Η λε­φλου­νο­μί­δη εί­ναι α­να­στο­λέ­ας της βι­ο­σύν­θε­σης της πυ­ρι­μι­δί­νης. Εί­ναι πα­ρά­γω­γο της ι­σο­ξα­ζό­λης και έ­χει α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση, αλ­λά δι­α­φέ­ρει δο­μι­κά και φαρ­μα­κο­λο­γι­κά α­πό τους άλ­λους α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κούς πα­ρά­γον­τες που εί­ναι σε χρή­ση στη θε­ρα­πεί­α των ρευ­μα­τι­κών νο­ση­μά­των. Yπάρ­χει σαν ά­ο­σμη, λευ­κή σκό­νη με 2 πο­λυ­μορ­φι­κούς τύ­πους. Έ­χει p­Ka 10.8 σε 23ο C, μο­ρια­κό βά­ρος 270.2 και ση­μεί­ο τή­ξης, –165ο C. Εί­ναι ε­λεύ­θε­ρα δι­α­λυ­τή στην αι­θα­νό­λη, δι­α­λυ­τή στον δι­αι­θυ­λε­στέ­ρα και πρα­κτι­κά α­δι­ά­λυ­τη στο ύ­δωρ 

ΧΗ­ΜΕΙΑ

Λε­φλου­νο­μί­δη (L­e­f­l­u­n­o­m­i­de)

• Χη­μι­κό ό­νο­μα : N-(4-tr­i­f­l­u­o­r­o­m­e­t­h­y­l­p­h­e­n­yl)-5-m­e­t­h­y­l­i­s­o­x­a­z­o­le-4-c­a­r­b­o­x­a­m­i­de
• Μο­ρια­κός τύ­πος : C­_1­2­H­₉­F­₃­N­₂­O₂

ΦΑΡ­ΜΑ­ΚΟ­ΛΟ­ΓΙΑ

Η λε­φλου­νο­μί­δη εί­ναι α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κός πα­ρά­γον­τας, με αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις και α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κές ι­δι­ό­τη­τες. Πε­ρι­έ­χει έ­ναν α­ρω­μα­τι­κό δα­κτύ­λιο με μί­α τρι­φθο­ρι­ο­με­θυ­λο­μά­δα, έ­ναν ι­σο­ξα­ζο­λι­κό δα­κτύ­λιο και έ­να μό­ριο καρ­βο­ξα­μί­δης. Θε­ω­ρεί­ται προ­φάρ­μα­κο, δε­δο­μέ­νου ό­τι με­τα­βο­λί­ζε­ται in v­i­vo τα­χέ­ως και σχε­δόν πλή­ρως στον φαρ­μα­κο­λο­γι­κά ε­νερ­γό με­τα­βο­λί­τη Α­77 1726 (M1).

Ο M1 εί­ναι μί­α μα­λο­νο­νι­τρι­λα­μί­δη, έ­νας με­τα­βο­λί­της α­νοι­κτού δα­κτυ­λί­ου του κυ­α­νο­ξει­κού ο­ξέ­ος. Εί­ναι ου­σι­α­στι­κά υ­πεύ­θυ­νος για ό­λες τις in v­i­vo δρά­σεις της λε­φλου­νο­μί­δης και έ­χει με­γα­λύ­τε­ρη α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση α­πό την μη­τρι­κή έ­νω­ση. Η ύ­παρ­ξη μιας β-κε­το­α­μί­δης με μί­αν ε­νο­λι­κή υ­δρο­ξυ­λο­μά­δα c­is στο μό­ριο της α­μί­δης παί­ζει ση­μαν­τι­κό ρό­λο στην α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση της λε­φλου­νο­μί­δης.

Ο α­κρι­βής μη­χα­νι­σμός δρά­σης της λε­φλου­νο­μί­δης στη ΡΑ δεν εί­ναι πλή­ρως γνω­στός, αλ­λά φαί­νε­ται ό­τι πε­ρι­λαμ­βά­νει κυ­ρί­ως ρύθ­μι­ση των αυ­το­ά­νο­σων λεμ­φο­κυτ­τά­ρων που εμ­πλέ­κον­ται στην πα­θο­γέ­νε­ση της ΡΑ. Η λε­φλου­νο­μί­δη α­σκεί πι­θα­νώς τις α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κές της δρά­σεις α­πο­τρέ­πον­τας την α­νά­πτυ­ξη των ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­νων αυ­το­ά­νο­σων λεμ­φο­κυτ­τά­ρων μέ­σω πα­ρέμ­βα­σης στον κυτ­τα­ρι­κό κύ­κλο. Σε α­σθε­νείς με ΡΑ, η δρά­ση αυ­τή έ­χει σαν α­πο­τέ­λε­σμα προ­ο­δευ­τι­κή α­πο­μά­κρυν­ση των αυ­το­ά­νο­σων λεμ­φο­κυτ­τά­ρων και α­πορ­ρύθ­μι­ση της αυ­το­ά­νο­σης δι­α­δι­κα­σί­ας.

Α­ΝΟ­ΣΟ­ΤΡΟ­ΠΟ­ΠΟΙ­Η­ΤΙ­ΚΕΣ ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

1.  ΔΡΑΣΕΙΣ ΛΕΦΛΟΥΝΟΜΙΔΗΣ

• Α­να­στέλ­λει α­να­στρέ­ψι­μα την δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση, έν­ζυ­μο ση­μαν­τι­κό για την de n­o­vo πα­ρα­γω­γή της μο­νο­φω­σφο­ρι­κής ου­ρι­δί­νης του ρι­βο­νου­κλε­ο­τι­δί­ου της πυ­ρι­μι­δί­νης (p­y­r­i­m­i­d­i­ne r­i­b­o­n­u­c­l­e­o­t­i­de u­r­i­d­i­ne m­o­n­o­p­h­o­s­p­h­a­te) (r­U­MP).Η αν­θρώ­πι­νη δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση α­πο­τε­λεί­ται α­πό 2 τμή­μα­τα : έ­να τμή­μα άλ­φα/βή­τα κυ­λιν­δρο­ει­δούς δι­α­μόρ­φω­σης, το ο­ποί­ο πε­ρι­έ­χει το ε­νερ­γό ση­μεί­ο, και έ­να τμή­μα άλ­φα έ­λι­κας, που σχη­μα­τί­ζει σή­ραγ­γα η ο­ποί­α ο­δη­γεί στο ε­νερ­γό ση­μεί­ο.Ο M1 συν­δέ­ε­ται με την υ­δρό­φο­βη σή­ραγ­γα σε ση­μεί­ο προ­σκεί­με­νο του μο­νο­νου­κλε­ο­τι­δί­ου της φλα­βί­νης. Η καρ­βο­νυ­λι­κή ο­μά­δα της M1 εί­ναι υ­δρο­γό­νο συν­δε­δε­μέ­νο με ύ­δωρ, συν­δε­ό­με­νο με το A­rg 136. Η ε­νο­λι­κή υ­δρο­ξυ-ο­μά­δα εί­ναι υ­δρο­γό­νο συν­δε­δε­μέ­νο με T­yr 356 και ο τρι­φθο­ριο-με­θυ­λα­ρω­μα­τι­κός δα­κτύ­λιος έρ­χε­ται σε ε­πα­φή με ο­ρι­σμέ­να τμή­μα­τα της σή­ραγ­γας. Η I­C­50 του M1 για την α­να­συν­δυ­α­σμέ­νη αν­θρώ­πι­νη δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση εί­ναι πε­ρί­που 1 µm­ol/L, in v­i­t­ro.Τα ρι­βο­νου­κλε­ο­τί­δια της πυ­ρι­μι­δί­νης, στην ο­ποί­α πε­ρι­λαμ­βά­νε­ται η r­U­MP, προ­έρ­χον­ται εί­τε α­πό τις ο­δούς της de n­o­vo σύν­θε­σης οι ο­ποί­ες α­παι­τούν δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση, εί­τε α­πό ο­δούς δι­α­φυ­γής μη ε­ξαρ­τώ­με­νες α­πό την δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση. Ε­πει­δή τα ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­να λεμ­φο­κύτ­τα­ρα α­παι­τούν αυ­ξη­μέ­να ε­πί­πε­δα r­U­MP και άλ­λα ρι­βο­νου­κλε­ο­τί­δια της πυ­ρι­μι­δί­νης για να με­τα­βούν α­πό την G₁, στη S φά­ση του κυτ­τα­ρι­κού κύ­κλου, τα ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­να λεμ­φο­κύτ­τα­ρα ε­ξαρ­τών­ται και α­πό την de n­o­vo σύν­θε­ση και α­πό τις ο­δούς δι­α­φυ­γής.Η α­να­στο­λή της δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κής δε­ϋ­δρο­γε­νά­σης α­πό τον M1 προ­λα­βαί­νει την πα­ρα­γω­γή r­U­MP μέ­σω της de n­o­vo ο­δού. Η δρά­ση αυ­τή έ­χει σαν α­πο­τέ­λε­σμα μεί­ω­ση των ε­πι­πέ­δων της r­U­MP και της σύν­θε­σης D­NA και R­NA, α­να­στο­λή του κυτ­τα­ρι­κού πολ­λα­πλα­σια­σμού και α­να­κο­πή του G₁ κυτ­τα­ρι­κού κύ­κλου (D­a­v­is JP et al, 1996; F­ox RI, 1998; P­r­a­k­a­sh A a­nd J­a­r­v­is B, 1999; F­ox RI et al, 1999). Η ε­λάτ­τω­ση των ε­πι­πέ­δων της r­U­MP μπο­ρεί να έ­χει σαν συ­νέ­πεια πα­ρέμ­βα­ση στη συγ­κόλ­λη­ση των ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­νων λεμ­φο­κυτ­τά­ρων στα εν­δο­θη­λια­κά κύττ­τα­ρα των αγ­γεί­ων του υ­μέ­να και αύ­ξη­ση της σύν­θε­σης των α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κών κυτ­τα­ρο­κι­νών, ό­πως ο T­GF-β.
• Δεν φαί­νε­ται να ε­πη­ρε­ά­ζει τα μη λεμ­φο­ει­δή κύτ­τα­ρα, ε­πει­δή τα α­να­πα­ρα­γό­με­να κύτ­τα­ρα του γαστρεντερικού σωλήνα και του αιμοποιητικού συστήματος μπο­ρεί να δι­α­τη­ρή­σουν τις βα­σι­κές α­παι­τή­σεις για αι­μό­στα­ση και κυτ­τα­ρι­κή δι­αί­ρε­ση για νου­κλε­ο­τί­δια της πυ­ρι­μι­δί­νης με την χρή­ση ο­δών δι­α­φυ­γής μη εξαρτώμενων α­πό την δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση (F­ox RI, 1998; F­ox RI et al, 1999).
• Α­να­στέλ­λει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της τυ­ρο­σι­νο­κι­νά­σης σε ε­νερ­γά δι­αι­ρού­με­να κύτ­τα­ρα, in v­i­t­ro. Η δράση αυτή μπο­ρεί να ευ­θύ­νε­ται για την θε­ρα­πευ­τι­κή δρά­ση του φαρ­μά­κου σε πον­τι­κούς με λεμ­φο­ϋ­πε­ρο­πλα­στι­κά νο­σή­μα­τα (S­i­l­va HT Jr a­nd M­o­r­r­is RE, 1997; F­ox RI, 1998; P­r­a­k­a­sh A a­nd J­a­r­v­is B, 1999). Πάν­τως, δεν φαί­νε­ται να παί­ζει ρό­λο στην α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση της λε­φλου­νο­μί­δης στη ΡΑ, δε­δο­μέ­νου ό­τι οι συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 οι α­παι­τού­με­νες για την α­να­στο­λή της δρα­στη­ρι­ό­τη­τας της τυ­ρο­σι­νο­κι­νά­σης εί­ναι 5-1.000 φο­ρές με­γα­λύ­τε­ρες α­πό τις α­παι­τού­με­νες για την α­να­στο­λή της δι­υ­δρο­ο­ρο­τι­κής δε­ϋ­δρο­γε­νά­σης.
• Ε­χει αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση, α­να­στέλ­λον­τας την C­OX-2. 
• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση α­πό αν­θρώ­πι­να κοκ­κι­ο­κύτ­τα­ρα και δεν α­να­στέλ­λει την σύν­θε­ση λεμ­φο­κί­νης σε m­u­r­i­ne T-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα.
• Δεν πα­ρεμ­βαί­νει στα πρώ­ι­μα βή­μα­τα της ε­νερ­γο­ποί­η­σης των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, σε αν­τί­θε­ση με την κυ­κλο­σπο­ρί­νη, και ε­πο­μέ­νως δεν ε­πη­ρε­ά­ζει τα α­να­μνη­στι­κά Τ-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα που κυ­κλο­φο­ρούν στην G_o φά­ση.

2.   ΔΡΑΣΕΙΣ ΕΝΕΡΓΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΗ ΛΕΦΛΟΥΝΟΜΙΔΗΣ 

• Αναστέλλει την παραγωγή της PGE2, της μεταλλοπρωτεϊνάσης 1 της θεμέλιας ουσίας και την IL-6 σε ανθρώπινα υμενοκύτταρα παρόμοια με ινοβλάστες (Βurger D et al, 2003). Στη δράση αυτή μπορεί να οφείλεται ένα μέρος της αποτελεσματικότητας της λεφλουνομίδης σε ασθενείς με ΡΑ.
• Μειώνει τον αριθμό των θετικών μακροφάγων για τον ενδοκυττάριο TNF-α και την IL-1β σε καλλιέργειες υμενικών ιστών από ασθενείς με ΡΑ (Cutolo M et al, 2003)

ΕΙ­ΚΟ­ΝΑ 132 : Α­να­στο­λή δι­ϋ­δρο­ο­ρο­τι­κής δε­ϋ­δρο­γε­νά­σης α­πό την λε­φλου­νο­μί­δη

ΕΙ­ΚΟ­ΝΑ 133 : Α­να­στο­λή πα­ρα­γω­γής Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων α­πό την λε­φλου­νο­μί­δη

3.  ΑΝ­ΤΙ-Ι­Ο­ΓΕ­ΝΕΙΣ ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

Ο ε­νερ­γός με­τα­βο­λί­της της λε­φλου­νο­μί­δης έ­χει αν­τι-ι­ο­γε­νή δρά­ση σε αν­θρώ­πι­νους ι­νο­βλά­στες και εν­δο­θη­λια­κά κύτ­τα­ρα μο­λυν­θέν­τα α­πό κυτ­τα­ρο­με­γα­λο­ϊ­ό, in v­i­t­ro. Η δρά­ση αυ­τή α­σκεί­ται τό­σο σε ευ­αί­σθη­τα, ό­σο και σε αν­θε­κτι­κά στην γκαν­σι­κλο­βί­ρη, στε­λέ­χη του ι­ού.

Ο μη­χα­νι­σμός της αν­τι-ι­ο­γε­νούς δρά­σης του M1 δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί. Πάν­τως, δι­α­φέ­ρει των άλ­λων φαρ­μά­κων με γνω­στή δρά­ση κα­τά του κυτ­τα­ρο­με­γα­λο­ϊ­ού (σι­δο­φο­βί­ρη, φο­σκαρ­νέ­τη, γκαν­σι­κλο­βί­ρη), δε­δο­μέ­νου ό­τι ο M1 δεν φαί­νε­ται να ε­πη­ρε­ά­ζει την σύν­θε­ση του D­NA του κυτ­τα­ρο­με­γα­λο­ϊ­ού. Α­κό­μα, αν και δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την σύν­θε­ση της τρι­φω­σφα­τά­σης της πυ­ρι­μι­δί­νης, φαί­νε­ται ό­τι προ­λα­βαί­νει την ω­ρί­μαν­ση και συγ­κέν­τρω­ση των σω­μα­τι­δί­ων του ι­ού, πι­θα­νώς μέ­σω α­να­στο­λής της φω­σφο­ρυ­λί­ω­σης των πρω­τε­ϊ­νών του ι­ού.

Πα­ρό­μοι­α, ο ε­νερ­γός με­τα­βο­λί­της της λε­φλου­νο­μί­δης, σε φαρ­μα­κο­λο­γι­κές συγ­κεν­τρώ­σεις, α­να­στέλ­λει με δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νο τρό­πο την πα­ρα­γω­γή του ι­ού του α­πλού έρ­πη­τα τύ­που 1 (H­SV-1). Ο μη­χα­νι­σμός της αν­τι-ι­ο­γε­νούς αυ­τής δρά­σης α­πο­δί­δε­ται σε δι­α­τα­ρα­χή της συ­ναρ­μο­λό­γη­σης του ι­ϊ­κού σω­μα­τι­δί­ου λό­γω πα­ρεμ­πό­δι­σης του σχη­μα­τι­σμού του νου­κλε­ο­κα­ψι­δι­κού πε­ρι­βλή­μα­τος (K­n­i­g­ht DA et al, 2001).

4.  ΟΥ­ΡΙ­ΚΟ­ΖΟΥ­ΡΙ­ΚΗ ΔΡΑ­ΣΗ

Η λε­φλου­νο­μί­δη, λό­γω ει­δι­κής δρά­σης στην ψη­κτρο­ει­δή πα­ρυ­φή του εγ­γύς νε­φρι­κού σω­λη­να­ρί­ου, έ­χει ου­ρι­κο­ζου­ρι­κή δρά­ση.

ΤΟ­ΞΙ­ΚΟ­ΛΟ­ΓΙΑ

• Έ­χει καρ­κι­νο­γό­νο δρά­ση, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­σεις 6 mg/kg/24ωρο (πε­ρί­που 2.5% της μέ­γι­στης αν­θρώ­πι­νης συ­στη­μα­τι­κής έκ­θε­σης στον M1 με βά­ση την A­UC), σε α­ρου­ραί­ους. Σε άρ­ρε­νες πον­τι­κούς, σε δό­σεις 15 mg/kg, (1.7 φο­ρές την αν­θρώ­πι­νη έκ­θε­ση στον M1 με βά­ση την A­UC) συν­δέ­ε­ται με αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα λεμ­φω­μά­των και στις θή­λεις, σε δό­σεις 1.5 mg/kg (πε­ρί­που 10% της αν­θρώ­πι­νης έκ­θε­σης στον M1 με βά­ση την A­UC), με δο­σο­ε­ξαρ­τώ­με­νη αύ­ξη­ση της συ­χνό­τη­τας βρογ­χο­κυ­ψε­λι­δι­κών α­δε­νω­μά­των και καρ­κι­νω­μά­των.
• Δεν έ­χει με­ταλ­λα­ξι­ο­γό­νο και κλα­στο­γε­νι­κή δρά­ση, στην in v­i­vo δο­κι­μα­σί­α του μι­κρο­πυ­ρή­να πον­τι­κών ή την κυτ­τα­ρο­γε­νε­τι­κή δο­κι­μα­σί­α των κυτ­τά­ρων του μυ­ε­λού των ο­στών κι­νέ­ζι­κου χάμστερ. Πάν­τως, ο T­F­MA (4- τρι­φθο­ρι­ο­με­θυ­λα­λα­νί­νη), έ­νας ε­λάσ­σων με­τα­βο­λί­της της λε­φλου­νο­μί­δης, έ­χει με­ταλ­λα­ξι­ο­γό­νο και κλα­στο­γε­νι­κή δρά­ση και προ­κα­λεί ση­μεια­κή με­τάλ­λα­ξη in v­i­t­ro, ό­χι ό­μως in v­i­vo.
• Εί­ναι εμ­βρυ­ο­το­ξι­κή. Σε δό­σεις 1 mg/kg, δεν έ­χει τε­ρα­το­γό­νο δρά­ση σε α­ρου­ραί­ους και κου­νέ­λια. Σε α­ρου­ραί­ους, χο­ρη­γού­με­νη στη διά­ρκεια της ορ­γα­νο­γέ­νε­σης σε δό­σεις 15 mg/kg p­er os, προ­κα­λεί α­νο­φθαλ­μί­α ή μι­κρο­φθαλ­μί­α και ε­σω­τε­ρι­κό υ­δρο­κέ­φα­λο. Α­κό­μα, αυ­ξά­νει την εμ­βρυ­ϊ­κή θνη­τό­τη­τα και μει­ώ­νει το σω­μα­τι­κό βά­ρος των μη­τέ­ρων και των ε­πι­ζών­των εμ­βρύ­ων. Σε δό­ση 10 mg/kg προ­κα­λεί δυ­σπλα­σί­α και συ­νέ­νω­ση του στερ­νι­δί­ου στα κου­νέ­λια. Σε θή­λεις α­ρου­ραί­ους, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­σεις 1,25 mg/kg του­λά­χι­στον 14 η­μέ­ρες προ της α­να­πα­ρα­γω­γής και μέ­χρι τέ­λους της γα­λου­χί­ας, μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά (> 90%) την ε­πι­βί­ω­ση των α­πο­γό­νων.

ΦΑΡ­ΜΑ­ΚΟ­ΚΙ­ΝΗ­ΤΙ­ΚΗ

Με­τά την p­er os χο­ρή­γη­σή της, η λε­φλου­νο­μί­δη με­τα­τρέ­πε­ται τα­χέ­ως στον γα­στρεν­τε­ρι­κό βλεν­νο­γό­νο και το ή­παρ στον ε­νερ­γό με­τα­βο­λί­τη M1. Ο M1, με­τά την p­er os χο­ρή­γη­σή του, φθά­νει σε μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις στο πλά­σμα συ­νή­θως με­τά α­πό 6-12 ώ­ρες. Τα ε­πί­πε­δά του στο πλά­σμα σχε­τί­ζον­ται γραμ­μι­κά με την δό­ση της λε­φλου­νο­μί­δης.

Ε­πει­δή ο Μ1 έ­χει μα­κρό t(1/2) (πε­ρί­που 2 ε­βδο­μά­δες), η λε­φλου­νο­μί­δη πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται σε δό­ση ε­φό­δου 100 mg ε­πί 3 η­μέ­ρες, προ­κει­μέ­νου ο M1 να φθά­σει τα­χέ­ως σε στα­θε­ρά ε­πί­πε­δα, ει­δάλ­λως φθά­νει σε κα­τά­στα­ση ι­σορ­ρο­πί­ας στον ο­ρό με­τά α­πό 2 μή­νες. Σε α­σθε­νείς με ΡΑ, με­τά α­πό την ε­φά­παξ χο­ρή­γη­ση 50 ή 100 mg λε­φλου­νο­μί­δης, οι συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 στο πλά­σμα με­τά α­πό 24 ώ­ρες φθά­νουν σε ε­πί­πε­δα 4 ή 8.4-8.5 µg/ml, αν­τί­στοι­χα. Με­τά την χο­ρή­γη­ση 100 mg λε­φλου­νο­μί­δης p­er os ε­πί 3 η­μέ­ρες και στη συ­νέ­χεια 10-25 mg, οι συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 στο πλά­σμα με­τά α­πό 24 ώ­ρες φθά­νουν σε ε­πί­πε­δα 18 ή 63 μg/ml, αν­τί­στοι­χα.

Η βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα των δι­σκί­ων της λε­φλου­νο­μί­δης α­νέρ­χε­ται στο 80% ε­κεί­νης του πό­σι­μου δι­α­λύ­μα­τος. Η συγ­χο­ρή­γη­ση της λε­φλου­νο­μί­δης με τρο­φές πλού­σι­ες σε λί­πη δεν φαί­νε­ται να ε­πη­ρε­ά­ζει ση­μαν­τι­κά τα ε­πί­πε­δα του M1 στο πλά­σμα.

ΠΑ­ΡΑ­ΓΟΝ­ΤΕΣ ΠΟΥ Ε­ΠΗ­ΡΕ­Α­ΖΟΥΝ ΤΗΝ ΦΑΡ­ΜΑ­ΚΟ­ΚΙ­ΝΗ­ΤΙ­ΚΗ ΤΗΣ ΛΕ­ΦΛΟΥ­ΝΟ­ΜΙ­ΔΗΣ

Η­λι­κί­α και φύ­λο : Δεν με­τα­βάλ­λουν ση­μαν­τι­κά την φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή συμ­πε­ρι­φο­ρά του M1, in v­i­vo.

Κά­πνι­σμα : Στους κα­πνι­στές, η κά­θαρ­ση της λε­φλου­νο­μί­δης αυ­ξά­νε­ται κα­τά 38%, συγ­κρι­τι­κά με τους μη κα­πνι­στές.

Νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια : Σε α­σθε­νείς με χρό­νια νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια η αι­μο­δι­ΰ­λι­ση δεν ε­πη­ρε­ά­ζει ση­μαν­τι­κά τα ε­πί­πε­δα του κυ­κλο­φο­ρούν­τος M1, αν και δι­πλα­σιά­ζει το ε­λεύ­θε­ρο κλά­σμα του.

Η­πα­τι­κή α­νε­πάρ­κεια : Η φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή της λε­φλου­νο­μί­δης δεν έ­χει με­λε­τη­θεί σε α­σθε­νείς με η­πα­τι­κή α­νε­πάρ­κεια.

Η κα­τα­νο­μή του M1 στους ι­στούς και τα υ­γρά του σώ­μα­τος δεν έ­χει πλή­ρως χα­ρα­κτη­ρι­σθεί. Σε στα­θε­ρή κα­τά­στα­ση, ο M1 έ­χει χα­μη­λό όγ­κο κα­τα­νο­μής (V­ss=0.13 L/kg) (P­r­a­k­a­sh A a­nd J­a­r­v­is B, 1999). Σε υ­γι­είς ε­νή­λι­κες, συν­δέ­ε­ται με τις λευ­κω­μα­τί­νες σε πο­σο­στό > 99%. Ε­νώ συν­δέ­ε­ται ι­σχυ­ρά με τις πρωτεΐνες και σε υ­γι­ή ά­το­μα και σε πά­σχον­τες α­πό ΡΑ, η α­να­λο­γί­α του ε­λεύ­θε­ρου M1 εί­ναι ε­λα­φρώς υ­ψη­λό­τε­ρη σε α­σθε­νείς με ΡΑ.

Σε α­σθε­νείς υ­πο­βαλ­λό­με­νους σε χρό­νια πε­ρι­πα­τη­τι­κή πε­ρι­το­να­ϊ­κή δι­ΰλι­ση ή αι­μο­δι­ΰ­λι­ση, το πο­σο­στό του ε­λεύ­θε­ρου M1 εί­ναι διπλάσιο απ΄ό, τι σε υ­γι­είς ε­νή­λι­κες (1.51, σε σύγ­κρι­ση με 0.62%­). Δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον ο M1 δι­έρ­χε­ται τον πλα­κούν­τα στον άν­θρω­πο ή κα­τα­νέ­με­ται στο αν­θρώ­πι­νο γά­λα.

Ο t(1/2) της α­πο­βο­λής του M1 στο πλά­σμα α­νέρ­χε­ται σε 14-18 η­μέ­ρες (εύ­ρος 5-40 η­μέ­ρες). Η με­γά­λη διά­ρκεια του t(1/2) του M1 εί­ναι α­πο­τέ­λε­σμα της ι­σχυ­ρής πρω­τε­ϊ­νι­κής σύν­δε­σης και της η­πα­το­χο­λι­κής κυ­κλο­φο­ρί­ας του.

Η κά­θαρ­ση του M1 υ­πο­λο­γί­ζε­ται σε 31 ml/h, αυ­ξα­νό­με­νη κα­τά 38% σε κα­πνι­στές σι­γα­ρέτ­των συγ­κρι­τι­κά με μη κα­πνι­στές, χω­ρίς ό­μως αν­τί­στοι­χη αύ­ξη­ση της α­πο­τε­λέ­σμα­τι­κό­τη­τας (P­r­a­k­a­sh A a­nd J­a­r­v­is B; 1999; S­i­l­va HT et al, 1999).

Η λε­φλου­νο­μί­δη α­πεκ­κρί­νε­ται α­πό τα ού­ρα σαν γλυ­κου­ρο­νι­δι­κό σύμ­πλο­κο. Ο M1 α­πο­βάλ­λε­ται μέ­σω των νε­φρών και της χο­λής. Στη διά­ρκεια των πρώ­των 96 ω­ρών της θε­ρα­πεί­ας, η λε­φλου­νο­μί­δη α­πο­βάλ­λε­ται κυ­ρί­ως μέ­σω των νε­φρών και στη συ­νέ­χεια, κυ­ρί­ως με τα κό­πρα­να. Με­τά την ε­φά­παξ p­er os χο­ρή­γη­ση ρα­δι­ο­ση­μα­σμέ­νης λε­φλου­νο­μί­δης, πε­ρί­που 43% της δό­σης α­πο­βάλ­λε­ται α­πό τα ού­ρα και 48%, με τα κό­πρα­να.

Οι βα­σι­κοί με­τα­βο­λί­τες της λε­φλου­νο­μί­δης στα ού­ρα εί­ναι γλυ­κου­ρο­νι­κά προ­ϊ­όν­τα προ­ερ­χό­με­να α­πό την λε­φλου­νο­μί­δη και έ­να πα­ρά­γω­γο του ο­ξα­λι­νι­κού ο­ξέ­ος του M1. Ο κύ­ριος με­τα­βο­λί­της της λε­φλου­νο­μί­δης στα κό­πρα­να εί­ναι ο M1.

Ε­πει­δή ο M1 ε­πα­ναρ­ρο­φά­ται μέ­σω του εν­τε­ρο­η­πα­τι­κού κύ­κλου, η χο­ρή­γη­ση χο­λε­στυ­ρα­μί­νης ή άν­θρα­κα μπο­ρεί να ε­πι­τα­χύ­νει την α­πο­μά­κρυν­ση του M1 α­πό τον ορ­γα­νι­σμό. Σε α­σθε­νείς με χρό­νια νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια, ο M1 δεν α­πο­μα­κρύ­νε­ται με την αι­μο­δι­ΰ­λι­ση.

Με­τά την p­er os χο­ρή­γη­σή της, η λε­φλου­νο­μί­δη με­τα­βο­λί­ζε­ται τα­χέ­ως στον γα­στρεν­τε­ρι­κό βλεν­νο­γό­νο και το ή­παρ σε M1, κυ­α­νο­ξει­κό ο­ξύ και πολ­λούς ε­λάσ­σο­νες με­τα­βο­λί­τες. Ο M1 αν­τι­προ­σω­πεύ­ει >90% των με­τα­βο­λι­τών της λε­φλου­νο­μί­δης. Α­πό τους ε­λάσ­σο­νες με­τα­βο­λί­τες, μό­νον η 4-τρι­φθο­ρι­ο­με­θυ­λα­νι­λί­νη (T­F­MA) α­νι­χνεύ­ε­ται σε χα­μη­λές συγ­κεν­τρώ­σεις στο πλά­σμα. Αν και δεν έ­χουν εν­το­πι­σθεί ει­δι­κά έν­ζυ­μα εμ­πλε­κό­με­να στον πρω­ταρ­χι­κό με­τα­βο­λι­σμό της λε­φλου­νο­μί­δης, έ­χουν α­νευ­ρε­θεί η­πα­τι­κά κυ­το­σο­λι­κά και μι­κρο­σω­μι­κά κυτ­τα­ρι­κά τμή­μα­τα στις πε­ρι­ο­χές του με­τα­βο­λι­σμού.

ΣΥ­ΣΧΕ­ΤΙ­ΣΗ ΣΥΓ­ΚΕΝ­ΤΡΩ­ΣΕ­ΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑ­ΣΜΑ ΜΕ Α­ΠΟ­ΤΕ­ΛΕ­ΣΜΑ­ΤΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ -ΤΟ­ΞΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ

Δεν έ­χει α­να­φερ­θεί.

ΑΛ­ΛΗ­ΛΕ­ΠΙ­ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

1.  ΦΑΡ­ΜΑ­ΚΕΥ­ΤΙ­ΚΕΣ ΑΛ­ΛΗ­ΛΕ­ΠΙ­ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

Άν­θρα­κας

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η χο­ρή­γη­ση 50 gr ε­ναι­ω­ρή­μα­τος ε­νερ­γού άν­θρα­κα κά­θε 6 ώ­ρες ε­πί 24 ώ­ρες p­er os ή μέ­σω ρι­νο­γα­στρι­κού σω­λή­να μει­ώ­νει τις συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 37 ή 48% σε 24 και 48 ώ­ρες, αν­τί­στοι­χα.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Η α­σφά­λεια του συν­δυα­σμού αυ­τού δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί, γι΄αυ­τό και εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται.

Αν­τι­δι­α­βη­τι­κά

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει το ε­λεύ­θε­ρο τμή­μα της τολ­βου­τα­μί­δης κα­τά 13-50%. Η λε­φλου­νο­μί­δη αλ­λη­λε­πι­δρά πιθανώς και με άλ­λες σουλ­φο­να­μί­δες.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Η α­σφά­λεια του συν­δυα­σμού της λε­φλου­νο­μί­δης με p­er os αν­τι­δι­α­βη­τι­κά δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί, γι΄αυ­τό και εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται.

Με­θο­τρε­ξά­τη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η ταυ­τό­χρο­νη χο­ρή­γη­ση της λε­φλου­νο­μί­δης με χα­μη­λές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της (10-25 mg/ε­βδ.) μπο­ρεί να αυξήσει τα ηπατικά ένζυμα κατά 2-3 φορές. Η η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα συ­νή­θως υ­πο­χω­ρεί με­τά την δι­α­κο­πή της λε­φλου­νο­μί­δης ή/και της με­θο­τρε­ξά­της. Η χο­ρή­γη­ση της λε­φλου­νο­μί­δης ταυ­τό­χρο­να με ή α­μέ­σως με­τά την με­θο­τρε­ξά­τη μπο­ρεί σπά­νια να προ­κα­λέ­σει παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Η συγ­χο­ρή­γη­ση της λε­φλου­νο­μί­δης με με­θο­τρε­ξά­τη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.

Μη στε­ρο­ει­δή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη φάρ­μα­κα

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Τα ΜΣΑΦ δεν φαί­νε­ται να ε­πη­ρε­ά­ζουν την δρά­ση της λε­φλου­νο­μί­δης. Πάν­τως, η πι­θα­νό­τη­τα αλ­λη­λε­πί­δρα­σης της λε­φλου­νο­μί­δης με τα ΜΣΑΦ δεν μπο­ρεί να α­πο­κλει­σθεί, δε­δο­μέ­νου ό­τι ο M1 α­να­στέλ­λει τα έν­ζυ­μα 2C9 του κυ­το­χρώ­μα­τος P­4­50, τα ο­ποί­α εί­ναι υ­πεύ­θυ­να για τον με­τα­βο­λι­σμό πολ­λών ΜΣΑΦ, και ε­πη­ρε­ά­ζει την πρω­τε­ϊ­νι­κή σύν­δε­ση με­ρι­κών ΜΣΑΦ.

Η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει το ε­λεύ­θε­ρο τμή­μα της ιμ­που­προ­φαί­νης και της δι­κλο­φε­νά­κης κα­τά 13-50%, in v­i­t­ro. Η κλι­νι­κή ση­μα­σί­α της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής δεν έ­χει δι­ευ­κρι­νι­σθεί.

Συ­στά­σεις : Ο συν­δυα­σμός της λε­φλου­νο­μί­δης με ιμ­που­προ­φαί­νη ή δι­κλο­φε­νά­κη, αν και η α­σφά­λεια του δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί, εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται.

Ρι­φαμ­πι­κί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Με­τά α­πό την ε­φά­παξ p­er os χο­ρή­γη­ση 100 mg λε­φλου­νο­μί­δης σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ρι­φαμ­πι­κί­νη (600 mg/24ωρο ε­πί 8 η­μέ­ρες), οι μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 στον ο­ρό αυ­ξά­νον­ται κα­τά 40% πε­ρί­που.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να αυ­ξή­σει ση­μαν­τι­κά τις συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 στο πλά­σμα, γι΄αυ­τό και η ρι­φαμ­πι­κί­νη πρέ­πει να συγ­χο­ρη­γεί­ται με προ­σο­χή με την λε­φλου­νο­μί­δη.

Τολ­βου­τα­μί­δη

Αλληλεπιδράσεις : Ο M1 αυ­ξά­νει την πρω­τε­ϊ­νι­κή σύν­δε­ση της τολ­βου­τα­μί­δης κα­τά 13-50%, in v­i­t­ro. Η κλι­νι­κή ση­μα­σί­α της αλ­λη­λε­πί­δρα­σης αυ­τής δεν έ­χει δι­ευ­κρι­νι­σθεί.

Χο­λε­στυ­ρα­μί­νη

Αλ­λη­λε­πι­δρά­σεις : Η χο­λε­στυ­ρα­μί­νη, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­ση 8 gr 3 φο­ρές η­με­ρη­σί­ως ε­πί 24 ώ­ρες, μει­ώ­νει τις συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 στο πλά­σμα κα­τά 40% ή 49-65% με­τά α­πό 24 ή 48 ώ­ρες, αν­τί­στοι­χα.

Μη­χα­νι­σμός : Εί­ναι ά­γνω­στος.

Συ­στά­σεις : Η α­σφά­λεια του συν­δυα­σμού αυ­τού δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί, γι΄αυ­τό και εί­ναι προ­τι­μό­τε­ρο να α­πο­φεύ­γε­ται.

Φάρ­μα­κα που δεν αλ­λη­λε­πι­δρούν με την λε­φλου­νο­μί­δη

• Αν­τι­πη­κτι­κά : Η βαρ­φα­ρί­νη δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την πρω­τε­ϊ­νι­κή σύν­δε­ση του M1, in v­i­t­ro.
• Αν­τι­συλ­λη­πτι­κά p­er os - σι­με­τι­δί­νη : Δεν αλ­λη­λε­πι­δρούν ση­μαν­τι­κά με την λε­φλου­νο­μί­δη, in v­i­vo.

2.  ΕΡ­ΓΑ­ΣΤΗ­ΡΙΑ­ΚΕΣ ΑΛ­ΛΗ­ΛΕ­ΠΙ­ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

Στον ο­ρό :

• S­G­OT                       →  αύ­ξη­ση
• S­G­PT                       →  αύ­ξη­ση
• Φω­σφό­ρος                →  ε­λάτ­τω­ση
• Κά­λιο                       →  ε­λάτ­τω­ση

Στα ού­ρα :

• Ου­ρι­κό ο­ξύ                →  αύ­ξη­ση

ΕΝ­ΔΕΙ­ΞΕΙΣ

• Ρευ­μα­το­ει­δής αρ­θρί­τι­δα

ΑΛ­ΛΑ ΝΟ­ΣΗ­ΜΑ­ΤΑ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗ ΛΕ­ΦΛΟΥ­ΝΟ­ΜΙ­ΔΗ :

• Σύν­δρο­μο F­e­l­ty
• Αγ­γει­ί­τι­δα
• Σύν­δρο­μο S­j­o­g­r­en
• Κοκ­κι­ω­μά­τω­ση W­e­g­e­n­er
• Πομ­φο­λυ­γώ­δες πεμ­φι­γο­ει­δές

ΑΝ­ΤΕΝ­ΔΕΙ­ΞΕΙΣ

• Κύ­η­ση
• Γνω­στή υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α στην λε­φλου­νο­μί­δη ή τα συ­στα­τι­κά της
• Σο­βα­ρή α­νο­σο­α­νε­πάρ­κεια (π.χ. A­I­DS)
• Δυ­σπλα­σί­α μυ­ε­λού ο­στών
• Σο­βα­ρές λοι­μώ­ξεις
• Δι­α­τα­ρα­χές η­πα­τι­κής λει­τουρ­γί­ας
• Μέ­τρια έ­ως σο­βα­ρή νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια
• Βα­ριά υ­πο­πρω­τε­ϊ­ναι­μί­α (π.χ. νε­φρω­σι­κό σύν­δρο­μο)

ΚΛΙ­ΝΙ­ΚΗ Α­ΠΟ­ΤΕ­ΛΕ­ΣΜΑ­ΤΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ

1.   ΡΕΥ­ΜΑ­ΤΟ­ΕΙ­ΔΗΣ ΑΡ­ΘΡΙ­ΤΙ­ΔΑ

ΕΝ­ΔΕΙ­ΞΕΙΣ : Αν­τι­με­τώ­πι­ση των ση­μεί­ων και συμ­πτω­μά­των και α­να­στο­λή των ο­στι­κών δι­α­βρώ­σε­ων σε ε­νή­λι­κες με μέ­τρια έ­ως σο­βα­ρή ΡΑ.

Α­ΠΟ­ΤΕ­ΛΕ­ΣΜΑ­ΤΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ : Η λε­φλου­νο­μί­δη, σε δό­σεις 10 και 25 mg/24ωρο, μει­ώ­νει τον α­ριθ­μό των δι­ογ­κω­μέ­νων αρ­θρώ­σε­ων, τον πό­νο και την διά­ρκεια της πρω­ι­νής δυ­σκαμ­ψί­ας και την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της νό­σου και βελ­τι­ώ­νει την ποι­ό­τη­τα της ζω­ής στο 41-49% των α­σθε­νών με ΡΑ, πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό p­l­a­c­e­bo (M­l­a­d­e­n­o­v­ic V et al, 1995; R­o­z­m­an B, 1998; S­m­o­l­en JS, 1999; K­a­l­d­en JR et al, 2001; S­c­o­tt DL et al, 2001). Σύμ­φω­να με πι­λο­τι­κή με­λέ­τη, 100 mg λε­φλου­νο­μί­δης/ε­βδο­μά­δα έ­χουν πα­ρό­μοι­α α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα με το συμ­βα­τι­κό δο­σο­λο­γι­κό σχή­μα (J­a­k­ez-O­c­a­m­po J et al, 2002). Η αν­τα­πό­κρι­ση γε­νι­κά εμ­φα­νί­ζε­ται με­τά τον 1^ο μή­να, και η μέ­γι­στη βελ­τί­ω­ση, εν­τός των 3-6 μη­νών, της θε­ρα­πεί­ας. Κα­τά την διά­ρκεια της θε­ρα­πεί­ας με λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί η χο­ρή­γη­ση α­σπι­ρί­νης, ΜΣΑΦ ή/και μι­κρών δό­σε­ων κορ­τι­κο­ει­δών. 

ΤΡΟ­ΠΟ­ΠΟΙ­Η­ΤΙ­ΚΗ ΔΡΑ­ΣΗ : Η λε­φλου­νο­μί­δη έ­χει πο­λύ με­γα­λύ­τε­ρη τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση α­πό p­l­a­c­e­bo (S­m­o­l­en JS, 1999; L­a­r­s­en A et al, 2001) και κα­θυ­στε­ρεί τις α­κτι­νο­λο­γι­κές αλ­λοι­ώ­σεις ε­ξί­σου (E­m­e­ry P, 1999; S­h­a­rp JT et al, 2000) ή πε­ρισ­σό­τε­ρο (L­a­r­s­en A et al, 2001) α­πό την σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη και ε­ξί­σου (S­t­r­a­nd V et al, 1999; S­h­a­rp JT et al, 2000; C­o­h­en S et al, 2001) ή πε­ρισ­σό­τε­ρο (E­m­e­ry P, 1999) α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη.

Α­ΠΟ­ΤΕ­ΛΕ­ΣΜΑ­ΤΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ ΣΥΓ­ΚΡΙ­ΤΙ­ΚΑ ΜΕ ΑΛ­ΛΟΥΣ ΠΑ­ΡΑ­ΓΟΝ­ΤΕΣ

Με­θο­τρε­ξά­τη :

• Εί­ναι πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και έ­χει με­γα­λύ­τε­ρη τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση α­πό την λε­φλου­νο­μί­δη (E­m­e­ry P et al, 2000). Κατ΄άλ­λους :
• Η με­θο­τρε­ξά­τη έ­χει ι­σο­δύ­να­μη (S­t­r­a­nd V et al, 1999) ή μι­κρό­τε­ρη (Ηu Y et al, 2001; R­e­e­ce RJ et al, 2002) α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα συγ­κρι­τι­κά με την λε­φλου­νο­μί­δη.
• Η λε­φλου­νο­μί­δη έ­χει πα­ρό­μοι­α α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα (R­e­e­ce RJ et al, 2002) και τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση με την με­θο­τρε­ξά­τη, αλ­λά βελ­τι­ώ­νει πο­λύ πε­ρισ­σό­τε­ρο τον δεί­κτη α­να­πη­ρί­ας και την ποι­ό­τη­τα της ζω­ής (C­o­h­en S et al, 2001)

Σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη : Εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με την λε­φλου­νο­μί­δη (S­m­o­l­en JS, 1999). Κατ΄άλ­λους, η λε­φλου­νο­μί­δη έ­χει με­γα­λύ­τε­ρη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα (K­a­l­d­en JR et al, 2001; S­c­o­tt DL et al, 2001) και πα­ρό­μοι­α (S­c­o­tt DL et al, 2001) ή με­γα­λύ­τε­ρη (L­a­r­s­en A et al, 2001) τρο­πο­ποι­η­τι­κή δρά­ση, συγ­κρι­τι­κά με την σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη.

Α­ΠΟ­ΤΕ­ΛΕ­ΣΜΑ­ΤΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ ΣΥΝ­ΔΥΑ­ΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛ­ΛΟΥΣ ΠΑ­ΡΑ­ΓΟΝ­ΤΕΣ

Λε­φλου­νο­μί­δη + με­θο­τρε­ξά­τη : Η λε­φλου­νο­μί­δη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με α­νε­παρ­κή αν­τα­πό­κρι­ση στη με­θο­τρε­ξά­τη (W­e­i­n­b­l­a­tt ME et al, 1999; M­r­o­c­z­k­o­w­s­ki PJ et al, 1999; W­e­i­n­b­l­a­tt ME et al, 1999; K­r­e­m­er JM et al, 2002). Ο συν­δυα­σμός αυ­τός εί­ναι γε­νι­κά κα­λά α­νε­κτός και μπο­ρεί να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί με α­σφά­λεια με την κα­τάλ­λη­λη κλι­νι­κή και ερ­γα­στη­ρια­κή πα­ρα­κο­λού­θη­ση (K­r­e­m­er Jm et al, 2002).

Λε­φλου­νο­μί­δη + ινφλιξιμάμπη (3 mg/kg) : Εί­ναι πο­λύ α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός, αλ­λά δεν συ­νι­στά­ται για­τί συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό α­νε­πι­θύ­μη­τες ε­νέρ­γει­ες, ε­νί­ο­τε σο­βα­ρές, σε αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα (K­i­e­ly PD a­nd J­o­h­n­s­on DM, 2002).

ΨΩ­ΡΙ­Α­ΣΙ­ΚΗ ΑΡ­ΘΡΙ­ΤΙ­ΔΑ

Σ΄ έ­ναν α­σθε­νή, η λε­φλου­νο­μί­δη ε­μεί­ω­σε τις αρ­θρι­κές δι­α­βρώ­σεις και βο­ή­θη­σε στην α­πο­κα­τά­στα­ση των αρ­θρι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων (C­u­c­h­a­c­o­v­i­ch M a­nd S­o­to L, 2002).

ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ­ΤΙ­ΚΟΣ Ε­ΡΥ­ΘΗ­ΜΑ­ΤΩ­ΔΗΣ ΛΥ­ΚΟΣ

Η λε­φλου­νο­μί­δη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και α­σφα­λής σε α­σθε­νείς με ΣΕΛ με­τά α­πό 2-3 μή­νες θε­ρα­πεί­ας (R­e­m­er CF et al, 2001).

ΣΥΝ­ΔΡΟ­ΜΟ F­E­L­TY

Ε­νας α­σθε­νής εί­χε θε­α­μα­τι­κή βελ­τί­ω­ση της λευ­κο­πε­νί­ας, της ου­δε­τε­ρο­πε­νί­ας και της αρ­θρί­τι­δας με λε­φλου­νο­μί­δη (T­a­l­ip F et al, 2001).

ΑΡ­ΤΗ­ΡΙ­ΤΙ­ΔΑ T­A­K­A­Y­A­SU

H λε­φλου­νο­μί­δη εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή σε α­σθε­νείς με αρ­τη­ρί­τι­δα T­a­k­a­y­a­su ανθεκτική στα κορ­τι­κο­ει­δή και την με­θο­τρε­ξά­τη (H­a­b­e­r­h­a­u­er G et al, 2001).

ΜΕ­ΤΑ­ΜΟ­ΣΧΕΥ­ΣΗ ΣΥΜ­ΠΑ­ΓΩΝ ΟΡ­ΓΑ­ΝΩΝ

Στα ζώ­α, η λε­φλου­νο­μί­δη, σε συν­δυα­σμό με άλ­λα φάρ­μα­κα, μπο­ρεί να βοηθήσει στην πρό­λη­ψη της α­πόρ­ρι­ψης αλ­λο­μο­σχευ­μά­των.

Σε λή­πτες συμ­πα­γών μο­σχευ­μά­των, μπο­ρεί να παί­ζει ρό­λο σαν α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κός και αν­τι-ι­ο­γε­νής πα­ρά­γον­τας. Αν και η α­σφά­λεια και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά της δεν έ­χουν προσ­δι­ο­ρι­σθεί, η λε­φλου­νο­μί­δη έ­χει χα­ρα­κτη­ρι­σθεί ως «ορ­φα­νό» φάρ­μα­κο α­πό το F­DA για την πρό­λη­ψη της ο­ξεί­ας και χρό­νιας α­πόρ­ρι­ψης με­τα­μο­σχευ­θέν­των συμ­πα­γών ορ­γά­νων.

Α­ΝΕ­ΠΙ­ΘΥ­ΜΗ­ΤΕΣ Ε­ΝΕΡ­ΓΕΙ­ΕΣ

1.   Α­ΠΟ ΤΟ ΚΑΡ­ΔΙ­ΑΓ­ΓΕΙΑ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

• Υ­πέρ­τα­ση (10%)

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Στη­θάγ­χη
• Θω­ρα­κι­κός πό­νος
• Η­μι­κρα­νί­α
• Παλ­μοί
• Τα­χυ­καρ­δί­α
• Αγ­γει­ί­τι­δα (H­o­lm EA et al, 2001; Chan AT et al, 2003)
• Αγ­γει­ο­δι­α­στο­λή
• Κιρ­σοί

2.   Α­ΠΟ ΤΟ ΓΑ­ΣΤΡΕΝ­ΤΕ­ΡΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

Συ­χνό­τη­τα >3%

• Α­νο­ρε­ξί­α (3%)
• Δι­άρ­ροι­α (22%)
• Δυ­σπε­ψί­α (6%)
• Γα­στρεν­τε­ρί­τι­δα (3%)
• Δι­α­τα­ρα­χές η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων (6%)
• Ναυ­τί­α (13%)
• Γα­στρεν­τε­ρι­κός/κοι­λια­κός πό­νος (8%)
• Στο­μα­τι­κά έλ­κη (3%)
• Ε­με­τοι (3%)

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Χο­λο­λι­θί­α­ση
• Κο­λί­τι­δα
• Δι­άρ­ροι­α
• Δυ­σκοι­λι­ό­τη­τα
• Οι­σο­φα­γί­τι­δα
• Με­τε­ω­ρι­σμός
• Γα­στρί­τι­δα
• Ου­λί­τι­δα
• Μέ­λαι­να
• Στο­μα­τι­κή μο­νι­λί­α­ση
• Φα­ρυγ­γί­τι­δα
• Αύ­ξη­ση σι­ε­λο­γό­νων α­δέ­νων
• Στο­μα­τί­τι­δα (ή α­φθώ­δης στο­μα­τί­τι­δα)
• Νο­σή­μα­τα ο­δόν­των

3.   Α­ΠΟ ΤΟΥΣ ΕΝ­ΔΟ­ΚΡΙ­ΝΕΙΣ Α­ΔΕ­ΝΕΣ

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Σακ­χα­ρώ­δης δι­α­βή­της
• Υ­περ­θυ­ρε­ο­ει­δι­σμός

4.   Α­ΠΟ ΤΟ ΑΙ­ΜΟ­ΠΟΙ­Η­ΤΙ­ΚΟ-ΛΕΜ­ΦΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

• Η­ω­σι­νο­φι­λί­α
• θρομ­βο­πε­νί­α (σπά­νια)
• Λευ­κο­πε­νί­α (<2.000 g/l) (σπά­νια)

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Α­ναι­μί­α
• Εκ­χυ­μώ­σεις

5.   ΔΙ­Α­ΤΑ­ΡΑ­ΧΕΣ ΜΕ­ΤΑ­ΒΟ­ΛΙ­ΣΜΟΥ ΚΑΙ ΘΡΕ­ΨΗΣ

• Υ­πο­κα­λι­αι­μί­α (1%)
• Α­πώ­λεια βά­ρους (2%) (C­o­b­l­yn JS et al, 2001)

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Αύ­ξη­ση C­PK
• Πε­ρι­φε­ρι­κό οί­δη­μα
• Υ­περ­γλυ­και­μί­α
• Υ­περ­λι­πι­δαι­μί­α

6.   Α­ΠΟ ΤΟ ΜΥ­Ο­ΣΚΕ­ΛΕ­ΤΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Αρ­θρί­τι­δα
• Θυ­λα­κί­τι­δα
• Μυ­ϊ­κές συ­σπά­σεις
• Ο­στι­κή νέ­κρω­ση
• Ο­στι­κά άλ­γη
• Ρή­ξη τε­νόν­των 

7.   Α­ΠΟ ΤΟ ΝΕΥ­ΡΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Άγ­χος
• Κα­τά­θλι­ψη
• Ξη­ρο­στο­μί­α
• Α­ϋ­πνί­α
• Νευ­ραλ­γί­α
• Νευ­ρί­τι­δα
• Δι­α­τα­ρα­χές ύ­πνου
• Ε­φι­δρώ­σεις
• Ί­λιγ­γος

8.   Α­ΠΟ ΤΟ Α­ΝΑ­ΠΝΕΥ­ΣΤΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

• Βρογ­χί­τι­δα (8%)
• Βή­χας (5%)
• Α­να­πνευ­στι­κές λοι­μώ­ξεις (27%)
• Φα­ρυγ­γί­τι­δα (3%)
• Ά­σθμα
• Δύ­σπνοι­α
• Ρι­νορ­ρα­γί­α
• Πνευ­μο­νί­α (2%)
• Ρι­νί­τι­δα (2%)
• Κολ­πί­τι­δα (1%)

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

9.   Α­ΠΟ ΤΟ ΔΕΡ­ΜΑ-ΒΛΕΝ­ΝΟ­ΓΟ­ΝΟΥΣ

• Α­λω­πε­κί­α (17%)
• Έκ­ζε­μα (3%)
• Κνη­σμός (6%)
• Ε­ξάν­θη­μα (11%)
• Ξη­ρο­δερ­μί­α (3%)

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Α­κμή
• Δερ­μα­τί­τι­δα εξ ε­πα­φής
• Μυ­κη­τι­α­σι­κή δερ­μα­τί­τι­δα
• Α­πο­χρω­μα­τι­σμός μαλ­λι­ών - δέρματος
• Αι­μά­τω­μα
• Α­πλός έρ­πη­τας
• Έρ­πη­τας ζω­στή­ρας
• Νο­σή­μα­τα ο­νύ­χων
• Δερ­μα­τι­κά-υ­πο­δό­ρια ο­ζί­δια
• Κη­λι­δο­βλα­τι­δώ­δες ε­ξάν­θη­μα
• Δερ­μα­τι­κές ε­ξελ­κώ­σεις

10.   Α­ΠΟ ΤΑ ΑΙ­ΣΘΗ­ΤΗ­ΡΙΑ ΟΡ­ΓΑ­ΝΑ

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Θό­λω­ση ό­ρα­σης
• Κα­ταρ­ρά­κτης
• Ε­πι­πε­φυ­κί­τι­δα
• Ο­πτι­κές δι­α­τα­ρα­χές
• Δι­α­τα­ρα­χές γεύ­σης

11.   Α­ΠΟ ΤΟ ΟΥ­ΡΟ­ΠΟΙ­Η­ΤΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Πρω­τε­ϊ­νου­ρί­α
• Κυ­στί­τι­δα
• Δυ­σου­ρί­α
• Αι­μα­του­ρί­α
• Δι­α­τα­ρα­χές εμ­μη­νορ­ρυ­σί­ας
• Κολ­πι­κή καν­τι­τί­α­ση
• Νο­σή­μα­τα προ­στά­τη
• Συ­χνου­ρί­α

12.  Α­ΠΟ ΤΟ Η­ΠΑΡ

• Τραν­σα­μι­να­σαι­μί­α
• Αύ­ξη­ση αλ­κα­λι­κής φω­σφα­τά­σης και χο­λε­ρυ­θρί­νης (σπά­νια)
• Η­πα­τί­τι­δα και ί­κτε­ρος/χο­λό­στα­ση (σπά­νια)
• Η­πα­τι­κή α­νε­πάρ­κεια και ο­ξεί­α η­πα­τι­κή νέ­κρω­ση (σπα­νι­ό­τα­τα)

13.  ΚΑ­ΚΟ­Η­ΘΗ ΝΟ­ΣΗ­ΜΑ­ΤΑ

14.  ΑΛ­ΛΕΣ

• Αλ­λερ­γι­κές αν­τι­δρά­σεις (1%)
• Α­σθέ­νεια (3%)
• Κοι­λια­κός πό­νος (6%)
• Ο­σφυ­αλ­γί­α (8%)
• Α­να­φυ­λα­κτι­κή αν­τί­δρα­ση
• Κνί­δω­ση
• Υ­πο­φω­σφα­ται­μί­α

Συ­χνό­τη­τα 1-3%

• Α­πό­στη­μα
• Κύ­στη
• Πυ­ρε­τός
• Κή­λη
• Κα­κου­χί­α
• Άλ­γος στον αυ­χέ­να ή την πύ­ε­λο

 Α­ΠΟ ΤΟ Η­ΠΑΡ

• Τραν­σα­μι­να­σαι­μί­α : Η λε­φλου­νο­μί­δη προκαλεί συ­χνά αύ­ξη­ση των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων και ει­δι­κό­τε­ρα της S­G­PT και της S­G­OT. Η αύ­ξη­ση των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων εί­ναι μι­κρή (ί­ση έ­ως μι­κρό­τε­ρη α­πό το 2πλάσιο των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων) και υ­πο­χω­ρεί συ­νή­θως πα­ρά την συ­νέ­χι­ση του φαρ­μά­κου. Με­γά­λη αύ­ξη­ση της S­G­PT ή της S­G­OT (> 3πλάσιο των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων) έ­χει α­να­φερ­θεί στο 1.5-4.4 ή 1.4-2.2% των α­σθε­νών που θεραπεύονται με λε­φλου­νο­μί­δη, αν­τί­στοι­χα.Τα η­πα­τι­κά έν­ζυ­μα ε­πι­στρέ­φουν συ­νή­θως σε ε­πί­πε­δα ί­σα ή, λι­γό­τε­ρο συ­χνά, με­γα­λύ­τε­ρα α­πό το 2πλάσιο των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων με την συ­νέ­χι­ση της θε­ρα­πεί­ας σε μι­κρό­τε­ρες δό­σεις ή με την δι­α­κο­πή της λε­φλου­νο­μί­δης.
• Αύ­ξη­ση αλ­κα­λι­κής φω­σφα­τά­σης και χο­λε­ρυ­θρί­νης (σπά­νια). Σ΄έ­ναν α­σθε­νή, η βι­ο­ψί­α του ή­πα­τος έ­δει­ξε ή­πια ί­νω­ση βαθ­μού Ι­Ι­ΙΑ κα­τά R­o­e­n­i­gk (S­t­r­a­nd V et al, 1999).
• Η­πα­τί­τι­δα και ί­κτε­ρος/χο­λό­στα­ση (σπά­νια) και ε­ξαι­ρε­τι­κά σπά­νια η­πα­τι­κή α­νε­πάρ­κεια και ο­ξεί­α η­πα­τι­κή νέ­κρω­ση, με κα­κή ε­νί­ο­τε κα­τά­λη­ξη. Έ­χουν α­να­φερ­θεί συ­νή­θως στη διά­ρκεια των 6 πρώ­των μη­νών της θε­ρα­πεί­ας με άλ­λα ταυ­τό­χρο­να η­πα­το­το­ξι­κά φάρ­μα­κα (π. χ. με­θο­τρε­ξά­τη), αν και δεν α­πο­κλεί­ε­ται να σχε­τί­ζον­ταν ά­με­σα αι­τι­ο­λο­γι­κά με την λε­φλου­νο­μί­δη.

Μέ­χρι τώ­ρα έ­χουν α­να­φερ­θεί 65 πε­ρι­πτώ­σεις σο­βα­ρής αύ­ξη­σης των η­πα­τι­κών δο­κι­μα­σι­ών και 64 άλ­λων σο­βα­ρών η­πα­τι­κών ε­πι­πλο­κών σε σύ­νο­λο 104.300 α­τό­μων που έ­χουν θε­ρα­πευ­θεί με λε­φλου­νο­μί­δη σ΄ο­λό­κλη­ρο τον κό­σμο. Α­πό τις πε­ρι­πτώ­σεις αυ­τές, οι 15 εί­χαν θα­να­τη­φό­ρα έκ­βα­ση. Εν­νέ­α α­πό τους α­σθε­νείς αυ­τούς α­πε­βί­ω­σαν α­πό η­πα­τι­κή α­νε­πάρ­κεια, 3, α­πό «η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τα», 1, α­πό η­πα­τί­τι­δα, 1, α­πό χο­λο­στα­τι­κό ί­κτε­ρο και 1, α­πό αυ­ξη­μέ­νες η­πα­τι­κές δο­κι­μα­σί­ες.

Σε 10 πε­ρι­πτώ­σεις, οι ηπατικές επιπλοκές δεν ή­ταν η ά­με­ση αι­τί­α θα­νά­του και σε ό­λες, η αι­τι­ο­λο­γι­κή τους συ­σχέ­τι­ση με την λε­φλου­νο­μί­δη δεν α­πο­δεί­χθη­κε, δε­δο­μέ­νου ό­τι εί­χαν ηπατικά νοσήματα και άλ­λα προϋπάρχοντα νο­σή­μα­τα (π.χ. καρ­δια­κή α­νε­πάρ­κεια, λοί­μω­ξη/ση­ψαι­μί­α, πνευ­μο­νι­κή α­νε­πάρ­κεια, παγ­κρε­α­τί­τι­δα) ή/και θε­ρα­πεύ­ον­ταν και με άλ­λα η­πα­το­το­ξι­κά φάρ­μα­κα ή δεν α­κο­λού­θη­σαν τις συ­νι­στώ­με­νες εν­δεί­ξεις της θε­ρα­πεί­ας με λε­φλου­νο­μί­δη.

ΚΑ­ΚΟ­Η­ΘΗ ΝΟ­ΣΗ­ΜΑ­ΤΑ

Ό­πως μερικά άλλα α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κά φάρ­μα­κα, η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να έ­χει α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κή δρά­ση, αν και δεν συν­δέ­ε­ται με ση­μαν­τι­κή αύ­ξη­ση της συ­χνό­τη­τας α­νά­πτυ­ξης κα­κο­ή­θων νο­ση­μά­των. Πάν­τως, δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί κα­τά πό­σον συ­νο­δεύ­ε­ται α­πό αυ­ξη­μέ­νο κίν­δυ­νο α­νά­πτυ­ξης κα­κο­ή­θων νο­ση­μά­των σε μα­κρο­χρό­νια χο­ρή­γη­ση.

Α­ΠΟ ΤΟ ΑΙ­ΜΟ­ΠΟΙ­Η­ΤΙ­ΚΟ ΣΥ­ΣΤΗ­ΜΑ

H λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α (A­u­er J et al, 2000). Η ε­πι­πλο­κή αυ­τή έ­χει α­να­φερ­θεί συ­χνό­τε­ρα σε πε­ρι­πτώ­σεις που η λε­φλου­νο­μί­δη χο­ρη­γή­θη­κε ταυ­τό­χρο­να ή α­μέ­σως με­τά α­πό έ­ναν άλ­λο α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κό πα­ρά­γον­τα ή DMARD ή αν­τι­κα­τα­στά­θη­κε α­πό έ­να άλ­λο DMARD με γνω­στή αι­μα­το­λο­γι­κή το­ξι­κό­τη­τα (ό­πως π.χ. με­θο­τρε­ξά­τη) (M­l­a­d­e­n­o­v­ic V  et al, 1995; P­r­a­k­a­sh A a­nd J­a­r­v­is B, 1999). Σε με­ρι­κές πε­ρι­πτώ­σεις, οι α­σθε­νείς εί­χαν ι­στο­ρι­κό κλι­νι­κά ση­μαν­τι­κής αι­μα­το­λο­γι­κής δι­α­τα­ρα­χής.

 ΑΛ­ΛΕΣ 

• Υ­ψη­λός πυ­ρε­τός, φω­το­φο­βί­α, θρομ­βο­κυτ­τά­ρω­ση και λευ­κο­κυτ­τά­ρω­ση, σ΄έ­ναν α­σθε­νή θε­ρα­πευ­ό­με­νο με 30 mg λε­φλου­νο­μί­δης η­με­ρη­σί­ως (K­o­e­n­ig AS a­nd A­b­r­u­z­zo JL, 2002). 
• Δερ­μα­τι­κό έλ­κος (M­c­C­oy CM, 2002)
•  Γυ­ρο­ει­δής α­λω­πε­κί­α (G­o­t­t­e­n­b­e­rg JE et al, 2002)

ΠΑ­ΡΕΜ­ΒΑ­ΣΗ ΣΕ ΕΡ­ΓΑ­ΣΤΗ­ΡΙΑ­ΚΕΣ ΔΟ­ΚΙ­ΜΑ­ΣΙ­ΕΣ

Δεν έ­χει α­να­φερ­θεί.

Υ­ΠΕΡ­ΔΟ­ΣΟ­ΛΟ­ΓΙΑ

Εκ­δη­λώ­σεις : Στα ζώ­α, η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει μεί­ω­ση της κι­νη­τι­κό­τη­τας, δα­κρύρ­ροι­α, ε­μέ­τους, τρό­μο, σπα­σμούς και έλ­κος του πυ­λω­ρού. Σε πον­τι­κούς και α­ρου­ραί­ους, η ε­λά­χι­στη το­ξι­κή δό­ση της p­er os χο­ρη­γού­με­νης λε­φλου­νο­μί­δης εί­ναι 200-500 ή 100 mg/kg, αν­τί­στοι­χα. Σε πον­τι­κούς, α­ρου­ραί­ους και κου­νέ­λια, η L­D­50 της p­er os χο­ρη­γού­με­νης λε­φλου­νο­μί­δης εί­ναι 445, 235, or 132 mg/kg, αν­τί­στοι­χα.

Στον άν­θρω­πο, δεν υ­πάρ­χει εμ­πει­ρί­α α­πό την υ­πέρ­βα­ση της δο­σο­λο­γί­ας με την λε­φλου­νο­μί­δη. Η ο­ξεί­α θα­να­τη­φό­ρα δό­ση της λε­φλου­νο­μί­δης στον άν­θρω­πο δεν εί­ναι γνω­στή.

Θε­ρα­πεί­α :

• Χο­λε­στυ­ρα­μί­νη ή ε­νερ­γός άν­θρα­κας, για να ε­πι­τα­χυν­θεί η α­πο­βο­λή της λε­φλου­νο­μί­δης.
• Υ­πο­στη­ρι­κτι­κή και συμ­πτω­μα­τι­κή α­γω­γή 
• Στε­νή πα­ρα­κο­λού­θη­ση του α­σθε­νούς.

ΚΥ­Η­ΣΗ

Στα ζώ­α : Σε α­ρου­ραί­ους και κου­νέ­λια, η λε­φλου­νο­μί­δη, χο­ρη­γού­με­νη p­er os σε δό­ση 1 mg/ kg, δεν προ­κα­λεί βλά­βη του εμ­βρύ­ου. Ε­άν ό­μως χο­ρη­γη­θεί σε δό­ση 15 mg/kg/24ωρο (ι­σο­δύ­να­μη με την συ­στη­μα­τι­κή έκ­θε­ση πε­ρί­που 10% των ε­πι­πέ­δων του Μ1 στον άν­θρω­πο με βά­ση την A­UC) στη διά­ρκεια της ορ­γα­νο­γέ­νε­σης, προ­κα­λεί συγ­γε­νείς α­νω­μα­λί­ες (κυ­ρί­ως α­νο­φθαλ­μί­α ή μι­κρο­φθαλ­μί­α και ε­σω­τε­ρι­κό υ­δρο­κέ­φα­λο), αύ­ξη­ση της συ­χνό­τη­τας του εμ­βρυ­ϊ­κού θα­νά­του και μεί­ω­ση του σω­μα­τι­κού βά­ρους των ε­πι­ζών­των βρε­φών και της μη­τέ­ρας.

Σε κου­νέ­λια, χο­ρη­γού­με­νη p­er os στη διά­ρκεια της ορ­γα­νο­γέ­νε­σης σε δό­σεις 10 mg/kg/24ω-ρο (έκ­θε­ση ι­σο­δύ­να­μη με την μέ­γι­στη αν­θρώ­πι­νη έκ­θε­ση στον M1 με βά­ση την AUC), μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει αγ­κύ­λω­ση και δυ­σπλα­σί­α του στέρ­νου του εμβρύου.

Σε θή­λεις α­ρου­ραί­ους, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­σεις 1.25 mg/kg/24ωρο (συ­στη­μα­τι­κή έκ­θε­ση πε­ρί­που 1% των ε­πι­πέ­δων της αν­θρώ­πι­νης έκ­θε­σης στον M1 με βά­ση την A­UC) 14 η­μέ­ρες πριν α­πό την γο­νι­μο­ποί­η­ση και μέ­χρι τέ­λους της γα­λου­χί­ας, μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά (>90%) την νε­ο­γνι­κή ε­πι­βί­ω­ση. Σε άρ­ρε­νες και θή­λεις α­ρου­ραί­ους, σε δό­σεις έ­ως 4 mg/kg (ι­σο­δύ­να­μες με 3.3% του M1 στον άν­θρω­πο με βά­ση την A­UC), δεν ε­ξα­σθε­νεί την γο­νι­μό­τη­τα.

Στον άν­θρω­πο : Δεν υ­πάρ­χουν ε­παρ­κείς και κα­λά ε­λεγ­χό­με­νες πλη­ρο­φο­ρί­ες για τις ε­πι­πτώ­σεις της λε­φλου­νο­μί­δης στις έγ­κυ­ες γυ­ναί­κες. Οι γυ­ναί­κες α­να­πα­ρα­γω­γι­κής η­λι­κί­ας μπο­ρούν να θε­ρα­πευ­θούν με λε­φλου­νο­μί­δη εφ΄ό­σον δεν εί­ναι έγ­κυ­ες και ε­φαρ­μό­ζουν ε­παρ­κή αν­τι­σύλ­λη­ψη. Οι γυ­ναί­κες αυ­τές πρέ­πει να ε­νη­με­ρώ­νον­ται για τις σο­βα­ρές βλά­βες που μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει η λε­φλου­νο­μί­δη στο έμ­βρυ­ο. Με­τά την δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου, οι κα­τα­σκευα­στές συ­νι­στούν στις γυ­ναί­κες α­να­πα­ρα­γω­γι­κής η­λι­κί­ας να α­κο­λου­θούν την δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης για να μει­ω­θούν οι συγ­κεν­τρώ­σεις του M1 στο πλά­σμα σε μη α­νι­χνεύ­σι­μα ε­πί­πε­δα (<0.02 μg/l), τα ο­ποί­α, ό­πως έ­χει δει­χθεί στα πει­ρα­μα­τό­ζω­α, δεν εί­ναι ε­πι­βλα­βή στο έμ­βρυ­ο.

Οι γυ­ναί­κες που παίρ­νουν λε­φλου­νο­μί­δη, εφ΄ό­σον έ­χουν κα­θυ­στέ­ρη­ση της έμ­μη­νης ρύ­σης ή πι­θα­νή εγκυμοσύνη, πρέ­πει να κά­νουν τέστ κύ­η­σης και, ε­άν εί­ναι θε­τι­κό, να συ­ζη­τή­σουν με τον για­τρό τους τον κίν­δυ­νο για το κύ­η­μα. Με­τά την αρ­χι­κή κα­θυ­στέ­ρη­ση του κύ­κλου, μπο­ρεί, εφ΄ό­σον με την δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης μει­ω­θούν τα­χέ­ως τα ε­πί­πε­δα του M1, να πε­ρι­ο­ρι­σθεί ο κίν­δυ­νος της λε­φλου­νο­μί­δης για το έμ­βρυ­ο.

H λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει βλά­βη του εμ­βρύ­ου ε­άν χο­ρη­γη­θεί στη διά­ρκεια της κύ­η­σης. Σε έγ­κυ­ες γυ­ναί­κες, ε­πει­δή οι κίν­δυ­νοι της θε­ρα­πεί­ας με λε­φλου­νο­μί­δη υ­περ­φα­λαγ­γί­ζουν κά­θε πι­θα­νό ό­φε­λος, η λε­φλου­νο­μί­δη δεν πρέπει να χορηγείται. Ε­άν χορηγηθεί στη διάρκεια της κύ­η­σης ή οι γυ­ναί­κες συλ­λά­βουν ε­νώ παίρνουν λε­φλου­νο­μί­δη, πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται και η α­σθε­νής να ε­νη­με­ρώ­νε­ται για τον δυ­νη­τι­κό κίν­δυ­νο για το έμ­βρυ­ο.

Στους άν­δρες, δεν υ­πάρ­χουν ε­παρ­κείς πλη­ρο­φο­ρί­ες κα­τά πό­σον η λε­φλου­νο­μί­δη συν­δέ­ε­ται με αυ­ξη­μέ­νο κίν­δυ­νο εμ­βρυ­ο­το­ξι­κό­τη­τας. Για να ε­λα­χι­στο­ποι­η­θεί ο πι­θα­νός αυ­τός κίν­δυ­νος, οι άν­δρες που ε­πι­θυ­μούν να τε­κνο­ποι­ή­σουν πρέ­πει να δι­α­κό­πτουν την λε­φλου­νο­μί­δη και να α­κο­λου­θούν την δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης.

ΓΑ­ΛΟΥ­ΧΙΑ

Η λε­φλου­νο­μί­δη δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον α­πεκ­κρί­νε­ται στο μη­τρι­κό γά­λα, γι΄ αυ­τό και δεν πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται στη διά­ρκεια της γα­λου­χί­ας. Ε­πει­δή πολ­λά φάρ­μα­κα α­πεκ­κρί­νον­ται στο μη­τρι­κό γά­λα και η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει σο­βα­ρές ε­πι­πλο­κές σε βρέ­φη που θη­λά­ζουν, πρέ­πει να α­πο­φα­σι­σθεί κα­τά πό­σον θα συ­νε­χι­σθεί ο θη­λα­σμός ή θα χο­ρη­γη­θεί η λε­φλου­νο­μί­δη, λαμ­βά­νον­τας υ­πό­ψη την ση­μα­σί­α του φαρ­μά­κου για την μη­τέ­ρα.

ΠΡΟ­ΕΙ­ΔΟ­ΠΟΙ­Η­ΣΕΙΣ - ΠΡΟ­ΦΥ­ΛΑ­ΞΕΙΣ

Νε­ο­γνά : Η λε­φλου­νο­μί­δη δεν συ­νι­στά­ται στα νε­ο­γνά.

Παι­διά : Η α­σφά­λεια και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα της λε­φλου­νο­μί­δης δεν έ­χει με­λε­τη­θεί στην παι­δι­κή η­λι­κί­α, γι΄αυ­τό και η χο­ρή­γη­σή της σε παι­διά η­λι­κί­ας < 18 ε­τών δεν συ­νι­στά­ται.

Η­λι­κι­ω­μέ­νοι : Η α­σφά­λεια και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα της λε­φλου­νο­μί­δης δεν έ­χει με­λε­τη­θεί σε ά­το­μα με­γά­λης η­λι­κί­ας. Η φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή της λε­φλου­νο­μί­δης δεν δι­α­φέ­ρει στους η­λι­κι­ω­μέ­νους συγ­κρι­τι­κά με νε­ό­τε­ρους, γι΄αυ­τό και οι κα­τα­σκευα­στές του φαρ­μά­κου δεν συ­νι­στούν α­να­προ­σαρ­μο­γή της δο­σο­λο­γί­ας σε α­σθε­νείς η­λι­κί­ας > 65 ε­τών.

Κύ­η­ση : Η λε­φλου­νο­μί­δη έ­χει εμ­βρυ­ο­το­ξι­κή και τε­ρα­το­γό­νο δρά­ση, γι΄αυ­τό και δεν πρέ­πει να χο­ρη­γεί­ται στη διά­ρκεια της εγ­κυ­μο­σύ­νης ή σε γυ­ναί­κες α­να­πα­ρα­γω­γι­κής η­λι­κί­ας, ε­κτός ε­άν έ­χει α­πο­κλει­σθεί η πι­θα­νό­τη­τα κύ­η­σης και ε­φαρ­μό­ζε­ται α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή αν­τι­σύλ­λη­ψη.

Γα­λου­χί­α : Η λε­φλου­νο­μί­δη δεν συ­νι­στά­ται στη διά­ρκεια της γα­λου­χί­ας.

Εμ­βο­λια­σμοί : Δεν υ­πάρ­χουν πλη­ρο­φο­ρί­ες για την α­σφά­λεια και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα των εμ­βο­λια­σμών σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με λε­φλου­νο­μί­δη. Η λε­φλου­νο­μί­δη, αν και α­νο­σο­τρο­πο­ποι­η­τι­κός πα­ρά­γον­τας, δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον ε­πη­ρε­ά­ζει την αυ­το­ά­νο­ση α­πάν­τη­ση στα εμ­βό­λια ή την συ­χνό­τη­τα και βα­ρύ­τη­τα των ε­πι­πλο­κών των εμ­βο­λια­σμών.

Οι κα­τα­σκευα­στές του φαρ­μά­κου συ­νι­στούν να α­πο­φεύ­γον­ται οι εμ­βο­λια­σμοί με ζών­τες ι­ούς σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με λε­φλου­νο­μί­δη. Στους α­σθε­νείς αυ­τούς θα πρέ­πει να λαμ­βά­νε­ται υ­πό­ψη ο μα­κρός t(1/2) της λε­φλου­νο­μί­δης, ε­άν με­τά την δι­α­κο­πή της προ­βλέ­πε­ται εμ­βο­λια­σμός με ζών­τα εμ­βό­λια.

Δερ­μα­τι­κές ε­πι­πλο­κές : Η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί σπά­νια να προ­κα­λέ­σει σύν­δρο­μο Stevens-Johnson και το­ξι­κή ε­πι­δερ­μό­λυ­ση. Γι΄αυ­τό και οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν λε­φλου­νο­μί­δη πρέ­πει να ε­νη­με­ρώ­νον­ται ό­τι μπο­ρεί να εμ­φα­νί­σουν τις σπά­νι­ες αυ­τές, αλ­λά σο­βα­ρές, ε­πι­πλο­κές και να α­να­φέ­ρουν στο για­τρό τους κά­θε δερ­μα­τι­κό ε­ξάν­θη­μα ή αλ­λοι­ώ­σεις των βλεν­νο­γό­νων. Ε­άν εμ­φα­νι­σθούν οι αν­τι­δρά­σεις αυ­τές, πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται α­μέ­σως η λε­φλου­νο­μί­δη και να α­κο­λου­θεί­ται η δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης.

Νε­φρι­κά νο­σή­μα­τα : Σε αι­μο­κα­θαι­ρό­με­νους α­σθε­νείς, με­τά α­πό την χο­ρή­γη­ση ε­φά­παξ δό­σε­ων λε­φλου­νο­μί­δης, το δε­σμευ­μέ­νο κλά­σμα το Μ1 στο πλά­σμα δι­πλα­σι­ά­ζε­ται. Σε α­σθε­νείς με νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια, η λε­φλου­νο­μί­δη πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­εί­ται με προ­σο­χή για­τί δεν υ­πάρ­χει κλι­νι­κή εμ­πει­ρί­α, αν και οι κα­τα­σκευα­στές του φαρμάκου δεν συ­νι­στούν τρο­πο­ποί­η­ση της δό­σης του.

Η­πα­τι­κά νο­σή­μα­τα : Η λε­φλου­νο­μί­δη με­τα­βο­λί­ζε­ται, α­πο­βάλ­λε­ται και ε­πα­να­κυ­κλο­φο­ρεί μέ­σω του ή­πα­τος, γι΄αυ­τό και αν­τεν­δεί­κνυ­ται σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρές δι­α­τα­ρα­χές της η­πα­τι­κής λει­τουρ­γί­ας ή οροθετικούς για η­πα­τί­τι­δα Β ή C.

Οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν λε­φλου­νο­μί­δη εμ­φα­νί­ζουν συ­χνά τραν­σα­μι­να­σαι­μί­α, γι΄αυ­τό και πρέ­πει να πα­ρα­κο­λου­θούν­ται με προ­σο­χή για ση­μεί­α η­πα­το­το­ξι­κό­τη­τας. Η αύ­ξη­ση των τραν­σα­μι­να­σών εί­ναι συ­νή­θως μι­κρή (2πλάσια των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων) και συ­νή­θως υ­πο­χω­ρεί πα­ρά την συ­νέ­χι­ση του φαρ­μά­κου. Σπά­νια, εί­ναι με­γά­λη (3 φο­ρές με­γα­λύ­τε­ρη α­πό τα α­νώ­τε­ρα φυ­σι­ο­λο­γι­κά ό­ρια), αλ­λά ε­πα­νέρ­χε­ται σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ε­πί­πε­δα με­τά α­πό ε­λάτ­τω­ση της δό­σης ή δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου.

Γι΄ αυ­τό και οι τραν­σα­μι­νά­σες (ι­δι­αί­τε­ρα η SGPT) πρέ­πει να προσ­δι­ο­ρί­ζον­ται πριν α­πό την έ­ναρ­ξη και στη διά­ρκεια της θε­ρα­πεί­ας με λε­φλου­νο­μί­δη. Στην αρ­χι­κή φά­ση της θε­ρα­πεί­ας, η SGPT πρέ­πει να προσ­δι­ο­ρί­ζε­ται του­λά­χι­στον μί­α φο­ρά τον μή­να ή συ­χνό­τε­ρα κα­τά τους πρώ­τους 6 μή­νες της α­γω­γής και στη συ­νέ­χεια κά­θε 8 ε­βδο­μά­δες. Ε­άν τα ε­πί­πε­δά της δι­α­τη­ρούν­ται στα­θε­ρά στη διά­ρκεια της αρ­χι­κής φά­σης, η συ­χνό­τη­τα των ε­πό­με­νων με­τρή­σε­ων προσ­δι­ο­ρί­ζε­ται με βά­ση την κλι­νι­κή κα­τά­στα­ση του α­σθε­νούς.

Ε­άν η SGPT υ­περ­βαί­νει κα­τά 2 φο­ρές τα α­νώ­τε­ρα φυ­σι­ο­λο­γι­κά ό­ρια, η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί σε μι­κρό­τε­ρη δό­ση (10 mg/24ωρο) και κά­τω α­πό ε­βδο­μα­δια­ία πα­ρα­κο­λού­θη­ση. Ε­άν ό­μως, πα­ρά την μεί­ω­ση της δό­σης σε 10 mg/24ωρο, συ­νε­χί­ζει να υ­περ­βαί­νει το 2πλά­σιο (αλ­λά ≤ 3πλάσιο) των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων συ­νι­στά­ται βι­ο­ψί­α ή­πα­τος, ε­άν εί­ναι ε­πι­θυ­μη­τή η συ­νέ­χι­ση της θε­ρα­πεί­ας με λε­φλου­νο­μί­δη.

Ε­άν, πα­ρά την μεί­ω­ση της δό­σης, η SGPT συ­νε­χί­ζει να υ­περ­βαί­νει το 3πλάσιο των α­νώ­τε­ρων φυ­σι­ο­λο­γι­κών ο­ρί­ων, πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται η λε­φλου­νο­μί­δη, να α­κο­λου­θεί­ται η δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης, ο α­σθε­νής να πα­ρα­κο­λου­θεί­ται στε­νά και να χο­ρη­γεί­ται, ε­άν χρει­ά­ζε­ται, ε­πι­πρό­σθε­τα χο­λε­στυ­ρα­μί­νη.

Αι­μα­το­λο­γι­κές ε­πι­πλο­κές : Η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί σπά­νια να προ­κα­λέ­σει παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νία. Οι πε­ρισ­σό­τε­ρες πε­ρι­πτώ­σεις έ­χουν α­να­φερ­θεί σε α­σθε­νείς που θε­ρα­πεύ­θη­καν με λε­φλου­νο­μί­δη ταυ­τό­χρο­να ή α­μέ­σως με­τά α­πό έ­ναν άλ­λο α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κό πα­ρά­γον­τα ή DMARD με γνωστή αι­μα­το­λο­γι­κή το­ξι­κό­τη­τα (π.χ. με­θο­τρε­ξά­τη) ή σε α­σθε­νείς με ι­στο­ρι­κό κλι­νι­κά σο­βα­ρής αι­μα­το­λο­γι­κής δι­α­τα­ρα­χής.

Οι α­σθε­νείς αυ­τοί πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­ούν την λε­φλου­νο­μί­δη με προ­σο­χή και κά­τω α­πό συ­χνή κλι­νι­κή και αι­μα­το­λο­γι­κή πα­ρα­κο­λού­θη­ση και να α­να­φέ­ρουν στο για­τρό τους κά­θε πι­θα­νή εκ­δή­λω­ση παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­ας (π.χ. εύ­κο­λους μώ­λω­πες, συ­χνές λοι­μώ­ξεις, ω­χρό­τη­τα, α­συ­νή­θι­στη κό­πω­ση). Ε­άν υ­πάρ­χουν εν­δεί­ξεις κα­τα­στο­λής του μυ­ε­λού πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται η λε­φλου­νο­μί­δη και να α­κο­λου­θεί­ται η δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης.

Κα­κο­ή­θη νο­σή­μα­τα : Ο κίν­δυ­νος α­νά­πτυ­ξης κα­κο­ή­θων νο­ση­μά­των, ι­δι­αί­τε­ρα λεμ­φο­ϋ­περ­πλα­στι­κών, εί­ναι γε­νι­κά με­γα­λύ­τε­ρος σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κά. Η θε­ρα­πεί­α με λε­φλου­νο­μί­δη δεν συν­δέ­ε­ται με κα­κο­ή­θη ή λεμ­φο­ϋ­περ­πλα­στι­κά νο­σή­μα­τα σε αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα, αν και χρει­ά­ζον­ται μα­κρο­πρό­θε­σμες με­λέ­τες για να προσ­δι­ο­ρι­σθεί κα­τά πό­σον ε­πη­ρε­ά­ζει την συ­χνό­τη­τα των νο­ση­μά­των αυ­τών. Πάν­τως, λό­γω των δυ­νη­τι­κών α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κών της ι­δι­ο­τή­των, δεν συ­νι­στά­ται σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρή α­νο­σο­α­νε­πάρ­κεια, κα­τα­στο­λή του μυ­ε­λού ή σο­βα­ρή, μη ε­λεγ­χό­με­νη, λοί­μω­ξη.

ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΚΠΛΥΣΗΣ

Σε πε­ρι­πτώ­σεις που εί­ναι ε­πι­θυ­μη­τή ή ε­πι­βάλ­λε­ται τα­χύ­τε­ρη α­πο­μά­κρυν­ση του M1 α­πό τον ορ­γα­νι­σμό, οι κα­τα­σκευα­στές του φαρ­μά­κου συ­νι­στούν την «δι­α­δι­κα­σί­α έκ­πλυ­σης». Ε­άν δεν ε­φαρ­μο­σθεί η δι­α­δι­κα­σί­α αυ­τή και λό­γω της ε­ξα­το­μι­κευ­μέ­νης δι­α­κύ­μαν­σης της κά­θαρ­σης του φαρ­μά­κου, τα ε­πί­πε­δα του M1 στο πλά­σμα α­να­μέ­νε­ται να υ­πο­χω­ρή­σουν σε μη α­νι­χνεύ­σι­μο ύ­ψος (<0.02 mg/l) με­τά α­πό 2 χρό­νια.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

• Γυ­ναί­κες α­να­πα­ρα­γω­γι­κής η­λι­κί­ας που ε­πι­θυ­μούν να τε­κνο­ποι­ή­σουν
• Εγ­κυ­μο­σύ­νη
• Δυ­νη­τι­κά σο­βα­ρές ε­πι­πλο­κές στη διά­ρκεια της θε­ρα­πεί­ας με λε­φλου­νο­μί­δη που ε­πι­βάλ­λουν δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου (ε­πί­μο­νη αύ­ξη­ση η­πα­τι­κών λει­τουρ­γι­κών δο­κι­μα­σι­ών, σο­βα­ρές δερ­μα­τι­κές ή αν­τι­δρά­σεις ευ­αι­σθη­σί­ας, κα­τα­στο­λή μυ­ε­λού, παγ­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α)
• Συ­νέ­χι­ση της θε­ρα­πεί­ας, με­τά την δι­α­κο­πή της λε­φλου­νο­μί­δης, με πα­ρά­γον­τες γνω­στούς για την το­ξι­κή τους δρά­ση στο αι­μο­ποι­η­τι­κό και το ή­παρ (π.χ. με­θο­τρε­ξά­τη)

ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ : 

• Χο­λε­στυ­ρα­μί­νη 24 gr/24ωρο, σε 3 δό­σεις (8 gr/8ωρο) Χ 11 η­μέ­ρες. Δεν χρει­ά­ζε­ται να χο­ρη­γη­θεί ε­πί 11 συ­νε­χείς η­μέ­ρες, ε­κτός ε­άν α­παι­τεί­ται τα­χεί­α μεί­ω­ση των ε­πι­πέ­δων της λε­φλου­νο­μί­δης στο αί­μα.
• Ε­πι­βε­βαί­ω­ση με 2 δι­α­φο­ρε­τι­κές δο­κι­μα­σί­ες, α­φού πα­ρέλ­θει δι­ά­στη­μα του­λά­χι­στον 14 η­με­ρών, ό­τι τα ε­πί­πε­δα της λε­φλου­νο­μί­δης στο αί­μα εί­ναι <0.02 mg/l (0.02 μg/l). Ε­άν υ­περ­βαί­νουν τα 0.02 mg/l, πρέ­πει να χορηγείται συμ­πλη­ρω­μα­τι­κά χο­λε­στυ­ρα­μί­νη.

ΔΟΣΕΙΣ-ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Ρευ­μα­το­ει­δής αρ­θρί­τι­δα

• Δό­ση ε­φό­δου : 100 mg η­με­ρη­σί­ως Χ 3 η­μέ­ρες
• Δό­ση συν­τή­ρη­σης : 20 mg η­με­ρη­σί­ως.

Η λε­φλου­νο­μί­δη μπο­ρεί α­κό­μα να χο­ρη­γη­θεί σε δό­ση 100 mg ε­φά­παξ μια η­μέ­ρα της ε­βδο­μά­δας (π.χ. κά­θε Δευ­τέ­ρα) ε­πί 3 ε­βδο­μά­δες και 20 mg/24ωρο τις υ­πό­λοι­πες η­μέ­ρες της ε­βδο­μά­δας και στη συ­νέ­χεια σε δό­ση 20 mg η­με­ρη­σί­ως (δό­ση συν­τή­ρη­σης).

Σύμ­φω­να με πι­λο­τι­κή με­λέ­τη, η λεφλουνομίδη, σε δό­ση 100 mg/ε­βδο­μά­δα, έ­χει πα­ρό­μοι­α α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα με το κα­θι­ε­ρω­μέ­νο θε­ρα­πευ­τι­κό σχή­μα (Jakez-Ocampo J et al, 2002).

Ε­άν η δό­ση συν­τή­ρη­σης (20 mg/24ωρο) δεν εί­ναι κλι­νι­κά α­νε­κτή (π.χ. λό­γω αύ­ξη­σης των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων), μπο­ρεί να μει­ω­θεί σε 10 mg/24ωρο. Ε­πει­δή η συ­χνό­τη­τα με­ρι­κών ε­πι­πλο­κών αυ­ξά­νε­ται σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις (25 mg/24 ω­ρο), δό­σεις > 20 mg/24ωρο δεν συ­νι­στών­ται.

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δι­σκί­α 10, 20 ή 100 mg : Πε­ρι­έ­χουν ι­σο­δύ­να­μη πο­σό­τη­τα της δρα­στι­κής ου­σί­ας και άλ­λα, α­νε­νερ­γή, συ­στα­τι­κά (κολ­λο­ει­δές δι­ο­ξεί­διο σι­λι­κό­νης, κρο­σπο­βι­δό­νη, υ­δρο­ξυ­προ­πυλ-με­θυλ­κυτ­τα­ρί­νη, μο­νο­ϋ­δρι­κή λα­κτό­ζη, στε­α­ρι­κό μα­γνή­σιο, πο­λυ­αι­θυ­λε­νο­γλυ­κό­λη, πο­βι­δό­νη, ά­μυ­λο, ταλκ και δι­ο­ξεί­διο του τι­τα­νί­ου). Τα δι­σκί­α των 20 mg πε­ρι­έ­χουν και κί­τρι­νο ο­ξεί­διο σι­δή­ρου.

Τα δι­σκί­α της λε­φλου­νο­μί­δης πρέ­πει να φυ­λάσ­σον­ται σε ε­λεγ­χό­με­νη θερ­μο­κρα­σί­α δω­μα­τί­ου 25_^ο C, αν και μπο­ρούν να ε­κτε­θούν σε θερ­μο­κρα­σί­ες κυ­μαι­νό­με­νες α­πό 15-30_^ο C, και α­πό το η­λια­κό φως.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΛΕΦΛΟΥΝΟΜΙΔΗΣ

Η λε­φλου­νο­μί­δη εί­ναι έ­να νέ­ο α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κό φάρ­μα­κο στη θε­ρα­πεί­α της ρευ­μα­το­ει­δούς αρ­θρίρ­τι­δας. Κα­τα­στέλ­λει τις εκ­δη­λώ­σεις και πι­θα­νώς κα­θυ­στε­ρεί την α­κτι­νο­λο­γι­κή ε­ξέ­λι­ξη της νό­σου και εί­ναι ε­ξί­σου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή και α­νε­κτή με την με­θο­τρε­ξά­τη και την σουλ­φα­σα­λα­ζί­νη. Μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί με­τά την α­πο­τυ­χί­α άλ­λων φαρ­μά­κων ή σε α­σθε­νείς με­ρι­κά αν­τα­πο­κρι­νό­με­νους σε άλ­λα αν­τιρ­ρευ­μα­τι­κά φάρ­μα­κα, ό­πως π.χ. μι­κρές δό­σεις με­θο­τρε­ξά­της. Πάν­τως, δεν υ­πάρ­χει αρ­κε­τή εμ­πει­ρί­α με τον συν­δυα­σμό της με άλ­λα αν­τιρ­ρευ­μα­τι­κά φάρ­μα­κα και η τρο­πο­ποι­η­τι­κή της δρά­ση και η μα­κρο­πρό­θε­σμη α­σφά­λειά της δεν έ­χουν τε­κμη­ρι­ω­θεί.