ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΥΑΛΙΝΩΣΗ (Inherited Systemic Hyalinosis)

Η κληρονομική συστηματική υαλίνωση (Inherited Systemic Hyalinosis; ISH) χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση υαλίνης στο θηλοειδές χόριο και άλλους ιστούς. Παρουσιάζεται στη γέννηση ή την βρεφική ηλικία (Mancini GM et al, 1999; Urbina  F et al, 2004) με έντονο πόνο με τις κινήσεις, προοδευτικές συγκάμψεις των αρθρώσεων και συχνά με βαριά κινητική αναπηρία, δερματικές αλλοιώσεις (πάχυνση του δέρματος, δερματικά οζίδια, υπερχρωστικές κηλίδες/πλάκες πάνω από τις οστικές προεξοχές των αρθρώσεων, «μαργαριταροειδείς» βλατίδες στο πρόσωπο και τον αυχένα), υπερτροφία των ούλων με εστιακές μάζες, αποτυχία της ανάπτυξης, ιδιόμορφο προσωπείο, εντεροπάθεια από απώλεια πρωτεϊνών, περιορθικές μάζες και οδοντικές ανωμαλίες. Η λειτουργία της αναγνώρισης είναι φυσιολογική, αν και μερικοί ασθενείς έχουν αναπτυξιακή καθυστέρηση (Nischal KC et al, 2004). Οι επιπλοκές της εντεροπάθειας από απώλεια των πρωτεϊνών και η αποτυχία της ανάπτυξης μπορεί να είναι σοβαρές και απειλητικές για την ζωή. Πολλά παιδιά με τον βαρύ τύπο της νόσου (infantile systemic hyalinosis) πεθαίνουν στην πρώιμη παιδική ηλικία. Μερικά με τον ηπιότερο φαινότυπο (juvenile hyaline fibromatosis) ζουν μέχρι την ενήλικη ζωή.

http://skeletaldysplasias.gr/wp-includes/js/tinymce/skins/wordpress/imag...) 50% 50% repeat-y scroll transparent;" title="Διαβάστε περισσότερα..." />ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η ISH είναι σπάνια νόσος. Εχει αναφερθεί σε οικογένειες διάφορου εθνικού υπόβαθρου σε πολλαπλές Ηπείρους (Felix TM et al, 2004). Πολλές περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στον Αραβικό πληθυσμό (Al-Mayouf SM et al, 2005).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η ISH οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου το οποίο κωδικοποιεί την μορφογενετική πρωτεΐνη-2 των τριχοειδών (capillary morphogenesis protein-2) (CMG2 ή ANTXR2; 608041), στο χρωμόσωμα 4q 21 και μεταβιβάζεται ως αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας κληρονομικότητας (Ishikawa H and Mori S, 1973; Nezelof CL-TB et al, 1978; Landing BH and Nadorra R, 1986; Glover MT et al, 1992; Stucki U et al, 2001)

ΤΥΠΟΙ ΥΑΛΙΝΩΣΗΣ

Η ISH διακρίνεται σήμερα σε 2 φαινότυπους : έναν βαρύ και έναν ηπιότερο. Ο βαρύς φαινότυπος παλαιότερα ήταν γνωστός ως βρεφική συστηματική υαλίνωση (infantile systemic hyalinosis), ενώ ο ηπιότερος, ως νεανική υαλινοϊνωμάτωση (juvenile hyaline fibromatosis; JHF). Πάντως, τόσο ο βαρύς, όσο και ο ηπιότερος, τύπος αποτελούν την συνέχιση των κλινικών εκδηλώσεων της ίδιας νόσου (Rahman N et al, 2002; Dowling O et al, 2003; Hanks S et al, 2003), γι΄ αυτό και η ονομασία «κληρονομική συστηματική υαλίνωση» (Inherited systemic hyalinosis) περιλαμβάνει ολόκληρο το κλινικό φάσμα της νόσου.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 

Δερματικές αλλοιώσεις

• Σκλήρυνση και πάχυνση του δέρματος
• Ιόχροες κηλίδες πάνω από τις οστικές προεξοχές των αρθρώσεων
• Δερματικά οζίδια
• «Mαργαριταροειδή» βλατιδώδη οζίδια
• Λευκές έως ροδόχροες βλατίδες
• Περιορθικές μάζες

Σκελετικές ανωμαλίες

• Προοδευτικές συγκάμψεις των αρθρώσεων και συχνά βαριά κινητική αναπηρία,
• Εντονος πόνος με τις κινήσεις
• Αποτυχία της ανάπτυξης

Αλλες

• Ιδιόμορφο προσωπείο
• Εντεροπάθεια από απώλεια πρωτεϊνών
• Υπερτροφία των ούλων με εστιακές μάζες
• Οδοντικές ανωμαλίες

Δερματικές αλλοιώσεις. Οι ασθενείς με ISH παρουσιάζουν χαρακτηριστικές υπερχρωστικές ιόχροες κηλίδες πάνω από τις οστικές προεξοχές των αρθρώσεων (έσω και έξω σφυρά, ΜΚΦ αρθρώσεις, ΣΣ, αγκώνες) (Stucki U et al, 2001). Ο βαθμός της υπέρχρωσης εξαρτάται από την βασική χροιά του δέρματος (Arbour L et al, 2001).

Συχνά ακόμα παρουσιάζουν «μαργαριταροειδή» βλατιδώδη δερματικά οζίδια και λευκές έως ροδόχροες βλατίδες διαμέτρου μερικών χιλιοστών, συνήθως στο πρόσωπο, ιδιαίτερα γύρω από την μύτη, το στόμα, τον πώγωνα και το κατώτερο μέρος της κοιλιάς. Μπορεί ακόμα να εμφανίσουν σαρκώδεις αλλοιώσεις στην περιπρωκτική περιοχή, οι οποίες πολλαπλασιάζονται με την πάροδο του χρόνου. Το δέρμα είναι σκληρό στην ψηλάφηση και παχύ.

Συγκάμψεις των αρθρώσεων. Οι ασθενείς με ISH παρουσιάζουν επώδυνες συγγενείς αρθρικές συγκάμψεις (αρθρογρύπωση) στη διάρκεια των πρώτων μηνών της ζωής. Μερικές μητέρες αναφέρουν ότι το παιδί είχε περιορισμένη κινητικότητα στη διάρκεια της κύησης και πολλοί γονείς παρατηρούν τις περιορισμένες παθητικές ή/και ενεργητικές κινήσεις των μελών των παιδιών τους με ISH. Λόγω των συγκάμψεων, τα μέλη ακινητοποιούνται με τα ισχία και τα γόνατα σε κάμψη και τις ποδοκνημικές, σε ραχιαία έκταση. Παρόμοιες συγκάμψεις εμφανίζουν και οι αγκώνες, ενώ οι πηχεοκαρπικές είναι σε έκταση, τα δάκτυλα, παχυσμένα και ατρακτοειδή και συγκρατούνται σε έκταση στις ΜΚΦ αρθρώσεις και σε κάμψη στις ΕΦΦ και ΑΦΦ αρθρώσεις.

Συχνά ακόμα υπάρχει γενικευμένη οστεοπενία, η οποία οδηγεί σε αυξημένη επιρρέπεια σε οστικά κατάγματα. Οι συγκάμψεις των αρθρώσεων και η οστεοπενία υποχρεώνουν τα πάσχοντα βρέφη να ξαπλώνουν πρηνή σε βατραχοειδή θέση, με μικρή αυτόματη κινητικότητα.

Πόνος ή υπερβολικό κλάμα με τις παθητικές κινήσεις. Οι ασθενείς με ISH, στη βρεφική ή πρώιμη παιδική ηλικία παρουσιάζουν έντονο πόνο με τις παθητικές κινήσεις, ο οποίος είναι χαρακτηριστικός της νόσου, αλλά άγνωστης αιτιολογίας.

Χαρακτηριστικό προσωπείο :

• Συμπίεση ρινικής γέφυρας
• Παραμορφώσεις ώτων (μεγάλα, απλά ή χαμηλά τοποθετημένα πτερύγια ώτων και προωτιαίες δερματικές πτυχές)
• Ηπια τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου
• Μετωπιαίος ύβος
• «Βαθουλωμένα» μάτια
• Λοξές μεσοβλεφάριες σχισμές
• Μικρό στόμα και
• Βραχύς αυχένας.

Στοματικές ανωμαλίες :

• Πάχυνση του στοματικού βλεννογόνου,
• Κακή θέση των οδόντων
• Εντονη κύρτωση των οδοντικών ριζών
• Αντικατάσταση του περιοδοντικού συνδέσμου από ινώδες υαλινικό υλικό (Devlin H et al, 1995)
• Υπερτροφία των ούλων με εστιακές μάζες, οι οποίες μεγαλώνουν με την πάροδο του χρόνου. Η υπερτροφία των ούλων παρατηρείται στο διάστημα που ανατέλλουν οι αρχικοί οδόντες και τελικά μπορεί να καλύψει πλήρως τους οδόντες.

Αποτυχία ανάπτυξης. Παρουσιάζεται στη νεογνική περίοδο και οδηγεί στο θάνατο συνήθως πριν από το 3^ο έτος της ζωής, και ιδίως πριν από το 2^ο. Συνοδεύεται από δυσκολία στην σίτιση και σοβαρή ανθεκτική διάρροια από απώλεια πρωτεϊνών, οφειλόμενη πιθανώς σε υαλίνωση του εντέρου. Η υποπρωτεϊναιμία μπορεί να οδηγήσει σε γενικευμένο οίδημα. Η βιοψία του 12δακτύλου δείχνει λεμφαγγειεκτασία και εναποθέσεις υαλίνης. Οι πρωτεΐνες του ορού, ιδιαίτερα η λευκωματίνη, είναι σε χαμηλά επίπεδα. Αιματηρή διάρροια μπορεί να παρατηρηθεί.

Άλλες εκδηλώσεις :

• Επιρρέπεια σε λοιμώξεις (σε ασθενείς με σοβαρή νόσο)
• Ηπατομεγαλία
• Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις (για απροσδιόριστους λόγους)
• Υπερβολική διαφόρηση (diaphoresis) (συχνά)

Κλινική εικόνα ηπιότερου φαινότυπου

Ο ηπιότερος φαινότυπος (νεανική υαλινοϊνωμάτωση) χαρακτηρίζεται και αυτός από συγκάμψεις των αρθρώσεων και υπέρχρωση του δέρματος, αλλά με τις εξής διαφορές από τον βαρύτερο φαινότυπο (infantile systemic hyalinosis) :

• ο πόνος είναι λιγότερο έντονος και μπορεί να περιορισθεί με την πάροδο της ηλικίας,
• η αναπηρία μπορεί και αυτή να είναι ηπιότερη
• οι πάσχοντες μπορεί να επιβιώσουν μέχρι την ενήλικη ζωή έχοντας βραχυσωμία, βράχυνση των μελών και βραχυδακτυλία
• ανθεκτική διάρροια είναι σπάνια

Δύο ασθενείς με JHF ανέπτυξαν καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο (Kawasaki G et al, 2001; Shimizu K et al, 2005).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Αναιμία
• Θρομβοκυττάρωση
• Φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη ΤΚΕ

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Διαυγαστικές αλλοιώσεις
• Διάχυτη οστεοπενία
• Περιοστική αντίδραση

Τα μη ειδικά αυτά ευρήματα παρατηρούνται στα μακρά οστά όπως και στον αξονικό σκελετό.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Η ISH χαρακτηρίζεται ιστολογικά, όπως και στην JHF, από εναπόθεση υαλινικού υλικού (κολλαγόνου τύπου IV), αλλά περισσότερο εκτεταμένη, σε πολλούς ιστούς (χόριο, λεπτό και παχύ έντερο, σκελετικοί μύες, μυοκάρδιο, επινεφρίδια, λεμφαδένες, σπλήνας, θυρεοειδής και θύμος αδένας) (Landing BH and Nadorra R, 1986; Stucki U et al, 2001).

Το κολλαγόνο αυτό μπορεί να πιστοποιηθεί με την χρήση φθοριζόντων αντισωμάτων έναντι του κολλαγόνου τύπου VI (Devlin H et al, 1995).

Δέρμα

Κοινό μικροσκόπιο :

• Εναπόθεση υαλινικού υλικού στο χόριο με την μορφή άμορφης ηωσινοφιλικής ουσίας, θετικής για PAS (periodic acid-Schiff). Η ουσία αυτή περιέχει γλυκοπρωτεΐνες και κολλαγόνο, αλλά μπορεί να απουσιάζει στα πρώιμα στάδια της νόσου (Arbour L et al, 2001).
• Ατρακτοειδούς σχήματος ινοβλάστες διασκορπισμένοι σε άφθονες ποσότητες υαλινικού υλικού

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο : Κύτταρα γεμάτα με λεπτό, ινιδώδες υλικό, με διόγκωση του ενδοπλασματικού δικτύου και της συσκευής του Golgi.

Μυες : Μυοπαθητικές αλλοιώσεις (Zolkipli Z et al, 2003).

Γαστρεντερικό : Ατροφία των εντερικών λαχνών, οίδημα, λεμφαγγειεκτασία και υαλίνωση.

Αλλα όργανα : Διάμεση παρεγχυματική ίνωση του παγκρέατος, των σκελετικών μυών, των πνευμόνων και του ήπατος (Criado GR et al, 2004).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ISH βασίζεται στα κλινικά ευρήματα.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Νόσος Farber (λιποκοκκιωμάτωση του Farber) (Farber lipogranulomatosis). Είναι λυσοσωμικό νόσημα θησαυρισμού, οφειλόμενο σε ανεπάρκεια της όξινης κεραμιδάσης. Οι πάσχοντες παρουσιάζονται με επώδυνες συγκάμψεις των αρθρώσεων και προοδευτικό βράγχος της φωνής. Συχνά αναπτύσσουν δερματικά οζίδια, ιδιαίτερα πάνω από οστικές προεξοχές, αλλά δεν εμφανίζουν τις υπερχρωστικές κηλίδες της ISH. Ακόμα, έχουν νευρολογικές διαταραχές, οι οποίες απουσιάζουν στην ISH. Η διάγνωσή της γίνεται με την εκτίμηση της δραστηριότητας της κεραμιδάσης στους ινοβλάστες.

Νόσος I-κυττάρων (βλεννολιπίδωση II). Είναι και αυτό νόσημα θησαυρισμού συνδεόμενο με ελαττωματική μεταφορά των ενζύμων μέσα στα λυσοσώματα και οφείλεται σε ανωμαλία της λυσοσωμικής φωσφοτρανσφεράσης. Χαρακτηρίζεται από υπερτροφία των ούλων, πολλαπλή δυσόστωση και τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου. Οι πάσχοντες, με την πάροδο του χρόνου, αναπτύσσουν αρθρικές συγκάμψεις. Οι χαρακτηριστικές δερματικές αλλοιώσεις της ISH επιτρέπουν την διάκρισή της από το νόσημα αυτό. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με ενζυμική ανάλυση.

Μη τυχαία κάκωση (non-accidental trauma). Η περιοστική αντίδραση ή τα σκελετικά κατάγματα ακτινολογικά μπορεί να αποδοθούν σε μη τυχαία κάκωση. Οι υπερχρωστικές δερματικές αλλοιώσεις μπορεί να θεωρηθούν μετατραυματικές και οι περιορθικές μάζες, ως κονδυλώματα.

Πολυδυστροφία ψευδο-Hurler (pseudo-Hurler polydystrophy; mucolipidosis IIIA). Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου GNPTAB, το οποίο κωδικοποιεί την N-ακετυλογλυκοζαμινο-1-φωσφοτρανσφεράση (N-a-cetylglucosamine-1-phosphotransferase). Ο φαινότυπος της νόσου αυτής ποικίλλει σε βαρύτητα. Χαρακτηρίζεται κυρίως από συγκάμψεις και πολλαπλή δυσόστωση. Οι χαρακτηριστικές δερματικές αλλοιώσεις της ISH επιτρέπουν την διάκριση των 2 αυτών νοσημάτων μεταξύ τους.

Σύνδρομο Winchester. Χαρακτηρίζεται από βραχυσωμία και οστεόλυση των μεσοφαλαγγικών και μετακαρπιοφαλαγγικών αρθρώσεων. Μπορεί να είναι αλληλικό με το σύνδρομο οζιδίωσης–αρθροπάθειας-οστεόλυσης (nodulosis-arthropathy-osteolysis syndrome; NAO) (OMIM 605 156), ένα νόσημα οφειλόμενο σε μεταλλάξεις του γονιδίου MMP2, το οποίο κωδικοποιεί την μεταλλοπρωτεϊνάση – 2 της θεμέλιας ουσίας.  Το σύνδρομο Torg (OMIM 259600) έχει επίσης ταξινομηθεί κλινικά με το ίδιο νόσημα όπως το ΝΑΟ. Και στα 3 αυτά νοσήματα  απουσιάζουν οι ιδιάζουσες δερματικές εκδηλώσεις της ISH.

Συγγενής γενικευμένη ινωμάτωση (congenital generalized fibromatosis; infantile myofibromatosis). Χαρακτηρίζεται από μονήρη, πολλαπλά ή διάχυτα οζίδια, αποτελούμενα από κύτταρα με εκδηλώσεις διαφοροποιημένων ινοβλαστών και λείων μυικών κυττάρων. Φαίνεται ότι μεταβιβάζεται ως αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας κληρονομικότητας (Zand DJ et al, 2004).

Σύνδρομο δύσκαμπτου δέρματος (stiff skin syndrome). Χαρακτηρίζεται από πάχυνση του δέρματος, συγκάμψεις και εναπόθεση βλεννοπολυσακχαριδών στο δέρμα. Σε μερικές περιπτώσεις έχει κακή κατάληξη.

Λιποειδική πρωτεΐνωση των Urbach και Wiethe (lipoid proteinosis of Urbach and Wiethe (hyaline cutis et mucosae). Χαρακτηρίζεται από βράγχος της φωνής, βλατίδες γύρω από τα βλέφαρα και στο πρόσωπο, διόγκωση της γλώσσας, υποπλασία των οδόντων και δερματικές αλλοιώσεις (φυσαλίδες και εσχαροποιημένες πομφόλυγες εξελισσόμενες σε κηρώδεις πλάκες), διαφορετικές από της ISH.  Πολλές περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στην Νότια Αφρική. Μερικοί ασθενείς έχουν μεταλλάξεις του γονιδίου ECM1, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη 1 της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (extracellular matrix protein 1).

Νόσος Caffey.  Παρουσιάζεται με ευερεθιστότητα, πτωχή σίτιση, πυρετό και οίδημα των μαλακών μορίων. Η ακτινολογική υπερόστωση είναι χαρακτηριστική και επιτρέπει την διάκρισή της από την ISH. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν μεταλλάξεις του γονιδίου COL1A1, το οποίο κωδικοποιεί το κολλαγόνο τύπου 1, α1.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Πόνος : ΜΣΑΦ και οπιοειδή ή γκαμπαπεντίνη

Νάρθηκες, για τις πάσχουσες αρθρώσεις

Φυσιοθεραπεία (εάν την ανέχεται ο ασθενής, λόγω του πόνου)

Αποτυχία ανάπτυξης : Σίτιση με ρινογαστρικό καθετήρα ή γαστροστομία

Χρόνια διάρροια και εντεροπάθεια από απώλεια πρωτεϊνών : Ενυδάτωση και εγχύσεις αλβουμίνης

Δερματικά οζίδια, υπερτροφία ούλων, αλλοιώσεις στόματος, περιορθικές μάζες : Χειρουργική αφαίρεση, αν και οι αλλοιώσεις μπορεί να υποτροπιάσουν μετά την αφαίρεσή τους.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Οι επιπλοκές, όπως η εντεροπάθεια από απώλεια πρωτεϊνών και η αποτυχία της ανάπτυξης, μπορεί να είναι απειλητικές για την ζωή. Πολλά παιδιά με τον βαρύ τύπο της νόσου πεθαίνουν στη διάρκεια της πρώιμης παιδικής ηλικίας. Μερικά με ηπιότερο φαινότυπο επιβιώνουν μέχρι την ενήλικη ζωή. Τα βαρέως πάσχοντα παιδιά συνήθως καταλήγουν κακώς τα πρώτα χρόνια της ζωής.

Οι ασθενείς με ISH, στη παιδική ηλικία έχουν επιρρέπεια σε λοιμώξεις ή/και ανθεκτική διάρροια λόγω εντεροπάθειας από απώλεια πρωτεϊνών και συχνά καταλήγουν κακώς στη βρεφική ηλικία από πολυσυστηματική ανεπάρκεια (Landing BH and Nadorra R, 1986). Πάντως, εάν επιζήσουν πέραν της βρεφικής ηλικίας, η επιρρέπεια για λοιμώξεις περιορίζεται και οι αρθρώσεις τους γίνονται λιγότερο επώδυνες, αν και παρουσιάζουν σοβαρό περιορισμό της κινητικότητας λόγω των συγκάμψεων.

Η ISH συνήθως οδηγεί στο θάνατο κατά το 2^ο έτος της ηλικίας συνεπεία των υποτροπιαζουσών πνευμονικών λοιμώξεων και της διάρροιας (Landing BH and Nadorra R, 1986; Glover MT et al, 1992).