Κολχικίνη (Colchicine)
Η κολχικίνη είναι φαινανθρενικό παράγωγο (ακετυλτριμεθυλοκολχικινικό οξύ), προερχόμενο από τα φυτά της οικογένειας Lily, Colchicum autumnale και Gloriosa superba. Είναι ασθενής αντιφλεγμονώδης παράγοντας, αλλά αναποτελεσματικός στη ΡΑ. Δεν έχει αναλγητικές ή αντιπυρετικές ιδιότητες και δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό ή την αποβολή του ουρικού οξέος, αν και είναι πολύ αποτελεσματική στην ουρική αρθρίτιδα.
Η κολχικίνη έχει όψη ωχροκίτρινης άμορφης σκόνης, η οποία σκουραίνει όταν εκτεθεί στο φως. Διαλύεται στο ύδωρ, τον αιθέρα, την αλκοόλη και το χλωροφόρμιο, αλλά υδρολύεται στο λιγότερο ενεργό συστατικό κολχικείνη από διαλύματα οξέων ή αλκαλίων.
Η κολχικείνη έχει πολύ μικρή θεραπευτική δράση. Μετά από υδρόλυση από ισχυρά οξέα μετατρέπεται σε τριμεθυλοκολχικινικό οξύ. Εχει μοριακό βάρος 399.44.
ΧΗΜΕΙΑ
Χημικό όνομα : (S)-N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo(a)heptalen–7-yl) acetamide
Μοριακός τύπος : C22H25NO6
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ
Η οξεία ουρική αρθρίτιδα είναι αποτέλεσμα φλεγμονώδους αντίδρασης στους κρυστάλλους του ουρικού μονονατρίου, οι οποίοι εναποτίθενται στους αρθρικούς ιστούς ασθενών με αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος στα σωματικά υγρά. Η φλεγμονώδης αυτή αντίδραση οφείλεται στη φαγοκυττάρωση των ουρικών κρυστάλλων από κοκκιοκύτταρα. Ακόμα, στους υμενικούς ιστούς και τα λευκά αιμοσφαίρια τα σχετιζόμενα με φλεγμονώδεις διαδικασίες, η παραγωγή γαλακτικού οξέος αυξάνεται σημαντικά, ευνοώντας την τοπική πτώση του pH και επομένως την εναπόθεση του ουρικού οξέος.
Η κύρια φαρμακολογική δράση της κολχικίνης ασκείται ειδικά στην ουρική αρθρίτιδα. Ο μηχανισμός με τον οποίο η κολχικίνη ανακουφίζει από τις προσβολές της οξείας ουρικής αρθρίτιδας δεν είναι πλήρως γνωστός. Η κολχικίνη έχει ασθενή αντιφλεγμονώδη, αλλ΄όχι αναλγητική, δράση και δεν έχει αποτέλεσμα σε άλλους τύπους πόνου, φλεγμονής ή αρθρίτιδας. Δεν έχει διουρητική δράση και δεν επηρεάζει την νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέος ή τα επίπεδά του ουρικού στο αίμα, όπως και την διαλυτότητα του ουρικού στο πλάσμα ή την σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ
- Μειώνει άμεσα την παραγωγή γαλακτικού οξέος από τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια και έμμεσα εξασθενώντας την φαγοκυττάρωση, αναστέλλοντας τον μεταβολισμό, την κινητικότητα και την χημειοταξία των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων ή/και άλλων λευκοκυτταρικών λειτουργιών (Valerius NH, 1978; Spilberg I et al, 1979; Schreinier A et al, 1980).
Η δράση αυτή διακόπτει τον κύκλο της εναπόθεσης των κρυστάλλων του ουρικού μονονατρίου και την φλεγμονώδη αντίδραση η οποία τροφοδοτεί την προσβολή της οξείας ουρικής αρθρίτιδας. Η οξείδωση της γλυκόζης στα φαγοκυτταρούμενα και μη λευκά αιμοσφαίρια καταστέλλεται από την κολχικίνη, in vitro. Η δράση αυτή μπορεί να εξηγήσει την μειωμένη παραγωγή γαλακτικού οξέος.
Η αναστολή της χημειοταξίας θεωρείται η κύρια αντιφλεγμονώδης δράση της κολχικίνης. Αποδίδεται σε μείωση της έκφρασης των μορίων συγκόλλησης στη μεμβράνη των ουδετεροφίλων ή σε τροποποίηση της παραγωγής κυτταροκινών από τα πολυμορφοπύρηνα (Allen JN et al, 1991).
Σε συγκεντρώσεις 8Χ10-8 Μ, 5Χ10-8 Μ, και 1Χ10-8 Μ, η κολχικίνη καταστέλλει την χημειοταξία την προκαλούμενη από βακτηρίδια ή ορό ενεργοποιημένο από ανοσοσυμπλέγματα ή ενδοτοξίνη, αντίστοιχα.
Σε υγιή άτομα, χορηγούμενη σε δόση 1 mg ημερησίως επί 8 ημέρες, καταστέλλει έντονα την χημειοταξία, η οποία αποκαθίσταται στο φυσιολογικό 48 ώρες μετά την διακοπή του φαρμάκου. Αντίθετα, σε πάσχοντες από οικογενή μεσογειακό πυρετό θεραπευόμενους με κολχικίνη σε δόσεις 0.6-1.8 mg/24ωρο τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια μεταναστεύουν κανονικά σε απάντηση σε χημειοτακτικό ερέθισμα.
Οι ασθενείς που παίρνουν κολχικίνη έχουν σημαντικά λιγότερα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια σε δερματικά «παράθυρα» 24 ώρες μετά την απόξεση (Ehrenfeld M et al, 1980).
Η κολχικίνη καταστέλλει την φαγοκυττάρωση των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων, ανάλογα με τον τύπο των σωματιδίων που προσφέρονται στα κύτταρα, in vitro. Σε συγκεντρώσεις 1Χ10-4 Μ, καταστέλλει την φαγοκυττάρωση κόκκων αμύλου ή ψευδομονάδας aeruginosa από περιτοναϊκό εξίδρωμα πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων κουνελιών, αλλά, σε συγκεντρώσεις 2.5Χ10-3 Μ, δεν φαγοκυτταρώνει τον χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (Chang Y-H, 1968).
Σε ανθρώπινα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια, σε συγκεντρώσεις 6Χ10-3Μ, έχει μικρό αποτέλεσμα στην κατακράτηση των φονευμένων με θερμότητα candida albicans, αλλά καταστέλλει σχεδόν πλήρως την φαγοκυττάρωση των πλαστικών μικροσφαιριδίων (Lehrer RI, 1973).
Η κολχικίνη καταστέλλει ακόμα την φαγοκυττάρωση την συνδεόμενη με την αποκοκκίωση των λυσοσωμάτων και τον σχηματισμό κενοτοπίων, δηλ. την συνένωση των λυσοσωμάτων με το κενοτόπιο που περιέχει το προσληφθέν σωματίδιο, in vitro (Malawista SE and Bodel PT, 1967; Malawista SE, 1975). Κύτταρα προθεραπευμένα με κολχικίνη σε συγκεντρώσεις 2.5Χ10-5 Μ διατηρούν σημαντικά μεγαλύτερη δραστηριότητα από μάρτυρες (Malawista SE, 1975; Malawista BE and Bodel PT, 1967).
Σε ασθενείς με οξεία ουρική αρθρίτιδα θεραπευόμενους με κολχικίνη per os επί μίαν εβδομάδα (6 mg την 1η ημέρα, 1.8 mg/24ωρο στη συνέχεια), ο βαθμός της φαγοκυττάρωσης της ζύμης από πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια προερχόμενα από τους ασθενείς αυτούς καταστέλλεται σημαντικά την 7η ημέρα της θεραπείας.
Η κολχικίνη, σε συγκεντρώσεις 1Χ10-7Μ, δεν επηρεάζει την φαγοκυττάρωση των κρυστάλλων του διϋδρικού πυροφωσφορικού ασβεστίου από ανθρώπινα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια (Spilberg I et al, 1977).
- Μειώνει την συγκόλληση των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων (Penny R et al, 1966 1978). Η δράση αυτή έχει παρατηρηθεί σε νάυλον ίνες (Fordham JN et al, 1981) και σε ύαλο, in vitro, όπως και σε μη πάσχοντες από ουρική αρθρίτιδα (σε δόση 5.5 mg) (Pen-ny R et al, 1966), και σε φυσιολογικούς εθελοντές (σε δόση 1.8 mg).
Κατ΄άλλους, σε ασθενείς με οξεία ουρική αρθρίτιδα η κολχικίνη δεν μειώνει την συγκόλληση των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων μετά από 7 ημέρες θεραπείας.
- Καταστέλλει την απελευθέρωση του χημειοτακτικού πεπτιδίου (Phelps P, 1970; Spilberg I et al, 1979) και των ριζών υπεροξειδίου (Okamura N et al, 1980).
- Αναστέλλει την απελευθέρωση μιας χημειοτακτικής ουσίας (μιας γλυκοπρωτείνης μοριακού βάρους 8.400) των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων στη διάρκεια της φαγοκυττάρωσης των ουρικών κρυστάλλων σε συγκεντρώσεις 1Χ10-6 Μ και την καταστέλλει μερικά σε συγκεντρώσεις 1Χ10-8 Μ (Spilberg I et al, 1979).
- Καταστέλλει την απελευθέρωση της χημειοτακτικής λευκοτριένης Β4 από τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια (Serhan CN et al, 1984)
Οι δράσεις αυτές στα ουδετερόφιλα, με εξαίρεση την καταστολή της χημειοταξίας και της απελευθέρωσης του χημειοτακτικού πεπτιδίου, ασκούνται από συγκεντρώσεις κολχικίνης πολύ μεγαλύτερες από αυτές που επιτυγχάνονται στο αίμα μετά από την per os ή ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου (Wallace SL and Ertel NH, 1973).
- Αποκαθιστά την ανεπάρκεια των Τ-κατασταλτικών κυττάρων και φυσιολογικοποιεί τις παθολογικές σχέσεις των βοηθητικών κυττάρων/κατασταλτικά, σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό, σε δόση 1 mg/24ωρο (Schlesinger M et al, 1983).
- Αναστέλλει την κυτταρική διαίρεση στη μετάφαση παρεμβαίνοντας στην μιτωτική άτρακτο και τον μετασχηματισμό πηκτής γέλης, ο οποίος αναστέλλεται και στα μη διαιρούμενα κύτταρα. Η δράση αυτή έχει παρατηρηθεί σε ιστικές καλλιέργειες και στα κύτταρα ασθενών θεραπευόμενων με κολχικίνη. Κατ΄ άλλους, έχει μικρή σημασία στις θεραπευτικές δόσεις που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Η αντιμιτωτική δραστηριότητα της κολχικίνης δεν σχετίζεται με την αποτελεσματικότητά της στην οξεία ουρική αρθρίτιδα, δεδομένου ότι το τριμεθυλοκολχικινικό οξύ, ένα ανάλογο της κολχικίνης, έχει αντιμιτωτική δράση μόνο σε εξαιρετικά μεγάλες δόσεις.
Οι αντιμιτωτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις της κολχικίνης μπορεί να οφείλονται σε κοινό μηχανισμό δράσης, ο οποίος πιθανώς σχετίζεται με την διάλυση των μικροσωληναρίων των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων από την κολχικίνη. Η αντιμιτωτική δράση της κολχικίνης μπορεί να ευθύνεται για την τοξικότητά της στους πολλαπλασιαζόμενους ιστούς, όπως ο μυελός των οστών, το δέρμα και οι τρίχες.
ΑΛΛΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ :
- Μειώνει την έκκριση ινσουλίνης, θυροξίνης, TSH, αμυλάσης και κατεχολαμινών (Wallace SL, 1974)
- Μειώνει την απελευθέρωση της ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα (Wallace SL, 1974)
- Αναστέλλει την μεταφορά του κολλαγόνου στον εξωκυττάριο χώρο (Wallace SL, 1974)
- Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική κίρρωση και μειώνει την παραγωγή IL-1 από τα μονοκύτταρα (Kershenobich D et al, 1990)
- Συγκεντρώνεται στα κοκκιοκύτταρα σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις απ΄ό, τι στα λεμφομονοπύρηνα κύτταρα, μετά από επανειλημμένη χορήγησή της (Chappey ON et al, 1993). Π.χ. σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό οι συγκεντρώσεις της στα κοκκιοκύτταρα προσεγγίζουν το 3πλάσιο των συγκεντρώσεων στα λεμφομονοπύρηνα. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της κολχικίνης στα κοκκιοκύτταρα μπορεί να ευθύνονται για την αποτελεσματικότητά της στον οικογενή μεσογειακό πυρετό.
- Έχει αντι-ινιδική δράση στο ήπαρ αρουραίων θεραπευόμενων με τετραχλωριούχο άνθρακα (CCl4) και διατηρεί τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων σε φυσιολογικά όρια και την περιεκτικότητα του ήπατος σε γλυκογόνο (Palmerini CA et al, 1996; Nava-Ocampo AA et al, 1997).
- Μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμο σύνδρομο δυσαπορρόφησης, δεδομένου ότι μειώνει την απορρόφηση της βιταμίνης Β12, του λίπους, του νατρίου, του καλίου, του αζώτου, της ξυλόζης και άλλων ενεργά μεταφερόμενων σακχάρων, το οποίο οδηγεί σε ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης και της καροτένης στον ορό. Οι δράσεις αυτές έχουν αποδοθεί σε μεταβολή της λειτουργικής ικανότητας του βλεννογόνου του ειλεού. Η κολχικίνη μειώνει την γαλακτική δεϋδρογενάση και αυξάνει την δραστηριότητα των λυσοσωμικών ενζύμων στον εντερικό βλεννογόνο.
- Προλαβαίνει την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης, πιθανώς λόγω μείωσης του αριθμού των αποπτωτικών κυττάρων (Li C et al, 2002)
- Καταστέλλει νόσημα παρόμοιο με νόσο Peyronie, εάν χορηγηθεί πρώιμα, στους αρουραίους (el-Sakka AI et al, 1999)
- Μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμη δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12, πιθανώς μειώνοντας τον αριθμό των υποδοχέων της βιταμίνης Β12 στον εντερικό βλεννογόνο, σε ινδόχοιρους.
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
Η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί είτε per os, είτε ενδοφλέβια. Μετά την per os χορήγησή της απορροφάται σχετικά ταχέως, αλλά ατελώς, από τον γαστρεντερικό σωλήνα. H ακριβής περιοχή της απορρόφησής της δεν είναι γνωστή, αλλά φαίνεται ότι συντελείται στον ειλεό, δεδομένου ότι συχνά η περιοχή αυτή του εντέρου υπολειτουργεί σε περιπτώσεις χρόνιας υπερδοσολογίας με κολχικίνη (Webb DI et al, 1968). Η βιοδιαθεσιμότητα της κολχικίνης κυμαίνεται μεταξύ 25-50% (Ferron GM et al, 1996).
Σε υγιείς εθελοντές, η κολχικίνη, χορηγούμενη ενδοφλέβια σε δόση 1 mg, φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 0.32+1.17 μg/100 ml (Wallace SL and Ertel NH, 1973). Παρόμοια, 1/2-2 ώρες μετά από την εφάπαξ χορήγηση 1 mg per os, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της κολχικίνης στο πλάσμα φθάνει τα 0.32 μg/100 ml (Wallace SL and Ertel NH, 1973).
Σε ασθενείς που έπαιρναν 1 mg κολχικίνης ημερησίως per os, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό έφθασαν τα 0.03-0.24 μg/100 ml. Ένας ασθενής με μικρή κλινική ανταπόκριση που έπαιρνε 2 mg κολχικίνης ημερησίως δεν είχε ανιχνεύσιμα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό, ένδειξη ότι η έλλειψη ανταπόκρισης οφείλεται σε ανεπαρκή απορρόφηση ή σε μεταβολή της διάθεσης της κολχικίνης (Halkin H et al, 1980). Σε ασθενείς με πολυορογονίτιδα, οι συγκεντρώσεις της κολχικίνης στο πλάσμα φθάνουν σε επίπεδα 0.0-0.78 μg/100.
Μετά την per os χορήγηση της κολχικίνης, ο Tmax ανέρχεται σε 1-3 ώρες και τα δισκία απορροφώνται στον ίδιο βαθμό με τα εναιώρημα (Ben-Chetrit E et al, 1994; Achtert G et al, 1989). Έξη ώρες μετά την λήψη της κολχικίνης, παρατηρείται δεύτερη κορύφωση των επιπέδων της στο πλάσμα, πιθανώς σχετιζόμενη με δεύτερο σημείο απορρόφησης ή με τον εντεροηπατικό κύκλο. Πάντως, ο Tmax και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της κολχικίνης στο πλάσμα διαφέρουν σημαντικά από άτομο σε άτομο (Ferron GM et al, 1996). Οι διαφορές αυτές μπορεί να οφείλονται στην ποικιλομορφία του γαστρεντερικού βλεννογόνου, στο pH που επικρατεί στις περιοχές της απορρόφησης ή στον βαθμό της απελευθέρωσης της κολχικίνης από συστατικά σύνδεσης στο έντερο.
Μετά την απορρόφησή της, η κολχικίνη κατανέμεται σε διάφορους ιστούς, κυρίως τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια του περιφερικού αίματος, τους νεφρούς, το ήπαρ, τον σπλήνα και τον εντερικό σωλήνα, αλλ΄όχι την καρδιά, τους σκελετικούς μυς ή τον εγκέφαλο. Στους ποντικούς, το 40% της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου συγκεντρώνεται στον σπλήνα.
Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 2 mg κολχικίνης, τα επίπεδά της στο πλάσμα μειώνονται ταχέως στη διάρκεια των πρώτων 10’, ακολουθούμενα από λογαριθμική πτώση (Wallace SL et al, 1970). Η ταχύτητα με την οποία η κολχικίνη απομακρύνεται από το πλάσμα και η συνεχιζόμενη απέκκρισή της αρκετές ημέρες μετά την λήψη της είναι ένδειξη ότι παγιδεύεται στους ιστούς του σώματος για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Σε υγιή άτομα, η κολχικίνη, χορηγούμενη ενδοφλέβια σε δόση 3 mg, μετά από 10' συγκεντρώνεται στα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια σε επίπεδα 43 μg/100 ml, όπου παραμένει σε ύψος 18-23 μg/100 ml επί 0.5-24 ώρες μετά την χορήγησή της. Τα μέσα επίπεδα του φαρμάκου στα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια μετά από 72 ώρες διατηρούνται σε 11 μg/ 100 ml, ενώ αυξάνονται σημαντικά μετά από 10 ημέρες.
Η κολχικίνη, μετά την per os χορήγησή της, έχει φαινόμενο όγκο κατανομής 4.25+2.90 L/kg, ένδειξη ισχυρής σύνδεσής της με τους ιστούς (Ben-Chetrit E et al, 1994). Με τις πρωτεΐνες του πλάσματος συνδέεται μόνο κατά 50% (Trnavska Z et al, 1979). Η κολχικίνη έχει ανευρεθεί και στο αίμα του ομφάλιου λώρου, ένδειξη ότι διέρχεται τον πλακούντα και εισέρχεται στο έμβρυο. Ακόμα, ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα και πιθανώς συνδέεται με τα λιπαρά οξέα και τα συστατικά των πρωτεϊνών (Ben-Chetrit E et al, 1991).
Μετά την ενδοφλέβια χορήγησή της, η κολχικίνη απομακρύνεται ταχέως από το αίμα. Σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό, ο μέσος t(1/2) απομάκρυνσης της κολχικίνης από τον ορό ανέρχεται σε 157', συγκριτικά με 65΄σε φυσιολογικά άτομα. Ο t(1/2) της κολχικίνης στο πλάσμα ανέρχεται περίπου σε 20’, ενώ στα λευκά αιμοσφαίρια, σε 60 ώρες.
Η κολχικίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως με τα κόπρανα και, σε μικρότερα ποσά, από τα ούρα. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση της κολχικίνης, 20% της δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα μετά από 2 ώρες και 30%, μετά από 24 ώρες (Murray SS et al, 1983). Μικρά ποσά του φαρμάκου ανιχνεύονται στα ούρα μετά από 7 και 10 ημέρες.
Σε φυσιολογικά άτομα, το 10-20% της κολχικίνης απεκκρίνεται αναλλοίωτο από τα ούρα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο, η κολχικίνη και οι μεταβολίτες της δεν αποβάλλονται από τα ούρα ή αποβάλλονται σε ελάχιστα ποσά, οδηγώντας σε παράταση του t(1/2) της κολχικίνης στο πλάσμα.
Η κολχικίνη αποακετυλιώνεται και απομεθυλιώνεται μερικά στο ήπαρ και μεταβολίζεται βραδέως σε άλλους ιστούς (Leighton SA et al, 1990). Στο ήπαρ, υφίσταται κυρίως απομεθυλίωση από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 και στη συνέχεια απεκκρίνεται μέσω της χολής (Hunter AL and Klaasen CD, 1975).
Το 5-50% μιας ενδοφλέβιας δόσης κολχικίνης απομακρύνεται μέσω της χολής σε διάστημα 48 ωρών. Στα διάφορα είδη των ζώων, η κολχικίνη ανευρίσκεται στη χολή κυρίως με την μορφή αναλλοίωτου φαρμάκου και, σε μικρότερο ποσοστό, με την μορφή δεσμεθυλκολχικίνης, γλυκουρονίδιου της δεσμεθυλκολχικίνης και απροσδιόριστων μεταβολιτών (Hunter AL and Klaasen CD, 1975). Η παρουσία μεγάλων ποσοτήτων της μητρικής ένωσης και των μεταβολιτών της στη χολή και τις εντερικές εκκρίσεις είναι ένδειξη ότι η κολχικίνη συμμετέχει στον εντεροηπατικό κύκλο (Levy M et al, 1991).
Περίπου 10% της κολχικίνης μεταβολίζεται από τα ανθρώπινα μικροσώματα του ήπατος σε 2- και 3-δεσμεθυλκολχικίνη. Η παραγωγή των μεταβολιτών αυτών μεταβιβάζεται κυρίως μέσω του ισότυπου CYP 3A4. Ο ρόλος των μεταβολιτών της κολχικίνης στις βιολογικές της δράσεις δεν είναι γνωστός. Μέσω του εντεροηπατικού κύκλου το μεγαλύτερο μέρος του απορροφηθέντος φαρμάκου απεκκρίνεται με την μορφή ανενεργών μεταβολιτών με τα κόπρανα.
Οι συγκεντρώσεις της κολχικίνης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα μειώνονται 1-2 ώρες μετά την απορρόφησή της και μετά αυξάνονται, πιθανώς σαν αποτέλεσμα επαναρρόφησης του αναλλοίωτου φαρμάκου. Η ανακύκλωση του φαρμάκου πιθανώς ευθύνεται για τις εντερικές εκδηλώσεις της δηλητηρίασης από την κολχικίνη.
ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ
Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση : Η κολχικίνη είναι τερατογόνος σε ποντικούς και χάμστερ. Οι τοξικές δράσεις μιας απλής δόσης εμφανίζονται μετά από αρκετές ώρες και προέρχονται κυρίως από το νευρικό σύστημα. Σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές προηγούνται του θανάτου από αναπνευστική ανεπάρκεια μετά από αρκετές ώρες ή ημέρες.
Η μακροχρόνια χορήγηση κολχικίνης συνδέεται με χρωμοσωμικές ανωμαλίες (Ferreira NR and Buoniconti A, 1968), αν και η αιτιολογική συσχέτισή τους αμφισβητείται.
Η ενδοφλέβια LD50 της κολχικίνης είναι 1.7 mg.kg-1 στους αρουραίους και 0.26 mg.kg-1, στις γάτες. Η χρόνια χορήγηση κολχικίνης προκαλεί μυική αδυναμία και ατροφία τύπου χρόνιας απονεύρωσης.
Δράση στη γονιμότητα
Στα ζώα : Η κολχικίνη, σε μεγάλες δόσεις, αναστέλλει την μίτωση μέσω ανασταλτικής δράσης στα μικροσωληνάρια, in vitro. Στα κουνέλια, χορηγούμενη σε μεγάλες σχετικά δόσεις, προκαλεί εκφυλιστικές αλλοιώσεις των όρχεων, όπως και απώλεια της διαφοροποίησης των σπερματογονίων σε σπερματόζωα, αλλά δεν βλάπτει τα κύτταρα του Leydig.
Στον άνθρωπο : Σε φυσιολογικά άτομα, η κολχικίνη, χορηγούμενη στις συνήθεις δόσεις επί 4-6 μήνες, δεν διαταράσσει την σπερματογένεση (Bremmer WJ and Paulsen CA, 1976). Σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, χορηγούμενη μακροχρόνια, μπορεί να προκαλέσει αζωοσπερμία (Merlin HE, 1972).
Σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό, χορηγούμενη επίσης μακροχρόνια, δεν προκαλεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες (Cohen MM et al, 1977) και δεν επηρεάζει την γονιμότητα (Levy M and Jaffe C, 1978), αν και μπορεί να προκαλέσει ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία ή διαταραχές της κινητικότητας των σπερματοζωαρίων (Ehrenfeld M et al, 1986). Σε μερικούς ασθενείς με αζωοσπερμία από την κολχικίνη έχουν ανευρεθεί αμυλοειδικές αλλοιώσεις στη βιοψία των όρχεων.
Στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet η μακροχρόνια χορήγηση κολχικίνης συνοδεύεται συχνά από ολιγοσπερμία (37%) και, σπανιότερα, αζωοσπερμία (Sarica K et al, 1995). Οι διαταραχές του σπέρματος από την κολχικίνη διευκολύνονται από την προσβολή των όρχεων λόγω αγγειίτιδας ή επιδιδυμίτιδας στα πλαίσια της βασικής νόσου (Haimov-Kochman R and Ben-Chetrit E, 1998).
Η συχνότητα της στείρωσης και των διαταραχών της σπερματογένεσης από την κολχικίνη εξαρτάται πιθανώς από το υποκείμενο νόσημα και το γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς.
ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ – ΤΟ-ΞΙΚΟΤΗΤΑ
Δεν υπάρχουν πληροφορίες.
ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Ερυθρομυκίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η ερυθρομυκίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στον ορό και την τοξικότητα, της κολχικίνης. Αρχικά σημεία και συμπτώματα τοξικότητας περιλαμβάνουν πυρετό, διάρροια, κοιλιακό πόνο, μυαλγίες και αφύσικο αίσθημα στα κάτω άκρα, ακολουθούμενα από σπασμούς και τριχόπτωση.
Μηχανισμός : Είναι άγνωστος. Η ερυθρομυκίνη μπορεί να αναστείλει τον μεταβολισμό της κολχικίνης.
Συστάσεις :
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με τον συνδυασμό των φαρμάκων αυτών, η κλινική ανταπόκριση και οι συγκεντρώσεις της κολχικίνη στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή
- Στη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη η κολχικίνη μπορεί να χρειασθεί να χορηγηθεί σε μικρότερη δόση.
Κυκλοσπορίνη
Αλληλεπιδράσεις :
- Σε αρουραίους, η κολχικίνη προστατεύει από την χρόνια νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης (Sobh M et al, 1998), πιθανώς μειώνοντας την απόπτωση των νεφρικών κυττάρων (Li C et al, 2002)
- Σε ασθενείς με αμυλοείδωση οφειλόμενη σε οικογενή μεσογειακό πυρετό θεραπευόμενους με κολχικίνη, η κυκλοσπορίνη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικές επιπλοκές και μυϊκή αδυναμία σε μεγάλη συχνότητα (Cohen SL et al, 1989)
- Σε λήπτες μοσχευμάτων νεφρού ή καρδιάς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη, η κολχικίνη μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια (Gruberg L et al, 1999)
Μηχανισμός : Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί. Η κολχικίνη παρεμβαίνει πιθανώς στην φαρμακοκινητική, αυξάνοντας τα επίπεδα στο πλάσμα είτε αυξάνοντας την απορρόφηση, είτε μειώνοντας τον ηπατικό μεταβολισμό, της κυκλοσπορίνης.
Συστάσεις : Σε ασθενείς θεραπευόμενους με κολχικίνη ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο αίμα και η νεφρική λειτουργία. Γενικά, η κολχικίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, γιατί μπορεί να προκαλέσει νευρομυϊκές επιπλοκές και καταστολή του μυελού.
Σιμετιδίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η σιμετιδίνη αυξάνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κολχικίνης στον ορό, δεδομένου ότι αναστέλλει το σύστημα του CYP-450.
Συμπαθομιμητικοί παράγοντες, κατασταλτικά ΚΝΣ
Αλληλεπιδράσεις : Η κολχικίνη μπορεί να αυξήσει την δράση των συμπαθομιμητικών παραγόντων και των κατασταλτικών του ΚΝΣ, σε πειραματόζωα.
Άλλες αλληλεπιδράσεις :
- Αναστέλλει την απομάκρυνση της ισονιαζίδης, της κινιδίνης και της σουλφισοξαζόλης από τον αυλό του λεπτού εντέρου, χορηγούμενη ενδοπεριτοναϊκά, σε αρουραίους (Venho VMK et al, 1978).
- Προκαλεί δυσανεξία στη λακτόζη και υπερπλαστική ατροφία με αυξημένες μιτώσεις των κρυπτών – λαχνών του εντερικού βλεννογόνου, χορηγούμενη per os σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό (Fradkin A et al, 1995)
- Μπορεί να εξασθενήσει την δράση της σουκράσης, της μαλτάσης και της λακτάσης της νήστιδας κατά 85% και να αναστείλει την αναπαραγωγή των κυττάρων του βλεννογόνου
- Μπορεί να προκαλέσει διάρροια και αύξηση της αποβολής του νατρίου, του καλίου, του λίπους και του αζώτου από τα κόπρανα, δυσαπορρόφηση της D-ξυλόζης και της βιταμίνης B12 και ελάττωση των επιπέδων της καροτένης και της χοληστερόλης στον ορό.
Η δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 οφείλεται σε βλάβη του εντερικού τοιχώματος και των ενζύμων που ευνοούν την απορρόφηση.
Η πτώση των επιπέδων της χοληστερόλης συνοδεύεται από αύξηση των στερολών και των χολικών οξέων από τα κόπρανα, πιθανώς λόγω ελάττωσης της επαναρρόφησής τους από το περιφερικό τμήμα του ειλεού. Ιστολογικά, ο βλεννογόνος της νήστιδας μπορεί να δείξει οίδημα και διήθηση από λεμφοκύτταρα. Η παρεντερική χορήγηση της κολχικίνης δεν επηρεάζει τα επίπεδα της χοληστερόλης του ορού και την αποβολή του λίπους από τα κόπρανα.
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Στον ορό :
- Αλκαλική φωσφατάση → αύξηση
- Χοληστερόλη → ελάττωση
- SGOT → αύξηση
- SGPT → αύξηση
- Βιταμίνη Α → ελάττωση
- Βιταμίνη Β12 → ελάττωση
Στα ούρα :
- 17-υδροξυκετοστεροειδή → αύξηση
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Οξεία ουρική αρθρίτιδα
- Νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet
- Κίρρωση ήπατος
- Πρωτοπαθής χολική κίρρωση
- Οικογενής μεσογειακός πυρετός
- Περικαρδίτιδα
- Αμυλοείδωση
- Σαρκοειδική αρθροπάθεια
- Ψευδουρική αρθρίτιδα
- Συστηματική σκληροδερμία
- Δερματομυοσίτιδα
- Δερματική νεκρωτική αγγειίτιδα
- Σύνδρομο Sweet
- Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
- Ψωρίαση-ψωριασική αρθρίτιδα
- Φλυκταίνωση παλαμών-πελμάτων
- Ρευματικά οζίδια οφειλόμενα στη μεθοτρεξάτη
- Μικτή κρυοσφαιριναιμία
ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Αιματολογικά νοσήματα
- Σοβαρές καρδιοπάθειες
- Γαστρεντερικά νοσήματα
- Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
- Νεφρικά/ηπατικά νοσήματα
- Ιστορικό υπερευαισθησίας στην κολχικίνη
- Κύηση
- Γαλουχία
- Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες
ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :
- Περιορίζει την φλεγμονή και ανακουφίζει από τον πόνο της ουρικής αρθρίτιδας, ιδιαίτερα εάν χορηγηθεί στην έναρξη των συμπτωμάτων και σε επαρκείς δόσεις, γι΄ αυτό και είναι το φάρμακο εκλογής στην οξεία ουρική αρθρίτιδα. Ο πόνος υφίεται εντός 48 ωρών στο 80% των περιπτώσεων (Gutman AB, 1965).
- Προλαβαίνει τις προσβολές της οξείας ουρικής αρθρίτιδας
- Δεν έχει δράση στην μη ουρική αρθρίτιδα ή στον μεταβολισμό του ουρικού οξέος.
Η ινδομεθακίνη και η φαινυλοβουταζόνη έχουν ισοδύναμη αποτελεσματικότητα, αλλά καλύτερη ανοχή, από την κολχικίνη στη βραχυπρόθεσμη ανακούφιση από τον πόνο της οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Η θεραπευτική ανταπόκριση στην κολχικίνη μπορεί να χρησιμεύσει σαν διαγνωστικό σημείο οξείας ουρικής αρθρίτιδας, όταν το αρθρικό υγρό δεν επαρκεί για αναζήτηση κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου, όπως συχνά συμβαίνει σε ασθενείς με προσβολή μικρών αρθρώσεων. Η θεαματική βελτίωση της αρθρικής φλεγμονής εντός 48 ωρών από της χορήγησης της κολχικίνης και η απουσία υποτροπής της μέσα σε 7 ημέρες είναι ενδεικτική, αλλ΄όχι απαραίτητα διαγνωστική, οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια όταν είναι επιθυμητή η ταχεία βελτίωση της φλεγμονής, όπως και σε ασθενείς με ενεργό γαστρικό έλκος, γαστρεντερικές διαταραχές ή άλλες σοβαρές αντιδράσεις στην per os χορηγούμενη κολχικίνη ή μετεγχειρητικά. Αντενδείκνυται όμως στις σπειραματοπάθειες (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min), την εξωηπατική χολική απόφραξη και τα ηπατονεφρικά νοσήματα. Μετά την ύφεση της οξείας προσβολής, μπορεί να συνεχισθεί per os.
ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ - BEHCET
Στην Ιαπωνία, η κολχικίνη χρησιμοποιείται ευρέως και είναι πολύ αποτελεσματική στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet (Akman-Demir G et al, 1996; Mochizuki M, 1997), πιθανώς λόγω των διαφορετικών πληθυσμών που έχουν μελετηθεί (Mochizuki M, 1997). Εχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με συστηματικά και τοπικά κορτικοειδή στις οξείες εξάρσεις της νόσου και, στη συνέχεια, σε δόσεις συντήρησης (Rakover Y et al, 1989).
Η αποτελεσματικότητά της είναι μεγαλύτερη σε γυναίκες με εξω-οφθαλμικές εκδηλώσεις, συγκριτικά με placebo, πιθανώς επειδή έχουν ηπιότερη νόσο (Yurdakul S et al, 2001).
Ο μηχανισμός δράσης της αποδίδεται στη δράση της κολχικίνης στα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια και σε άλλες κυτταρικές δράσεις (Schattner A, 1991).
EΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΝΟΣΟΥ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ :
- Προσβολή ΚΝΣ
- Βλεννογονοδερματικές αντιδράσεις (αλλοιώσεις τύπου οζώδους ερυθήματος, εξάνθημα, έλκη στόματος - γεννητικών οργάνων) (Miyachi T et al, 1981)
- Αρθραλγίες-αρθρίτιδα
- Φλυκταινώδης αγγειίτιδα
- Θρομβοφλεβίτιδα
- Βρογχοπνευμονικό αρτηριακό συρίγγιο (σύνδρομο Hughes-Stovin)
- Θρόμβωση εγκάρσιου κόλπου
- Οφθαλμική προσβολή (Mizushima Y et al, 1977; Benezra D and Cohen E, 1986). Κατ΄ άλλους, η κολχικίνη δεν έχει αποτέλεσμα στην οφθαλμική προσβολή (Hayasaka S et al, 1994)
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοσπορίνη : Είναι περισσότερο αποτελεσματική από την κολχικίνη στις δερματικές και οφθαλμικές εκδηλώσεις της νόσου (Masuda K et al,1989).
Κυκλοφωσφαμίδη : Δεν διαφέρει από την κολχικίνη στην οφθαλμική προσβολή (Kazokoglu H et al, 1991).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κολχικίνη + κορτικοειδή : Η κολχικίνη, σε συνδυασμό με κορτικοειδή και στη συνέχεια σε δόσεις συντήρησης, μπορεί να βελτιώσει τις οξείες εξάρσεις της νόσου σε παιδιά με νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet.
Κολχικίνη + ασπιρίνη : Μπορεί να προλάβει τις οξείες εξάρσεις της νόσου (Wechsler B and Piette JC, 1992).
Κολχικίνη + κυκλοσπορίνη : Βελτιώνει την ραγοειδίτιδα μετά από 6 μήνες θεραπείας, αλλά μετά από 12 μήνες συνοδεύεται από υποτροπιάζουσες προσβολές ραγοειδίτιδας.
Κολχικίνη + κυκλοφωσφαμίδη : Δεν φαίνεται να επηρεάζει την οπτική οξύτητα ή την συχνότητα των προσβολών σε ασθενείς με οφθαλμική προσβολή (Kazokoglu H et al, 1991).
Κολχικίνη + βενζαθινική πενικιλλίνη : Η προφυλακτική χορήγηση βενζαθινικής πενικιλλίνης σε συνδυασμό με κολχικίνη είναι περισσότερο αποτελεσματική στις βλεννογονοδερματικές εκδηλώσεις από την κολχικίνη μόνη της (Calguneri M et al, 1996).
Κολχικίνη + IFN-α2b + βενζαθινική πενικιλλίνη: Είναι αποτελεσματική στην πρόληψη των υποτροπιαζουσών οφθαλμικών προσβολών και των εξω-οφθαλμικών επιπλοκών και προστατεύει την όραση (Demiroglu H et al, 2000).
ΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Κίρρρωση – ίνωση ήπατος :
- Βελτιώνει την ιστολογική εικόνα του ήπατος και αυξάνει την επιβίωση, σε ασθενείς με αλκοολική ή μεταλοιμώδη κίρρωση του ήπατος
- Μπορεί να προλάβει την ανάπτυξη ηπατικής κίρρωσης σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, πιθανώς καταστέλλοντας τις εξάρσεις της νόσου μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης της (Lin DY et al, 1996). Η ωφέλιμη δράση της στην κίρρωση, όπως και οι επιπλοκές της, οφείλονται στην αναστολή της τιουμπουλίνης και επομένως σε διαταραχή της λειτουργίας των μικροσωληναρίων.
Κατ΄άλλους, η κολχικίνη :
- Δεν προλαβαίνει την κίρρωση την προκαλούμενη από τετραχλωράνθρακα (Rhoden EL et al, 1999).
- Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην ηπατική ίνωση ή κίρρωση, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, γιατί είναι πολύ τοξική (Rambaldi A and Gluud C, 2001)
- Είναι καλά ανεκτή, αλλά δεν επηρεάζει την ετήσια συχνότητα των επιπλοκών ή των λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση (Cortez-Pinto H et al, 2002)
Πρωτοπαθής χολική κίρρωση :
- Βελτιώνει τις συνήθεις δοκιμασίες και αναστρέφει την ανεπάρκεια της εκκριτικής ικανότητας του ήπατος σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική κίρρωση, ιδιαίτερα μη ανταποκρινόμενους στο ουρσοδεοξυχολικό οξύ (Ikeda T et al, 1996; Poupon RE et al, 1996).
- Βελτιώνει τις βιοχημικές εξετάσεις και τα συμπτώματα των ασθενών με πρωτοπαθή χολική κίρρωση, αλλά λιγότερο από την μεθοτρεξάτη (Kaplan MM et al, 1999)
Κατ΄άλλους :
- Δεν έχει αποτέλεσμα στα συμπτώματα, τις κλινικές εκδηλώσεις ή την ηπατική ιστολογία και, σε αντίθεση με το ουρσοδεοξυχολικό οξύ, δεν μειώνει τα επίπεδα των αντισωμάτων έναντι της πυρουβικής δεϋδρογενάσης, αλλά βελτιώνει την επιβίωση (Warnes TW, 1991)
- Δεν έχει επιπρόσθετο όφελος στη θεραπεία με ουρσοδεοξυχολικό οξύ σε κιρρωτικούς ασθενείς με πρωτοπαθή χολική κίρρωση (Battezzati PM et al, 2001)
ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Η κολχικίνη είναι το φάρμακο εκλογής για την πρόληψη των επεισοδίων του οικογενούς μεσογειακού πυρετού.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :
- Μπορεί να προλάβει ή να μειώσει την συχνότητα και βαρύτητα των επεισοδίων του πυρετού, της παροδικής περιτονίτιδας, της πλευρίτιδας και της υμενίτιδας, σε δόσεις 1-3 mg/24ωρο (Zemer D et al, 1976; Peters RS et al, 1983). Σε δόσεις 1-2 mg/24ωρο μπορεί να προκαλέσει πλήρη ύφεση των εμπύρετων επεισοδίων στο 64%, και μερική ύφεση, στο 31% των παιδιών με οικογενή μεσογειακό πυρετό (Zemer D et al, 1991).
- Μπορεί να προλάβει την ανάπτυξη δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης και την συνεπακόλουθη νεφρική ανεπάρκεια (Herlin T et al, 1985).
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ : Η κολχικίνη δρα πιθανώς επηρεάζοντας την λειτουργία των πολυάριθμων ουδετεροφίλων που υπάρχουν στις συλλογές των ασθενών με οικογενή μεσογειακό πυρετό, τα οποία παίζουν σημαντικό παθοφυσιολογικό ρόλο στη γένεση της νόσου, ή διορθώνοντας κατασταλτική κυτταρική ανεπάρκεια (Ilfeld D et al, 1981).
ΠΕΡΙΚΑΡΔΙΤΙΔΑ
Η κολχικίνη είναι αποτελεσματική στην ιογενή ή υποτροπιάζουσα ιδιοπαθή περικαρδίτιδα, όπως και στην περικαρδίτιδα που ακολουθεί περικαρδιοτομή ή έμφραγμα του μυοκαρδίου και την συνδεόμενη με ΡΑ και ΣΕΛ (Guindo J et al, 1990; Fernandez-Muixi J et al, 1994; Adler Y et al, 1998). Ακόμα, προκάλεσε πλήρη υποχωρηση της συλλογής σ΄έναν ασθενή με κακοήθη περικαρδίτιδα (Ng T et al, 2000).
Οι ασθενείς που χρειάζονται κορτικοειδή για να θέσουν υπό έλεγχο τα υποτροπιάζοντα επεισόδια της περικαρδίτιδας μπορούν να διακόψουν την κορτικοειδοθεραπεία και να μείνουν ελεύθεροι προσβολών για μεγάλο χρονικό διάστημα (Guindo J et al, 1990). Ακόμα, η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί μετά την αποτυχία των κορτικοειδών και των ΜΣΑΦ, δεδομένου ότι είναι αποτελεσματική και σε ασθενείς που δεν έχουν θεραπευθεί με κορτικοειδή (Millaire A et al, 1994).
ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ
Στα πειραματόζωα :
- Προλαβαίνει την αμυλοείδωση την προκαλούμενη από καζείνη, σε ποντικούς με πειραματική αμυλοείδωση (Shirahama T and Cohen AS, 1974).
Σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό :
- Βελτιώνει το νεφρωσικό σύνδρομο το συνδεόμενο με την αμυλοείδωση και την εντερική δυσαπορρόφηση (Ravid M et al, 1979; Zemer D et al, 1992; Fak AS et al, 1992). Η δράση αυτή είναι δοσο-εξαρτώμενη και παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού <1.5 mg/ dl στην έναρξη της αγωγής (Livneh A et al, 1994).
- Μειώνει την πρωτεϊνουρία την συνδεόμενη με ελάττωση του μεγέθους των εναποθέσεων του αμυλοειδούς, σε ασθενείς με εγκατεστημένη αμυλοειδική νεφροπάθεια (Ravid M e al, 1977; Zemer D et al, 1986).
- Παρεμποδίζει τις εναποθέσεις του αμυλοειδούς, πιθανώς αναστέλλοντας τον σχηματισμό του παράγοντα αύξησης του αμυλοειδούς (Brandwein SR et al, 1985).
- Προλαβαίνει την ανάπτυξη αμυλοείδωσης, σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων (Livneh A et al, 1992)
Σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αμυλοείδωση :
- Μπορεί να προκαλέσει ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου (Oren R et al, 1993; Kagan A et al, 1999), προλαβαίνει την ανάπτυξη ή αναστρέφει και ανακόπτει την εξέλιξη της δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης και αυξάνει την διάρκεια της επιβίωσης (Cohen AS et al, 1987).
- Προκάλεσε ύφεση της πρωτεϊνουρίας και των εναποθέσεων του αμυλοειδούς στα οστά ενός ασθενούς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και νεφρωσικό σύνδρομο λόγω νεφρικής αμυλοείδωσης (Escalante A et al, 1991).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κολχικίνη + μελφαλάνη + πρεδνιζόνη : Eίναι περισσότερο αποτελεσματικός από την κολχικίνη μόνη της στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση (Kyle RA et al, 1985; Skinner M et al, 1996).
ΨΕΥΔΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κολχικίνη, χορηγούμενη per os ή ενδοφλέβια, βελτιώνει θεαματικά τις εκδηλώσεις της ψευδουρικής αρθρίτιδας εάν χορηγηθεί στα αρχικά στάδια της νόσου (Meed SD and Spilberg I, 1981). Πάντως, στη θέση της χρησιμοποιούνται πλέον τα ΜΣΑΦ, που είναι εξίσου αποτελεσματικά και λιγότερο τοξικά.
Σε ασθενείς με πολυαρθρική ψευδουρική αρθρίτιδα, ιστορικό πεπτικού έλκους, θεραπευόμενους ταυτόχρονα με αντιπηκτικά ή δυσανεξία στα ΜΣΑΦ, η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια σε δόσεις παρόμοιες με τις χρησιμοποιούμενες στην ουρική αρθρίτιδα (Tabatai MR and Cummings NA, 1980; Meed SD and Spilberg I, 1981). Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες προσβολές ψευδουρικής αρθρίτιδας μπορεί να χορηγηθεί προφυλακτικά per os σε δόση 0.5-1.2 mg/24ωρο.
ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ
Η κολχικίνη έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των δερματικών εκδηλώσεων της συστηματικής σκληροδερμίας (Alarcon-Segovia D et al, 1979), λόγω της ανασταλτικής της δράσης στην μεταφορά και έκκριση του κολλαγόνου από τους ινοβλάστες. Πάντως, η αποτελεσματικότητά της στο νόσημα αυτό είναι αμφιλεγόμενη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μακροχρόνια νόσο.
2.9.9 ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ
Η κολχικίνη έχει χορηγηθεί για την αντιμετώπιση της τοπικής φλεγμονής της προκαλούμενης από την εναπόθεση των κρυστάλλων του υδροξυαπατίτη στη νεανική δερματομυοσίτιδα (Ta-born J et al, 1978).
ΣΥΝΔΡΟΜΟ SWEET
Η κολχικίνη μπορεί να καταστείλει τις εκδηλώσεις του συνδρόμου Sweet (Suehisa S and Tagami H, 1981; Ritter S et al, 2002), αν και η αποτελεσματικότητά της δεν έχει ελεγχθεί με ελεγχόμενες μελέτες. Πάντως, μπορεί να χορηγηθεί εναλλακτικά σε περιπτώσεις μη ανταποκρινόμενες στα κορτικοειδή.
ΨΩΡΙΑΣΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κολχικίνη θεωρείται αποτελεσματική στη θεραπεία της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Κατ΄άλλους, είναι αναποτελεσματική στην ψωριασική αρθρίτιδα (McKendry RJR et al, 1993).
ΦΛΥΚΤΑΙΝΩΣΗ ΠΑΛΑΜΩΝ - ΠΕΛΜΑΤΩΝ
Η κολχικίνη, σε δόση 1-2 mg/24ωρο, μπορεί να μειώσει την συχνότητα εμφάνισης του φλυκταινώδους εξανθήματος και τον αριθμό των φλυκταινών (Takigawa M et al, 1982; Wong SS et al, 2001).
ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΟΖΙΔΙΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ
Η κολχικίνη προκάλεσε ύφεση των οζιδίων σε μιαν ασθενή με ΡΑ (Abraham Z et al, 1999).
ΜΙΚΤΗ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΑ
Η κολχικίνη μπορεί να βελτιώσει την πορφύρα, τις αρθραλγίες και την λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, μειώνει τα επίπεδα των κρυοσφαιρινών, την δραστηριότητα του RF και την αιματουρία και αυξάνει τα επίπεδα του C4 και των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με μικτή κρυοσφαιριναιμία (Invernizzi F and Monti G, 1993).
ΓΑΓΓΡΑΙΝΩΔΕΣ ΠΥΟΔΕΡΜΑ
Η κολχικίνη μπορεί να βελτιώσει περιπτώσεις συνδεόμενες με φλεγμονώδεις εντεροπάθειες (Paolini O et al, 1995; Rampal P et al, 1998) και οικογενή μεσογειακό πυρετό (Lugassy G and Ronnen M, 1992).
2.9.15 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ
Η κολχικίνη, σε δόση 1.2 mg/24ωρο, μπορεί να βελτιώσει την ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα που δεν ανταποκρίνεται στη συμβατική θεραπεία (Strother SV et al, 1984; Jim RTS, 1986). Η κολχικίνη συνιστάται σε ενήλικες με ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα ανθιστάμενη στη βασική θεραπεία, την δαναζόλη ή τα αλκαλοειδή της vinca (Strother SV et al, 1984).
ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Σε ασθενείς με φλεγμονώδη έξαρση οστεοαρθρίτιδας των γονάτων, η κολχικίνη, σε δόση 0.5 mg ημερησίως, ανακουφίζει από τον πόνο περισσότερο από την πιροξικάμη και τις ενδαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών (Das SK et al, 2002a).
Σύμφωνα με διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη, μελέτη ασθενών με οστεοαρθρίτιδα των γονάτων θεραπευόμενων με νιμεσουλίδη, η προσθήκη κολχικίνης (0.5 mg/12ωρο) είναι πολύ περισσότερο αποτελεσματική από την νιμεσουλίδη μόνη της (Das SK et al, 2002b).
ΑΣΒΕΣΤΩΣΗ – ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ
Η κολχικίνη έχει ήπια αντι-ινωτική δράση, πιθανώς λόγω αναστολής του σχηματισμού κολλαγόνου (Addrizzo-Harris DJ et al, 2002).
ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ
Γραμμική IgA φλυκταινώδης δερμάτωση (Ang P and Tay YK, 1999)
IgA πέμφιγα (Hodak E et al, 1999)
Κυστική ίνωση (Sermet-Gaudelus I et al, 1999)
Δερματική αγγειίτιδα (Hazen PG and Michel B, 1979; Callen JP et al, 1985)
Σαρκοειδική αρθροπάθεια.
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της κολχικίνης. Παρατηρούνται στο 80% των ασθενών που παίρνουν πλήρεις θεραπευτικές δόσεις του φαρμάκου per os. Μπορούν να εμφανισθούν ακόμα και μετά την ενδοφλέβια χορήγησή της, ιδίως όταν η δόση της υπερβεί την συνιστώμενη, και να οδηγήσουν σε αφυδάτωση και νεφρική ανεπάρκεια (Wallace SL, 1974). Μετά την διακοπή της εξαφανίζονται συνήθως εντός 24-48 ωρών.
ΤΥΠΟΙ :
- Διάρροια (ενίοτε σοβαρή)
- Ναυτία
- Εμετοι
- Επιγαστρικός πόνος
- Παραλυτικός ειλεός
- Στοματίτιδα
ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Ακοκκιοκυττάρωση
- Απλαστική αναιμία
- Θρομβοπενία
- Καταστολή μυελού (ακοκκιοκυττάρωση, θρομβοπενία, λευκοπενία και απλαστική αναιμία), σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με κολχικίνη. Ένας ασθενής με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία που θεραπεύθηκε με 10 mg κολχικίνης ενδοφλέβια επί 5 ημέρες κατέληξε κακώς λόγω παγκυτταροπενίας και καταστολής του μυελού.
ΑΠΟ ΤΟ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ - ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Μυοπάθεια - νευροπάθεια
Η μακροχρόνια χορήγηση της κολχικίνης για την πρόληψη των προσβολών οξείας ουρικής αρθρίτιδας συνδέεται με υποξεία, συχνά σοβαρή, μυοπάθεια σε συνδυασμό με σχετικά ήπια πολυνευροπάθεια (Riggs, JE et al, 1986; Kuncl RW et al, 1987; Fernandez C et al, 2002). Η επιπλοκή αυτή συνήθως είναι αποτέλεσμα παρατεταμένης χορήγησης ασυνήθιστα μεγάλων δόσεων του φαρμάκου ή έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας.
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ : Παραισθησίες κάτω άκρων, συνήθως κεντρική ή γενικευμένη μυική αδυναμία και, ενίοτε, αδυναμία των μυών του κρανίου, χρόνια αξονική νευροπάθεια (Schiff D and Drislane FW, 1992; De Deyn PP et al, 1995). Εργαστηριακά μπορεί να υπάρχει αύξηση της CPK στον ορό.
Οι εκδηλώσεις αυτές υφίενται 3-4 εβδομάδες μετά την διακοπή του φαρμάκου (Kuncl RW et al, 1987). Η συνοδός αξονική πολυνευροπάθεια είναι συνήθως ήπια και υφίεται βραδέως.
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Νευρογενείς και μυοπαθητικές αλλοιώσεις, με αποδιοργάνωση των μυικών ινιδίων και άθροιση λυσοσωμάτων και αυτοφαγικών κενοτοπίων στις μυικές ίνες (De Deyn PP et al, 1995). Οι μορφολογικές αυτές αλλοιώσεις είναι ένδειξη διάσπασης του μυοσκελετικού δικτύου του εξαρτώμενου από τα μικροσωληνάρια το οποίο αλληλεπιδρά με τα λυσοσώματα.
Σ΄έναν ασθενή, η βιοψία έδειξε κυρίως αυτοφαγικά κενοτόπια περιέχοντα ετερογενές ομοιοφιλικό υλικό και πλειόμορφα σωμάτια, και κυτταροπλασματικές εναποθέσεις από λεπτό κοκκιώδες υλικό, το οποίο ήταν ανοσοδραστικό για αντισώματα στην τιουμπουλίνη και την α- και β- τιουμπουλίνη (Himmelman F and Schroder JMl, 1992).
ΗΛΕΚΤΡΟΜΥΟΓΡΑΦΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Mυοπάθεια, χαρακτηριζόμενη από ανώμαλη αυτόματη δραστηριότητα.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Η διάγνωση της μυοπάθειας από την κολχικίνη μπορεί να είναι δύσκολη, αν και, σε δύσκολες περιπτώσεις, οι λυσοσωμικές κενοτοπιώδεις αλλοιώσεις, χωρίς προεξάρχουσα νέκρωση των μυικών ινών, χρησιμεύουν στη διάκριση της μυοπάθειας από την κολχικίνη από φλεγμονώδεις μυοπάθειες, όπως η πολυμυοσίτιδα, ή από την ουραιμική νευροπάθεια.
Ραβδομυόλυση (Dawson TM and Starkebaum G, 1997; Boomershine KH, 2002).
ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ
- Δερματικά εξανθήματα
- Φυσαλιδώδης δερματίτιδα
- Μη θρομβοπενική πορφύρα
- Απώλεια τριχών σώματος και κεφαλής
- Αλλεργική δερματίτιδα
ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία
- Διαταραχές έμμηνης ρύσης (αμηνόρροια, δυσμηνόρροια)
- Ανουρία
- Νεφρική βλάβη
- Αιματουρία
- Σπασμός ουροδόχου κύστης
ΑΛΛΕΣ
- Ανορεξία
- Αλλεργικές αντιδράσεις
- Αγγειοοίδημα
- Έντονος τοπικός ερεθισμός (μετά από εξαγγείωση της ένεσης της κολχικίνης)
- Θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ένεσης (σπάνια)
- Κόπωση
- Υποθυρεοειδισμός
- Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης ορού
ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Εκδηλώσεις : Μπορεί να προκύψουν μετά από την επανειλημμένη χορήγηση μεγάλων δόσεων ή μετά από την χορήγηση μιας εφάπαξ τοξικής δόσης, κολχικίνης. Αθροιστικές ενδοφλέβιες δόσεις κολχικίνης πάνω από 4 mg μπορεί να οδηγήσουν σε μη αναστρέψιμη πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και θάνατο. Στον άνθρωπο, η θανατηφόρα δόση της κολχικίνης υπολογίζεται σε 65 mg, ενώ στους αρουραίους, σε 1.7 mg/kg.
Η κολχικίνη, σε μεγάλες, τοξικές δόσεις, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο παρόμοιο με χολέρα (ναυτία, ανορεξία, κοιλιακό πόνο, εμέτους, παραλυτικό ειλεό και διάρροια, ενίοτε αιματηρή λόγω αιμορραγικής γαστρεντερίτιδας). Οι εκδηλώσεις αυτές μπορεί να οδηγήσουν σε αφυδάτωση, καταπληξία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αλωπεκία, ανεπάρκεια του μυελού, ηπατοκυτταρική βλάβη, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, νευρομυϊκές διαταραχές, προσβολή του μυοκαρδίου, κώμα και θάνατο (Putterman C et al, 1991). Ο θάνατος συνήθως είναι αποτέλεσμα αναπνευστικής καταστολής ή καρδιαγγειακής ανεπάρκειας.
Οι νευρομυϊκές διαταραχές χαρακτηρίζονται από σύγχυση, παραλήρημα, σπασμούς, απώλεια των εν τω βάθει αντανακλαστικών και του αχίλλειου τένοντα και θετικό σημείο Babinski, μυϊκή αδυναμία και ανιούσα παράλυση, συνήθως χωρίς απώλεια των αισθήσεων.
Οι αιματολογικές διαταραχές συνίστανται σε λευκοπενία, η οποία μπορεί να επιμείνει αρκετές ημέρες ακολουθούμενη από λευκοκυττάρωση με ορισμένα μεταμυελοκύτταρα και μυελοκύτταρα, καταστολή του μυελού, θρομβοπενία, κοκκιοκυτταροπενία, ανώριμα λευκοκύτταρα, παγκυτταροπενία, αναιμία με ανισοκυττάρωση και πολυχρωμασία.
Η αφυδάτωση μπορεί να οδηγήσει σε ολιγουρία, η αγγειακή βλάβη ή εξαγγείωση υγρών, σε καταπληξία και καρδιαγγειακή ανεπάρκεια και η μυική αδυναμία ή παράλυση, σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Η μυοκαρδιακή βλάβη μπορεί να συνοδευθεί από ανύψωση του S-T διαστήματος στο ΗΚΓ, ελάττωση της συσπαστικής ικανότητας του μυοκαρδίου και βαρύτατη καταπληξία.
Ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, συνήθως μεσολαβούν μερικές ώρες από της λήψης της τοξικής δόσης της κολχικίνης μέχρι την εμφάνιση των πρώτων εκδηλώσεων τοξικότητας.
ΑΛΛΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ :
- Στοματίτιδα, αρθραλγίες, κακουχία, υπασβεστιαιμία, πυρετός, εξάνθημα (Bruns BJ, 1968)
- Οξεία νεφρική ανεπάρκεια με ευαισθησία και διόγκωση του ήπατος, αλλά φυσιολογικές ηπατικές δοκιμασίες (Bruns BJ, 1968)
- Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα, μετά από την χορήγηση 150 mg κολχικίνης σ΄ έναν ασθενή. Ο ασθενής αυτός εμφάνισε κοιλιακό πόνο, ναυτία και εμέτους και στη συνέχεια σοβαρή δύσπνοια, πυρετό, διάχυτους τρίζοντες και σοβαρή υποξαιμία, υπασβεστιαιμία και θρομβοπενία και ακτινολογικά διάχυτες κυψελιδικές διηθήσεις. Στην αυτοψία διαπιστώθηκε οίδημα των κυψελίδων και του διάμεσου ιστού με διήθηση από πολυμορφοπύρηνα.
- Αιμορραγική γαστρεντερίτιδα, με συνέπεια αφυδάτωση, υποκαλιαιμία, μεταβολική οξείδωση και νεφρική σιγή (Stapczynski JS et al, 1981)
- Όψιμη δερματική πορφυρία (Wallace SL, 1974)
- Υπερνατριαιμία και πολυουρία (Usalan C et al, 1999)
- Γαστρεντερική δυσφορία, μεταβολική οξείδωση, παγκυτταροπενία, υπόταση, σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας ενηλίκων, ραβδομυόλυση και υπασβεστιαιμία, σ΄έναν ασθενή, ο οποίος κατέληξε κακώς από καρδιακή ανακοπή (Milne ST et al, 1998)
- Σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας ενηλίκων, με διάμεσο κυψελιδικό και πνευμονικό οίδημα με αιμορραγική ή φαγοκυτταρική κυψελιδίτιδα, συχνά σε συνδυασμό με σχηματισμό υάλινης μεμβράνης
- Γαστρεντερίτιδα και πιθανώς παγκρεατίτιδα, η οποία εξελίχθηκε ταχέως σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, έντονα νευρομυϊκά προβλήματα, αλωπεκία και πλήρη μυελική απλασία (Naidus RM et al, 1977)
- Κοιλιακές κράμπες, γαστρεντερική αιμορραγία, σύγχυση, μυϊκοί πόνοι και μυϊκή αδυναμία, ερυθηματοφλυκταινώδεις και δερματικές αλλοιώσεις παρόμοιες με οζώδες ερύθημα, αλωπεκίa, σοβαρή θρομβοπενία και λευκοπενία, ήπια αναιμία και αύξηση της SGOT και SGPT, σ΄ ένα παιδί ηλικίας 4 ετών που πήρε 1.3-1.5 mg/kg κολχικίνης (Guven AG et al, 2002).
- Θάνατος, είτε μετά την per os (Dehon B et al, 1999; Maxwell MJ et al, 2002), είτε την ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου
H κολχικίνη ευθύνεται για τον θάνατο 20 ασθενών με οξεία ουρική αρθρίτιδα που θεραπεύθηκαν με κολχικίνη ενδοφλέβια σε αθροιστικές δόσεις μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες (2-4 mg). Οι ασθενείς αυτοί απεβίωσαν 1-40 ημέρες μετά την χορήγηση του φαρμάκου εν μέσω θρομβοπενίας λευκοπενίας, παγκυτταροπενίας, ακοκκιοκυττάρωσης, απλαστικής αναιμίας, οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (Bonnel RA et al, 2002).
Oι εκδηλώσεις τοξικότητας από την κολχικίνη μπορεί να διακριθούν σε 3 διαδοχικά, και συνήθως αλληλοεπικαλυπτόμενα, στάδια :
1ο στάδιο (1ο 24ωρο από της λήψης του φαρμάκου) : Χαρακτηρίζεται από κοιλιακό πόνο, ναυτία, εμέτους, διάρροια και υπο-ογκαιμία και λευκοκυττάρωση λόγω μεγάλης απώλειας υγρών.
2ο στάδιο (24-72 ώρες μετά την λήψη του φαρμάκου) : Κυριαρχείται από πολυοργανική ανεπάρκεια (παγκυτταροπενία, νεφρική, αναπνευστική και καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμίες, μεταβολική οξείδωση, ηλεκτρολυτικές και νευρομυϊκές διαταραχές, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, κώμα)
3ο στάδιο : Χαρακτηρίζεται από αποκατάσταση της λειτουργίας του μυελού των οστών, λευκοκυττάρωση, ύφεση της πολυοργανικής προσβολής και αλωπεκία.
Θεραπεία : Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την δηλητηρίαση από την κολχικίνη. Η αντιμετώπιση των εκδηλώσεων της υπερδοσολογίας είναι συνήθως δύσκολη, λόγω της διάχυτης προσβολής ζωτικών οργάνων.
- Πλύση στομάχου ή προκλητός έμετος, εάν ο άρρωστος έχει πάρει πρόσφατα το φάρμακο και δεν έχει κάνει έμετο
- Ενεργός άνθρακας, για να μειωθεί η απορρόφηση του φαρμάκου από τον γαστρεντερικό σωλήνα, αμέσως μετά την κένωση του στομάχου. Μερικές φορές είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τον προκλητό έμετο ή την πλύση του στομάχου. Η επανειλημμένη χορήγησή του μπορεί να επιταχύνει την αποβολή της κολχικίνης.
- Υποστηρικτικά μέτρα
- Ατροπίνη ή μορφίνη, για την ανακούφιση από τον κοιλιακό πόνο
- Προφύλαξη αναπνευστικών οδών, αερισμού και διάχυσης των πνευμόνων
- Παρακολούθηση ζωτικών σημείων, αερίων και ηλεκτρολυτών αίματος
- Προκλητή διούρηση, περιτοναϊκή διύλιση, αιμοδιύλιση ή αιμοδιήθηση με άνθρακα : Μπορεί να βοηθήσουν σε μερικές περιπτώσεις.
- F(ab) τμήματα αντισωμάτων έναντι της κολχικίνης : Θεράπευσαν έναν ασθενή που ήταν σε κωματώδη κατάσταση (Baud FJ et al, 1995).
- Διεγερτικός παράγοντας αποικιών κοκκιοκυττάρων (300 μg) : Θεράπευσε 2 ασθενείς με παγκυτταροπενία από μεγάλες δόσεις κολχικίνης (Katz R et al, 1992; Harris R et al, 2000).
ΚΥΗΣΗ
Η κολχικίνη φαίνεται ότι είναι ασφαλής στη διάρκεια της κύησης (Ehrenfeld M et al, 1987; Ben-Chetrit E and Levy M, 1991), ενώ παράλληλα μπορεί να μειώσει τις περιτοναϊκές συμφύσεις σε γυναίκες με οικογενή μεσογειακό πυρετό περιορίζοντας τα μηχανικά αίτια στείρωσης (Granat M et al, 1983). Πάντως, έχουν αναφερθεί 4 περιπτώσεις συνδρόμου Down σε 500 κυήσεις γυναικών με οικογενή μεσογειακό πυρετό που έπαιρναν κολχικίνη στη διάρκεια της κύησης (Rabinovitch O et al, 1992).
Ακόμα, αν και δεν έχουν γίνει ελεγχόμενες μελέτες, οι γυναίκες που συλλαμβάνουν ενώ θεραπεύονται μακροχρόνια με κολχικίνη έχουν ελαφρώς μεγαλύτερο κίνδυνο γέννησης παιδιών με τρισωμία (Ferreira NR and Buoniconti A, 1968). Κατ΄άλλους, η κολχικίνη δεν έχει τερατογόνο ή κυτταρογενετική δράση (Cohen MM et al, 1977; Ehrenfeld M et al, 1987).
Οι κατασκευαστές του φαρμάκου υποστηρίζουν ότι η κολχικίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται στη διάρκεια της κύησης. Εάν χορηγηθεί στη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ παίρνει κολχικίνη, πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Άλλοι επιτρέπουν την συνέχιση της κολχικίνης στη διάρκεια της κύησης, αλλά συνιστούν αμνιοπαρακέντηση στον 4ο και 5ο μήνα (Ben-Chetrit E and Levy M, 1998).
ΓΑΛΟΥΧΙΑ
Η κολχικίνη απεκκρίνεται στο γάλα των γυναικών που παίρνουν κολχικίνη στη διάρκεια της γαλουχίας (Ben-Chetrit E et al, 1991). Πάντως, το βρέφος προσλαμβάνει μέσω του μητρικού γάλακτος λιγότερο από το 10% της θεραπευτικής δόσης (ανά kg) των ενηλίκων, γι΄ αυτό και η κολχικίνη μπορεί πιθανώς να χορηγηθεί με ασφάλεια σε γυναίκες που θηλάζουν.
ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
Νεογνά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κολχικίνης δεν έχει προσδιορισθεί στα νεογνά.
Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κολχικίνης στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί.
Ηλικιωμένοι : Η κολχικίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ή ανάπηρους, ιδιαίτερα με νεφρικά, ηπατικά, γαστρεντερικά ή καρδιακά νοσήματα, δεδομένου ότι μπορεί να έχει αθροιστικές δράσεις.
Κύηση : Η κολχικίνη αντενδείκνυται στη διάρκεια της κύησης.
Γαλουχία : Η κολχικίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε γυναίκες που θηλάζουν.
Συνυπάρχοντα νοσήματα : Η κολχικίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρά γαστρεντερικά, νεφρικά ή καρδιακά νοσήματα.
Υπερευαισθησία : Ιστορικό υπερευαισθησίας στην κολχικίνη είναι αντένδειξη για την χορήγησή της.
Αιματολογικά νοσήματα : Η κολχικίνη, επειδή έχει δυνητική κατασταλτική δράση στον μυελό, αντενδείκνυται σε ασθενείς με αιματολογικά νοσήματα.
ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Από το στόμα
Θεραπευτικό σχήμα : Aρχική δόση 0.5-1.2 mg, ακολουθούμενη από 0.5-1.2 mg κάθε 1-2 ώρες μέχρις ότου υποχωρήσει η αρθρίτιδα, ο άρρωστος εμφανίσει ναυτία, εμέτους ή διάρροια ή χορηγηθεί η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση (συνήθως 6-10 mg).
Το δοσολογικό αυτό σχήμα μπορεί να τροποποιηθεί για να αποφευχθούν οι γαστρεντερικές επιπλοκές. Η αρχική δόση ακολουθείται από 0.5 mg κάθε 8-12 ώρες τις επόμενες ημέρες, μέχρις ότου οι κλινικές εκδηλώσεις της αρθρίτιδας υφεθούν πλήρως.
Ο αρθρικός πόνος και η διόγκωση συνήθως υποχωρούν εντός 12 ωρών και συνήθως υφίενται μετά από 48-72 ώρες. Εφ΄όσον το δοσολογικό σχήμα σταθεροποιηθεί, στις επόμενες προσβολές οξείας ουρικής αρθρίτιδας μπορεί να χορηγηθεί το 1/2 ή τα 2/3 της ολικής δόσης εφάπαξ και το υπόλοιπο σε διηρημένες δόσεις κάθε μίαν ώρα, όπως παραπάνω.
Ενδοφλέβια
Θεραπευτικό σχήμα : Aρχική δόση 2 mg, ακολουθούμενη από 0.5 mg κάθε 6 ώρες, μέχρις ότου προκύψει ικανοποιητική ανταπόκριση. Εναλλακτικά, μπορούν να χορηγηθούν αρχικά 1 mg και στη συνέχεια 0.5 mg 1-2 φορές ημερησίως, εάν χρειάζεται, ή 3 mg εφάπαξ.
Η συνιστώμενη μέγιστη ενδοφλέβια δόση της κολχικίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 3 mg εφάπαξ και 4 mg, σε διάστημα 24 ωρών (Wallace AL and Singer JZ, 1988), δεδομένου ότι αθροιστικές δόσεις >4 mg μπορεί να αποβούν θανατηφόρες.
Με την ενδοφλέβια χορήγηση της κολχικίνης αποφεύγονται σχεδόν πλήρως οι γαστρεντερικές διαταραχές, η βελτίωση εμφανίζεται ταχύτερα (συνήθως μετά από 4-12 ώρες και ενίοτε ενωρίτερα), ενώ μετά την per os χορήγηση, μετά από 12-36 ώρες, και χρησιμοποιούνται πολύ μικρότερες δόσεις του φαρμάκου (συνολικά 2-3 mg).
Εάν ο πόνος υποτροπιάσει, η κολχικίνη μπορεί να επαναχορηγηθεί ενδοφλέβια σε δόση 1-2 mg ημερησίως επί μερικές ημέρες και στη συνέχεια per os σε δόσεις παρόμοιες με τις ενδοφλέβιες. Η χορήγηση πολλαπλών ενδοφλέβιων δόσεων επί αρκετές ημέρες μπορεί να έχει τοξικές, και πιθανώς θανατηφόρες, συνέπειες. Η κολχικίνη δεν πρέπει να επαναχορηγείται από οποιαδήποτε οδό πριν περάσουν τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας αγωγής (συνολικά 4 mg), ειδάλλως, μπορεί να προκαλέσει τοξικές δράσεις οφειλόμενες σε άθροιση του φαρμάκου. Μερικοί συνιστούν οι επόμενες θεραπείες με ενδοφλέβια κολχικίνη να αποφεύγονται τουλάχιστον επί μερικές εβδομάδες, ιδιαίτερα σε ασθενείς που συνεχίζουν την per os θεραπεία.
Σε ασθενείς με ασυνήθιστα σοβαρή οξεία ουρική αρθρίτιδα ή ανθιστάμενους σε άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που θεραπεύονται με κορτικοτροπίνη, η κολχικίνη, σε δόση 0.6 mg 2-3 φορές ημερησίως, πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια και επί 7 ημέρες μετά την διακοπή της κορτικοτροπίνης για να προληφθεί υποτροπή των προσβολών.
ΠΡΟΣΟΧΗ : Η ένεση της κολχικίνης προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χορήγηση. Εάν γίνει υποδόρια ή ενδομυϊκά, προκαλεί σοβαρό τοπικό ερεθισμό. Η βελόνα πρέπει να τοποθετείται στη θέση που έχει επιλεγεί πριν από την ένεση. Εάν τα φάρμακο διαρρεύσει στους περιβάλλοντες ιστούς ή εξωτερικά κατά μήκος της φλέβας στη διάρκεια της ενδοφλέβιας ένεσης, αναμένεται σοβαρός τοπικός ερεθισμός και πιθανώς ιστική βλάβη. Ο ερεθισμός αυτός μπορεί να ανακουφισθεί με τοπικά θερμά ή ψυχρά επιθέματα και αναλγητικά.
Η ένεση πρέπει να γίνεται σε διάστημα 2-5 λεπτών. Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εξαγγείωσης, η κολχικίνη συνιστάται να ενίεται σε μεγάλη και προσιτή φλέβα και να διαλύεται σε φυσιολογικό ορό, όχι όμως σε υδατικό διάλυμα δεξτρόζης 5% ή οποιοδήποτε υγρό που μπορεί να μεταβάλλει, έστω και ελάχιστα, το pH του διαλύματος της κολχικίνης. Εάν απαιτείται αραίωση της κολχικίνης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί χλωριούχο νάτριο 0.9%, το οποίο δεν περιέχει βακτηριοστατικούς παράγοντες. Εάν το διάλυμα της κολχικίνης θολωθεί πρέπει να απορρίπτεται.
Η κολχικίνη δεν χρησιμοποιείται πλέον σαν φάρμακο εκλογής για την ανακούφιση από τις προσβολές της οξείας ουρικής αρθρίτιδας. Έχει αντικατασταθεί από τα ΜΣΑΦ και ιδιαίτερα την ινδομεθακίνη, η οποία δρα ταχύτερα και είναι λιγότερο τοξική.
ΠΡΟΛΗΨΗ ΥΠΟΤΡΟΠΩΝ ΟΞΕΙΑΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ
Η αλλοπουρινόλη προτιμάται για την μακροπρόθεσμη προφύλαξη από τις προσβολές της ουρικής αρθρίτιδας, αλλά η κολχικίνη μπορεί επιπρόσθετα να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη των επεισοδίων της οξείας ουρικής αρθρίτιδας στη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας και σε περιπτώσεις δυσανεξίας στην αλλοπουρινόλη.
Σε ασθενείς με 2 ή περισσότερες προσβολές οξείας ουρικής αρθρίτιδας ετησίως, η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί per os εφάπαξ σε δόση 0.5-0.6 mg καθημερινά 3-4 φορές/ εβδομάδα ή 1-1.8 mg ημερησίως. Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγηθεί προφυλακτικά ενδοφλέβια σε δόση 0.5-1.0 mg 1-2 φορές ημερησίως, αν και προτιμάται η per os χορήγησή της. Με το δοσολογικό αυτό σχήμα προλαβαίνονται πλήρως ή σχεδόν πλήρως ή, τουλάχιστον, μειώνεται σημαντικά η συχνότητα και βαρύτητα των επεισοδίων της οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Οι ασθενείς που έχουν πρόσφατα αρχίσει θεραπεία για να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ουρικού στον ορό είναι περισσότερο επιρρεπείς σε συχνές προσβολές οξείας ουρικής αρθρίτιδας, γι΄ αυτό και είναι ιδανικοί υποψήφιοι για προφυλακτική θεραπεία με κολχικίνη.
ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Οι υπερουριχαιμικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν οξεία ουρική αρθρίτιδα ακόμα και μετά από μικρές χειρουργικές επεμβάσεις. Οι ασθενείς αυτοί μπορούν να πάρουν 0.5-0.6 mg κολχικίνης 3 φορές ημερησίως επί 3 ημέρες πριν και 3 ημέρες μετά, από τις χειρουργικές επεμβάσεις.
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Σε ασθενείς με φλεγμονώδη αρθρίτιδα, ιδιαίτερα μικρών αρθρώσεων, όπου η διαγνωστική παρακέντηση δεν αποδίδει αρθρικό υγρό για αναζήτηση ουρικών κρυστάλλων, η θεαματική και ταχεία (εντός 48 ωρών) βελτίωση των εκδηλώσεων της φλεγμονής με την κολχικίνη αποτελεί σημαντικό διαγνωστικό κριτήριο οξείας ουρικής αρθρίτιδας.
Πάντως, και η σαρκοειδική αρθροπάθεια, όπως ενίοτε και η ψευδουρική αρθρίτιδα, ανακουφίζονται με την κολχικίνη (Wallace SL, 1974). Ακόμα, η έλλειψη ανταπόκρισης στην κολχικίνη δεν αποκλείει την διάγνωση της οξείας ουρικής αρθρίτιδας, ιδιαίτερα όταν η αρθρική φλεγμονή χρονολογείται από μακρού, πριν από την έναρξη της θεραπείας με κολχικίνη. Περίπου 75% των ασθενών με οξεία ουρική αρθρίτιδα ανταποκρίνεται στην κολχικίνη. Εάν η κολχικίνη χορηγηθεί μερικές ώρες μετά την έναρξη της ουρικής αρθρίτιδας, το ποσοστό της ανταπόκρισης αυξάνεται σε 90%.
ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ
Προφύλαξη : 1-2 mg κολχικίνης per os ημερησίως σε διηρημένες δόσεις. Εάν προκαλέσει γαστρεντερικά ενοχλήματα, μπορεί να μειωθεί σε 0.6 mg/24ωρο.
Οξεία προσβολή : Αρχικά 0.6 mg κολχικίνης per os. Στη συνέχεια, 3 δόσεις κάθε μία ώρα και μετά 2 δόσεις κάθε 2 ώρες. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί κάθε 12 ώρες επί 2 επιπλέον ημέρες.
Εάν οι προσβολές δεν ελέγχονται, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 2 mg/24ωρο. Δόσεις μεγαλύτερες από 2 mg/24ωρο πρέπει να χορηγούνται μόνο για διάστημα μερικών ημερών, γιατί είναι τοξικές. Περίπου 60-75% των ασθενών με οικογενή μεσογειακό πυρετό που θεραπεύονται με κολχικίνη έχουν πλήρη ύφεση της νόσου και το 15-30%, σημαντική βελτίωση με μείωση του αριθμού και της βαρύτητας των προσβολών, ενώ 5-10% των ασθενών δεν έχει ανταπόκριση (Ben-Chetrit E and Levy M, 1991; Zemer D et al, 1991). Η διακοπή του φαρμάκου οδηγεί σε υποτροπή στις περισσότερες περιπτώσεις, συχνά εντός ολίγων ημερών.
Η κολχικίνη είναι σχετικά λιγότερο αποτελεσματική στις αρθρικές εκδηλώσεις και τις προεμμηνορυσιακές προσβολές του οικογενούς μεσογειακού πυρετού.
ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΣ
- Κολχικίνη 1 mg επί 5 ημέρες/εβδομάδα per os
ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ
- Κολχικίνη 0.6 mg 2 φορές ημερησίως per os (Kaplan MM et al, 1986; Bodenheimer H Jr et al, 1988)
ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ - BEHCET
- Κολχικίνη 1.0-1.5 mg/24ωρο
ΠΕΡΙΚΑΡΔΙΤΙΔΑ
- Κολχικίνη 1 mg/24ωρο
ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ
- Κολχικίνη 1-2 mg/24ωρο
ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ
Εμπορική ονομασία |
Μορφές-περιεκτικότητες |
Κατασκευαστής |
Colchicine |
Tabl. 20 x 1 mg |
HOECHST-MARION ROUSSEL ΑΒΕΕ |
ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
ΔΙΣΚΙΑ
Στις ΗΠΑ η κολχικίνη κυκλοφορεί σε δισκία των 500 μg ή 600 μg και στην Αγγλία, 500 μg. Στην Ελλάδα κυκλοφορεί σε δισκία του 1 mg.
Δισκία 500 μg : Περιέχουν 0.5 mg κολχικίνης, ανθρακικό ασβέστιο, ζάχαρη ζαχαροπλαστικής (περιέχει άμυλο αραβοσίτου), D & C Yellow No 10, δεξτρίνη, στεαρικό οξύ, σουκρόζη και τάλκ.
Δισκία 600 μg : Περιέχουν 0.6 mg κολχικίνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (ακακία, άμυλο αραβοσίτου, D & C Yellow No 10, λακτόζη, στεαρικό οξύ και τάλκ).
ΕΝΕΣΙΜΗ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1 mg (2.5 μmol) στείρου υδατικού διαλύματος κολχικίνης για ενδοφλέβια χρήση σε διάλυμα 2 ml. Το pH μπορεί να τροποποιηθεί στη διάρκεια της παραγωγής με την προσθήκη υδροξειδίου του νατρίου.
Το ενέσιμο σκεύασμα μπορεί να διαλυθεί με 0.9% χλωριούχου νατρίου ή στείρο ενέσιμο ύδωρ, αλλ΄όχι με διάλυμα δεξτρόζης 5% ή βακτηριοστατικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0.9%, γιατί μπορεί να καθιζήσει.
Η κολχικίνη σε άλλες χώρες υπάρχει σε συνδυασμό με προβενεσίδη, ιωδίδιο tiemonium, φαινοβαρβιτάλη, σκόνη οπίου και υδροχλωρική δικυκλομίνη.
Τα σκευάσματα της κολχικίνης πρέπει γενικά να φυλάσσονται σε θερμοκρασία 15-30ο C και να προφυλάσσονται από το φως.
ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗΣ
Η κολχικίνη είναι αποτελεσματική στην οξεία ουρική αρθρίτιδα, τον οικογενή μεσογειακό πυρετό, την νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet και την χολική κίρρωση, αν και η θέση της στη θεραπεία της συστηματικής σκληροδερμίας, της σαρκοείδωσης και ορισμένων δερματικών νοσημάτων δεν έχει αποσαφηνισθεί.
Οι συχνότερες επιπλοκές της προέρχονται από το γαστρεντερικό και είναι συχνά έντονες, γι΄ αυτό και στη θεραπεία της οξείας ουρικής αρθρίτιδας έχει αντικατασταθεί από τα ΜΣΑΦ, τα οποία είναι εξίσου αποτελεσματικά και λιγότερο τοξικά. Εάν χορηγηθεί σε μεγάλες, τοξικές, δόσεις, μπορεί να οδηγήσει σε πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια, σπασμούς, κώμα και θάνατο.