ΦΕΒΟΥΞΟΣΤΑΤΗ (Febuxostat)

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Απορρόφηση

Μετά από την χορήγηση απλών ή πολλαπλών εφάπαξ δόσεων 80 και 120 mg ημερησίως per os η Cmax της φεβουξοστάτης είναι περίπου 2,8-3,2 μg/ml, και 5,0-5,3 μg/ml, αντίστοιχα.

Μετά από την per os χορήγηση πολλαπλών δόσεων 80 mg ή μιας εφάπαξ δόσης 120 mg φεβουξοστάτης με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά παρατηρήθηκε μείωση 49% και 38% στη Cmax και 18% και 16% στην AUC, αντίστοιχα. Πάντως, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλλαγή στην ποσοστιαία μείωση της συγκέντρωσης του ουρικού οξέος ορού (πολλαπλή δόση των 80 mg). Επομένως, το Adenuric μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τις τροφές.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vss/F) σε σταθερή κατάσταση της φεβουξοστάτης κυμαίνεται από 29-75 λίτρα. μετά την per os χορήγηση δόσεων 10-300 mg.

Η δέσμευση των πρωτεϊνών του πλάσματος της φεβουξοστάτης είναι περίπου 99,2% (κυρίως σε λευκωματίνη) και σταθερή σε σχέση με το εύρος συγκέντρωσης με δόσεις των 80 και 120 mg. Η δέσμευση των πρωτεϊνών του πλάσματος των ενεργών μεταβολιτών κυμαίνεται από 82-91%.

Βιομετατροπή

Η φεβουξοστάτη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω σύζευξης διαμέσου του συστήματος του ενζύμου διφωσφορική ουριδίνη γλυκουρονοσυλ- τρανφεράση (UDPGT) και οξείδωσης διαμέσου του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP).

Τέσσερις φαρμακολογικά ενεργοί υδροξυλικοί μεταβολίτες έχουν αναγνωρισθεί, εκ των οποίων οι τρεις βρίσκονται στο ανθρώπινο πλάσμα. In vitro μελέτες χρησιμοποιώντας ανθρώπινα μικροσώματα ήπατος έδειξαν ότι οι μεταβολίτες αυτοί σχηματίστηκαν κυρίως από CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ή CYP2C9 και το γλυκορουνίδιο της φεβουξοστάτης σχηματίσθηκε κυρίως από UGT 1A1, 1A8, και 1A9.

Απέκκριση

Η φεβουξοστάτη απεκκρίνεται τόσο μέσω της ηπατικής, όσο και της νεφρικής οδού.

Μετά από την per os χορήγηση 80 mg 14C-σημασμένης φεβουξοστάτης, περίπου το 49% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη φεβουξοστάτη (3%), το ακυλο-γλυκορουνίδιο της δραστικής ουσίας (30%), οι γνωστοί οξειδωτικοί μεταβολίτες του και οι συζεύκτες τους (13%), και άλλοι άγνωστοι μεταβολίτες (3%).

Πέραν της απέκκρισης στα ούρα, περίπου το 45% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα ως αμετάβλητη φεβουξοστάτη (12%), το ακυλο-γλυκορουνίδιο της δραστικής ουσίας (1%), οι γνωστοί οξειδωτικοί μεταβολίτες του και οι συζεύκτες τους (25%), και άλλοι άγνωστοι μεταβολίτες (7%).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, μετά την χορήγηση πολλαπλών δόσεων φεβουξοστάτης 80 mg η Cmax της φεβουξοστάτης δεν μεταβλήθηκε, σε σχέση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Η μέση ολική AUC της φεβουξοστάτης αυξήθηκε περίπου 1,8 φορές από 7,5 μgh/ml σε 13,2 μgh/ml στην ομάδα των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Οι Cmax και AUC των ενεργών μεταβολιτών διπλασιάσθηκαν και τετραπλασιάσθηκαν, αντίστοιχα. Πάντως, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά την χορήγηση πολλαπλών δόσεων Adenuric 80 mg σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Τάξη Α) ή μέτρια (Child-Pugh Τάξη Β) ηπατική δυσλειτουργία, οι Cmax και AUC της φεβουξοστάτης και των μεταβολιτών της δεν άλλαξε σημαντικά, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

ΑΛ­ΛΗ­ΛΕ­ΠΙ­ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

Μερκαπτοπουρίνη/αζαθειοπρίνη

Λόγω του μηχανισμού δράσης της φεβουξοστάτης στην αναστολή της ΧΟ δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της φεβουξοστάτης με τα φάρμακα αυτά. Η αναστολή της ΧΟ από την φεβουξοστάτη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων των φαρμάκων αυτων στο πλάσμα και τοξικότητα.

Επαγωγείς γλυκουρονίδωσης

Οι ισχυροί επαγωγείς των ενζύμων UGT μπορεί να αυξήσουν τον μεταβολισμό και να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της φεβουξοστάτης.Επομένως, συνιστάται παρακολούθηση του ουρικού οξέος ορού 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ισχυρούς επαγωγείς της γλυκουρονίδωσης. Αντιστρόφως, η διακοπή της θεραπείας ενός επαγωγέα της γλυκουρονίδωσης ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων της φεβουξοστάτης στο πλάσμα.

ΕΝ­ΔΕΙ­ΞΕΙΣ

Θεραπεία χρόνιας υπερουριχαιμίας σε καταστάσεις όπου υπάρχουν εναποθέσεις ουρικού οξέος (περιλαμβανομένου του ιστορικού ή της παρουσίας τόφων ή/και ουρικής αρθρίτιδας).

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Α­ΝΕ­ΠΙ­ΘΥ­ΜΗ­ΤΕΣ Ε­ΝΕΡ­ΓΕΙ­ΕΣ

Σπάνια

• Πανκυτταροπενία
• Θρομβοπενία

Σπάνια

• Αναφυλακτικές αντιδράσεις
• Υπερευαισθησία στο φάρμακο

Όχι συχνές

• Αύξηση θυρορμόνης στο αίμα

Σπάνια

• Θάμβος όρασης
• Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές

• Εξάρσεις ουρικής αρθρίτιδας

Όχι συχνές

• Σακχαρώδης διαβήτης
• Υπερλιπιδαιμία
• Μείωση όρεξης
• Αύξηση βάρους

Σπάνιες

• Μείωση σωματικού βάρους
• Αύξηση όρεξης
• Ανορεξία

Όχι συχνές

• Μείωση γενετήσιας ορμής  
• Αϋπνία

Σπάνιες

• Νευρικότητα

Συχνές

• Κεφαλαλγία

Όχι συχνές

• Ζάλη
• Παραισθησία
• Ημιπάρεση
• Υπνηλία
• Διαταραχές της γεύσης
• Υπαισθησία
• Υποσμία

Σπάνιες

• Εμβοές

Όχι συχνές

• Κολπική μαρμαρυγή
• Αίσθημα παλμών
• Ανωμαλίες στο ΗΚΓ

 Όχι συχνές

• Υπέρταση
• Εξάψεις

Όχι συχνές

• Δύσπνοια
• Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού

Συχνές

• Διάρροια
• Ναυτία

Όχι συχνές :

• Κοιλιακό άλγος
• Κοιλιακή διάταση
• Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
• Εμετος
• Ξηροστομία
• Δυσπεψία
• Δυσκοιλιότητα
• Συχνές κενώσεις
• Μετεωρισμός
• Γαστρεντερική δυσφορία

Σπάνιες

• Παγκρεατίτιδα
• Εξέλκωση του στόματος

Συχνές

• Ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας

Όχι συχνές

• Χολολιθίαση

Σπάνια

• Ηπατίτιδα
• Ικτερος
• Ηπατική βλάβη

Συχνές

• Εξάνθημα

Όχι συχνές

• Δερματίτιδα
• Κνίδωση
• Κνησμός
• Αποχρωματισμός του δέρματος
• Δερματική βλάβη
• Πετέχειες
• Εξάνθημα βλατιδώδες – κηλιδοβλατιδώδες

Σπάνιες

• Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
• Σύνδρομο Stevens Johnson
• Αγγειοοίδημα
• Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα
• Γενικευμένο εξάνθημα (σοβαρό)
• Ερύθημα
• Αποφολιδωτικό εξάνθημα
• Οζώδες ερύθημα
• Φυσαλιδώδη εξάνθημα
• Φλυκταινώδες εξάνθημα
• Κνησμώδες εξάνθημα
• Ερυθηματώδες εξάνθημα
• Ιλαροειδές εξάνθημα
• Αλωπεκία
• Υπεριδρωσία

 Όχι συχνές

• Αρθραλγία
• Αρθρίτιδα
• Μυαλγία
• Μυοσκελετικό άλγος
• Μυϊκή αδυναμία
• Μυϊκός σπασμός
• Μυϊκή δυσκαμψία
• Θυλακίτιδα

Σπάνιες

• Ραβδομυόλυση
• Αρθρίτιδα
• Δυσκαμψία αρθρώσεων
• Μυοσκελετική δυσκαμψία

Οχι συχνές

• Νεφρική ανεπάρκεια
• Νεφρολιθίαση
• Αιματουρία
• Συχνή ούρηση
• Πρωτεϊνουρία

Σπάνιες

• Διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα
• Επείγουσα ούρηση

Σπάνιες

• Στυτική δυσλειτουργία
• Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνά

• Οίδημα

 Όχι συχνές

• Κόπωση
• Πόνος στο θώρακα
• Δυσφορία στο στήθος

Σπάνιες

• Δίψα

Όχι συχνές

• Αύξηση αμυλάσης αίματος
• Μείωση αριθμού αιμοπεταλίων
• Μείωση αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων
• Μείωση αριθμού λεμφοκυττάρων
• Αύξηση κρεατινίνης αίματος
• Μείωση αιμοσφαιρίνης
• Αύξηση ουρίας αίματος
• Αύξηση τριγλυκεριδίων του αίματος
• Αύξηση της χοληστερόλης του αίματος
• Μείωση του αιματοκρίτη
• Αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης
• Αύξηση του καλίου στο αίμα.

Σπάνιες

• Αύξηση γλυκόζης αίματος  
• Παράταση χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης
• Μείωση ερυθρών αιμοσφαιρίων,
• Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος

ΠΡΟ­ΕΙ­ΔΟ­ΠΟΙ­Η­ΣΕΙΣ - ΠΡΟ­ΦΥ­ΛΑ­ΞΕΙΣ

Γαλουχία

Είναι άγνωστο εάν η φεβουξοστάτη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η φεβουξοστάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην διάρκεια της γαλουχίας.

Εγκυμοσύνη

Τα δεδομένα σχετικά με πολύ περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων έκθεσης κατά την εγκυμοσύνη δεν έχουν δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες της φεβουξοστάτης στην εγκυμοσύνη ή στην υγεία του εμβρύου/νεογέννητου.

Μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου ή στον τοκετό. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η φεβουξοστάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία και θάμβος όρασης έχουν αναφερθεί με τη χρήση της φεβουξοστάτης. Οι ασθενείς πρέπει να δείχνουν προσοχή πριν οδηγήσουν, χειρισθούν μηχανές ή συμμετάσχουν σε επικίνδυνες δραστηριότητες, μέχρις ότου να είναι αρκετά βέβαιοι ότι το Adenuric δεν επηρεάζει αρνητικά την απόδοσή τους.

Γονιμότητα

Σε ζώα, μελέτες αναπαραγωγής έως και 48 mg/kg/ημέρα δεν έδειξαν δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα. Η επίδραση του Adenuric στη ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη.

Καρδιαγγειακές διαταραχές

Η φεβουξοστάτη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Αλλεργία/υπερευαισθησία

Η θεραπεία με φεβουξοστάτη σπάνια συνοδεύεται από σοβαρές αντιδράσεις αλλεργίας/ υπερευαισθησίας, όπως σύνδρομο Stevens Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και οξεία αναφυλακτική αντίδραση/σοκ.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αντιδράσεις αυτές παρουσιάζονται στην διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με φεβουξοστάτη. Μερικοί, αλλά όχι όλοι, από αυτούς τους ασθενείς είχαν νεφρική ανεπάρκεια ή/και υπερευαισθησία στην αλλοπουρινόλη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως η Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS-Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) έχουν σχετισθεί με πυρετό και αιματολογικές, νεφρικές ή ηπατικές επιπλοκές.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα αυτά και να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα αλλεργίας/ αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Η θεραπεία με φεβουξοστάτη πρέπει αμέσως να διακόπτεται εάν εμφανισθούν σοβαρά συμπτώματα αλλεργίας/αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson).  

Η θεραπεία με φεβουξοστάτη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει αντιδράσεις αλλεργίας/υπερευαισθησίας (όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson και η οξεία αναφυλακτική αντίδραση/σοκ.

Επεισόδια οξείας ουρικής αρθρίτιδας (έξαρση ουρικής αρθρίτιδας)

Η θεραπεία με φεβουξοστάτη δεν πρέπει να αρχίζει εάν δεν έχει υποχωρήσει πλήρως ένα επεισόδιο οξείας ουρικής αρθρίτιδας.

Η φεβουξοστάτη, εάν χορηγηθεί στη διάρκεια ενός τέτοιου επεισοδίου μπορεί να προκαλέσει έξαρση ουρικής αρθρίτιδα για μεταβάλλει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίμα, καταλήγοντας σε κινητοποίηση του ουρικού οξέος από εναποθέσεις στους ιστούς.

Στην έναρξη της θεραπείας με φεβουξοστάτη συνιστάται προφύλαξη από εξάρσεις ουρικής αρθρίτιδας τουλάχιστον για 6 μήνες με ένα ΜΣΑΦ ή κολχικίνη.

Εάν συμβεί έξαρση ουρικής αρθρίτιδας στην διάρκεια της θεραπείας  με φεβουξοστάτη, η θεραπεία δεν πρέπει να διακοπεί και η έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ταυτόχρονα ανάλογα με την περίπτωση. Η συνεχής θεραπεία με φεβουξοστάτη μειώνει την συχνότητα και την ένταση των εξάρσεων της ουρικής αρθρίτιδας.

Εναπόθεση ξανθίνης

Σε ασθενείς με αυξημένο ρυθμό παραγωγής ουρικού οξέος (π.χ. κακοήθης νόσος και θεραπεία της, σύνδρομο Lesch-Nyhan) οι απόλυτες συγκεντρώσεις της ξανθίνης στα ούρα μπορούν, σε σπάνιες περιπτώσεις, να αυξηθούν σημαντικά και να επιτρέψουν την εναπόθεσή τους στις ουροφόρες οδούς. Για τους λόγους αυτούς, η χρήση της φεβουξοστάτη στου ασθενείς αυτούς δεν συνιστάται.

Μερκαπτοπουρίνη/αζαθειοπρίνη

Η χρήση της φεβουξοστάτης δεν συνιστάται σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με μερκαπτοπουρίνη/αζαθειοπρίνη. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμάκων κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά και η δόση της μερκαπτοπουρίνης να μειώνεται για να αποφευχθούν πιθανές αιματολογικές επιδράσεις.

Λήπτες μοσχευμάτων οργάνων

Δεν υπάρχει εμπειρία με την χρήση της φεβουξοστάτης σε λήπτες μοσχευμάτων οργάνων, γι΄αυτό και η φεβουξοστάτη πρέπει να αποφεύγεται στους ασθενείς αυτούς.

Ηπατικές διαταραχές

Στις κλινικές μελέτες με την φεβουξοστάτη έχουν παρατηρηθεί ηπιες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (5%).

Προσοχή : Πριν από την έναρξη και στη διάρκεια της θεραπείας με φεβουξοστάτη συνιστάται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας.

Διαταραχές του θυρεοειδούς

Αυξημένες τιμές TSH (>5,5 µIU/ml) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροπρόθεσμα με φεβουξοστάτη (5,5%).

Προσοχή με την χρήση της φεβουξοστάτης σε ασθενείς με διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδούς.

Λακτόζη

Τα δισκία φεβουξοστάτης περιέχουν λακτόζη. Οι αθενείς με κληρονομική δυσανεξία στην γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτάσης δεν πρέπει να παίρνουν το φάρμακο αυτό.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

• Λακτόζη μονοϋδρική
• Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
• Μαγνήσιο στεατικό
• Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
• Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
• Ένυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου

Επικάλυψη δισκίου

OpadryII, Yellow, 85F42129 που περιέχει:

• Πολυβινυλική αλκοόλη
• Διοξείδιο τιτανίου (E171)
• Πολυαιθυλενογλυκόλες 3350
• Τάλκης σιδήρου
• Οξείδιο κίτρινο (E 172)

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη pero s δόση Adenuric είναι 80 mg εφάπαξ ημερησίως, ανεξάρτητα από τις τροφές. Εάν, μετά από 2-4 εβδομάδες, το ουρικό οξύ ορού είναι > 6 mg/dl (357 µmol/l) το Adenuric μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως.

Πτώση των επιπέδων του ουρικού οξέος αναμένεται μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας με Adenuric. Ο θεραπευτικός στόχος είναι να μειωθεί και να διατηρηθεί το ουρικό οξύ ορού σε επίπεδα <6 mg/dl (357 µmol/l).

Συνιστάται προφύλαξη από έξαρση ουρικής αρθρίτιδας για τουλάχιστον 6 μήνες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φεβουξοστάτης δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της φεβουξοστάτης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Τάξη C).

Η συνιστώμενη δόση της φεβουξοστάτης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία είναι 80 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και ποτελεσματικότητα του Adenuric σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανής κυψέλη (Aclar/PVC/Αλουμίνιο) 14 δισκίων.

Το Adenuric 120 mg είναι διαθέσιμο σε συσκευασίες των 14, 28, 42, 56, 84 και 98 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Τι περιέχει το Adenuric

Η δραστική ουσία του Adenuric είναι η φεβουξοστάτη. Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg ή 120 mg φεβουξοστάτης.

ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκία). Ανοικτά κίτρινα προς κίτρινα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σχήματος καψακίου, που έχουν εγχάραξη «80» στη μια πλευρά.

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 28/2/2015