 1993).

Με­θο­τρε­ξά­τη + υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη : Η προ­σθή­κη υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νης στη θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη δεν προ­σφέ­ρει κα­νέ­να ε­πι­πρό­σθε­το ό­φε­λος (Fries JF et al, 1990).Κατ΄άλλους, εί­ναι α­σφα­λής και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός (Clegg DO et al, 1997), πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό την υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη μό­νη της (Trnavsky K et al, 1993). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + χλω­ρο­κί­νη : Εί­ναι λί­γο πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό τον συν­δυα­σμό της με­θο­τρε­ξά­της με placebo (Ferraz MB et al, 1994), αν και, κατ΄άλλους, δεν εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Rau R et al, 1998). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + κορ­τι­κο­ει­δή : Εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Bologna C et al, 1996). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + α­ζα­θει­ο­πρί­νη : Εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός και α­σφα­λής (McKendry RJ, 1990) και ε­ξί­σου το­ξι­κός και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός συγ­κρι­τι­κά με κα­θέ­να α­πό τα φάρ­μα­κα αυ­τά (Willkens RF and Stablein D, 1996) και υ­πε­ρέ­χει της α­ζα­θει­ο­πρί­νης (Willkens RF et al, 1992).Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­θο­τρε­ξά­τη, η προ­σθή­κη α­ζα­θει­ο­πρί­νης μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει πυ­ρε­τό, λευ­κο­κυτ­τά­ρω­ση και δερ­μα­τι­κή λευ­κο­κυτ­τα­ρο­κλα­στι­κή αγ­γει­ί­τι­δα. Οι εκ­δη­λώ­σεις αυ­τές υ­φί­εν­ται με την δι­α­κο­πή των φαρ­μά­κων, αλ­λά ε­πα­νεμ­φα­νί­ζον­ται με­τά την ε­πα­να­χο­ρή­γη­ση της α­ζα­θει­ο­πρί­νης (Blanco R et al, 1996). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + κυ­κλο­σπο­ρί­νη :

• Εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός σε α­ρου­ραί­ους με αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό (Brahn E et al, 1991).
• Σε α­σθε­νείς με με­ρι­κή αν­τα­πό­κρι­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη ή τον εν­δο­μυ­ϊ­κό χρυ­σό, η προ­σθή­κη κυ­κλο­σπο­ρί­νης συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό ση­μαν­τι­κή κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση, χω­ρίς με­γά­λη αύ­ξη­ση της το­ξι­κό­τη­τας (Stein CM et al, 1997).  
• Ο συν­δυα­σμός της με­θο­τρε­ξά­της με κυ­κλο­σπο­ρί­νη και εν­δαρ­θρι­κές εγ­χύ­σεις κορ­τι­κο­ει­δών κα­τα­στέλ­λει μεν τα­χύ­τε­ρα την νό­σο, αλ­λά εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός με την σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη (Proudman SM et al, 2000).

Με­θο­τρε­ξά­τη + χει­με­ρι­κά μο­νο­κλω­νι­κά αν­τι-CD₄ αν­τι­σώ­μα­τα : Σε α­σθε­νείς με ΡΑ αν­θι­στά­με­νους σε μι­κρές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, η εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­ση 5, 10 ή 50 mg cM - T412 μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τα πε­ρι­φε­ρι­κά CD₄⁺ Τ- λεμ­φο­κύτ­τα­ρα, αλ­λά δεν αυ­ξά­νει την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα ή την το­ξι­κό­τη­τα (Moreland LW et al, 1995). 

Με­θο­τρε­ξά­τη + ινφλιξιμάμπη :  Σε α­σθε­νείς μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νους στη με­θο­τρε­ξά­τη, η θε­ρα­πεί­α με ινφλιξιμάμπη βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τα ση­μεί­α και συμ­πτώ­μα­τα της ΡΑ και την ποι­ό­τη­τα της ζω­ής και κα­τα­στέλ­λει τις α­κτι­νο­λο­γι­κές εν­δεί­ξεις της αρ­θρι­κής βλά­βης α­νε­ξάρ­τη­τα α­πό την κλι­νι­κή αν­τα­πό­κρι­ση, πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Maini R et al, 1999; Kava­naugh A et al, 2000; Lipsky PE et al, 2000).

Με­θο­τρε­ξά­τη + σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη + υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη :

• Η προ­σθή­κη σουλ­φα­σα­λα­ζί­νης και υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νης σε α­σθε­νείς με με­ρι­κή αν­τα­πό­κρι­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη ή στον συν­δυα­σμό σουλ­φα­σα­λα­ζί­νης με υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη εί­ναι πο­λύ πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της ή α­πό τον συν­δυα­σμό της σουλ­φα­σα­λα­ζί­νης με υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη (O' Dell JR et al, 1996). 
• Εί­ναι κα­λά α­νε­κτός και πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό τον συν­δυα­σμό της με­θο­τρε­ξά­της με σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη και ο­ρια­κά α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τε­ρος α­πό τον συν­δυα­σμό της με υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη (O’ Dell JR et al, 2002).
• Οι α­σθε­νείς με θε­τι­κά αλ­λή­λια κοι­νού ε­πί­το­που (DRB1 *0401, 0404/0408, 0405, 0101, 1001, και 1402) εί­ναι πο­λύ πε­ρισ­σό­τε­ρο πι­θα­νό να αν­τα­πο­κρι­θούν κα­τά 50% ε­άν θε­ρα­πευ­θούν με τον συν­δυα­σμό της με­θο­τρε­ξά­της με σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη και υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη, συγ­κρι­τι­κά με την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της. Αν­τί­θε­τα, οι α­σθε­νείς με αρ­νη­τι­κά αλ­λή­λια κοι­νού ε­πί­το­που αν­τα­πο­κρί­νον­ται ε­ξί­σου στη με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της ή σε συν­δυα­σμό με υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη και σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη (O' Dell JR et al, 1998).

Με­θο­τρε­ξά­τη (7.5 mg/ε­βδ.) + υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη (400 mg/24ωρο) + θει­ο­μη­λι­κός χρυ­σός (50 mg/ε­βδ.) : Βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τις κλι­νι­κές και ερ­γα­στη­ρια­κές πα­ρα­μέ­τρους της νό­σου και α­να­στέλ­λει την ε­πι­δεί­νω­ση των α­κτι­νο­λο­γι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων (Biasi D et al, 2000).

Με­θο­τρε­ξά­τη + υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη + α­ζα­θει­ο­πρί­νη : Εί­ναι πο­λύ α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός και προ­κα­λεί ύ­φε­ση στο 43% των α­σθε­νών (McCarty DJ et al, 1995). 

Με­θο­τρε­ξά­τη (5 mg/ε­βδ.) + υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη (400 mg/24ωρο) + κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη (25 mg/24ωρο) : Εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός, πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της ή α­πό τα μη α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κά φάρ­μα­κα, ε­που­λώ­νει τις δι­α­βρώ­σεις, βελ­τι­ώ­νει την λει­τουρ­γι­κή ι­κα­νό­τη­τα και εί­ναι κα­λά α­νε­κτός. 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ  

• Οι συ­χνό­τε­ροι συν­δυα­σμοί DMARDs στη ρευματοειδή αρθρίτιδα εί­ναι με­θο­τρε­ξά­τη με υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη ή σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη.  
• Η με­θο­τρε­ξά­τη θε­ω­ρεί­ται το βα­σι­κό φάρ­μα­κο στους πε­ρισ­σό­τε­ρους συν­δυα­σμούς στη θε­ρα­πεί­α της ρευ­μα­το­ει­δούς αρ­θρί­τι­δας.

2.4.9.2   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΓΓΕIΙΤΙΔΑ  

Σύμ­φω­να με πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, η με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, βελ­τι­ώ­νει την ο­ζι­δί­ω­ση και τις δερ­μα­τι­κές εκ­δη­λώ­σεις της ανθεκτικής στη συμβατική αγωγή ρευ­μα­το­ει­δούς αγ­γει­ί­τι­δας (Williams HC and Pembroke AC, 1989; Wilke WS, 1997). Πάν­τως, δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί κα­τά πό­σον εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τε­ρη α­πό άλ­λα DMARDs και φαί­νε­ται ό­τι εί­ναι πο­λύ λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στην σπλαγ­χνι­κή αγ­γει­ί­τι­δα (Schnabel A and Gross WL, 1994).   

2.4.9.3   ΣΥΝΔΡΟΜΟ FELTY 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­σεις 7.5-12.5 mg/ε­βδ., βελ­τι­ώ­νει τις κλι­νι­κές και ερ­γα­στη­ρια­κές εκ­δη­λώ­σεις που δεν έ­χουν αν­τα­πο­κρι­θεί στην α­ζα­θει­ο­πρί­νη, την πρεδ­νι­ζό­νη, την υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη ή/και τον ενέσιμο χρυ­σό (Puechal X et al, 1991; Hoshina Y et al, 1994; Wassenberg S et al, 1998). 

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Βελ­τι­ώ­νει τα συμ­πτώ­μα­τα και την γε­νι­κή κα­τά­στα­ση του α­σθε­νούς (Isasi C et al, 1989)  
• Πε­ρι­ο­ρί­ζει την δι­όγ­κω­ση του σπλη­νός (Hughes GRV and Abdulla M, 1990) 
• Ε­λατ­τώ­νει την συ­χνό­τη­τα των λοι­μώ­ξε­ων (Fiechtner JJ et al, 1989) 
• Βελ­τι­ώ­νει την αρ­θρί­τι­δα (Wassenberg S et al, 1998) 
• Βελ­τι­ώ­νει την δι­α­λεί­που­σα χω­λό­τη­τα (Hughes GRV and Abdulla M, 1990) 
• Ε­που­λώ­νει τα αγ­γει­ι­τι­δι­κά έλ­κη

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Αυ­ξά­νει τον α­ριθ­μό των κοκ­κι­ο­κυτ­τά­ρων (Wassenberg S et al, 1998) 
• Βελ­τι­ώ­νει (Puechal X et  al, 1991), αλ­λά μπο­ρεί και να ε­πι­δει­νώ­σει (Guillemin F and Pou-rel J, 1991), την ου­δε­τε­ρο­πε­νί­α
• Αυ­ξά­νει τον α­ριθ­μό των ου­δε­τε­ρο­φί­λων (Hughes GRV and Abdulla M, 1990) 
• Μει­ώ­νει τα ε­πί­πε­δα της αν­τι­δρώ­σας με ου­δε­τε­ρό­φι­λα IgG (Fiechtner JJ et al, 1989) 
• Αυ­ξά­νει τον α­ριθ­μό των αι­μο­πε­τα­λί­ων (Hughes GRV and Abdulla M, 1990) 
• Μει­ώ­νει τα ε­πί­πε­δα του RF (Hughes GRV and Abdulla M, 1990) και της ΤΚΕ (Hughes GRV and Abdulla M, 1990; Wassenberg S et al, 1998).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ   

Η με­θο­τρε­ξά­τη δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί κα­τά πό­σον εί­ναι χρή­σι­μη στις ε­πι­πλο­κές της ρευ­μα­το­ει­δούς αρ­θρί­τι­δας (ο­ζι­δί­ω­ση, αγ­γει­ί­τι­δα, σύν­δρο­μο Felty). Στο σύν­δρο­μο Felty φαί­νε­ται ό­τι εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή, αν και σε με­ρι­κές πε­ρι­πτώ­σεις δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα και δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί κα­τά πό­σον υ­πε­ρέ­χει των άλ­λων DMARDs. Αν­τί­θε­τα, μπο­ρεί να ε­πι­πλα­κεί με ε­πι­τα­χυ­νό­με­νη ο­ζι­δί­ω­ση και δερ­μα­τι­κή αγ­γει­ί­τι­δα, η ο­ποί­α ό­μως α­να­στρέ­φε­ται με­τά την δι­α­κο­πή της.

2.4.9.4   ΝΟΣΟΣ STILL ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Ε­πι­θε­τι­κή ή ανθεκτική στη συμ­βα­τι­κή θε­ρα­πεί­α, νό­σος.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Σύμ­φω­να με πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­σεις 5-30 mg/ε­βδ., μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει α­σθε­νείς με νό­σο Still των ε­νη­λί­κων που δεν αν­τα­πο­κρί­νον­ται στα ΜΣΑΦ ή/και τα κορ­τι­κο­ει­δή (Aydintug AO et al, 1992; Fugii T et al, 1997; Fautrel B et al, 1999). Πάν­τως, δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα σ' ό­λες τις πε­ρι­πτώ­σεις ή στον ί­διο βαθ­μό σ'ό­λες τις εκ­δη­λώ­σεις της νό­σου (Aydintug AO et al, 1992).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Βελ­τι­ώ­νει την αρ­θρί­τι­δα, κλι­νι­κά και α­κτι­νο­λο­γι­κά (Kraus A et al, 1991)
• Ε­λατ­τώ­νει τον πυ­ρε­τό και τις άλ­λες συ­στη­μα­τι­κές εκ­δη­λώ­σεις της νό­σου (Kraus A et al, 1991)
• Βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Larson EB, 1984)
• Βελ­τί­ω­σε θε­α­μα­τι­κά, σε δό­ση 15-30 mg/ε­βδ. σε συν­δυα­σμό με 60 mg πρεδ­νι­ζό­νης η­με­ρη­σί­ως έ­ναν α­σθε­νή με νό­σο Still των ε­νη­λί­κων, φλεγ­μο­νώ­δη μυ­ο­πά­θεια και ο­ξεί­α ρα­βδο­μυ­ό­λυ­ση (Samuels AJ et al, 1989).

2.4.9.5   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤIΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Σύμ­φω­να με α­νοι­χτές με­λέ­τες και πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, η με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές δό­σεις, μει­ώ­νει την ΤΚΕ, την CRP και την IgA, βελ­τι­ώ­νει την α­ξο­νι­κή προ­σβο­λή και την πε­ρι­φε­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα και βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης ή την δι­α­κο­πή των ΜΣΑΦ (Yamane K et al, 1993; Creemers MXW et al, 1995; Sampaio-Barros PD et al, 2000).

2.4.9.6   ΨΩΡΙΑΣΗ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os σε μι­κρές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις ή πα­ρεν­τε­ρι­κά, βελ­τι­ώ­νει κλι­νι­κά το 75-81% των ε­νη­λί­κων και παι­δι­ών με ψω­ρί­α­ση ό­λων των τύ­πων, ι­δί­ως φλυ­κται­νώ­δη και ε­ρυ­θη­μα­το­λε­πι­δώ­δη (Collins P and Rogers S, 1992; Van Doreen-Greebe RJ et al, 1994; Kumar B et al, 1994). Πάν­τως, εί­ναι σχε­τι­κά α­να­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στη χρό­νια φλυ­κται­νώ­δη ψω­ρί­α­ση πα­λα­μών και πελ­μά­των (Baker H, 1976) και μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει θα­να­τη­φό­ρα το­ξι­κή ε­πι­δερ­μό­λυ­ση (Collins R and Rogers S, 1992).

Σε α­σθε­νείς με AIDS και σο­βα­ρή ψω­ρί­α­ση, αν­τεν­δεί­κνυ­ται για­τί φαί­νε­ται ό­τι δυ­νη­τι­κο­ποι­εί τις ευ­και­ρια­κές λοι­μώ­ξεις και ε­πι­τα­χύ­νει την ε­ξέ­λι­ξη της λοί­μω­ξης α­πό HIV. Κατ΄άλ­λους, δεν τρο­πο­ποι­εί την δι­α­δρο­μή της λοί­μω­ξης σε α­σθε­νείς με AIDS και ψωριασική αρθρίτιδα (Espinoza LR et al, 1992; Maurer TA et al, 1994).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στη θε­ρα­πεί­α της βα­ριάς, ανθεκτικής στην το­πι­κή θε­ρα­πεί­α, ψω­ρί­α­σης. Οι Α­με­ρι­κα­νοί δερ­μα­το­λό­γοι την χρη­σι­μο­ποι­ούν με­τά α­πό την υ­πε­ρι­ώ­δη α­κτι­νο­βο­λί­α Β (Peckham PE et al, 1987). Ση­μαν­τι­κό πλε­ο­νέ­κτη­μά της εί­ναι ό­τι οι δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις δεν α­να­ζω­πυ­ρώ­νον­ται με­τά την δι­α­κο­πή της.

2.4.9.7   ΨΩΡΙΑΣIΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Πρώ­ι­μη νό­σος (μό­νη της ή σε συν­δυα­σμό με ΜΣΑΦ)
• Βα­ριά νό­σος (μό­νη της ή σε συν­δυα­σμό με άλ­λους α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κούς πα­ρά­γον­τες, π.χ. σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη, κυ­κλο­σπο­ρί­νη).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Σύμ­φω­να με α­να­δρο­μι­κές και προ­ο­πτι­κές α­νοι­χτές με­λέ­τες και πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os ή πα­ρεν­τε­ρι­κά, εί­ναι σχε­τι­κά α­σφα­λής και βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την πε­ρι­φε­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα, την σπον­δυ­λί­τι­δα και τις δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις έ­ως το 95% των α­σθε­νών με ΨΑ (Singh YN et al, 1994; Abu-Shakra M et al, 1995; Tuzun C et al, 1996).

Σε α­σθε­νείς με ε­πί­μο­νη αρθρίτιδα των γο­νά­των, ε­άν χο­ρη­γη­θεί εν­δαρ­θρι­κά, έ­χει το­πι­κή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση και μει­ώ­νει α­πό­το­μα το πο­σο­στό των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων και πυ­ρη­νο­φι­λι­κών μο­νο­πυ­ρή­νων κυτ­τά­ρων στο αρ­θρι­κό υ­γρό (Hall GH et al, 1978).

Κα­τ' άλ­λους, δεν δι­α­φέ­ρει σε α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα α­πό placebo (Willkens RF et al, 1984) και, αν και βελ­τι­ώ­νει τις κλι­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις, δεν ε­πη­ρε­ά­ζει τις α­κτι­νο­λο­γι­κές αλ­λοι­ώ­σεις της νό­σου (Gladman DD et al, 1990; Abu-Shakra M et al, 1995).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ : Ε­λατ­τώ­νει την ΤΚΕ και την CRP (Pigatto PD et al, 1994).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Κυ­κλο­σπο­ρί­νη (3-5 mg/kg/24ωρο) : Εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με την με­θο­τρε­ξά­τη (Spa-daro A et al, 1995).

Ε­νέ­σι­μος χρυ­σός : Εί­ναι λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Lacaille D et al, 2000).

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ : Έ­ως 50% των α­σθε­νών με ψω­ρί­α­ση και ΨΑ που θε­ρα­πεύ­ον­ται με με­θο­τρε­ξά­τη εμ­φα­νί­ζουν μί­α του­λά­χι­στον α­νε­πι­θύ­μη­τη ε­νέρ­γεια και μέ­χρι 30% αυ­τών που θε­ρα­πεύ­ον­ται μα­κρο­χρό­νια με με­θο­τρε­ξά­τη την δι­α­κό­πτουν λό­γω σο­βα­ρής το­ξι­κό­τη­τας. Οι πα­ρε­νέρ­γει­ες αυ­τές εί­ναι συ­νή­θως ή­πι­ες, αλ­λά ε­νί­ο­τε σο­βα­ρές και α­πει­λη­τι­κές για την ζω­ή (Zacha-riae H, 1990; Berthelot J-M et al, 1995).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και σχε­τι­κά α­σφα­λής σε α­σθε­νείς με ψω­ρι­α­σι­κή αρ­θρί­τι­δα αν­θι­στά­με­νη στα ΜΣΑΦ. Με­γά­λο πλε­ο­νέ­κτη­μά της εί­ναι η έλ­λει­ψη καρ­κι­νο­γό­νου δρά­σης και η α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά της στην προ­σβο­λή των αρ­θρώ­σε­ων, αν και δεν έ­χει τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση. Μπο­ρεί να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί πρώ­ι­μα μό­νη της ή μα­ζί με ΜΣΑΦ ή και, σε βα­ρύ­τε­ρες μορ­φές ψωριασικής αρθρίτιδας, σε συν­δυα­σμό με άλ­λα DMARDs. 

2.4.9.8   ΣΥΣΤΗΜΑΤIΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Κλι­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νες στα κορ­τι­κο­ει­δή ή/και άλ­λες θε­ρα­πεί­ες (υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη, κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη, πλα­σμα­φαί­ρε­ση).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την νε­φρι­κή προ­σβο­λή και τις ε­ξω­νε­φρι­κές εκ­δη­λώ­σεις του ΣΕΛ και να ε­πι­τρέ­ψει μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Arfi S et al, 1995; Wise CM et al, 1996; Carneiro JR and Sato EI, 1999).

ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΕΛ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

• Συ­στη­μα­τι­κές εκ­δη­λώ­σεις (πυ­ρε­τός, κό­πω­ση)
• Νε­φρι­κή προ­σβο­λή (Walz-LeBlan BAE et al, 1994). Σε ζω­ι­κά μον­τέ­λα νε­φρι­κού λύ­κου η με­θο­τρε­ξά­τη μει­ώ­νει την ε­να­πό­θε­ση των α­νο­σο­συμ­πλεγ­μά­των στους νε­φρούς, την πρω­τε­ϊ­νου­ρία, την IL-2, τον TNF και την IL-10 (Segal R et al, 1965)
• Βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές αν­τι­δρά­σεις (δερ­μα­τί­τι­δα, δι­σκο­ει­δές ε­ξάν­θη­μα, αγ­γεια­κή πορ­φύ­ρα, στο­μα­τι­κά έλ­κη, δερ­μα­τι­κή αγ­γει­ί­τι­δα, α­λω­πε­κί­α)
• Αρ­θρί­τι­δα
• Μυ­ο­σί­τι­δα
• Δι­ά­με­ση πνευ­μο­νο­πά­θεια (Fink SD and Kremer JM, 1994)
• Προ­σβο­λή ΚΝΣ (Wise CM et al, 1996) : Αν­θί­στα­ται πε­ρισ­σό­τε­ρο στη με­θο­τρε­ξά­τη. Πάν­τως, η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­θη­κι­κά, μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει πε­ρι­πτώ­σεις μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νες σε με­γά­λες δό­σεις κορ­τι­κο­ει­δών και εν­δο­φλέ­βι­ες ώ­σεις κυ­κλο­φω­σφα­μί­δης (Bottomley WW and Goodfield MJD, 1995), ό­πως και α­σθε­νείς με ο­ξεί­α εγ­κάρ­σια μυ­ε­λί­τι­δα, η­μι­πά­ρε­ση και ση­μεί­α ε­στια­κής και δι­ά­χυ­της εγ­κε­φα­λι­κής δυσ­λει­τουρ­γί­ας (Valesini G et al, 1994)
• Ο­ρο­γο­νί­τι­δα (Wise CM et al, 1996)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΒΕΛΤΙΩΘΕΙ ΜΕ ΤΗΝ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ :

• ΤΚΕ
• Πρω­τε­ϊ­νου­ρί­α
• Παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ : Σε πον­τι­κούς με ΣΕΛ, η ω­φέ­λι­μη δρά­ση της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε ε­λάτ­τω­ση της πα­ρα­γω­γής κυτ­τα­ρο­κι­νών (Segal R et al, 1995).

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ : Πα­ρα­τη­ρούν­ται στο 25-75%, ο­δη­γών­τας σε α­πό­συρ­ση του φαρ­μά­κου στο 25%, των α­σθε­νών. Εί­ναι πι­θα­νώς πο­λύ συ­χνό­τε­ρες στον ΣΕΛ, δε­δο­μέ­νου ό­τι η νε­φρι­κή προ­σβο­λή προ­δι­α­θέ­τει σε σο­βα­ρή το­ξι­κό­τη­τα, πα­ρά στη ΡΑ (Willke WS et al, 1986). Πάν­τως, μπο­ρεί­ να μην σχε­τί­ζον­ται ά­με­σα με την ε­πί­πτω­ση της νε­φρι­κής προ­σβο­λής, αλ­λά εί­ναι συ­χνό­τε­ρες σε α­σθε­νείς που παίρ­νουν δι­ου­ρη­τι­κά με­μο­νω­μέ­να ή ταυ­τό­χρο­να με ΜΣΑΦ.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με ή­πι­ες εκ­δη­λώ­σεις ΣΕΛ ανθεκτικές στα κορ­τι­κο­ει­δή, ι­δι­αί­τε­ρα με αρ­θρί­τι­δα ή/και δερ­μα­τί­τι­δα μη ανταποκρινόμενη στα αν­θε­λο­νο­σια­κά και χα­μη­λές δό­σεις πρεδ­νι­ζό­νης, ή δεν μπο­ρούν να μει­ώ­σουν την δό­ση της πρεδ­νι­ζό­νης λό­γω επιμονής των αρ­θρι­κών ή δερ­μα­τι­κών εκ­δη­λώ­σε­ων, αλ­λά ε­πι­τρέ­πει την μεί­ω­ση των κορ­τι­κο­ει­δών μό­νον έ­ως 50%.

Α­πό πλευ­ράς α­σφά­λειας, εί­ναι σχε­τι­κά κα­λά α­νε­κτή, αν και συ­νο­δεύ­ε­ται συ­νή­θως α­πό ή­πι­ες ε­πι­πλο­κές, που συ­χνά δύ­σκο­λα δι­α­χω­ρί­ζον­ται α­πό τις εκ­δη­λώ­σεις της βα­σι­κής νό­σου. Σε σύγ­κρι­ση με την ρευματοειδή αρθρίτιδα, δεν φαί­νε­ται να εί­ναι ε­ξί­σου χρή­σι­μη και πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται σε σχε­τι­κά με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις για να έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα.

Στο νε­φρι­κό ΣΕΛ, η χρή­ση της εί­ναι αμ­φι­λε­γό­με­νη. Μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί σε α­σθε­νείς με ή­πια νε­φρι­κή δυσ­λει­τουρ­γί­α (CL_cr≥60 mL/min), χω­ρίς σο­βα­ρές συ­νέ­πει­ες (Davidson JR et al, 1987; Ha-shimoto M et al, 1994), ε­πει­δή ό­μως μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια σε α­σθε­νείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, πρέ­πει να α­πο­φεύ­γε­ται σε α­σθε­νείς με ΣΕΛ και σο­βα­ρή νε­φρι­κή προ­σβο­λή.

2.4.9.9   ΥΠΟΞΥΣ ΔΕΡΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ

Ε­νας α­σθε­νής με ύ­πο­ξυ δερ­μα­τι­κό ε­ρυ­θη­μα­τώ­δη λύ­κο αν­θι­στά­με­νο στη θε­ρα­πεί­α με αν­θε­λο­νο­σια­κά και κορ­τι­κο­ει­δή εί­χε πλή­ρη ύ­φε­ση των δερ­μα­τι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων με μικρές ε­βδο­μα­διαίες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της (Kuhn A et al, 2002).

2.4.9.10   ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ/ΠΟΛΥΜΥΟΣΙΤΙΔΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Με­ρι­κή αν­τα­πό­κρι­ση στα κορ­τι­κο­ει­δή
• Τα­χέ­ως ε­ξε­λισ­σό­με­νη νό­σος με σο­βα­ρή ορ­γα­νι­κή προ­σβο­λή (π.χ.α­να­πνευ­στι­κή α­νε­πάρ­κεια).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os ή ενδοφλεβίως σε δό­σεις 7.5-15 ή 25-50 mg/ε­βδ., εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στο 70-80% των παι­δι­ών και ε­νη­λί­κων με δερ­μα­το­μυ­ο­σί­τι­δα/πο­λυ­μυ­ο­σί­τι­δα που δεν αν­τα­πο­κρί­νον­ται ε­παρ­κώς στα κορ­τι­κο­ει­δή (Miller LC et al, 1992; Cagnoli M et al, 1995; Ziegleschmid-Adams ME et al, 1995). Μι­κρό­τε­ρες δό­σεις (0.2 mg/kg/ε­βδ.) φαί­νε­ται ό­τι έ­χουν πα­ρό­μοι­α α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα με με­γα­λύ­τε­ρες, που δεν είναι πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κές.

Στη μυ­ο­σί­τι­δα εξ εγ­κλεί­στων σω­μα­τί­ων, σε δό­σεις 5-20 mg/ε­βδ., μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της CPK, αλ­λά δεν βελ­τι­ώ­νει την μυ­ϊ­κή α­δυ­να­μί­α (Badrising UA et al, 2002).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Αυ­ξά­νει την μυι­κή ι­σχύ
• Βελ­τι­ώ­νει τις δερ­μα­τι­κές εκ­δη­λώ­σεις
• Βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών
• Πε­ρι­ο­ρί­ζει τις ε­ξάρ­σεις της νό­σου

Η βελ­τί­ω­ση εμ­φα­νί­ζε­ται με­τά α­πό 1-3 μή­νες θε­ρα­πεί­ας.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Α­ζα­θει­ο­πρί­νη : Εί­ναι πι­θα­νώς λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη στις φλεγ­μο­νώ­δεις μυ­ο­πά­θει­ες, ι­δι­αί­τε­ρα σε άν­δρες με πο­λυ­μυ­ο­σί­τι­δα.

Κυ­κλο­σπο­ρί­νη : Εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με την με­θο­τρε­ξά­τη (Vencovsky J et al, 2000). 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Με­θο­τρε­ξά­τη + α­ζα­θει­ο­πρί­νη : Βελ­τι­ώ­νει πε­ρι­πτώ­σεις ανθεκτικές στη θε­ρα­πεί­α, α­κό­μα και ε­άν έ­χουν α­νε­παρ­κή αν­τα­πό­κρι­ση στην με­θο­τρε­ξά­τη ή την α­ζα­θει­ο­πρί­νη μό­νη της (Villalba L et al, 1998).

Με­θο­τρε­ξά­τη + α­νο­σο­σφαι­ρί­νη : Μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την μυ­ο­σί­τι­δα την συν­δε­ό­με­νη με χρό­νια νό­σο μο­σχεύ­μα­τος έ­ναν­τι του ξε­νι­στή (Blanche P et al, 1995).

Με­θο­τρε­ξά­τη + κυ­κλο­σπο­ρί­νη (3 mg/kg/24ωρο) : Μπο­ρεί να φυ­σι­ο­λο­γι­κο­ποι­ή­σει την CPK και να βελ­τι­ώ­σει την μυι­κή ι­σχύ σε α­σθε­νείς με ανθεκτική πο­λυ­μυ­ο­σί­τι­δα (Mitsunaka H et al, 2000).

Με­θο­τρε­ξά­τη + ΕΦ ώ­σεις κυ­κλο­φω­σφα­μί­δης : Μπορεί να βελτιώσει α­σθε­νείς με πο­λυ­μυ­ο­σί­τι­δα ανθεκτική στα κορ­τι­κο­ει­δή (Hirano F et al, 1993)

Με­θο­τρε­ξά­τη + κορ­τι­κο­ει­δή + χλω­ραμ­βου­κί­λη : Εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός σε α­σθε­νείς με α­νε­παρ­κή αν­τα­πό­κρι­ση ή με ε­πι­πλο­κές στα κορ­τι­κο­ει­δή (Wallace DI et al, 1985; Cagnoli M et al, 1991).

2.4.9.11   ΣΥΣΤΗΜΑΤIΚΗ ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os σε χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, μπο­ρεί να μει­ώ­σει την πά­χυν­ση του δέρ­μα­τος με­τά α­πό 2-3 μή­νες θε­ρα­πεί­ας και να βελ­τι­ώ­σει ση­μαν­τι­κά ή και να ε­που­λώ­σει τα δα­κτυ­λι­κά έλ­κη (Bode DY et al, 1990; Seibold JR et al, 1994).

Κατ΄άλ­λους :

• Δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα σε α­σθε­νείς με πρώ­ι­μη, δι­ά­χυ­τη συ­στη­μα­τι­κή σκλη­ρο­δερ­μί­α (Pope JE et al, 2001)
• Δεν αυ­ξά­νει την πε­ρι­σταλ­τι­κό­τη­τα του οι­σο­φά­γου (van den Hoogen FHJ et al, 1991)
• Δεν φαί­νε­ται να ε­πη­ρε­ά­ζει την πνευ­μο­νι­κή προ­σβο­λή (van den Hoogen FHJ et al, 1996), αν και σ΄έ­ναν α­σθε­νή βελ­τί­ω­σε την πνευ­μο­νι­κή λει­τουρ­γί­α (Bode Y et al, 1990), ε­νώ με­ρι­κοί ασθενείς απεβίωσαν α­πό πνευ­μο­νι­κή ί­νω­ση στη διάρκεια της θεραπείας με μεθο­τρε­ξά­τη (Arfi S et al, 1995).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­σεις 7.5-50 mg/ε­βδ., μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει τις δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις και άλ­λες εκ­δη­λώ­σεις της συ­στη­μα­τι­κής σκλη­ρο­δερ­μί­ας, αλ­λά δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα στην προ­σβο­λή των ε­σω­τε­ρι­κών ορ­γά­νων.

Πάν­τως, ο ρό­λος της στη θε­ρα­πεί­α της συ­στη­μα­τι­κής σκλη­ρο­δερ­μί­ας δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί, γι' αυ­τό και συ­νι­στά­ται με­τά την D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη και την κυ­κλο­σπο­ρί­νη, που εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κές. Α­κό­μα, ε­πει­δή μπο­ρεί να συμ­βεί σο­βα­ρή προ­σβο­λή των νε­φρών στη δι­α­δρο­μή της νό­σου, η χρή­ση της σαν φάρ­μα­κο πρώ­της γραμ­μής δεν συ­νι­στά­ται.

2.4.9.12   ΣΥΝΔΡΟΜΟ REITER

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Αρ­θρί­τι­δα ή/και βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις ανθεκτικές στα ΜΣΑΦ, τα κορ­τι­κο­ει­δή (συ­στη­μα­τι­κά, το­πι­κά ή εν­δαρ­θρι­κά) ή άλ­λα φάρμακα (α­ζα­θει­ο­πρί­νη, χλω­ρο­κί­νη)
• Σο­βα­ρή νό­σος (χω­ρίς να προ­η­γη­θεί θε­ρα­πεί­α με ΜΣΑΦ ή κορ­τι­κο­ει­δή)

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε μι­κρές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά το 75-90% των α­σθε­νών με σύν­δρο­μο Reiter (Chu SM, 1976; Chee YC, 1977; Owen ET and Cohen ML, 1979).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• B­ελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τις βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις στο 90% των α­σθε­νών εν­τός 2 ε­βδο­μά­δων
• Βελ­τι­ώ­νει την αρ­θρί­τι­δα στο 75% των α­σθε­νών, αν και με βρα­δύ­τε­ρο ρυθ­μό σε σύγ­κρι­ση με τις βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές αλ­λοι­ώ­σεις

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με σύν­δρο­μο Reiter και βα­ρι­ές βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές και αρ­θρι­κές εκ­δη­λώ­σεις ανθεκτικές στα ΜΣΑΦ ή/και τα κορ­τι­κο­ει­δή ή άλ­λα φάρμακα (α­ζα­θει­ο­πρί­νη, χλω­ρο­κί­νη).

2.4.9.13   ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε φαρ­μα­κο­λο­γι­κές συγ­κεν­τρώ­σεις, αυ­ξά­νει την συγ­κέν­τρω­ση της α­δε­νο­σί­νης και την α­πε­λευ­θέ­ρω­σή της α­πό καλ­λι­ερ­γη­μέ­νους ι­νο­βλά­στες και εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα, τα ο­ποί­α στη συ­νέ­χεια μει­ώ­νουν την συγ­κόλ­λη­ση των ου­δε­τε­ρο­φί­λων στα κύτ­τα­ρα αυ­τά (Cronstein BN, 1996).

Η δρά­ση αυ­τή έ­χει ι­δι­αί­τε­ρο εν­δι­α­φέ­ρον στη θε­ρα­πεί­α των αγ­γει­ϊ­τί­δων, δε­δο­μέ­νου ό­τι η συγ­κόλ­λη­ση των ου­δε­τε­ρο­φί­λων στα εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα μπο­ρεί να παί­ζει ση­μαν­τι­κό ρό­λο στην πα­θο­γέ­νε­ση των αγ­γει­ι­τί­δων.

ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΘΕΡΑΠΕΥΘΕΙ ΜΕ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

• Αρ­τη­ρί­τι­δα Takayasu
• Κοκ­κι­ω­μά­τω­ση Wegener
• Ο­ζώ­δης πο­λυ­αρ­τη­ρί­τι­δα
• Κρο­τα­φι­κή αρ­τη­ρί­τι­δα
• Εγ­κε­φα­λι­κή αγ­γει­ί­τι­δα
• Σύν­δρο­μο Cogan
• Ρευ­μα­το­ει­δής αγ­γει­ί­τι­δα

2.4.9.13.1   ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU

Η με­θο­τρε­ξά­τη, μό­νη της ή σε συν­δυα­σμό με κορ­τι­κο­ει­δή, εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με αρ­τη­ρί­τι­δα Takayasu που δεν αν­τα­πο­κρί­νον­ται στα κορ­τι­κο­ει­δή, την κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη ή την α­ζα­θει­ο­πρί­νη ή χρει­ά­ζον­ται με­γά­λες, το­ξι­κές, δό­σεις κορ­τι­κο­ει­δών, και βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Liang GC et al, 1989; Mevorach D et al, 1992; Shetty AK et al, 1998). Σε συν­δυα­σμό με κορ­τι­κο­ει­δή προ­κα­λεί ύ­φε­ση στο 81%, αλ­λά και υ­πο­τρο­πή με­τά την δι­α­κο­πή της, στο 54% των α­σθε­νών.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με αρ­τη­ρί­τι­δα Ta-kayasu αν­θι­στά­με­νη στη συμ­βα­τι­κή θε­ρα­πεί­α, αλ­λά η πραγ­μα­τι­κή της α­ξί­α δεν εί­ναι γνω­στή, δε­δο­μέ­νου ό­τι έ­χει χρη­σι­μο­ποι­η­θεί σε μι­κρό μό­νο α­ριθ­μό α­σθε­νών σε λί­γες μέ­χρι τώ­ρα με­λέ­τες και ό­τι η αρ­τη­ρί­τι­δα μπο­ρεί να «αυ­το­πε­ρι­ο­ρι­σθεί» ή να υ­φε­θεί χω­ρίς θε­ρα­πεί­α.

2.4.9.13.2   ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER

Σύμ­φω­να με πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη σε χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, per os ή εν­δο­φλέ­βια σε συν­δυα­σμό με κορ­τι­κο­ει­δή, εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με κοκ­κι­ω­μά­τω­ση Wegener (Sneller MC et al, 1994; Gottlieb BS et al, 1996; de Groot K et al, 1998) και λι­γό­τε­ρο το­ξι­κή α­πό την κα­θη­με­ρι­νά per os χο­ρη­γού­με­νη κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη.

Σύμ­φω­να με α­νοι­χτή με­λέ­τη, ο συν­δυα­σμός της με­θο­τρε­ξά­της με πρεδ­νι­ζό­νη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει ύ­φε­ση της σπει­ρα­μα­το­νε­φρί­τι­δας που συ­νο­δεύ­ει την κοκκκιωμάτωση Wegener (Langford CA et al, 2000).

Η με­θο­τρε­ξά­τη συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό ύ­φε­ση στο 79%, και υ­πο­τρο­πή της νό­σου, στο 58% των α­σθε­νών με­τά την μεί­ω­ση της δό­σης (<15 mg/ε­βδ.) ή την δι­α­κο­πή της. Κατ΄άλ­λους, η θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη (0.3 mg/kg/ε­βδ.), με­τά την ύ­φε­ση της νό­σου με κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη, συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό υ­πο­τρο­πές στο 1/3 των πε­ρι­πτώ­σε­ων (Reinhold-Keller E et al, 2002). Ε­άν η νό­σος υ­πο­τρο­πιά­σει με­τά την δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της, η ε­πα­να­χο­ρή­γη­σή της α­κο­λου­θεί­ται α­πό ύ­φε­ση της νό­σου στο 85% των πε­ρι­πτώ­σε­ων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε συν­δυα­σμό με κορ­τι­κο­ει­δή, εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και λι­γό­τε­ρο το­ξι­κή α­πό την κα­θη­με­ρι­νά χο­ρη­γού­με­νη per os κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη και μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει ύ­φε­ση σε ο­ρι­σμέ­νους α­σθε­νείς με κοκ­κι­ω­μά­τω­ση Wegener. Γι' αυ­τό και μπο­ρεί να εί­ναι χρή­σι­μο ε­ναλ­λα­κτι­κό φάρ­μα­κο στη βα­σι­κή θε­ρα­πεί­α της νό­σου (κορ­τι­κο­ει­δή σε συν­δυα­σμό με κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη), ι­δι­αί­τε­ρα σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρές ε­πι­πλο­κές α­πό την κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη ή χω­ρίς σο­βα­ρή, ά­με­σα α­πει­λη­τι­κή για την ζω­ή, νό­σο.

Πάν­τως, λό­γω της αυ­ξη­μέ­νης ε­πιρ­ρέ­πειας των α­σθε­νών με κοκ­κι­ω­μά­τω­ση Wegener που θε­ρα­πεύ­ον­ται με κυτ­τα­ρο­στα­τι­κά (κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη, με­θο­τρε­ξά­τη) και κορ­τι­κο­ει­δή στην α­νά­πτυ­ξη πνευ­μο­νί­τι­δας α­πό Pneumocystis carinii, συ­νι­στά­ται πα­ράλ­λη­λα η προ­φυ­λα­κτι­κή χο­ρή­γη­ση 160 mg τρι­με­θο­πρί­μης/800 mg σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λης 3 φο­ρές ε­βδο­μα­δια­ίως.

2.4.9.13.3   ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την δερ­μα­τι­κή ο­ζώ­δη πο­λυ­αρ­τη­ρί­τι­δα (Jorizzo JL et al, 1991) και βελ­τί­ω­σε κλι­νι­κά και ι­στο­πα­θο­λο­γι­κά μί­αν α­σθε­νή με κλασ­σι­κή ο­ζώ­δη πο­λυ­αρ­τη­ρί­τι­δα (Brody M et al, 1994).

2.4.9.13.4   ΚΡΟΤΑΦΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ/ΡΕΥΜΑΤIΚΗ ΠΟΛΥΜΥΑΛΓΙΑ 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε μι­κρές δό­σεις per os ή εν­δο­μυϊ­κά, ε­πι­τρέ­πει την μεί­ω­ση της διά­ρκειας χο­ρή­γη­σης και της α­θροι­στι­κής δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών, ε­νώ δι­α­τη­ρεί την νό­σο σε ύ­φε­ση (Nesher G and Sonnenblick M, 1994; Ferraccioli G et al, 1996; Jover JA et al, 2001).

Κα­τ' άλ­λους, δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα και δεν βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών στη ρευ­μα­τι­κή πο­λυ­μυ­αλ­γί­α (Feinberg HL et al, 1996), αν και, με­τά την δι­α­κο­πή της, συ­νο­δεύ­ε­ται συ­χνό­τε­ρα α­πό έ­ξαρ­ση της νό­σου (van der Veen MJ et al, 1996b), και στην κρο­τα­φι­κή αρ­τη­ρί­τι­δα (Hoffman GS et al, 2002). 

ΣΥΣΤΑΣΗ : Η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει αμ­φι­λε­γό­με­νη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα στη ρευ­μα­τι­κή πο­λυ­μυ­αλ­γί­α ή/και την κρο­τα­φι­κή αρ­τη­ρί­τι­δα, μπο­ρεί ό­μως να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί ευ­θύς ε­ξαρ­χής μα­ζί με κορ­τι­κο­ει­δή, που εί­ναι η βα­σι­κή τους θε­ρα­πεί­α, με σκο­πό την μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών, ι­δι­αί­τε­ρα σε η­λι­κι­ω­μέ­να ά­το­μα, ή σε α­σθε­νείς που δι­α­κό­πτουν τα κορ­τι­κο­ει­δή λό­γω το­ξι­κό­τη­τας.

2.4.9.13.5   ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές δό­σεις, συ­νο­δεύ­θη­κε α­πό ση­μαν­τι­κή κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση και α­πο­κα­τά­στα­ση των αγ­γεια­κών α­νω­μα­λι­ών σε μί­αν α­σθε­νή με ΡΑ και εγ­κε­φα­λι­κή αγ­γε­ι­ί­τι­δα ανθεκτική σε με­γά­λες δό­σεις κορ­τι­κο­ει­δών (Ohno T et al, 1994).

2.4.9.13.6   ΣΥΝΔΡΟΜΟ COGAN

Σύμ­φω­να με πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Pouchot J et al, 1995; Casoli P and Tumiati B, 1995; Riente L et al, 1996).

2.4.9.14   ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΠΟΛΥΧΟΝΔΡΙΤΙΔΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Miller SB et al, 1974; Park J et al, 1995), αλ­λά δεν εί­χε α­πο­τέ­λε­σμα σ' έ­ναν α­σθε­νή με αν­θι­στά­με­νη φλεγ­μο­νή των ο­φθαλ­μών και των ώ­των (Choy EHS et al, 1991). 

2.4.9.15   ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΠΕΡΙΤΟΝΙΙΤΙΔΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­ση 10 mg/ε­βδ., βελ­τί­ω­σε το εύ­ρος της κι­νη­τι­κό­τη­τας, την λει­τουρ­γι­κό­τη­τα των με­λών, την πρω­τε­ϊ­νου­ρί­α και την αι­μα­του­ρί­α σ' έ­ναν α­σθε­νή με η­ω­σι­νο­φι­λι­κή πε­ρι­το­νι­ί­τι­δα, μορ­φέ­α, IgM υ­περ­γαμ­μα­σφαι­ρι­ναι­μί­α και νε­φρι­κή προ­σβο­λή (Janzen L et al, 1995).  

2.4.9.16   ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJOGREN

Σύμ­φω­να με α­νοι­χτή με­λέ­τη, η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­σεις 0.2 mg/kg/ε­βδ., βελ­τι­ώ­νει τα υ­πο­κει­με­νι­κά ε­νο­χλή­μα­τα της νό­σου (αρ­θραλ­γί­ες, ξη­ρο­φθαλ­μί­α, ξη­ρο­στο­μί­α) και ε­λατ­τώ­νει την συ­χνό­τη­τα της δι­όγ­κω­σης των πα­ρω­τί­δων και καταστέλλει τον βή­χα και την πορ­φύ­ρα (Skopouli FN et al, 1996).

2.4.9.17   ΠΟΛΥΚΕΝΤΡΙΚΗ ΔΙΚΤΥΟΪΣΤΙΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ

Η με­θο­τρε­ξά­τη, μό­νη της (Gourmelen O et al, 1991) ή σε συν­δυα­σμό με υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη (Cash JM et al, 1997), μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την αρ­θρί­τι­δα. Σε συν­δυα­σμό με κορ­τι­κο­ει­δή και κυ­κλο­σπο­ρί­νη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει πλή­ρη ύ­φε­ση της νό­σου (Liang GC and Cranston AS, 1996).

2.4.9.18   ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε χα­μη­λές δό­σεις, βελ­τι­ώ­νει τις νευ­ρο­ψυ­χι­α­τρι­κές εκ­δη­λώ­σεις (Hirohata S et al, 1998) και τις δερ­μα­τι­κές ου­δε­τε­ρο­φι­λι­κές αγ­γεια­κές αν­τι­δρά­σεις (Jorizzo JL et al, 1991).

2.4.9.19   ΡΑΓΟΕΙΔΙΤΙΔΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε συν­δυα­σμό με κορ­τι­κο­ει­δή per os και κυ­κλο­σπο­ρί­νη, μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει ύ­φε­ση της χρό­νιας (Kotaniemi K, 1998) ή εν­δο­γε­νούς (Pascalis L et al, 1993) ρα­γο­ει­δί­τι­δας. Σε α­σθε­νείς με α­πει­λη­τι­κή για την ό­ρα­ση ρα­γο­ει­δί­τι­δα, ε­πι­τρέ­πει την μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών και του α­ριθ­μού των υ­πο­τρο­πών (Bom S et al, 2001; Samson CM et al, 2001).

2.4.10  ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ ΣΤΑ ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

2.4.10.1   ΝΕΑΝIΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Α­νε­παρ­κής αν­τα­πό­κρι­ση στα ΜΣΑΦ ή άλ­λα DMARDs (π.χ. υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη, σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη) 
• Κλι­νι­κές ή α­κτι­νο­λο­γι­κές εν­δεί­ξεις προ­ο­δευ­τι­κών πα­ρα­μορ­φώ­σε­ων ή α­νε­πάρ­κειας της α­νά­πτυ­ξης
• Σο­βα­ρές επιπλοκές α­πό τα κορ­τι­κο­ει­δή ή άλ­λα φάρ­μα­κα
• Ση­μαν­τι­κή δυ­σκο­λί­α στην ε­κτέ­λε­ση των σχο­λι­κών ή α­νά­λο­γων με την η­λι­κί­α του παι­διού κα­θη­με­ρι­νών δρα­στη­ρι­ο­τή­των
• Μα­κρο­χρό­νια νό­σος με α­ναι­μί­α, αυ­ξη­μέ­νους δεί­κτες ο­ξεί­ας φά­σης και ι­δι­αί­τε­ρα α­κτι­νο­λο­γι­κή α­πει­κό­νι­ση ο­στε­ο­πε­νί­ας, στέ­νω­σης του με­σάρ­θριου δι­α­στή­μα­τος, δι­α­βρώ­σε­ων και πα­ρα­μορ­φώ­σε­ων. 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη per os ή εν­δο­μυι­κά σε χα­μη­λές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, βελ­τι­ώ­νει τις αρ­θρι­κές, ε­ξω­αρ­θρι­κές και ερ­γα­στη­ρια­κές εκ­δη­λώ­σεις στο 33- 100% των παι­δι­ών με ΝΡΑ (al-Sewairy W et al, 1998; Ravelli A et al, 1998; Woo P et al, 2000).  Κα­τ' άλ­λους, εί­ναι λι­γό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με συ­στη­μα­τι­κή ΝΡΑ α­π' ό, τι με θε­τι­κά ΑΝΑ και πο­λυ­αρ­θρι­κή έ­ναρ­ξη ή δι­α­δρο­μή (Halle F and Prieur AM, 1991). Οι συ­στη­μα­τι­κές εκ­δη­λώ­σεις βελ­τι­ώ­νον­ται άλ­λο­τε στον ί­διο βαθ­μό με την αρ­θρί­τι­δα (Rose CD et al, 1990), άλ­λο­τε ό­μως ό­χι (Halle F and Prieur AM, 1991). Η μεθοτρεξάτη, ε­άν δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα per os, μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί εν­δο­μυϊ­κά. Η εν­δο­μυϊ­κή ο­δός εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και α­νε­κτή με την per os (Ravelli A et al, 1998).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Κα­τα­στέλ­λει τον πυ­ρε­τό και βελ­τι­ώ­νει το ε­ξάν­θη­μα (Rose CD et al, 1990) 
• Ελαττώνει τον α­ριθ­μό, το οί­δη­μα και την διά­ρκεια της πρω­ι­νής δυ­σκαμ­ψί­ας των προ­σβλη­θει­σών αρ­θρώ­σε­ων και βελ­τι­ώ­νει την κι­νη­τι­κό­τη­τά τους
• Βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης ή την δι­α­κο­πή των κορ­τι­κο­ει­δών
• Βελ­τι­ώ­νει τον κα­ταρ­ρά­κτη ή το γλαύ­κω­μα (Hillson JL and Furst DE, 1997) και την ρα­γο­ει­δί­τι­δα/ο­ξεί­α ι­ρί­τι­δα σε πε­ρι­πτώ­σεις ανθεκτικές στα το­πι­κά ή/και συ­στη­μα­τι­κά κορ­τι­κο­ει­δή (Shetty AK et al, 1999)   

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Ε­λατ­τώ­νει την ΤΚΕ και τον α­ριθ­μό των αι­μο­πε­τα­λί­ων και βελ­τι­ώ­νει την α­ναι­μί­α (Halle F and Prieur AM, 1991; al-Sewairy W et al, 1998).

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ : Σε αν­τί­θε­ση με την ΡΑ, στη ΝΡΑ η κλι­νι­κή αν­τα­πό­κρι­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη συ­νο­δεύ­ε­ται συ­νή­θως και α­πό βελ­τί­ω­ση των α­κτι­νο­λο­γι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων (Reiff A et al, 1995; Ravelli A et al, 1998). 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ  

Η με­θο­τρε­ξά­τη βελ­τι­ώ­νει την αρ­θρί­τι­δα πε­ρισ­σό­τε­ρο και είναι εξίσου ασφαλής συγκριτικά με την D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη, την α­ου­ρα­νο­φί­νη και την υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη (Giannini EH and Cassidy JT, 1993). 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ 

Με­θο­τρε­ξά­τη + ετανερσέπτη : Σύμ­φω­να με πε­ρι­γρα­φές πε­ρι­πτώ­σε­ων, βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά α­σθε­νείς με πο­λυ­αρ­θρι­κή ΝΡΑ που δεν α­νέ­χον­ται ή δεν αν­τα­πο­κρί­νον­ται στην με­θο­τρε­ξά­τη ή άλ­λα DMARDs, αν και σ΄ένα παιδί με συ­στη­μα­τι­κή νό­σο δεν είχε αποτέλεσμα (Lovell DJ et al, 2000; Schmeling H et al, 2001). 

ΕΦ ώ­σεις με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νης (30 mg/kg/24ωρο Χ 3 συ­νε­χείς η­μέ­ρες) κά­θε 3 μή­νες + ΕΦ κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη (0.4 gr/m²) την 3^η η­μέ­ρα + με­θο­τρε­ξά­τη per os (10 mg/m²/ ε­βδ.) με­τά την 3^η ώ­ση : Εί­ναι πο­λύ α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός σε παι­διά με συ­στη­μα­τι­κή ΝΡΑ (Shaikov A et al, 1992; Wallace CA and Sherry DD, 1997). 

Με­θο­τρε­ξά­τη per os + πρεδ­νι­ζό­νη + δα­κτυ­λί­τι­δα : Βελ­τί­ω­σε την νό­σο και την συμ­φο­ρη­τι­κή καρ­δια­κή α­νε­πάρ­κεια ενός παιδιού με συ­στη­μα­τι­κή ΝΡΑ και δι­α­τα­τι­κή μυ­ο­καρ­δι­ο­πά­θεια (Soy-lemezoglu O et al, 1994).

Με­θο­τρε­ξά­τη per os + κορ­τι­κο­ει­δή per os + κυ­κλο­σπο­ρί­νη (Kotaniemi K, 1998).

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ : Στα παι­διά με ΝΡΑ που έ­χουν αν­τα­πο­κρι­θεί στη με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι ά­γνω­στη. Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί α­κό­μα και με­τά την κλι­νι­κή ύ­φε­ση της νό­σου (βλ. ΠΙΝΑΚΑ 58) κά­θε ε­βδο­μά­δα (Ravelli A et al, 1995) ή κά­θε 2^η ε­βδο­μά­δα (Cimaz R et al, 1996), και να δι­α­κο­πεί εφ΄ό­σον η νό­σος είναι σε ύφεση ε­πί έ­να συ­νε­χή χρό­νο. Ε­άν δι­α­κο­πεί ε­νω­ρί­τε­ρα, η αρ­θρί­τι­δα υ­πο­τρο­πιά­ζει στο 50% πε­ρί­που των α­σθε­νών σε δι­ά­στη­μα 6 μη­νών (Wallace CA, 1998).   

ΠΙΝΑΚΑΣ 58

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΛΗΡΟΥΣ ΥΦΕΣΗΣ ΤΗΣ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι με­γά­λο ό­πλο στη θε­ρα­πευ­τι­κή φα­ρέ­τρα της ΝΡΑ. Κα­τα­στέλ­λει ση­μαν­τι­κά τις κλι­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις της νό­σου και τις ερ­γα­στη­ρια­κές πα­ρα­μέ­τρους της φλεγ­μο­νής και έ­χει μάλ­λον πε­ρισ­σό­τε­ρα ο­φέ­λη α­πό τους κιν­δύ­νους, αλ­λά δεν έ­χει θε­ρα­πευ­τι­κή δρά­ση.  

Σε σύγ­κρι­ση με τους ε­νή­λι­κες, εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­νε­κτή στα παι­διά με ΝΡΑ. Οι ε­πι­πλο­κές της εί­ναι κα­τά κα­νό­να ή­πι­ες και α­να­στρέ­ψι­μες. Σο­βα­ρές αι­μα­το­λο­γι­κές και βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές ε­πι­πλο­κές δεν έ­χουν πε­ρι­γρα­φεί, ε­νώ η η­πα­τι­κή ί­νω­ση εί­ναι σπά­νια και κίρ­ρω­ση δεν έ­χει α­να­φερ­θεί. 

2.4.10.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Σο­βα­ρές ε­πι­πλο­κές των κορ­τι­κο­ει­δών
• Σο­βα­ρό ε­ξάν­θη­μα ή βλεν­νο­γο­νί­τι­δα ανθεκτική σε ε­ναλ­λα­κτι­κές θε­ρα­πεί­ες
• Προ­ο­δευ­τι­κή ή α­να­πη­ρι­κή μυϊ­κή α­δυ­να­μί­α
• Καρ­δια­κές ή πνευ­μο­νι­κές ε­πι­πλο­κές ανθεκτικές στη θε­ρα­πεί­α
• Υ­πο­τρο­πι­ά­ζου­σες γα­στρεν­τε­ρι­κές κρί­σεις
• Α­πει­λη­τι­κή για την ζω­ή ε­ξα­σθέ­νη­ση της κα­τά­πο­σης ή της α­να­πνευ­στι­κής λει­τουρ­γί­ας

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη φυ­σι­ο­λο­γι­κο­ποι­εί την μυι­κή ι­σχύ και βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών σε παι­διά με δερ­μα­το­μυ­ο­σί­τι­δα ανθεκτική σε με­γά­λες δό­σεις κορ­τι­κο­ει­δών per os ή σε εν­δο­φλέ­βι­ες ώ­σεις (Niakan E et al, 1980; Miller L et al, 1992).

Σε παι­διά με σο­βα­ρή νό­σο (κυ­ρί­ως δυ­σφα­γί­α και σο­βα­ρή δερ­μα­τι­κή αγ­γει­ί­τι­δα), ο συν­δυα­σμός της με ΕΦ ώ­σεις με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νης (30 mg/kg) βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την κλι­νι­κή δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της νό­σου, ε­πι­τρέ­πει την μεί­ω­ση της δό­σης των per os χο­ρη­γού­με­νων κορ­τι­κο­ει­δών και, ε­άν χο­ρη­γη­θεί πρώ­ι­μα, αναστέλλει την ανάπτυξη ασβεστώσεων (Al-Mayouf S et al, 2000).

Πάν­τως, σε με­ρι­κές πε­ρι­πτώ­σεις δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα (Niakan E et al, 1980) και, με­τά την δι­α­κο­πή της, η νό­σος α­να­ζω­πυ­ρώ­νε­ται, έν­δει­ξη ό­τι έ­χει κα­τα­σταλ­τι­κή μάλ­λον, πα­ρά θε­ρα­πευ­τι­κή, δρά­ση (Miller L et al, 1992). 

2.4.10.3   ΝΕΑΝΙΚΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­σεις 2.5-10 mg/ε­βδ. σε συν­δυα­σμό με πρεδ­νι­ζό­νη, βελ­τι­ώ­νει την νε­φρι­κή προ­σβο­λή, με­ρι­κές α­πό τις ε­ξω­νε­φρι­κές εκ­δη­λώ­σεις και την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της νό­σου και ε­πι­τρέ­πει την μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Abud-Mendoza C et al, 1993; Walz Leblanc BA et al, 1994; Valesini G et al, 1994; Wise CM et al, 1996). 

Κα­τ' άλ­λους, σε δό­σεις 12.5-17.0 mg/m²/ε­βδ. και σε συν­δυα­σμό με πρεδ­νι­ζό­νη, δεν βο­η­θά στη μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών (Ravelli A et al, 1998). 

ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΝΕΑΝΙΚΟΥ ΣΕΛ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΕ ΧΑΜΗΛΕΣ ΕΒΔΟΜΑΔΙΑΙΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ (5-10 mg)

• Νε­φρι­κή προ­σβο­λή
• Προ­σβο­λή ΚΝΣ  
• Σπα­σμοί
• Πορ­φύ­ρα/θρομ­βω­τι­κή θρομ­βο­πε­νι­κή πορ­φύ­ρα
• Πλευ­ρο­μυ­ο­καρ­δί­τι­δα
• Ε­ξάν­θη­μα
• Αρ­θρί­τι­δα

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, αν και η α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά της δεν έ­χει ε­κτι­μη­θεί ε­παρ­κώς στον νε­α­νι­κό ΣΕΛ, μπο­ρεί να εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή ε­άν προ­στε­θεί στην θε­ρα­πεί­α με πρεδ­νι­ζό­νη ή/και κυ­κλο­φω­σφα­μί­δη, ι­δι­αί­τε­ρα στην αρ­θρί­τι­δα και το ε­ξάν­θη­μα, σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρή, ανθεκτική νό­σο, ή να ε­πι­τρέ­ψει μεί­ω­ση της δό­σης των κορ­τι­κο­ει­δών. 

2.4.10.4   ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ 

• Η με­θο­τρε­ξά­τη, χορηγούμενη σε δό­σεις 0.3-0.6 mg/kg/ε­βδ. επί 3, κατά μέσον όρο, εβδομάδες  μπο­ρεί να βελ­τι­ώ­σει την εν­το­πι­σμέ­νη σκλη­ρο­δερ­μί­α (Uziel Y et al, 2000).
• Η με­θο­τρε­ξά­τη (12.5 mg/m²/ε­βδ.) σε συνδυασμό με πρεδ­νι­ζό­νη (2 mg/kg/24ωρο) συνοδεύθηκε από ύφεση των γαστρεντερικών εκδηλώσεων και σημαντική βελτίωση των δερματικών αλλοιώσεων ενός παιδιού με συ­στη­μα­τι­κή σκλη­ρο­δερ­μί­α ­

2.4.10.5   ΟΡΟΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΣΠΟΝΔΥΛΟΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΕΣ

ΟΡΟΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΣΠΟΝΔΥΛΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΕΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

• Ασθενείς με ΑΣ ή ΨΑ μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νοι στα ΜΣΑΦ, την υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη και την σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη ή με ε­πι­πλο­κές στα κορ­τι­κο­ει­δή (Hillson JL and Furst DE, 1997)  
• Σύν­δρο­μο Reiter ανθεκτικό σε άλ­λες θε­ρα­πεί­ες (Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997) 
• Ε­πί­μο­νη αν­τι­δρα­στι­κή αρ­θρί­τι­δα (Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997)  
• Εν­τε­ρο­πα­θη­τι­κή αρ­θρί­τι­δα. 

2.4.10.6   ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER 

Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­ση 0.3-0.6 mg/kg/ε­βδ. σε συν­δυα­σμό με πρεδ­νι­ζό­νη, εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στην παιδική κοκ­κι­ω­μά­τω­ση Wegener (Gottlieb BS et al, 1996).   

2.4.10.7   ΨΩΡΙΑΣΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Α­νε­παρ­κής αν­τα­πό­κρι­ση στα ΜΣΑΦ
• Σο­βα­ρή, μα­κρο­χρό­νια, κορ­τι­κο­ει­δο-ε­ξαρ­τώ­με­νη ή τα­χέ­ως ε­ξε­λισ­σό­με­νη νό­σος
• Α­πο­τυ­χί­α αν­τα­πό­κρι­σης σε άλ­λα DMARDs (χρυ­σός, D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη, υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη) 

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η με­θο­τρε­ξά­τη, σε δό­ση 3.75-25 mg ή 0.2 mg/kg/ε­βδ., βελ­τι­ώ­νει το ψω­ρι­α­σι­κό ε­ξάν­θη­μα ή/και την ΨΑ (Kumar B et al, 1994; Kalla G and Goyal A, 1996; Sin-gsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997). Πάν­τως, η εμ­πει­ρί­α της στα νο­σή­μα­τα αυ­τά εί­ναι πε­ρι­ο­ρι­σμέ­νη. 

2.4.10.8   ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU 

Έ­να κο­ρί­τσι εί­χε θε­α­μα­τι­κή βελ­τί­ω­ση των αγ­γεια­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων και ε­μεί­ω­σε την δό­ση των κορ­τι­κο­ει­δών μετά από θεραπεία με με­θο­τρε­ξά­τη 10 mg/m²/ε­βδ. και πρεδ­νι­ζό­νη (2 mg/kg/24ω-ρο) (Shetty AK et al, 1998). 

2.4.10.9   ΟΦΘΑΛΜΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ 

• Ι­δι­ο­πα­θής ρα­γο­ει­δί­τι­δα (Urban C et al, 1979; Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997) 
• Σαρ­κο­ει­δι­κή ο­ξεί­α ι­ρί­τι­δα/παν­ρα­γο­ει­δί­τι­δα (Dev S et al, 1999).  

2.4.11   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Εί­ναι ο συ­χνό­τε­ρος λό­γος δι­α­κο­πής της με­θο­τρε­ξά­της.  Εμ­φα­νί­ζον­ται πρώ­ϊ­μα ή ό­ψι­μα στη διαδρομή της θε­ρα­πεί­ας και προ­έρ­χον­ται κυ­ρί­ως α­πό ι­στούς με υ­ψη­λή κυτ­τα­ρι­κή ε­ναλ­λα­γή. Εί­ναι σχε­τι­κά α­συ­νή­θι­στες, σπά­νια σο­βα­ρές και πα­ρα­τη­ρούν­ται συνήθως τα 2-3 πρώ­τα χρό­νια της θε­ρα­πεί­ας.

Το πο­σο­στό των α­σθε­νών που δι­α­κό­πτει την με­θο­τρε­ξά­τη λό­γω το­ξι­κό­τη­τας αυ­ξά­νε­ται με την πά­ρο­δο του χρό­νου, ώ­στε, με­τά α­πό 5 χρό­νια θε­ρα­πεί­ας, προ­σεγ­γί­ζει το 50-75%, αλ­λά εί­ναι μι­κρό­τε­ρο των άλ­λων DMARDs (ε­νέ­σι­μος χρυ­σός, υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη, α­ου­ρα­νο­φί­νη, σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη, D-πε­νι­κιλ­λα­μί­νη, α­ζα­θει­ο­πρί­νη) (Furst DE, 1990).

Η το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της ε­ξαρ­τά­ται α­πό τις συγ­κεν­τρώ­σεις της και την διά­ρκεια της έκ­θε­σης των κυτ­τά­ρων σ΄αυ­τήν. Κύτ­τα­ρα πε­ρισ­σό­τε­ρο ευ­αί­σθη­τα στη με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι τα ευ­ρι­σκό­με­να σε φά­ση πολ­λα­πλα­σια­σμού. Τα ε­πι­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα του στό­μα­τος και του γα­στρεν­τε­ρι­κού σω­λή­να εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο ευ­αί­σθη­τα α­πό τα κύτ­τα­ρα του μυ­ε­λού των ο­στών.  

Κά­θε εκ­δή­λω­ση το­ξι­κό­τη­τας της με­θο­τρε­ξά­της πρέ­πει να δι­α­χω­ρί­ζε­ται α­πό τις ε­πι­πλο­κές άλ­λων, ταυ­τό­χρο­να χο­ρη­γού­με­νων φαρ­μά­κων, α­πό τις συ­στη­μα­τι­κές εκ­δη­λώ­σεις της υ­πο­κεί­με­νης νό­σου ή τις εκ­δη­λώ­σεις άλ­λων εν­δο­γε­νών νο­ση­μά­των. 

Οι ε­πι­πλο­κές της με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι συ­νή­θως πα­ρο­δι­κές και συ­χνά α­πο­φεύ­γον­ται με μεί­ω­ση της δό­σης του φαρ­μά­κου ή με­τρι­ά­ζον­ται με­τά α­πό σύν­το­μη δι­α­κο­πή ή υ­πο­χω­ρούν πλή­ρως με την ο­ρι­στι­κή δι­α­κο­πή του και δεν υ­πο­τρο­πιά­ζουν με­τά την ε­πα­να­χο­ρή­γη­σή του. Γε­νι­κά, η προ­σω­ρι­νή δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της ε­πί 1-3 ε­βδο­μά­δες γί­νε­ται κα­λά α­νε­κτή, χω­ρίς υ­πο­τρο­πή της νό­σου.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ :

Με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της (≥ 25 mg/ε­βδ.).

Δι­η­ρη­μέ­νες δό­σεις (π.χ. κά­θε 12 ώ­ρες) : Εί­ναι ί­σως πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κές α­πό την ε­φά­παξ ε­βδο­μα­δια­ία χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της, ε­πει­δή εκ­θέ­τουν τον ορ­γα­νι­σμό στο φάρ­μα­κο για με­γα­λύ­τε­ρο χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα.

Συ­νε­χής, κα­θη­με­ρι­νή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της (Bleyer WA, 1977).

Πα­ρα­τε­τα­μέ­νη (>36 ώ­ρες) συ­νε­χής εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­ση με­γά­λων δό­σε­ων με­θο­τρε­ξά­της.

Συ­νο­λι­κή πο­σό­τη­τα και διά­ρκεια έκ­θε­σης στη με­θο­τρε­ξά­τη : Η πα­ρα­τε­τα­μέ­νη έκ­θε­ση των αν­θρώ­πι­νων κυτ­τά­ρων στην με­θο­τρε­ξά­τη, σε συγ­κεν­τρώ­σεις που α­να­στέλ­λουν τον πολ­λα­πλα­σια­σμό τους (≥ 10^-8 Μ) με ο­ποι­ο­δή­πο­τε μη­χα­νι­σμό (νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια, α­σκι­τι­κές ή πλευ­ρι­τι­κές συλ­λο­γές, ε­πα­νει­λημ­μέ­νες εγ­χύ­σεις-κα­θη­με­ρι­νή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της) μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την το­ξι­κό­τη­τα (Bleyer WA, 1978).

Ε­πί­πε­δα με­θο­τρε­ξά­της στον ο­ρό : Με­ρι­κές ε­πι­πλο­κές (π.χ. τύ­που Α) (βλ. κα­τω­τέ­ρω) εμ­φα­νί­ζον­ται ό­ταν, 36-42 ώ­ρες με­τά την λή­ψη της με­θο­τρε­ξά­της, τα ε­πί­πε­δα της στον ο­ρό εί­ναι ≥ 1.0 Χ10^-7 mol/L (Wallace CA and Sherry DD, 1995).

Ε­πί­πε­δα στον ο­ρό £ 1.0Χ10^-7 mol/L 24 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της συ­νο­δεύ­ον­ται α­πό ση­μαν­τι­κή μεί­ω­ση των ε­πι­πλο­κών τύ­που Α, ό­πως τα γα­στρεν­τε­ρι­κά συμ­πτώ­μα­τα και πι­θα­νώς η κα­τα­στο­λή του μυ­ε­λού (Wallace CA and Sherry DD, 1995).

Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια : Αυ­ξά­νει την συ­χνό­τη­τα και βα­ρύ­τη­τα των επιπλοκών της με­θο­τρε­ξά­της (Bleyer WA, 1977). Η προ­χω­ρη­μέ­νη νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια, σε συν­δυα­σμό με υ­πο-ογ­και­μί­α, μπο­ρεί να ο­δη­γή­σει σε κλι­νι­κά ση­μαν­τι­κή αλ­λη­λε­πί­δρα­ση των ΜΣΑΦ με την με­θο­τρε­ξά­τη. Οι η­λι­κι­ω­μέ­νοι α­σθε­νείς με νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια και εν­δο­γε­νείς λοι­μώ­ξεις που θε­ρα­πεύ­ον­ται με 7.5-15 mg με­θο­τρε­ξά­της ε­βδο­μα­δια­ίως ταυ­τό­χρο­να με ΜΣΑΦ μπο­ρεί να α­να­πτύ­ξουν παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α (Kevat SG et al, 1988).

Μη στε­ρο­ει­δή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη φάρ­μα­κα (ι­δι­αί­τε­ρα σα­λι­κυ­λι­κά) : Ε­άν χο­ρη­γη­θούν ταυ­τό­χρο­να με με­θο­τρε­ξά­τη, α­κό­μα και σε χα­μη­λές δό­σεις, και έ­να δι­ου­ρη­τι­κό μπο­ρεί να αυ­ξή­σουν ση­μαν­τι­κά την το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της.

Α­νε­πάρ­κεια φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος (Kamen BA et al, 1981)

Εν­δο­γε­νείς λοι­μώ­ξεις (Kevat S et al, 1988).

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε α­νε­πάρ­κεια φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος. Η με­θο­τρε­ξά­τη, χο­ρη­γού­με­νη μα­κρο­χρό­νια, μπο­ρεί να μει­ώ­σει τα ε­πί­πε­δα του φο­λι­κού στα ε­ρυ­θρά αι­μο­σφαί­ρια (Hendel J and Nyfors A, 1985) και, σε α­σθε­νείς με ΡΑ, τα α­πο­θέ­μα­τά του στο ή­παρ (Calabrese LH et al, 1990). Σε α­σθε­νείς με ΡΑ και παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη, ο μυ­ε­λός των ο­στών δεί­χνει με­γα­λο­βλα­στι­κές αλ­λοι­ώ­σεις εν­δει­κτι­κές α­νε­πάρ­κειας φο­λι­κού (MacKinnon SK et al, 1985).

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ :

• Τύ­πος Α - δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νες (π.χ. γα­στρεν­τε­ρι­κές ε­πι­πλο­κές)
• Τύ­πος Β - ι­δι­ο­συγ­κρα­σια­κές (π.χ. πνευ­μο­νί­τι­δα)
• Τύ­πος Γ - προ­ερ­χό­με­νες α­πό μα­κρο­χρό­νια θε­ρα­πεί­α, αλ­λά α­να­με­νό­με­νες, βα­σι­σμέ­νες στην συ­νο­λι­κή έκ­θε­ση στο φάρ­μα­κο (π.χ. η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα)
• Τύ­πος Δ - ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νες, πα­ρα­τη­ρού­με­νες α­κό­μα και με­τά την δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου (π. χ. τε­ρα­το­γέ­νε­ση, με­τά α­πό έκ­θε­ση στην με­θο­τρε­ξά­τη το 1^ο τρί­μη­νο της κύ­η­σης).

ΤΥΠΟΙ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ :

1.   ΜΕΤΑΔΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

• Κα­τά­θλι­ψη
• Αρ­θραλ­γί­ες, μυ­αλ­γί­ες, δυ­σκαμ­ψί­α αρ­θρώ­σε­ων
• Ε­φιά­λτες
• Κό­πω­ση
• Χα­μη­λός πυ­ρε­τός
• Κε­φα­λαλ­γί­ες
• Κα­κου­χί­α
• Λι­πο­θυ­μί­ες
• Ναυ­τί­α, έ­με­τοι, α­νο­ρε­ξί­α, δι­άρ­ροι­α, στο­μα­τί­τι­δα

2.   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Αύ­ξη­ση η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων/μη ει­δι­κή η­πα­τί­τι­δα
• Λι­πώ­δης δι­ή­θη­ση ή­πα­τος
• Ι­νω­ση
• Κίρ­ρω­ση

3.   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ναυ­τί­α/έ­με­τοι
• Στο­μα­τί­τι­δα
• Α­νο­ρε­ξί­α
• Δι­άρ­ροι­α/δυ­σκοι­λι­ό­τη­τα
• Γα­στρι­κό έλ­κος/γα­στρορ­ρα­γί­α
• Βλά­βη γα­στρεν­τε­ρι­κού βλεν­νο­γό­νου
• Δυ­σα­πορ­ρό­φη­ση
• Α­πώ­λεια βά­ρους

4.   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Λευ­κο­πε­νί­α
• Θρομ­βο­πε­νί­α
• Παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α
• Με­γα­λο­βλα­στι­κή α­ναι­μί­α
• Λευ­χαι­μί­α

5.   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Δι­ά­με­ση πνευ­μο­νί­τι­δα
• Δι­ά­με­ση πνευ­μο­νι­κή ί­νω­ση
• Βή­χας
• Ε­πι­τα­χυ­νό­με­νη πνευ­μο­νι­κή ο­ζι­δί­ω­ση
• Φαρ­μα­κο­γε­νές ά­σθμα
• Υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α α­να­πνευ­στι­κών ο­δών
• Πνευ­μο­νι­κό οί­δη­μα
• Πλευ­ρί­τι­δα
• Πνευ­μο­νι­κές λοι­μώ­ξεις

6.   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κε­φα­λαλ­γί­ες
• Σπα­σμοί
• Πα­ρά­λυ­ση νεύ­ρων
• Η­μι­πά­ρε­ση
• Τα­χέ­ως ε­ξε­λισ­σό­με­νη νευ­ρο­μυϊ­κή πα­ρά­λυ­ση
• Συ­ναι­σθη­μα­τι­κές δι­α­τα­ρα­χές
• Α­πώ­λεια συ­νεί­δη­σης
• Επιληπτική κατάσταση
• Δι­α­τα­ρα­χές ο­μι­λί­ας
• Με­τα­βο­λές δι­α­νο­η­τι­κής κα­τά­στα­σης
• Πα­ρα­πλη­γί­α
• Ψευ­δαι­σθή­σεις
• Α­τα­ξί­α
• Κα­τά­θλι­ψη
• Σύγ­χυ­ση
• Ζά­λη
• Ε­ξα­σθέ­νη­ση μνή­μης
• Ί­λιγ­γος
• Κα­κου­χί­α
• Φω­τα­ψί­ες

7.   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Δερ­μα­τι­κά έλ­κη
• Υ­πο­δό­ρια ο­ζί­δια
• Α­πο­φο­λι­δω­τι­κό ε­ρύ­θη­μα
• Αγ­γει­ο-­οί­δη­μα
• Πα­ρο­δι­κά ε­ρυ­θη­μα­τώ­δη ε­ξαν­θή­μα­τα
• Ά­τυ­πα κη­λι­δώ­δη ε­ξαν­θή­μα­τα
• Έρ­πη­τας
• Ο­ψι­μη δερ­μα­τι­κή πορ­φυ­ρί­α
• Λέ­πτυν­ση τρι­χών
• Α­λω­πε­κί­α
• Υ­πέρ­χρω­ση δέρ­μα­τος
• Κνί­δω­ση
• Λευ­κο­κυτ­τα­ρο­κλα­στι­κή αγ­γει­ί­τι­δα
• Φω­το­ευ­αι­σθη­σί­α
• Έ­ξαρ­ση ο­ξεί­ας δερ­μα­τί­τι­δας α­πό α­κτι­νο­βο­λί­α
• Ε­νερ­γο­ποί­η­ση ε­ρυ­θή­μα­τος α­πό υ­πε­ρι­ώ­δη α­κτι­νο­βο­λί­α Β ή ψω­ρα­λέ­νιο

8.   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Συγ­γε­νείς α­νω­μα­λί­ες
• Ο­λι­γο­σπερ­μί­α

9.   ΔΙΑΦΟΡΕΣ

• Λοι­μώ­ξεις
• Πε­ρι­καρ­δί­τι­δα/πε­ρι­καρ­δια­κός ε­πι­πω­μα­τι­σμός
• Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια (σε με­γά­λες δό­σεις)

2.4.11.1   ΜΕΤΑΔΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

Εμ­φα­νί­ζον­ται εν­τός του πρώ­του 24ώρου α­πό της λή­ψης της με­θο­τρε­ξά­της. Μπο­ρεί να πε­ρι­ο­ρι­σθούν με την αλ­λα­γή της ο­δού χο­ρή­γη­σης (π.χ. per os, εν­δο­μυϊ­κά, ή το αν­τί­στρο­φο), μεί­ω­ση της συ­νο­λι­κής δό­σης ή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της σε 2-3 δι­η­ρη­μέ­νες δό­σεις.

2.4.11.2   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι γα­στρεν­τε­ρι­κές δι­α­τα­ρα­χές εί­ναι οι συ­χνό­τε­ρες ε­πι­πλο­κές της per os χο­ρη­γού­με­νης με­θο­τρε­ξά­της, λό­γω της αυ­ξη­μέ­νης κυτ­τα­ρι­κής ε­ναλ­λα­γής που δι­α­θέ­τει ο γα­στρεν­τε­ρι­κός βλεν­νο­γό­νος. Η συ­χνό­τη­τά τους τα 1-2 πρώ­τα χρό­νια της θε­ρα­πεί­ας α­νέρ­χε­ται σε 20-70% και είναι πιθανώς μεγαλύτερη σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη σε δό­σεις >25 mg εβδομαδιαίως.

Εμ­φα­νί­ζον­ται α­κό­μα και με­τά την εν­δο­φλέ­βια ή εν­δο­μυϊ­κή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της. Εί­ναι γε­νι­κά ή­πι­ες, δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νες, εμ­φα­νί­ζον­ται συ­νή­θως στην αρ­χή της θε­ρα­πεί­ας και υ­πο­χω­ρούν με­τά α­πό άλ­λο­τε άλ­λο χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα, αλ­λά ε­πι­βάλ­λουν δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της μό­νο στο 5-10% των πε­ρι­πτώ­σε­ων (Schnabel A et al, 1992).

ΤΥΠΟΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ :

Ναυ­τί­α : Εμ­φα­νί­ζε­ται γε­νι­κά την πρώ­τη η­μέ­ρα της λήψης της με­θο­τρε­ξά­της. Ε­άν εί­ναι ή­πια, το φάρ­μα­κο μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί, αν ό­μως εί­ναι έν­το­νη, πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται.

Δι­άρ­ροι­α-δυ­σκοι­λι­ό­τη­τα : Η δι­άρ­ροι­α εί­ναι συ­χνό­τε­ρη α­πό την δυ­σκοι­λι­ό­τη­τα και μπο­ρεί να συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό ρί­γη και πυ­ρε­τό. Οι ε­πι­πλο­κές αυ­τές φαί­νε­ται ό­τι εί­ναι δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νες (Sch-nabel A et al, 1992).

Κοιλιοκάκη (Houtman PM et al, 1995).

Ρή­ξη εκ­κολ­πώ­μα­τος (Furst DE et al, 1990).

Στο­μα­τί­τι­δα : Εμ­φα­νί­ζε­ται στο 5-30% των α­σθε­νών που παίρ­νει με­θο­τρε­ξά­τη (Mielants H et al, 1991; Schna­bel A et al, 1992) και ευ­θύ­νε­ται για την δι­α­κο­πή της θε­ρα­πεί­ας στο 0-7% των πε­ρι­πτώ­σε­ων.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Η στο­μα­τί­τι­δα εμ­φα­νί­ζε­ται συ­νή­θως 1-5 η­μέ­ρες με­τά την έ­ναρ­ξη της θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη. Εί­ναι συ­νή­θως ή­πια και λι­γό­τε­ρο συ­χνά έν­το­νη. Χα­ρα­κτη­ρί­ζε­ται α­πό ε­ρύ­θη­μα, ε­πώ­δυ­να έλ­κη ή δι­α­βρώ­σεις του βλεν­νο­γό­νου του στό­μα­τος.

ΕΚΒΑΣΗ : Οι δι­α­βρώ­σεις μπο­ρεί να ε­που­λω­θούν τε­λεί­ως με­τά α­πό ε­λάτ­τω­ση της δό­σης ή/και δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της, γε­νι­κά ό­μως η στο­μα­τί­τι­δα τεί­νει να υ­πο­τρο­πιά­σει με την επαναχορήγηση του φαρ­μά­κου.

ΣΥΣΤΑΣΗ : Σε α­σθε­νείς που παίρ­νουν με­θο­τρε­ξά­τη per os, η στο­μα­τί­τι­δα δεν εί­ναι α­πό­λυ­τη έν­δει­ξη δι­α­κο­πής του φαρ­μά­κου, δε­δο­μέ­νου ό­τι μπο­ρεί να υ­πο­χω­ρή­σει με την ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος ή με την πα­ρεν­τε­ρι­κή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ :

• Δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της - χο­ρή­γη­σή της την ε­πό­με­νη φο­ρά σε μι­κρό­τε­ρη δό­ση. Ε­άν η στο­μα­τί­τι­δα δεν υ­πο­τρο­πιά­σει η με­θο­τρε­ξά­τη συ­νε­χί­ζε­ται κα­νο­νι­κά, αν ό­μως υ­πο­τρο­πιά­σει δια­κό­πτε­ται ο­ρι­στι­κά.
• Ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος
• Πα­ρεν­τε­ρι­κή χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της
• Στο­μα­τι­κές πλύ­σεις με αλ­λο­που­ρι­νό­λη (5 mg/ml δι­α­λυ­μέ­να σε ύ­δωρ), 2-4 φο­ρές η­με­ρη­σί­ως ε­πί 3 συ­νε­χείς η­μέ­ρες (Montecucco C et al, 1994).

Πε­πτι­κό έλ­κος : Η με­θο­τρε­ξά­τη δεν έ­χει α­πο­δε­δειγ­μέ­να ελ­κο­γό­νο δρά­ση, μπο­ρεί ό­μως να ε­ξα­σθε­νή­σει την ε­πού­λω­ση των πε­πτι­κών ελ­κών, γι' αυ­τό και συ­νι­στά­ται να δι­α­κό­πτε­ται πριν α­πό την έ­ναρ­ξη της αν­τι­ελ­κω­τι­κής α­γω­γής.

2.4.11.3   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να μει­ώ­σει την κά­θαρ­ση των νε­φρών και της κρε­α­τι­νί­νης και την σπει­ρα­μα­τι­κή δι­ή­θη­ση (Seideman P et al, 1993) και, σε μι­κρές ε­βδο­μα­δια­ίες δό­σεις, να αυ­ξή­σει ση­μαν­τι­κά την κρε­α­τι­νί­νη του ο­ρού σε ά­το­μα η­λι­κί­ας > 65 ε­τών (Wolfe F and Cathey MA, 1991). Η αύ­ξη­ση της κρε­α­τι­νί­νης δεν μπο­ρεί να προσ­δι­ο­ρι­σθεί κα­τά πό­σον ο­φεί­λε­ται στη με­θο­τρε­ξά­τη ή σε άλ­λους πα­ρά­γον­τες, ό­πως το γή­ρας ή ταυ­τό­χρο­να χο­ρη­γού­με­να φάρ­μα­κα.

Κα­τ' άλ­λους, στους ψω­ρι­α­σι­κούς α­σθε­νείς, η θε­ρα­πεί­α με χα­μη­λές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α (Kennedy C and Baker H, 1976) και δεν εί­ναι νε­φρο­το­ξι­κή (Zachariae H et al, 1990). Στις με­γά­λες ό­μως δό­σεις που χρη­σι­μο­ποι­ούν­ται στους καρ­κι­νο­πα­θείς, μπο­ρεί να μει­ώ­σει ση­μαν­τι­κά την σπει­ρα­μα­τι­κή δι­ή­θη­ση (Pitman SW et al, 1975) και να προ­κα­λέ­σει νε­φρι­κή σω­λη­να­ρια­κή βλά­βη και νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια λό­γω κα­θί­ζη­σης του φαρ­μά­κου και των ε­νερ­γών με­τα­βο­λι­τών του στα νε­φρι­κά σω­λη­νά­ρια. Η νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια μπο­ρεί να ο­δη­γή­σει σε αύ­ξη­ση της με­θο­τρε­ξά­της σε το­ξι­κά ε­πί­πε­δα, δε­δο­μέ­νου ό­τι η με­θο­τρε­ξά­τη α­πο­βάλ­λε­ται κυ­ρί­ως α­πό τους νε­φρούς. 

2.4.11.4   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι βλεν­νο­γο­νο­δερ­μα­τι­κές αν­τι­δρά­σεις, πλήν της στο­μα­τί­τι­δας και της πα­ρο­δι­κής α­λω­πε­κί­ας, εί­ναι σπά­νι­ες σε α­σθε­νείς που παίρ­νουν μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, ε­νώ εί­ναι πο­λύ συ­χνό­τε­ρες με τις με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις που παίρ­νουν οι καρ­κι­νο­πα­θείς.

ΤΥΠΟΙ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΔΕΡΜΑΤΙΚΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ :

• Α­πο­φο­λι­δω­τι­κό ε­ρύ­θη­μα-αν­τι­δρά­σεις υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας (κνί­δω­ση, αγ­γει­ο-­οί­δη­μα, πα­ρο­δι­κά ε­ρυ­θη­μα­τώ­δη ε­ξαν­θή­μα­τα), σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γά­λες δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της.
• Ά­τυ­πα κη­λι­δώ­δη ε­ξαν­θή­μα­τα (0-20%) (Mielants H et al, 1991). Σπά­νια ε­πι­βάλ­λουν δι­α­κο­πή της θε­ρα­πεί­ας. Η δι­ά­κρι­σή τους α­πό άλ­λα φαρ­μα­κευ­τι­κά ε­ξαν­θή­μα­τα εί­ναι α­δύ­να­τη.
• Το­ξι­κή ε­πι­δερ­μό­λυ­ση.
• Έρ­πη­τας (το­πι­κός ή γε­νι­κευ­μέ­νος) : Υ­πο­χω­ρεί με την προ­σω­ρι­νή δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου.
• Δερ­μα­τι­κή αγ­γει­ί­τι­δα : Εκ­δη­λώ­νε­ται με ι­σχαι­μι­κές αλ­λοι­ώ­σεις στις ρά­γες των δα­κτύ­λων ή πε­ρι­ο­νυ­χια­ία και πε­ρι­με­τα­κάρ­πια νέ­κρω­ση, συ­χνά σε συν­δυα­σμό με υ­πο­δό­ρια ο­ζί­δια (Tor-ner O et al, 1997; Simonart T et al, 1997; Halevy S et al, 1998).Κα­τ' άλ­λους, η με­θο­τρε­ξά­τη δεν σχε­τί­ζε­ται με αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα δερ­μα­τι­κής αγ­γει­ί­τι­δας (Kaye O et al, 1996). Η δι­ά­κρι­ση της δερ­μα­τι­κής αγ­γει­ί­τι­δας της συν­δε­ό­με­νης με την με­θο­τρε­ξά­τη α­πό την ρευ­μα­το­ει­δή αγ­γει­ί­τι­δα με προ­σβο­λή μέ­σου με­γέ­θους αρ­τη­ρι­ών εί­ναι δυ­να­τή μό­νο με την δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου.
• Ο­ψι­μη δερ­μα­τι­κή πορ­φυ­ρί­α (O' Neill T et al, 1993).
• Λέ­πτυν­ση τρι­χών, α­λω­πε­κί­α, υ­πέρ­χρω­ση δέρ­μα­τος, κνί­δω­ση : Εί­ναι α­συ­νή­θι­στες και γε­νι­κά υ­πο­χω­ρούν με μεί­ω­ση της δό­σης της μεθοτρεξάτης. Οι τρί­χες, πα­ρά την συ­νέ­χι­ση του φαρ­μά­κου, ε­νί­ο­τε α­να­γεν­νών­ται.
• Φω­το­ευ­αι­σθη­σί­α
• Έ­ξαρ­ση ο­ξεί­ας δερ­μα­τί­τι­δας α­πό α­κτι­νο­βο­λί­α (Logan RA et al, 1988).
• Ε­νερ­γο­ποί­η­ση ε­ρυ­θή­μα­τος α­πό υ­πε­ρι­ώ­δη α­κτι­νο­βο­λί­α Β ή ψω­ρα­λέ­νιο σε συν­δυα­σμό με υ­πε­ρι­ώ­δη α­κτι­νο­βο­λί­α Α, σε α­σθε­νείς με ψω­ρί­α­ση (Logan RA et al, 1988).
• Υ­πο­δό­ρια ο­ζί­δια ή δι­όγ­κω­ση ή­δη υ­παρ­χόν­των ρευ­μα­τι­κών ο­ζι­δί­ων (Alarcon GS and Koop-man WJ, 1993; Berris B et al, 1995).

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η ε­πι­τα­χυ­νό­με­νη ο­ζι­δί­ω­ση εί­ναι συ­χνό­τε­ρη με την με­θο­τρε­ξά­τη, πα­ρά με άλ­λα 2ης  γραμ­μής φάρ­μα­κα (Upchurch KS et al, 1987). Έ­χει α­να­φερ­θεί στο 8% των α­σθε­νών με ΡΑ, ι­δι­αί­τε­ρα σε άν­δρες με βα­ριά, ο­ρο­θε­τι­κή, μα­κρο­χρό­νια νό­σο (Kerstens PJ et al, 1992), ό­πως και σε παι­διά (Falcini F et al, 1997) και, σπά­νια, σε α­σθε­νείς με ψω­ρί­α­ση ή ΨΑ (Berris B et al, 1995).

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ :

• Εμ­φα­νί­ζον­ται με­τά α­πό λί­γους μή­νες ή αρ­κε­τά χρό­νια θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη, συ­χνά ό­ταν η αρ­θρί­τι­δα εί­ναι σε ύ­φε­ση.
• Μπο­ρεί να εί­ναι πολ­λα­πλά και μι­κρά σε μέ­γε­θος και ε­πώ­δυ­να
• Συ­νή­θως εν­το­πί­ζον­ται ε­κλε­κτι­κά στις φά­λαγ­γες των δα­κτύ­λων των χει­ρών, αλ­λά και σε άλ­λες, πλήν των κλα­σι­κών θέ­σε­ων εν­τό­πι­σης των ρευ­μα­τι­κών ο­ζι­δί­ων, πε­ρι­ο­χές, ό­πως πτε­ρύ­για ώ­των, πέ­ος, πέλ­μα­τα πο­δών (Essig KM et al, 1994), καρ­διά, πνεύ­μο­νες και μή­νιγ­γες (Abu-Shakra M et al, 1994b)
• Μπο­ρεί να συν­δυ­ά­ζον­ται με ελ­κώ­σεις ή πε­ρι­φε­ρι­κά έμ­φρα­κτα λό­γω δερ­μα­τι­κής αγ­γει­ί­τι­δας (Alarcon GS et al, 1993).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : T­α ο­ζί­δια α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη ι­στο­λο­γι­κά εί­ναι πα­νο­μοι­ό­τυ­πα με τα ρευ­μα­το­ει­δή ο­ζί­δια, σε αν­τί­θε­ση ό­μως με αυ­τά πα­ρα­τη­ρούν­ται και σε ο­ρο­αρ­νη­τι­κούς α­σθε­νείς. Σ΄έ­ναν α­σθε­νή, η α­νο­σο­κυτ­τα­ρο­λο­γι­κή ε­ξέ­τα­ση έ­δει­ξε 5% λεμ­φο­κύτ­τα­ρα με σχέ­ση CD₄/ CD₈ 25:1, με 85% των μο­νο­πυ­ρή­νων κυτ­τά­ρων αν­τι­δρών­τα για Leu-10 και 95%, για HLA-DR (Di Francesco L et al, 1994).

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η ο­ζι­δί­ω­ση α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη σχε­τί­ζε­ται έν­το­να με το HLA-DRB1* 0401 αλ­λή­λιο (ή 8.7, 95% C.I. 2.2-36) (Ahmed SS et al, 1996).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ :

• Διακοπή της με­θο­τρε­ξά­της : Α­κο­λου­θεί­ται συ­νή­θως α­πό πλή­ρη υ­πο­χώ­ρη­ση των ο­ζι­δί­ων
• Σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη 1.5-2 gr ή υ­δρο­ξυ­χλω­ρο­κί­νη 400 mg/24ωρο (Combe B et al, 1993; Sch-nabel A and Gross WL, 1994)
• Κολ­χι­κί­νη 0.6 mg/12ωρο : Σε α­σθε­νείς με πρό­σφα­τη ο­ζι­δί­ω­ση μπο­ρεί να μει­ώ­σει το μέ­γε­θος, τον α­ριθ­μό και την ευ­αι­σθη­σί­α των ο­ζι­δί­ων σε ποσοστό >50% και σε δι­ά­στη­μα μι­κρό­τε­ρο των 2 ε­βδο­μά­δων.

2.4.11.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

2.4.11.5.1   ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ

Εί­ναι μια α­πό τις συ­χνό­τε­ρες ε­πι­πλο­κές της με­θο­τρε­ξά­της, ι­δι­αί­τε­ρα ό­ταν χο­ρη­γεί­ται ταυ­τό­χρο­να με σα­λι­κυ­λι­κά ή άλ­λα ΜΣΑΦ. Η συ­χνό­τη­τά της κυ­μαί­νε­ται σε 2-20%. Εί­ναι συ­νή­θως πα­ρο­δι­κή, γι' αυ­τό, και ε­άν τα λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια δεν μει­ω­θούν <3.000 mm³, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί στην ί­δια δό­ση, αν και ε­νί­ο­τε πρέ­πει να μει­ώ­νε­ται προ­σω­ρι­νά ή και να δι­α­κό­πτε­ται.

2.4.11.5.2   ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ

Δεν εί­ναι τό­σο συ­χνή, ό­σο η λευ­κο­πε­νί­α, ε­νί­ο­τε ε­ξαρ­τά­ται α­πό την δό­ση της με­θο­τρε­ξά­της και συ­νή­θως δια­ρκεί με­ρι­κές μό­νο η­μέ­ρες (Franck H et al, 1996; Lapadula G et al, 1997). Ε­άν ο­φεί­λε­ται σε ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της με ΜΣΑΦ, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να ε­πα­να­χο­ρη­γη­θεί με α­σφά­λεια σε δι­α­φο­ρε­τι­κές η­μέ­ρες ή δι­α­στή­μα­τα α­πό τα ΜΣΑΦ, α­νά­λο­γα με τον t(1/2) της κά­θαρ­σής τους (Franck H et al, 1996).

2.4.11.5.3   ΠΑΓΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη εί­ναι σπά­νια, αλ­λά με­ρι­κές φο­ρές θα­να­τη­φό­ρα (Al-Awadhi Α et al, 1993). Μπο­ρεί να εμ­φα­νι­σθεί α­μέ­σως με­τά την έ­ναρ­ξη ή με­τά α­πό αρ­κε­τούς μή­νες συ­νε­χούς θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη και να συν­δυ­ά­ζε­ται με άλ­λες ε­πι­πλο­κές (στο­μα­τί­τι­δα, υ­πο­γαμ­μα­σφαι­ρι­ναι­μί­α, ε­ξάν­θη­μα, η­πα­τί­τι­δα) (Mac Kinnon SK et al, 1985).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Ε­λάτ­τω­ση του α­ριθ­μού των κυτ­τά­ρων και με­γα­λο­βλα­στι­κές αλ­λοι­ώ­σεις στον μυ­ε­λό.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ :

• Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια
• Προ­ϋ­πάρ­χου­σα μυ­ε­λι­κή βλά­βη
• Αύ­ξη­ση MCV
• Α­νε­πάρ­κεια φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος
• Ε­πα­να­λαμ­βα­νό­με­να δο­σο­λο­γι­κά σχή­μα­τα
• Συ­στη­μα­τι­κές λοι­μώ­ξεις
• Με­γά­λη η­λι­κί­α α­σθε­νούς (>60 ε­τών)
• Υ­πο­λευ­κω­μα­τι­ναι­μί­α
• Εν­δο­γε­νή νο­σή­μα­τα
• Ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση 5 ή πε­ρισ­σό­τε­ρων φαρ­μά­κων
• Φάρ­μα­κα πε­ρι­έ­χον­τα α­σθε­νή ορ­γα­νι­κά ο­ξέ­α
• ΜΣΑΦ
• Τρι­με­θο­πρί­μη/σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη
• Σι­με­τι­δί­νη
• Δι­ου­ρη­τι­κά
• Σύγ­χυ­ση στη δο­σο­λο­γί­α

Συ­χνό­τη­τα χο­ρή­γη­σης με­θο­τρε­ξά­της : Η κα­θη­με­ρι­νή, αν­τί της ε­βδο­μα­δια­ίας, χο­ρή­γη­ση της με­θο­τρε­ξά­της εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο το­ξι­κή (Al-Awadhi A et al, 1993).

Ε­βδο­μα­δια­ία ή α­θροι­στι­κή δό­ση με­θο­τρε­ξά­της : Δεν φαί­νε­ται να συν­δέ­ε­ται με αυ­ξη­μέ­νο κίν­δυ­νο παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­ας. Κα­τα­στο­λή του μυ­ε­λού μπο­ρεί να προ­κύ­ψει α­κό­μα και με χα­μη­λές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της, ι­δι­αί­τε­ρα σε α­σθε­νείς με νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια ή θε­ρα­πευ­ό­με­νους ταυ­τό­χρο­να με φάρ­μα­κα πε­ρι­έ­χον­τα α­σθε­νή ορ­γα­νι­κά ο­ξέ­α.

Προ­χω­ρη­μέ­νη η­λι­κί­α – θεραπεία με ΜΣΑΦ : Μπο­ρεί έμ­με­σα να σχετίζονται με αυ­ξη­μέ­νο κίν­δυ­νο ε­πι­πλο­κών, δε­δο­μέ­νου ό­τι συν­δέ­ον­ται με ε­λάτ­τω­ση της νε­φρι­κής κά­θαρ­σης της με­θο­τρε­ξά­της (Al-Awadhi A et al, 1993). Κατ΄άλ­λους, τα ΜΣΑΦ δεν ε­λατ­τώ­νουν την α­πο­βο­λή της με­θο­τρε­ξά­της (Ahern M et al, 1988).

Πε­νι­κιλ­λί­νη : Η ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­σή της με με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να πα­ρέμ­βει στη νε­φρι­κή α­πέκ­κρι­ση της τε­λευ­ταί­ας, ο­δη­γών­τας σε σο­βα­ρή παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α (Mayall B et al, 1991).

Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια (Doolittle GC et al, 1989), α­κό­μα και αν εί­ναι ή­πια (Al-Awadhi A et al, 1993). Γε­νι­κά, οι αι­μα­το­λο­γι­κές ε­πι­πλο­κές της με­θο­τρε­ξά­της δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον εί­ναι συ­χνό­τε­ρες σε α­σθε­νείς με ή­πια ή λαν­θά­νου­σα νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια, δε­δο­μέ­νου ό­τι μπο­ρεί να εμ­φα­νι­σθούν α­κό­μα και σε ασθενείς με φυσιολογική νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α. Πάν­τως, σε α­σθε­νείς με βα­ριά νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια η θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη σχε­δόν πάν­τα συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό σο­βα­ρές αι­μα­το­λο­γι­κές ε­πι­πλο­κές.

Αύ­ξη­ση MCV (Dodd HJ et al, 1985b; Weinblatt ME and Fraser P, 1989). Η θε­ρα­πεί­α με μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της συν­δέ­ε­ται με μι­κρή αύ­ξη­ση του MCV και σπά­νια με μα­κρο­κυτ­τά­ρω­ση (Stewart KA et al, 1991), πι­θα­νώς λό­γω α­νε­πάρ­κειας φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος.

Τρι­με­θο­πρί­μη/σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη : Μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σουν με­γα­λο­βλα­στι­κή παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α ε­άν χο­ρη­γη­θούν ταυ­τό­χρο­να με με­θο­τρε­ξά­τη (Jeurissen ME et al, 1989; Basin KS et al, 1991). Η ε­πι­πλο­κή αυ­τή ο­φεί­λε­ται στην αν­τι­φο­λι­κή δρά­ση της τρι­με­θο­πρί­μης, αν και η σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη και άλ­λα θει­ού­χα φάρ­μα­κα μπο­ρεί επίσης να προ­κα­λέ­σουν με­μο­νω­μέ­να παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α.

Προ­βε­νε­σί­δη : Μπο­ρεί να αυ­ξή­σει την το­ξι­κό­τη­τα της με­θο­τρε­ξά­της πα­ρε­κτο­πί­ζον­τάς την α­πό τις πρωτεΐνες του πλά­σμα­τος (Paxton JW, 1984) και α­να­στέλ­λον­τας την νε­φρι­κή (Iven H and Brasch H, 1988) και χο­λι­κή (Kates RE et al, 1976) της α­πέκ­κρι­ση.

2.4.11.5.4   ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (Pointud P et al, 1992)

2.4.11.5.5   ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

Πα­ρα­τη­ρεί­ται σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους μα­κρο­χρό­νια με με­θο­τρε­ξά­τη και πι­θα­νώς ο­φεί­λε­ται σε α­νε­πάρ­κεια φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος. 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ :

• A­νε­πάρ­κεια νε­φρών ή φυλ­λι­κού ο­ξέ­ος
• O­ξεί­ες μι­κρο­βια­κές ή ι­ο­γε­νείς λοι­μώ­ξεις
• M­ε­τα­βο­λές της φαρ­μα­κο­δυ­να­μι­κής της με­θο­τρε­ξά­της α­πό ταυ­τό­χρο­να χο­ρη­γού­με­να φάρ­μα­κα (προ­βε­νε­σί­δη, τρι­με­θο­πρί­μη/σουλ­φα­με­θο­ξα­ζό­λη) (MacKinnon SK et al, 1985; Maricic M et al, 1986)
• A­ύ­ξη­ση MCV : Μπο­ρεί να εί­ναι δεί­κτης ε­πι­κεί­με­νων αι­μα­το­λο­γι­κών δι­α­τα­ρα­χών της μεθοτρεξάτης (Weinblatt ME and Fraser P, 1989).

ΕΚΒΑΣΗ : Οι αι­μα­το­λο­γι­κές ε­πι­πλο­κές α­να­στρέ­φον­ται συ­νή­θως με­τά την δι­α­κο­πή και δεν υ­πο­τρο­πιά­ζουν με την ε­πα­να­χο­ρή­γη­ση της μεθοτρεξάτης, ε­νί­ο­τε ό­μως έ­χουν κα­κή κα­τά­λη­ξη (Mie-lants H et al, 1991; Al-Awadhi A et al, 1993).

2.4.11.6   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

2.4.11.6.1   ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΑΙΜΙΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η αύ­ξη­ση των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων και κυ­ρί­ως των τραν­σα­μι­να­σών, εί­ναι, μα­ζί με τις γα­στρεν­τε­ρι­κές δι­α­τα­ρα­χές, η συ­χνό­τε­ρη ε­πι­πλο­κή της με­θο­τρε­ξά­της. Η συ­χνό­τη­τα και ο βαθ­μός της τραν­σα­μι­να­σαι­μί­ας ε­ξαρ­τών­ται α­πό την δό­ση και την συ­χνό­τη­τα χο­ρή­γη­σης της με­θο­τρε­ξά­της. Η τραν­σα­μι­να­σαι­μί­α πα­ρα­τη­ρεί­ται συ­νή­θως στη διάρκεια των 10 πρώτων ημερών,  ι­δί­ως 2-3 η­μέ­ρες με­τά την λή­ψη μιας α­πλής δό­σης μεθοτρεξάτης, και γε­νι­κά στο 70% των α­σθε­νών στη διά­ρκεια των 2-4 πρώ­των χρό­νων, της θε­ρα­πεί­ας. Στη συ­νέ­χεια, η συ­χνό­τη­τά της μει­ώ­νε­ται, πι­θα­νώς λό­γω ε­ξοι­κεί­ω­σης του ή­πα­τος στη μεθοτρεξάτη. Αν­τί­θε­τα, η αλ­κα­λι­κή φω­σφα­τά­ση μπο­ρεί να πα­ρα­μεί­νει αυ­ξη­μέ­νη α­κό­μα και με­τά α­πό 5 χρό­νια θε­ρα­πεί­ας.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ : Στους ψω­ρι­α­σι­κούς α­σθε­νείς, αύ­ξη­ση των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων (αλ­κα­λι­κή φω­σφα­τά­ση, SGOT, SGPT) και της κα­τα­κρά­τη­σης της BSP εί­ναι συ­χνή, αλ­λά πτω­χός δεί­κτης της βα­ρύ­τη­τας των η­πα­τι­κών ι­στο­λο­γι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων (Weinstein G et al, 1973; Nyfors A, 1977), δε­δο­μέ­νου ό­τι οι α­σθε­νείς αυ­τοί συ­χνά έ­χουν φυ­σι­ο­λο­γι­κές ε­ξε­τά­σεις στο χρό­νο της η­πα­τι­κής βι­ο­ψί­ας και μπο­ρεί να α­να­πτύ­ξουν κίρ­ρω­ση χω­ρίς να έ­χουν στα­θε­ρές βι­ο­χη­μι­κές εν­ζυ­μι­κές δι­α­τα­ρα­χές (Weinstein G et al, 1973).

Σε α­σθε­νείς με ΡΑ, η ση­μα­σί­α της τραν­σα­μι­να­σαι­μί­ας α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί, ε­πί­μο­νη ό­μως αύ­ξη­ση των τραν­σα­μι­να­σών του­λά­χι­στον 2 φο­ρές πά­νω α­πό τα α­νώ­τε­ρα φυ­σι­ο­λο­γι­κά ό­ρια εί­ναι εν­δει­κτι­κή η­πα­τι­κής βλά­βης. Πάν­τως, οι α­σθε­νείς με ε­νερ­γό ΡΑ μπο­ρεί να έ­χουν αύ­ξη­ση των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων, ι­δι­αί­τε­ρα της αλ­κα­λι­κής φω­σφα­τά­σης, και υ­πο­λευ­κω­μα­τι­ναι­μί­α λό­γω της χρό­νιας φλεγ­μο­νής πριν α­πό την έ­ναρ­ξη της θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη.

Με­μο­νω­μέ­νη αύ­ξη­ση των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων πα­ρα­τη­ρεί­ται στο 20-58% των α­σθε­νών με ΡΑ που θε­ρα­πεύ­ον­ται μα­κρο­χρό­νια με με­θο­τρε­ξά­τη, αλ­λά εί­ναι πτω­χός προ­γνω­στι­κός δεί­κτης της βα­ρύ­τη­τας των ι­στο­λο­γι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων (Arias JM et al, 1993). Πάν­τως, ε­πί­μο­νη τραν­σα­μι­να­σαι­μί­α σε δι­α­δο­χι­κές, ε­πα­νει­λημ­μέ­νες με­τρή­σεις κά­θε 4-6 ε­βδο­μά­δες φαί­νε­ται ό­τι σχε­τί­ζε­ται με η­πα­τι­κές ι­στο­λο­γι­κές αλ­λοι­ώ­σεις, ι­δι­αί­τε­ρα με­τά α­πό 2.5 χρό­νια θε­ρα­πεί­ας με με­θο­τρε­ξά­τη (Kre-mer JM et al, 1996).

Η αύ­ξη­ση των τραν­σα­μι­να­σών συ­νή­θως υ­περ­βαί­νει κα­τά 2-4 φο­ρές τα α­νώ­τε­ρα φυ­σι­ο­λο­γι­κά ό­ρια, εί­ναι γε­νι­κά πα­ρο­δι­κή και συ­χνά υ­πο­χω­ρεί αυ­τό­μα­τα ή 1-3 ε­βδο­μά­δες με­τά την προ­σω­ρι­νή δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της. 

ΣΗΜΕΙΩΣΗ : Σαν πα­θο­λο­γι­κή θε­ω­ρεί­ται η αύ­ξη­ση της SGOT ό­ταν υ­περ­βαί­νει κα­τά 2-3 φο­ρές τα α­νώ­τε­ρα φυ­σι­ο­λο­γι­κά ό­ρια, μπο­ρεί ό­μως να κυ­μαί­νε­ται και μέ­σα στα ό­ρια αυ­τά.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Ε­άν η αύ­ξη­ση των τραν­σα­μι­να­σών εί­ναι μι­κρή, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί. Ε­άν εί­ναι ε­πί­μο­νη και υ­περ­βαί­νει το 3πλάσιο των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων, πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται ο­ρι­στι­κά. Τε­λι­κά, πάν­τως, το πο­σο­στό των α­σθε­νών που δι­α­κό­πτει την με­θο­τρε­ξά­τη λό­γω τραν­σα­μι­να­σαι­μί­ας δεν υ­περ­βαί­νει το 5%.

Με­τά την ε­πι­στρο­φή των τραν­σα­μι­να­σών σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ε­πί­πε­δα, η με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί να ε­πα­να­χο­ρη­γη­θεί, σε μι­κρό­τε­ρη ό­μως δό­ση (π.χ. 15 mg, ε­άν ε­χο­ρη­γεί­το σε δό­ση 20 mg/ε­βδ.), χω­ρίς υ­πο­τρο­πή της τραν­σα­μι­να­σαι­μί­ας. Ε­άν η αύ­ξη­ση των τραν­σα­μι­να­σών ε­πι­δει­νώ­νε­ται 2-4 ε­βδο­μά­δες με­τά την δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της, μπο­ρεί να χρεια­σθεί βι­ο­ψί­α ή­πα­τος για να δι­ευ­κρι­νι­σθούν τα αί­τιά της.

2.4.11.6.2   ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

2.4.11.6.2.1  ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΗΠΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΝΟΣΗΜΑ

ΨΩΡΙΑΣΗ ΜΗ ΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΗ ΜΕ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

• Λι­πώ­δεις αλ­λοι­ώ­σεις και μη ει­δι­κή αν­τι­δρα­στι­κή η­πα­τί­τι­δα (50%) (Lanse SB et al, 1985; Ro-enigk HH Jr et al, 1988)
• Ι­νω­ση (0-22%) (συ­νή­θως ή­πια) 
• Κίρ­ρω­ση (0-1.5%).

ΨΩΡΙΑΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΗ  ΜΕ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι η­πα­τι­κές ε­πι­πλο­κές, πε­ρι­λαμ­βα­νο­μέ­νης της ί­νω­σης και κίρ­ρω­σης, εί­ναι συ­χνές σε ψω­ρι­α­σι­κούς α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους μα­κρο­χρό­νια με με­θο­τρε­ξά­τη (Bjorkman DJ et al, 1988; Boffa MJ et al, 1995). Στους α­σθε­νείς αυ­τούς, η ε­πί­πτω­ση της ί­νω­σης κυ­μαί­νε­ται σε 14-34% και της κίρ­ρω­σης, σε 0-21%. Η συ­χνό­τη­τα της μέ­τριας ί­νω­σης που ε­πι­βάλ­λει δι­α­κο­πή της με­θο­τρε­ξά­της προ­σεγ­γί­ζει το 26%, και της κίρ­ρω­σης, το 7% (Ashton RE et al, 1982).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ : 

• Αλ­κο­ο­λι­σμός (πα­λαι­ός ή εν ε­νερ­γεί­α)
• Κα­θη­με­ρι­νή χο­ρή­γη­ση με­θο­τρε­ξά­της
• Μα­κρο­χρό­νια θε­ρα­πεί­α με με­θο­τρε­ξά­τη
• Με­γά­λη η­λι­κί­α α­σθε­νούς
• Α­θροι­στι­κή δό­ση με­θο­τρε­ξά­της
• Προ­ϋ­πάρ­χου­σα η­πα­το­πά­θεια
• Πα­χυ­σαρ­κί­α
• Προ­η­γη­θεί­σα θε­ρα­πεί­α με αρ­σε­νι­κό ή βι­τα­μί­νη Α
• Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια
• HLA A₁ και B₈

Κα­τά­χρη­ση οι­νο­πνεύ­μα­τος : Συν­δέ­ε­ται με σο­βα­ρή ί­νω­ση και κίρ­ρω­ση (Themido R et al, 1992). Οι αλ­κο­ο­λι­κοί έ­χουν 2.5-5 φο­ρές με­γα­λύ­τε­ρο κίν­δυ­νο η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τας α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη (Whiting-O' Keefe QE et al, 1991). Η ί­νω­ση εί­ναι η­πι­ό­τε­ρη και η κίρ­ρω­ση, σπά­νια, σε α­σθε­νείς π&om