ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΕΞΟΣΤΩΣΕΙΣ (Hereditary multiple exostoses)

Η διαφυσιακή ακλασία είναι αυτοσωμικό επικρατές νόσημα (Online Mendelian Inheritance in Man), χαρακτηριζόμενο από πολλαπλά οστεοχονδρώματα, τα οποία αναπτύσσονται σ’ ολόκληρο τον σκελετό, συνήθως στα μακρά οστά των άνω και κάτω άκρων, και συνδέονται με βραχυσωμία και ασύμμετρη ανάπτυξη των γονάτων και των ποδοκνημικών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε παραμορφώσεις.

Τα οστεοχονδρώματα είναι οι συχνότεροι όγκοι των οστών της παιδικής ηλικίας. Αναπτύσσονται κυρίως στις παραεπιφυσιακές περιοχές των περισσότερων ταχέως αναπτυσσόμενων μακρών οστών και επικαλύπτονται από χόνδρο (εξοστώσεις) (Solomon L, 1964; Peterson HA, 1989). Η πραγματική τους επίπτωση είναι άγνωστη, δεδομένου ότι τα ασυμπτωματικά οστεοχονδρώματα παραμένουν συνήθως αδιάγνωστα εφόρου ζωής. Στο 10% των περιπτώσεων είναι πολλαπλά και κληρονομούνται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας (κληρονομικές πολλαπλές εξοστώσεις).

Οι κληρονομικές πολλαπλές εξοστώσεις (ΚΠΕ) είναι οι συχνότερες οστικές δυσπλασίες.  Χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξη πολυοστωτικών οστεοχονδρωμάτων, τα οποία εντοπίζονται κυρίως στις μεταφύσεις των μακρών οστών, ιστολογικά είναι παρόμοια με τις φυσιολογικές επιφύσεις και συνοδεύονται από αναστολή της σκελετικής ανάπτυξης, σκελετικές ανωμαλίες, περιορισμό της κινητικότητας των αρθρώσεων, βραχυσωμία και πρόωρη οστεοαρθρίτιδα και συμπιέζουν περιφερικά νεύρα και αγγεία.

ΣΥΝΩΝΥΜΑ 

• Διαφυσιακή ακλασία
• Δυσχονδροπλασία
• Εξοστωγενής νόσος
• Εξοστωτική δυσπλασία
• Κληρονομική παραμορφωτική χονδροδυσπλασία
• Οστεογενετική νόσος
• Οστεοχονδρωμάτωση
• Παραμορφωτική χονδροδυσπλασία
• Πολλαπλή οστεομάτωση
• Πολλαπλή οστεοχονδρωμάτωση
• Πολλαπλές χόνδρινες ή οστεοχόνδρινες εξοστώσεις
• Πολλαπλά κληρονομικά ή συγγενή οστεοχονδρώματα
• Χόνδρινη οστεογενετική δυσπλασία κατεύθυνσης
• Χόνδρινο οστέωμα

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Οι ΚΠΕ είναι οι συχνότερες οστικές δυσπλασίες. Παρατηρούνται σε 0.9-2 άτομα/100.000 πληθυσμού (Online Mendelian Inheritance in Man), συχνότερα στους Λευκούς, παρά σε άλλες φυλές.

Η επίπτωσή τους είναι μεγαλύτερη στους Chamorros του Guam και στην ινδιάνικη κοινότητα Ojibway των Pauingassi στην Μανιτόμπα, Καναδά, όπου ανέρχεται σε 100 και 1.310/100.000 πληθυσμού, αντίστοιχα. Στην Ευρώπη, υπολογίζεται σε 1/100.000 (Hennekam RC, 1991) και στην πολιτεία Ουάσιγκτον των ΗΠΑ, σε 1/50.000 (Schmale GA et al, 1994).

Φύλο. Οι ΚΠΕ παρατηρούνται εξίσου τόσο τους άρρενες, όσο και στις θήλεις, αν και οι άρρενες προσβάλλονται βαρύτερα από τις θήλεις.

Φυλή. Οι ΚΠΕ παρατηρούνται συχνότερα στους Καυκάσιους.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Οι ΚΠΕ είναι γενετικά ετερογενές νόσημα κληρονομούμενο κατά τον αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα. Το 64% των ασθενών με ΚΠΕ έχει οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ. Εχουν διαπιστωθεί 3 διαφορετικά γονίδια της νόσου : το EXT1, ΕΧΤ2 και ΕΧΤ3 στα χρωμοσώματα 8q, 11p και 19p, αντίστοιχα (Wuyts W and Van Hul W, 2000; Toguchida J and Nagayama S, 2000; Francannet C et al, 2001).

Το 64-76% των οικογενειών με ΚΠΕ έχει μεταλλάξεις του γονιδίου EXT και 21-30%, του EXT2. Οι 3 αυτοί γενότυποι μπορεί να έχουν σαν αποτέλεσμα διαφορετική φαινοτυπική έκφραση των ΚΠΕ, η οποία ερμηνεύει την ποικιλομορφία των εκδηλώσεων της νόσου (Carroll KL et al, 1999). Εχουν διαπιστωθεί περισσότερες από 80 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου EXT1 και 40, του γονιδίου EXT2 (Wells DE et al, 1997; Wuyts W et al, 1998; Wuyts W and Van Hul W, 2000; Cheung PK et al, 2001; Xiao et al, 2001).

Στο 10% των ασθενών, οι ΚΠΕ είναι αποτέλεσμα νέας γονιδιακής μετάλλαξης. Το EXT1 δρά σαν γονίδιο καταστολής του όγκου στις ΚΠΕ, οδηγώντας στο σχηματισμό οστεοχονδρωμάτων μετά την απώλεια και των 2 αντιγράφων του EXT1 (Wuyts W et al, 2002). Τα 3 αυτά γονίδια αυτά κωδικοποιούν μία πρωτεΐνη με δραστηριότητα γλυκοσυλτρανσφεράσης και ρυθμίζουν την διάχυση της πρωτεΐνης Hedgehog, η οποία είναι το μόριο–κλειδί για την σκελετική ανάπτυξη (Toguchida J and Nagayama S, 2000; Francannet C et al, 2001).

Οι βαρύτεροι τύποι της νόσου και η κακοήθης εξαλλαγή των εξοστώσεων σε χονδροσαρκώματα συνδέονται με μεταλλάξεις του γονιδίου ΕΧΤ1 (Francannet C et al, 2001).

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η παθογένεση των ΚΠΕ δεν είναι πλήρως γνωστή, αλλά έχουν προταθεί οι εξής θεωρίες :

• Τα οστεοχονδρώματα οφείλονται σε αποχωρισμό τμήματος της επιφυσιακής πλάκας και περιστροφή του κατά 90^ο (Francannet C et al, 2001) ή σε διαταραχές της ανάπτυξης των επιφύσεων (Keith A, 1920; D’ Ambrosia R and Ferguson ABR, 1968)
• Τα οστεοχονδρώματα αποτελούν έκτοπες αθροίσεις χονδροκυττάρων εξορμώμενων από την υπερπλαστική στιβάδα του περιόστεου των μεταφύσεων, συνεπεία πρωτογενούς αδυναμίας διαφοροποίησης του περιόστεου
• Τα οστεοχονδρώματα προέρχονται από πολυδυνητικά μεσεγχυματικά κύτταρα στην περιοχή της περιχόνδριας αύλακας του Ranvier (Burkus JK et al, 1984)
• Τα οστεοχονδρώματα αποτελούν υπερπλαστικά διάμεσα επιφυσιακά χονδροκύτταρα τα οποία επιμένουν στην χονδρογένεση, δεδομένου ότι μετασχηματίζονται μέσα στο υπερπλαστικό στρώμα του περιόστεου της μετάφυσης (Langenskiöld A, 1967). Η απομόνωση χόνδρινων νησίδων από την διαφυσιακή επιφάνεια του αναπτυσσόμενου χόνδρου μπορεί να προκαλέσει ανώμαλη οστεογένεση. Παράλληλα, τα φυσικά stress που ασκούνται σε περιοχές πρόσφυσης τενόντων, πιθανώς μετατρέπουν εστιακές αθροίσεις εμβρυικού συνδετικού ιστού σε υάλινο χόνδρο.
• Τα οστεοχονδρώματα είναι αποτέλεσμα αδυναμίας παραμονής των βλαστικών κυττάρων του χόνδρου της επίφυσης ή λέπτυνσης του φλοιώδους οστικού περιβλήματος, το οποίο δρά ως δομικός φραγμός, επιτρέποντας την διασπορά επιφυσιακών κυττάρων στη μετάφυση (Porter DE and Simpson AHRW, 1999).

Η αναστολή της ανάπτυξης που συνοδεύει τις ΗΜΕ οφείλεται στις τοπικές δράσεις των μεγεθυνόμενων οστεοχονδρωμάτων, παρά σε σκελετικές δυσπλαστικές δράσεις, δοθέντος ότι τα οστεοχονδρώματα συνδέονται σταθερά με διαταραχές της ανάπτυξης και ιδιαίτερα το μέγεθός τους συσχετίζεται ανάστροφα με το σχετικό μήκος των οστών (Porter DE and Simpson AH, 2000).

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Οι εξοστώσεις χαρακτηρίζονται από πολλαπλασιασμό των χονδροκυττάρων, τα οποία επεκτείνονται μέσα στα περιοστικά μαλακά μόρια, από τα οποία και διαχωρίζονται σαφώς μεταξύ τους. Προοδευτικά, τα εν τω βάθει ώριμα κύτταρα υφίστανται εκφύλιση και οστεοποίηση της θεμέλιας ουσίας και ο χόνδρος διηθείται από αγγειωματώδη μεσεγχυματικό ιστό. Επάνω στην ασβεστοποιημένη θεμέλια ουσία επικάθεται ανώριμο δοκιδώδες οστούν, το οποίο βαθμιαία ωριμάζει σε οστίτη ιστό. Η διαδικασία αυτή μιμείται τον φυσιολογικό μηχανισμό της επιφυσιακής ανάπτυξης, αν και είναι πολύ περισσότερο άναρχη.

Οσο η εξόστωση μεγαλώνει, περιβάλλεται από λεπτή στεφάνη υπερπλαστικού χόνδρου. Οσο η ανάπτυξη του προσβληθέντος οστού συνεχίζεται, ο επιφυσιακός χόνδρος απομακρύνεται από την αλλοίωση, η οποία αναπτύσσεται στη μετάφυση του οστού.

Στη φάση αυτή, η αλλοίωση συνίσταται σε μία ακανόνιστη οστική μάζα, η οποία καλύπτεται από υπερπλαστικό χόνδρινο περίβλημα. Το περίβλημα  αυτό αποτελείται από μία υπερκείμενη ινώδη στιβάδα η οποία περιέχει τα μεσεγχυματικά κύτταρα, τα οποία πιστεύεται ότι ευθύνονται για την ανάπτυξη του όγκου.

Τα κύτταρα του χόνδρου διατάσσονται καθέτως, όπως και στον συζευκτικό χόνδρο. Στα σκελετικά ανώριμα άτομα, τα κύτταρα αυτά υφίστανται ενδοχόνδριο σχηματισμό οστού. Φυσιολογικά, το πάχος του περιβλήματος είναι <4 cm και δεν πρέπει να αυξάνεται σε άτομα >30 ετών. Στα σκελετικά ώριμα άτομα, το χόνδρινο περίβλημα, το οποίο μπορεί να είναι αρκετά παχύ στα παιδιά, αντικαθίσταται από ενδοχόνδριο οστούν.

Οσο η επίφυση συνεχίζει να αναπτύσσεται, οι εξοστώσεις συνεχίζουν και αυτές να μεγεθύνονται. Μετά την διακοπή της ανάπτυξης της επίφυσης, η εξόστωση παύει να πολλαπλασιάζεται, αλλά διατηρεί το χόνδρινο περίβλημά της.

Στις ώριμες εξοστώσεις ο φλοιός της εξόστωσης συνέχεται με τον φλοιό του προσβληθέντος οστού και περιβάλλεται από μαλακά μόρια, ενώ ο μυελικός σωλήνας του προσβληθέντος οστού συνδέεται με τον μυελικό σωλήνα των εξοστώσεων. Ο μίσχος συνεχίζεται με τον ενδομυελικό μυελό και αποτελείται από ώριμο οστούν.

Γύρω από την αλλοίωση αναπτύσσεται σαφώς περιγεγραμμένη κάψα και συχνά, όταν η εξόστωση έχει αναπτυχθεί κάτω από κινούμενους μυς ή τένοντες, παρεμβάλλεται υμενικός θύλακος για να μειώσει την τριβή μεταξύ των μαλακών ιστών και της σκληρής εξόστωσης.

ΤΥΠΟΙ ΕΞΟΣΤΩΣΕΩΝ

Ιστολογικά, οι εξοστώσεις μπορεί να διακριθούν σε 3 στάδια :

Στάδιο Ι : Ανενεργείς ή στατικές αλλοιώσεις

Στάδιο ΙΙ : Ενεργά αναπτυσσόμενες αλλοιώσεις

Στάδιο ΙΙΙ : Ενεργά αναπτυσσόμενες αλλοιώσεις, οι οποίες είναι τοπικά καταστρεπτικές/επιθετικές.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Εξοστώσεις.

Ανακαλύπτονται στη διάρκεια της 1^ης δεκαετίας της ζωής σε ποσοστό >80%, ιδιαίτερα στην κνήμη και την ωμοπλάτη, όπου και συνήθως εντοπίζονται (Solomon L, 1963). Ενίοτε διαπιστώνονται στη γέννηση, ιδιαίτερα εάν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ. Στην γέννηση, μόνο το 5% των ασθενών με ΚΠΕ έχει κλινικές εκδηλώσεις. Στην ηλικία των 12 ετών το ποσοστό αυτό προσεγγίζει το 96% (Schmale GA et al, 1994; Legeai-Mallet L et al, 1997).

Αναπτύσσονται συνήθως στις μεταφύσεις, αλλά και στις διαφύσεις, των μακρών οστών (βραχιόνιο, αντιβράχιο, μηριαίο, κνήμη), αλλά, συχνά, και στα πλατιά οστά (λαγόνιες ακρολοφίες, πλευρές, ωμοπλάτη) και τους σπονδύλους. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν στα οστά του καρπού και του ταρσού και τον αστράγαλο, όπου όμως είναι συνήθως λιγότερο εμφανή, και σπάνια στο κρανίο και την γνάθο.

Είναι συνήθως μεγαλύτερες και περισσότερες γύρω από την άρθρωση του γόνατος και πολύ λιγότερο συχνές στην περιοχή των αγκώνων, όπου τα οστά αναπτύσσονται κατά τον επιμήκη άξονα σε μικρό μόνο βαθμό. Οι επιφύσεις και τα κυλινδρικά οστά του καρπού και του ταρσού, τα οποία αναπτύσσονται με ενδοχόνδρια οστεοποίηση, δεν προσβάλλονται (Shapiro F et al, 1979).

Είναι συνήθως πολλαπλές και συμμετρικές και ποικίλλουν σημαντικά σε μέγεθος και αριθμό, από ασθενή σε ασθενή. Στους τυπικούς ασθενείς, ο αριθμός τους ανέρχεται σε έξη. Μερικοί ασθενείς έχουν μικρότερες και λιγότερες, ασυμπτωματικές, αλλοιώσεις.

Μεγαλώνουν σε μέγεθος όταν οι επιφύσεις είναι ανοιχτές αναλογικά με την συνολική ανάπτυξη του ασθενούς και συνήθως σταματούν να αναπτύσσονται μετά την ωρίμανση του σκελετού. Σε μερικές περιπτώσεις υφίενται αυτόματα στη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας (Canella P et al, 1981; Copeland RL et al, 1985).

Μπορεί να είναι άμισχες ή μισχωτές. Οι άμισχες εξοστώσεις προσφύονται στον φλοιό με ευρεία βάση. Οι μισχωτές έχουν μίσχο, ο οποίος εξορμάται από τον φλοιό και συνήθως κατευθύνεται μακριά από τον γειτονικό συζευκτικό χόνδρο. Οι μισχωτές εξοστώσεις είναι περισσότερο πιθανό να ερεθίσουν υπερκείμενα μαλακά μόρια, όπως τένοντες και μύες, και να συμπιέσουν περιφερικά νεύρα ή αγγεία.

Στρέφονται πάντοτε μακριά από τις αρθρώσεις και προς το μέσον της διάφυσης. Σε μερικές περιπτώσεις εμφανίζουν μικρές στικτές ασβεστώσεις στο χόνδρινο περίβλημά τους. Το δοκιδώδες οστούν και ο μυελός των οστών απ΄όπου εξορμώνται επεκτείνονται μέσα στις εξοστώσεις.

Μπορεί να συνδυάζονται με λέμφωμα εκ Β-λεμφοκυττάρων, με εκδηλώσεις παρόμοιες με λέμφωμα Burkitt (Neben K et al, 2001), και οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία (Gozdasoglu S et al, 2000).

Παραμορφώσεις. Παρατηρούνται στο 75% των ενηλίκων με ΚΠΕ.

Παραμορφώσεις άνω άκρων :

• Γωνίωση και κωνοειδής διαμόρφωση της κάτω επίφυσης της κερκίδας
• Βράχυνση της ωλένης με σχετική υπερανάπτυξη της κερκίδας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κύρτωση της κερκίδας, παραμόρφωση ψευδο-Madelung και ωλένια απόκλιση του καρπού. Οσο μεγαλύτερες και περισσότερες είναι οι εξοστώσεις στα οστά του αντιβραχίου, τόσο τα οστά αυτά γίνονται βραχύτερα. Οι άμισχες αλλοιώσεις προκαλούν μεγαλύτερη βράχυνση και παραμόρφωση από τις μισχωτές
• Υπεξάρθρημα ή παρεκτόπιση της κεφαλής της κερκίδας, συνδεόμενη με απώλεια του πρηνισμού και του υπτιασμού και μείωση της λειτουργικότητας του αντιβραχίου (Stanton RP and Hansen MO, 1996)
• Παρεκτόπιση της βραχιονοκερκιδικής άρθρωσης στον αγκώνα
• Διάσταση ή διακοπή της κερκιδωλενικής άρθρωσης και ωλένια παρεκτόπιση του καρπού (Fairbank HAT, 1949; Solomon L, 1963).
• Διαπλάτυνση και βράχυνση των χεριών
• Βράχυνση των μετακαρπίων και των φαλάγγων. Η βραχυδακτυλία μπορεί να προκύψει ακόμα και χωρίς να υπάρχουν εξοστώσεις στα χέρια (Cates HE and Burgess RC, 1991).

Σκολίωση

Παραμορφώσεις κάτω άκρων

• Βλαισότητα ισχίου (έως το 25% των ασθενών) (Shapiro F et al, 1979)
• Πρόσθια κλίση και βλαισότητα του μηριαίου, εάν οι εξοστώσεις εντοπίζονται κοντά στον ελάσσονα τροχαντήρα (Voutsinas S and Wynne-Davies R, 1983)
• Περιορισμός της κάμψης του ισχίου (όταν οι εξοστώσεις εντοπίζονται στο άνω πέρας του μηριαίου)
• Δυσπλασία της κοτύλης. Στο 25% περίπου των ασθενών με ΚΠΕ αναπτύσσεται ανώμαλος οστεοχόνδρινος ιστός στην άνω μετάφυση του μηριαίου. Ο ιστός αυτός συχνά οδηγεί, για μηχανικούς λόγους, σε ανεπάρκεια της κοτύλης, η οποία, σε συνδυασμό με βλαισό ισχίο, μπορεί να προκαλέσει πόνο στο ριζομήριο, αδυναμία των απαγωγών και όψιμη αρθρίτιδα. Η παραμόρφωση αυτή έχει πτωχή πρόγνωση και αντιμετωπίζεται δύσκολα (Felix NA et al, 2000; Malagon V, 2001; Porter DE et al, 2001)
• Ανωμαλία άπω πέρατος μηριαίου (μετάφυση σχήματος σάλπιγγας)
• Ανισοσκελία (συχνά), λόγω βράχυνσης του μηριαίου ή/και της κνήμης
• Παραμόρφωση του γόνατος, κυρίως σε βλαισότητα, λόγω βλαισότητας της κνήμης, η οποία μπορεί να συνδέεται με υποτροπιάζουσα παρεκτόπιση της επιγονατίδας (Nawata K et al, 1995)
• Παραμορφώσεις της ποδοκνημικής (στο 50% των περιπτώσεων) (Glockenberg A et al, 1997)-ραιβότητα της ποδοκνημικής, πιθανώς λόγω βράχυνσης της περόνης
• Βράχυνση της περόνης, δυσανάλογη σε σχέση με την κνήμη, η οποία μπορεί να ευθύνεται για την βλαισογωνία (Nawata K et al, 1995)
• Βράχυνση των μεταταρσίων και γωνιώδεις παραμορφώσεις του αυχένα των μεταταρσίων (Jahss MH and Olives R, 1980)
• Κνημοπερονιαία διάσταση
• Διαβρώσεις της επιφάνειας των γειτονικών οστών, σε περιπτώσεις αναπτυσσόμενων εξοστώσεων εξορμώμενων από την κνήμη ή την περόνη
• Οστική αγκύλωση κεντρικής ή περιφερικής κνημοπερονιαίας περιοχής, όταν υπάρχουν αντικρυστά οστεοχονδρώματα και στα δύο οστά, τα οποία εφάπτονται μεταξύ τους (Bessler W et al, 1997).

Αλλες εκδηλώσεις :

• Βραχυσωμία. Οι ασθενείς με ΚΠΕ έχουν βραχύ ανάστημα, αλλά όλοι σχεδόν ύψος κυμαινόμενο μέσα στα φυσιολογικά όρια, και σπάνια πραγματικό νανισμό (Shapiro F et al, 1979). Η βραχυσωμία είναι ελαφρώς δυσανάλογη, με μεγαλύτερη προσβολή των μελών από της ΣΣ, και οφείλεται στην ελάττωση της ανάπτυξης  των κνημών στη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας
• Σχηματισμός θυλάκων και συνεπακόλουθη θυλακίτιδα, σαν αποτέλεσμα των εξοστώσεων
• Δυσφαγία, εάν οι εξοστώσεις εντοπίζονται στον αυχένα (Barros Filho TE et al, 1995).

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Διόγκωση της μετάφυσης και παραμόρφωση του οστού γειτονικά με την βάση της εξόστωσης
• Σωληνώδης διαμόρφωση των οστών, η οποία προσδίδει στις μεταφύσεις αποπλατυσμένη και αμβλεία όψη
• Μικρές αλλοιώσεις στη μεταφυσιακή περιοχή των φαλάγγων ή των μετακαρπίων, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε επιφυσιακές πλάκες σχήματος «V»
• Παρεκτόπιση κεφαλής κερκίδας
• Σχετική βράχυνση της ωλένης, κύρτωση του ενός ή/και των δύο οστών του αντιβραχίου και βράχυνση του αντιβραχίου
• Ωλένια απόκλιση καρπού
• Αμφοτερόπλευρο βλαισό ισχίο
• Βράχυνση περόνης
• Διαπλάτυνση της άνω μετάφυσης του μηριαίου
• Ελάττωση της επιφάνειας της κεφαλής του μηριαίου της καλυπτόμενης από την κοτύλη και διεύρυνση του μέσου τμήματος του μεσάρθριου διαστήματος (σε περιπτώσεις δυσπλασίας της κοτύλης)
• Λοξότητα κάτω αρθρικής επιφάνειας και βλαισότητα κνήμης

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΟΣΤΩΝ

Είναι αρνητικό σε εξοστώσεις χωρίς ιστολογικές ενδείξεις ανάπτυξης ενδοχόνδριου οστού. Δείχνει αυξημένη κατακράτηση του ραδιοϊσοτόπου σε εξοστώσεις που εμφανίζουν ενεργό σχηματισμό ενδοχόνδριου οστού, ακόμα και μετά την ωρίμανση του σκελετού. Παρόμοια εικόνα παρατηρείται και σε εξοστώσεις που έχουν υποστεί κακοήθη εξαλλαγή, γι΄αυτό και το σπινθηρογράφημα δεν μπορεί να διαχωρίσει τις «καλοήθεις» ενεργείς εξοστώσεις από τις «κακοήθεις» εξοστώσεις. Πάντως, το αρνητικό σπινθηρογράφημα φαίνεται να αποκλείει την πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής των εξοστώσεων.

Μετά την σκελετική ωρίμανση, η αυξημένη κατακράτηση του ραδιοϊσοτόπου από τις εξοστώσεις σε διαδοχικά σπινθηρογραφήματα των οστών με τεχνήτιο είναι ένδειξη κακοήθους εξαλλαγής (Lange RH et al, 1984; Bouvier JF et al, 1986).

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Μπορεί να δείξει χαρακτηριστική κυματοειδή απεικόνιση της πυελικής στεφάνης σε ασθενείς με πολλαπλά μικρά οστεοχονδρώματα της πυέλου (Porter G and Allard J, 1992).

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Μπορεί να εντοπίσει τις περισσότερες επιπλοκές των εξοστώσεων και είναι η απεικονιστική μέθοδος εκλογής για την εκτίμηση των συμπτωματικών εξοστώσεων (Vanhoenacker FM et al, 2001).

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ με Tl-201 chloride

Μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση της κακοήθους εξαλλαγής των εξοστώσεων από καλόηθες οστεοχόνδρωμα, αν και τα αρνητικά ευρήματα δεν αποκλείουν την πιθανότητα του χονδροσαρκώματος (Tani Α et al, 2001).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ΚΠΕ διαγιγνώσκονται μέχρι το 12ο έτος της ηλικίας. Η διάγνωση βασίζεται στα κλινικά ή/και ακτινολογικά ευρήματα της ύπαρξης των πολλαπλών εξοστώσεων σε ένα ή περισσότερα μέλη μιάς οικογένειας.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Μονήρεις εξοστώσεις. Νοσήματα που μπορεί να συγχυθούν με μονήρεις εξοστώσεις είναι το παραφλοιώδες οστεοσάρκωμα, το οστεοσάρκωμα των μαλακών μορίων και η έκτοπη οστεοποίηση. Η διάκριση των νοσημάτων αυτών από τις εξοστώσεις γίνεται με τον ακτινολογικό έλεγχο ή την αξονική/μαγνητική τομογραφία και από την ιστολογική εικόνα (διακοπή της συνέχειας του φλοιώδους και σπογγώδους οστού από το βασικό οστούν στην αλλοίωση που χαρακτηρίζει τις εξοστώσεις).

Ημιμελική επιφυσιακή δυσπλασία (νόσος Trevor). Χαρακτηρίζεται από ασύμμετρη παραμόρφωση ενός μέλους οφειλόμενη σε τοπική υπερανάπτυξη του χόνδρου (οστεοχόνδρωμα), συνήθως των κάτω και, σπάνια, των άνω άκρων. Συνήθως παρατηρείται στην περιοχή της ποδοκνημικής και πάντα περιορίζεται σε ένα μέλος. Σε αντίθεση με τις ΠΚΕ, οι εξοστώσεις εξορμώνται από την επίφυση.

Κατάγματα

Μεταχονδρωμάτωση. Κληρονομείται ως αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας. Σε αντίθεση με τις ΚΠΕ, χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη τόσο εξοστώσεων, όσο και ενδοστικών εγχονδρωμάτων. Οι εξοστώσεις παρατηρούνται κυρίως στις φάλαγγες των χεριών, στρέφονται προς την γειτονική άρθρωση, σε αντίθεση με τις ΚΠΕ, και δεν προκαλούν βράχυνση των μακρών οστών, παραμορφώσεις ή εξαρθρήματα.

Οζώδης σκλήρυνση. Συνδέεται με εξοστώσεις των μακρών οστών

Οστεοχονδρώματα συνδεόμενα με ακτινοβόληση

Πολλαπλή επιφυσιακή δυσπλασία. Χαρακτηρίζεται από ακανόνιστη οστεοποίηση των επιφύσεων με ενδοκάψια ή περιαρθρικά χονδρώματα των γονάτων και ποδοκνημικών

Πολλαπλή εξοστωτική υποχονδροπλασία. Εχει περιγραφεί μια οικογένεια, τα μέλη της οποίας είχαν υποχονδροπλασία, βραχυσωμία και πολλαπλές εξοστώσεις (Dominquez R et al, 1984)

Πολλαπλές εξοστώσεις, δυσμορφικές εκδηλώσεις, μυοπάθεια και διανοητική καθυστέρηση (De Stefano N et al, 1994)

Πολλαπλές εξοστώσεις, διεύρυνση των εγκεφαλικών κοιλιών και σχιζοφρένεια. Εχουν περιγραφεί 2 μέλη οικογενειών με υδροκέφαλο ή μεγάλη διεύρυνση των κοιλιών του εγκεφάλου, ψύχωση και πολλαπλές εξοστώσεις (Aizenberg D et al, 1989)

Εμβρυικό σύνδρομο αλκοόλης

Σύνδρομο πολλαπλών εξοστώσεων-διανοητικής καθυστέρησης. Χαρακτηρίζεται από αραιό τριχωτό κεφαλής, βολβώδη μύτη, κωνοειδή διαμόρφωση των επιφύσεων των φαλάγγων, μεγάλα αυτιά, μικροκεφαλία, διανοητική καθυστέρηση και πολλαπλές εξοστώσεις (Mirovsky Y et al, 1984)

Υπερευλυγισία των αρθρώσεων

Χαλάρωση του δέρματος

Σύνδρομο Turner. Συνδέεται με εξοστώσεις της κνήμης

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΔΙΑΓΡΑΦΗΣ ΕΦΑΠΤΟΜΕΝΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ (Contiguous gene deletion)

Σύνδρομο Langer-Giedion (TRPS2). Χαρακτηρίζεται από διανοητική καθυστέρηση και ανωμαλίες του προσώπου, του κρανίου και των φαλάγγων. Οι σκελετικές ανωμαλίες είναι αποτέλεσμα απλοανεπάρκειας του TRPS1, δηλ. του γονιδίου το οποίο ευθύνεται για το τριχο-ρινο-φαλαγγικό σύνδρομο.

Το TRPS1 και TRPS2 χαρακτηρίζονται κλινικά από κρανιοπροσωπικές και σκελετικές ανωμαλίες (αραιό τριχωτό κεφαλής, βολβώδης, απιοειδούς σχήματος, μύτη, επίμηκες και πλατύ φίλτρο άνω χείλους, βραχυσωμία, κωνοειδείς επιφύσεις, ήπια αναστολή της ανάπτυξης). Το TRPS2 χαρακτηρίζεται επίσης και από πολλαπλές εξοστώσεις και χαλάρωση του δέρματος. Οι εκδηλώσεις αυτές επιτρέπουν την διάκρισή του από το TRPS1.

Σύνδρομο διαγραφής 11p11 (DEFECT11). Το σύνδρομο DEFECT11 είναι σπάνιο σύνδρομο διαγραφής εφαπτόμενου γονιδίου, οφειλόμενο σε διαγραφή της κεντρικής περιοχής του χρωμοσώματος 11p (11p 13-p11 (Bartsch O et al, 1996). Μέχρι τώρα έχουν περιγραφεί συνολικά 15 περιπτώσεις (Lorenz R et al, 1990; Shaffer Lg et al, 1993; Mc Gaughran JM et al, 1995; Potocki L et al, 1995; Bartsch O et al, 1996; Ligon A et al, 1998; Wuyts W et al, 1999).

Κύριες εκδηλώσεις :

• Διανοητική καθυστέρηση
• Διεύρυνση βρεγματικού τρήματος (foramina parietalia permagna)
• Κρανιοπροσωπική δυσόστωση
• Πολλαπλές εξοστώσεις

Ελάσσονες εκδηλώσεις :

• Αγενεσία μεσολοβίου
• Διαταραχές ουροδόχου κύστης και ορθού
• Επίκανθος
• Κρυψορχία
• Συνδακτυλία
• Σπασμοί
• Υποτονία
• Οξυκεφαλία
• Προβολή γλώσσας
• Παχιά δάκτυλα
• Παχυσαρκία
• Πιθηκοειδείς πτυχές
• Τηλέκανθος
• Υποπλασία πέους
• Υποσπαδίας

Σύνδρομο Potocki-Shaffer (PSS). Οφείλεται σε διαγραφή πολλαπλών γειτονικών γονιδίων στο χρωμόσωμα 11 (p11. 2p12).

Κλινικές εκδηλώσεις :

• Ανωμαλίες των γεννητικών οργάνων (στους άρρενες)
• Διεύρυνση της πρόσθιας πηγής του κρανίου
• Ηπιες κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες
• Καθυστέρηση της σωματικής και διανοητικής ανάπτυξης
• Βρεγματικό τρήμα
• Οφθαλμικές ανωμαλίες
• Πολλαπλές εξοστώσεις (Bartsch O et al, 1996; Potocki and Shaffer, 1996)

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΕΞΟΣΤΩΣΕΩΝ

Ψευδο-ανεύρυσμα μηριαίας ή ιγνυακής αρτηρίας. Είναι σπάνια επιπλοκή των εξοστώσεων του μηριαίου (Hasselgren PO et al, 1983). Δεν έχει πραγματικούς χιτώνες (έσω/μέσος/έξω), αλλά μόνο ένα εσωτερικό στρώμα στην ινώδη κάψα. Οφείλεται σε επανειλημμένες κακώσεις της αρτηρίας από οστικές παρασχίδες μετά από κάταγμα ή σε βαθμιαία διάβρωση του τοιχώματος του αγγείου από επαναλαμβανόμενες δραστηριότητες (π.χ. ποδηλασία).

Αιμοθώρακας, εάν οι εξοστώσεις εντοπίζονται στις πλευρές (Camera A et al, 1981; Dendale J et al, 1995; Uchida K et al, 1997).

Θυλακίτιδα εκ τριβής (Vanhoenacker et al, 2001).

Μπλοκάρισμα αρθρώσεων, εάν οι εξοστώσεις είναι μεγάλες και προσκρούουν στα οστά γειτονικών αρθρώσεων.

Απόφραξη των ουρητήρων ή του εντέρου (πυελικές εξοστώσεις).

Νευρολογικές διαταραχές ή θάνατος (λόγω συμπίεσης του νωτιαίου μυελού) (Chiurco AA, 1970; Ferrari G et al, 1979).

Παρεκτόπιση νεύρων και αγγείων από την κανονική ανατομική τους πορεία, η οποία δυσκολεύει σημαντικά την χειρουργική αφαίρεση των εξοστώσεων.

Εκδηλώσεις συμπίεσης αγγείων και περιφερικών νεύρων :

• Αρτηριακές θρομβώσεις
• Ανευρύσματα
• Ψευδοανευρύσματα
• Φλεβικές θρομβώσεις
• Χωλότητα
• Οξεία ισχαιμία ενός μέλους (Glock Y et al, 2000)
• Παγιδευτικές νευροπάθειες
• Παράλυση περονιαίου (εξοστώσεις κεντρικού άκρου περόνης)
• Ωλένια νευροπάθεια (εξοστώσεις του αγκώνα
• Πόνος και αισθητικές ή/και κινητικές διαταραχές (λόγω συμπίεσης ή διάτασης περιφερικών νεύρων) (Theodorou SD et al, 1978)

Κακοήθης εξαλλαγή. Οι ΚΠΕ εξαλλάσσονται σε χονδροσαρκώματα και, λιγότερο συχνά, σε άλλα ατρακτοκυτταρικά σαρκώματα, σε ποσοστό 0.5-25% (Hennekam RCM, 1991; Schmale GA et al 1994; Legeai-Mallet L et al, 1997).

Η ακριβής συχνότητα της κακοήθους εξαλλαγής των εξοστώσεων δεν μπορεί να προσδιορισθεί με ακρίβεια, γιατί είναι αδύνατον να εντοπισθούν όλες οι περιπτώσεις ΚΠΕ που δεν έχουν υποστεί κακοήθη εξαλλαγή.

Ο κίνδυνος της κακοήθους εξαλλαγής ποικίλλει στις διάφορες οικογένειες, αντανακλώντας την γενετική ετερογένεια που προδιαθέτει σε κακοήθη εξαλλαγή. Στον γενικό πληθυσμό, η επίπτωση του χονδροσαρκώματος είναι περίπου 1/250.000-100.000 (Garrison RC et al, 1982; Matsuno T et al, 1988).

Το 5% των ασθενών με χονδροσάρκωμα έχει πολλαπλές συγγενείς εξοστώσεις. Σύμφωνα με την ταξινόμηση των O’ Neal και Ackerman, τα χονδροσαρκώματα είναι συνήθως καλά διαφοροποιημένα (60% είναι βαθμού Ι, 39%, βαθμού ΙΙ και 1%, βαθμού ΙΙΙ).

Η μέση ηλικία των ασθενών στη φάση της κακοήθους εξαλλαγής είναι 30.7 έτη. Η κακοήθης εξαλλαγή συντελείται βραδέως και εκδηλώνεται συνήθως στους ενήλικες με επώδυνη διόγκωση και, σπάνια, συμπίεση των νεύρων. Παρατηρείται συνήθως στο κεντρικό μηριαίο/ βραχιόνιο (στις μονήρεις εξοστώσεις) και στην λεκάνη/ωμοπλάτη (στις πολλαπλές κληρονομικές εξοστώσεις). Μπορεί ακόμα να παρατηρηθεί ταυτόχρονα σε πολλαπλές περιοχές (ηβικό οστούν και μείζονας τροχαντήρας) (Ozaki T et al, 1998).

Οι εξοστώσεις της πυέλου και της ωμικής ζώνης είναι περισσότερο επιρρεπείς σε σαρκωματώδη εξαλλαγή από τις εξοστώσεις των άκρων.

Eνδείξεις κακοήθους εξαλλαγής εξοστώσεων :

• Εμφάνιση νέας αλλοίωσης-συνέχιση της ανάπτυξης του οστεοχονδρώματος μετά την ολοκλήρωση της σκελετικής ανάπτυξης
• Μεταβολή της απεικόνισης των ασβεστώσεων στο χόνδρινο περίβλημα
• Εικόνα οστικής καταστροφής στη βάση της εξόστωσης
• Αύξηση του αριθμού των αιμοφόρων αγγείων γειτονικά με το οστεοχόνδρωμα, με πρώιμη φλεβική πλήρωση και παρεκτόπιση των περιβαλλόντων σχηματισμών (στην αγγειογραφία).
• Αύξηση του πάχους του χόνδρινου περιβλήματος >2-3 cm, στους ενήλικες (στη μαγνητική ή αξονική τομογραφία) (Hudson TM et al, 1984).
• Εκδηλώσεις τοπικής συμπιεστικής νευροπάθειας, σε ασθενείς με γνωστές πολλαπλές εξοστώσεις (Paik NJ et al, 2000).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Εάν δεν δημιουργούν κλινικά προβλήματα, οι εξοστώσεις δεν χρειάζονται καμμιά θεραπεία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, εξαφανίζονται αυτόματα (Castriota-Scanderberg A et al, 1995). Σε ορισμένες όμως περιπτώσεις χρειάζεται χειρουργική αφαίρεση ή/και διόρθωση των παραμορφώσεων.

Ενδείξεις χειρουργικής θεραπείας :

• Σχηματισμός επώδυνου θυλάκου
• Πόνος
• Διαταραχές της ανάπτυξης
• Ταχέως αναπτυσσόμενη διόγκωση
• Περιοχές που εκθέτουν τον όγκο σε επανειλημμένες κακώσεις
• Περιορισμός της κινητικότητας των αρθρώσεων
• Σοβαρές αισθητικές παραμορφώσεις
• Δευτεροπαθής συμπίεση τενόντων, νεύρων ή αγγείων
• Κλινική ή ακτινολογική/σπινθηρογραφική υποψία κακοήθους εξαλλαγής

Εάν δεν υπάρχουν οστικές παραμορφώσεις, οι επώδυνες εξοστώσεις θεραπεύονται μόνο με απλή χειρουργική αφαίρεση. Η αφαίρεση των εξοστώσεων μπορεί να επιβραδύνει τις διαταραχές της ανάπτυξης και να βελτιώσει την αισθητική (Peterson HA, 1989), πρέπει όμως να είναι ευρεία και να περιλαμβάνει και το χόνδρινο περίβλημα και το υπερκείμενο περιχόνδριο, ειδάλλως η αλλοίωση μπορεί να υποτροπιάσει.

Υποτροπές είναι σπάνιες και πιθανώς οφείλονται σε πλημμελή αφαίρεση αλλοιώσεων συνεχόμενων με την επίφυση στα αναπτυσσόμενα παιδιά, ή του χόνδρινου περιβλήματος.

Η θεραπεία της σαρκωματώδους εξαλλαγής των εξοστώσεων συνίσταται σε χειρουργική αφαίρεση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ. Οι ΚΠΕ δεν συντομεύουν την διάρκεια της επιβίωσης. Οι περισσότεροι ασθενείς διάγουν φυσιολογική ζωή. Η 10ετής συχνότητα επιβίωσης μετά την χειρουργική αφαίρεσή τους προσεγγίζει το 94%. Με ισοδύναμο βαθμό και χειρουργική επέμβαση, οι ΚΠΕ έχουν καλύτερη πρόγνωση από τα πρωτοπαθή χονδροσαρκώματα (Schaison F et al, 1999).