ΛΕΦΛΟΥΝΟΜΙΔΗ (Leflunomide)

Η λεφλουνομίδη είναι αναστολέας της βιοσύνθεσης της πυριμιδίνης. Είναι παράγωγο της ισοξαζόλης και έχει ανοσοτροποποιητική δράση, αλλά διαφέρει δομικά και φαρμακολογικά από τους άλλους ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες που είναι σε χρήση στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων.

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η λεφλουνομίδη θεωρείται προφάρμακο, δεδομένου ότι, μετά την per os χορήγησή της, μεταβολίζεται in vivo ταχέως και σχεδόν πλήρως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της Α77 1726 (M1).
Ο M1 είναι μία μαλονονιτριλαμίδη, ένας μεταβολίτης ανοικτού δακτυλίου του κυανοξεικού οξέος. Ουσιαστικά ευθύνεται για όλες τις in vivo δράσεις της λεφλουνομίδης και έχει μεγαλύτερη ανοσοτροποποιητική δράση από την μητρική ένωση. Η ύπαρξη μιας β-κετοαμίδης με μίαν ενολική υδροξυλομάδα cis στο μόριο της αμίδης παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσοτροποποιητική δράση της λεφλουνομίδης.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

Η λεφλουνομίδη υποστηρίζεται ότι ασκεί τις ανοσοτροποποιητικές της δράσεις παρεμποδίζοντας την επέκταση των ενεργοποιημένων αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων.
In vitro μελέτες δείχνουν ότι η λεφλουνομίδη παρεμβαίνει στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου αναστέλλοντας την διϋδροοροτική αφυδρογονάση (dihydroorotate dehydrogenase), ένα μιτοχονδριακό ένζυμο το οποίο εμπλέκεται στην de novo σύνθεση της μονοφωσφορικής ουριδίνης του ριβονουκλεοτιδίου της πυριμιδίνης (pyrimidine ribo nucleotide uridine monophosphate) (rUMP) και έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση.
Η αναστολή της διϋδροοροτικής αφυδρογονάσης από τον Μ1 αναστέλλει την παραγωγή rUMP μέσω της de novo οδού και, κατά συνέπεια, οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της rUMP και της σύνθεσης DNA και RNA και σε αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του G1 κυτταρικού κύκλου (Davis JP et al, 1996; Fox RI, 1998; Prakash A and Jarvis B, 1999; Fox RI et al, 1999). Μέσω της δράσης αυτής η λεφλουνομίδη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των αυτοάνοσων Τ λεμφοκυττάρων και την παραγωγή αυτοαντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα (Cherwinski HM et al, 1995a; Cao WW et al, 1995)..
Επειδή οι οδοί διαφυγής αναμένεται να διατηρήσουν τα κύτταρα τα κατεσταλμένα στη φάση G1 η δραστηριότητα της λεφλουνομίδης είναι μάλλον κυτταροστατική, παρά κυτταροτοξική.
Άλλες επιπτώσεις της μείωσης των επιπέδων της rUMP είναι η παρέμβαση στη συγκόλληση των ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα του αρθρικού υμένα και η αύξηση της σύνθεσης των ανοσοκατασταλτικών κυτταροκινών, όπως ο αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης β (TGF-β).
Η λεφλουνομίδη αναστέλλει επίσης την κινάση της τυροσίνης. Οι κινάσες της τυροσίνης ενεργοποιούν την σηματοδότηση των οδών που οδηγούν σε αποκατάσταση του DNA, απόπτωση και κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η αναστολή των κινασών της τυροσίνης μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία του καρκίνου προλαβαίνοντας την αναγέννηση των καρκινικών κυττάρων. Η προσθήκη εξωγενούς ουριδίνης αναστέλλει την δράση της λεφλουνομίδης, δεδομένου ότι η λεφλουνομίδη αναστέλλει την βιοσύνθεση της ουριδίνης (Cherwinski HM et al, 1995b).

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Η λεφλουνομίδη μετατρέπεται στον ενεργό της μεταβολίτη (A77‐1726) μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Ο Μ1 συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες και έχει χρόνο ημίσειας ζωής έως 18 ημέρες, φθάνοντας σε σταθερή κατάσταση μετά από 20 περίπου εβδομάδες [Rozman B, 2002].
Η φαρμακοκινητική της λεφλουνομίδης και του Μ1 δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής ή από το γένος του ασθενούς. Η λεφλουνομίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξίσου από τα ούρα και τα κόπρανα.
Οι ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και βάρος σώματος <40 kg έχουν μειωμένη κάθαρση, συγκριτικά με τους ενήλικες και, επομένως, χρειάζονται τροποποίηση της δόσης [Shi J t al, 2005].

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αντιδιαβητικά

• Ο M1 αυξάνει την πρωτεϊνική σύνδεση της τολβουταμίδης κατά 13-50%, in vitro.
• Η λεφλουνομίδη αλληλεπιδρά πιθανώς και με άλλες σουλφονυλουρίες.
• Η ασφάλεια του συνδυασμού της λεφλουνομίδης με per os αντιδιαβητικά δεν έχει προσδιορισθεί, γι΄αυτό και ο συνδυασμός αυτός καλύτερα να αποφεύγεται.

Μεθοτρεξάτη

Η ταυτόχρονη χορήγηση της λεφλουνομίδης με χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης (10-25 mg/εβδ.) μπορεί να 2πλασιάσει ή 3πλασιάσει τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων.
Οι ηπατικές επιπλοκές συνήθως υποχωρούν μετά την διακοπή της λεφλουνομίδης ή/και της μεθοτρεξάτης.
Η λεφλουνομίδη, εάν χορηγηθεί  ταυτόχρονα με/ή αμέσως μετά την μεθοτρεξάτη, μπορεί, αν και σπάνια, να προκαλέσει παγκυτταροπενία, γι΄ αυτό και η συγχορήγησή της με την μεθοτρεξάτη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Δεν φαίνεται να επηρεάζουν την δράση της λεφλουνομίδης.
Πάντως, η πιθανότητα αλληλεπίδρασης της λεφλουνομίδης με τα ΜΣΑΦ δεν μπορεί να αποκλεισθεί, δοθέντος ότι ο M1 αναστέλλει τα ένζυμα 2C9 του κυτοχρώματος P450, τα οποία είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό πολλών ΜΣΑΦ και επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνδεση μερικών ΜΣΑΦ.

Ριφαμπικίνη

Η λεφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του M1 στο πλάσμα, γι΄αυτό και η ριφαμπικίνη πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με την λεφλουνομίδη.

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

    Βαριά υποπρωτεϊναιμία (π.χ. νεφρωσικό σύνδρομο)
    Γνωστή υπερευαισθησία στη λεφλουνομίδη ή τα συστατικά της
    Διαταραχές ηπατικής λειτουργίας
    Δυσπλασία μυελού οστών
    Κύηση
    Μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
    Σοβαρές λοιμώξεις
    Σοβαρή ανοσοανεπάρκεια (π.χ. AIDS)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

    Σε παιδιά με πολυαρθρική ΝΙΑ ο συνδυασμός της λεφλουνομίδης με μεθοτρεξάτη φαίνεται ότι είναι περισσότερο αποτελεσματικός από την μεθοτρεξάτη μόνη της (Gao JS et al, 2003).
    Σύμφωνα με ελεγχόμενη συγκριτική μελέτη 94 παιδιών με πολυαρθρική ΝΙΑ, τόσο η μεθοτρεξάτη όσο και η λεφλουνομίδη βελτίωσαν σημαντικά την νόσο, αν και η μεθοτρεξάτη ήταν περισσότερο αποτελεσματική από την λεφλουνομίδη (89% συγκριτικά με 68%, αντίστοιχα) (Silverman E et al, 2005a).
    Σε άλλη ανοιχτή-σημασμένη μελέτη 27 παιδιών με ανθεκτική πολυαρθρική ΝΙΑ το 53% ανταποκρίθηκε στην λεφλουνομίδη (Silverman E et al, 2005b).
    Σε πρόσφατη μελέτη 58 παιδιών με ΝΙΑ, εκ των οποίων τα 48 είχαν διακόψει την ΜΤΧ λόγω μη ανταπόκρισης ή ανεπιθύμητων ενεργειών και στα άλλα 10 που θεραπεύονταν με μεθοτρεξάτη προστέθηκε λεφλουνομίδη, το 30% είχε ύφεση της νόσου με την λεφλουνομίδη (Foeldvari I and Wierk A, 2010).

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Ενήλικες

Στους ενήλικες οι συχνότερες επιπλοκές της λεφλουνομίδης είναι ναυτία, διάρροια (20-30%), δερματικά εξανθήματα και αλωπεκία (5-10%), αύξηση των ηπατικών ενζύμων (έως 60% των ασθενών) και, σπανιότερα, σοβαρή καταστολή του μυελού, λοιμώξεις και επίμονη αύξηση των ηπατικών ενζύμων παρά την μείωση της δόσης του φαρμάκου.

Παιδιά

Στα παιδιά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της λεφλουνομίδης φαίνεται ότι είναι παρόμοιες με των ενηλίκων, αλλά ο τύπος και η συχνότητά τους δεν έχουν προσδιορισθεί.Σε μία μελέτη 74 ασθενών ηλικίας 3 - 17 ετών με πολυαρθρική ΝΙΑ που θεραπεύονταν με λεφλουνομίδη, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν (Silverman E et al, 2005α) :

    Κοιλιακός πόνος
    Διάρροια
    Ναυτία
    Εμετοι
    Στοματικά έλκη
    Αλωπεκία
    Εξάνθημα
    Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού
    Κεφαλαλγία και
    Ζάλη

Λιγότερο συχνές επιπλοκές :

    Αναιμία
    Υπέρταση
    Απώλεια βάρους και
    Αύξηση της SGOT ή/και της SGPT.

Οι διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας είναι λιγότερο συχνές από της ΜΤΧ (Silverman E et al, 2005α). Φαίνεται ότι ο κίνδυνος των επιπλοκών αυξάνεται όταν  λεφλουνομίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (Cannon GW and Kremer JM, 2004). Στους ενήλικες με ΡΑ, οι διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί στο 5% των ασθενών. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι ήπιες και αναστρέψιμες. Σοβαρότερες ηπατικές ανωμαλίες είναι ασυνήθιστες και συνδέονται με ταυτόχρονη πρόσληψη οινοπνεύματος, ιογενείς ηπατίτιδες ή άλλες προϋπάρχουσες ηπατοπάθειες.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

    Η λεφλουνομίδη έχει εμβρυοτοξική και τερατογόνο δράση, γι΄αυτό και δεν πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, εκτός εάν έχει αποκλεισθεί η πιθανότητα κύησης και εφαρμόζεται αποτελεσματική αντισύλληψη.
    Η λεφλουνομίδη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.
    Σε ασθενείς θεραπευόμενους με λεφλουνομίδη συνιστάται να αποφεύγονται οι εμβολιασμοί με ζώντες ιούς.
    Σε περιπτώσεις που είναι επιθυμητή ή επιβάλλεται ταχύτερη απομάκρυνση του M1 από τον οργανισμό ακολουθείται η «διαδικασία έκπλυσης».

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΚΠΛΥΣΗΣ :

    Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν
    Δυνητικά σοβαρές επιπλοκές στη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη που επιβάλλουν διακοπή του φαρμάκου (επίμονη αύξηση ηπατικών λειτουργικών δοκιμασιών, σοβαρές δερματικές ή αντιδράσεις ευαισθησίας, καταστολή μυελού, παγκυτταροπενία)
    Κύηση
    Συνέχιση της θεραπείας, μετά την διακοπή της λεφλουνομίδης, με παράγοντες γνωστούς για την τοξική τους δράση στο αιμοποιητικό και το ήπαρ (π.χ. μεθοτρεξάτη)

ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΚΠΛΥΣΗΣ  

    Χολεστυραμίνη 24 gr/24ωρο, σε 3 δόσεις (8 gr/8ωρο) Χ 11 ημέρες. Δεν χρειάζεται να χορηγηθεί επί 11 συνεχείς ημέρες, εκτός εάν απαιτείται ταχεία μείωση των επιπέδων της λεφλουνομίδης στο αίμα.
    Επιβεβαίωση με 2 διαφορετικές δοκιμασίες, αφού περάσει διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών, ότι τα επίπεδα της λεφλουνομίδης στο αίμα είναι <0.02 mg/l (0.02 μg /l).
    Εάν υπερβαίνουν τα 0.02 mg/l πρέπει να χορηγείται συμπληρωματικά χολεστυραμίνη.

ΔΟΣΕΙΣ – ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ

Στους ενήλικες, η λεφλουνομίδη μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις φόρτισης 100 mg/24ωρο επί 3 ημέρες για να φθάσει ταχέως σε σταθερή κατάσταση. Με τον τρόπο όμως αυτό μπορεί να προκληθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες [Cassidy JT et al, 2005].

Δόσεις στα παιδιά (Silverman και συν. 2005α)

    100 mg (δόση φόρτισης) Χ 1 ημέρα σε παιδιά βάρους <20kg
    100 mg X 2 ημέρες σε παιδιά βάρους 20-40 kg και
    100 mg Χ 3 ημέρες σε παιδιά βάρους >40kg.
    Συνέχιση της θεραπείας με δόση συντήρησης 10 mg/24ωρο σε παιδιά βάρους <40 kg και 20mg/24ωρο σε παιδιά βάρους >40kg.

Άλλο σχήμα (Shi J et al, 2005)

    10 mg/24ωρο σε παιδιά βάρους 10‐20 kg
    15 mg/24ωρο σε παιδιά βάρους 20‐40 kg και
    20 mg/24ωρο σε παιδιά βάρους > 40 kg

Η δόση φόρτισης μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα της λεφλουνομίδης στα παιδιά, όπως και στους ενήλικες (MIMS 2009), γι΄αυτό και καλύτερα να αποφεύγεται

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Οι ασθενείς που πρόκειται να θεραπευθούν με λεφλουνομίδη πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρεις εργαστηριακές εξετάσεις. Παρόμοια, οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με λεφλουνομίδη πρέπει να παρακολουθούνται με πλήρεις εργαστηριακές εξετάσεις αρχικά κάθε μήνα επί 6 μήνες και ύστερα κάθε 6-8 εβδομάδες, εάν η κατάστασή τους είναι σταθερή.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΛΕΦΛΟΥΝΟΜΙΔΗΣ.

    Η λεφλουνομίδη φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικό και καλά ανεκτό φάρμακο σε παιδιά με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν επιπλοκές στην μεθοτρεξάτη, αλλά η αποτελεσματικότητά της πρέπει να αποδειχθεί με περισσότερες, ελεγχόμενες, μελέτες και σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.
    Η χρήση της στα ρευματικά νοσήματα επιβάλλει παρακολούθηση με πλήρεις εργαστηριακές εξετάσεις αίματος και στενή κλινική εποπτεία για να ελαχιστοποιηθούν οι δυνητικές της επιπλοκές. Η χρήση της δεν συνιστάται εάν δεν υπάρχουν οι προϋποθέσεις αυτές

Τελευταία ενημέρωση 14/3/12