Η δικλοφενάκη είναι ένα ισχυρό και αποτελεσματικό ΜΣΑΦ, από τα πρώτα που έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων και άλλων επώδυνων καταστάσεων. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της έχουν τεκμηριωθεί μετά από πολλά χρόνια κλινικής χρήσης, γι΄αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν αρχικό ΜΣΑΦ εκλογής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οστεοαρθρίτιδα και οξεία ουρική αρθρίτιδα.Το περίγραμμα ασφάλειάς της, κυρίως από το γαστρεντερικό, είναι τυπικό των άλλων ΜΣΑΦ που αναστέλλουν κυρίως την COX-1. Πάντως, είναι περισσότερο ηπατοτοξική από τα περισσότερα ΜΣΑΦ, γι΄αυτό και σε μακροχρόνια χορήγηση επιβάλλει τακτικό έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

Η δικλοφενάκη είναι παράγωγο του φαινυλοξεικού οξέος (φαιναμάτη). Υπάρχει σαν νατριούχο (monosodium) ή καλιούχο (monopotassium) άλας. Δομικά σχετίζεται με την νατριούχο μεκλοφαιναμάτη και το μεφαιναμικό οξύ, αλλά, σε αντίθεση με τα 2 αυτά παράγωγα του ανθρανιλικού (2-αμινοβενζοϊκού) οξέος, η δικλοφενάκη είναι παράγωγο του 2-αμινοβενζολοξεικού οξέος.

16.2.4.1   ΧΗΜΕΙΑ

Δικλοφενάκη (Diclofenac)

Χημικό όνομα : [2-(2,6-dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid, monosodium ή monopotassi-um salt.

Χημικός τύπος : C₁₄H₁₀ Cl₂NNaO₂

EIKONA 23 : Συντακτικός τύπος νατριούχου δικλοφενάκης

ΕΙΚΟΝΑ 24 : Συντακτικός τύπος καλιούχου δικλοφενάκης

Περιγραφή : H καλιούχος και η νατριούχος δικλοφενάκη υπάρχουν σαν ελαφρά λευκοκίτρινη, πρακτικά άοσμη, ελαφρά υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη, μοριακού βάρους 334.25 και 318.14, αντίστοιχα. Η δικλοφενάκη είναι διαλυτή στην αιθανόλη και πολύ διαλυτή στη μεθανόλη, αλλά πρακτικά αδιάλυτη στο χλωροφόρμιο και τα ασθενή οξέα.

Η καλιούχος δικλοφενάκη είναι υδατοδιαλυτή, ενώ η νατριούχος, πολύ υδατοδιαλυτή. Και τα δύο άλατα της δικλοφενάκης έχουν συντελεστή μερισμού n-οκτανόλης/ύδωρ 13.4 σε pH 7.4  και pKa περίπου 4.0 σε ύδωρ θερμοκρασίας 25^ο C.

Το οφθαλμικό διάλυμα Voltaren υπάρχει σαν ελαφρά λευκοκίτρινη και υγροσκοπική κρυσταλλική σκόνη, με χαρακτηριστική ασθενή οσμή καστορέλαιου. Διαλύεται πολύ ελαφρά στο ακετονιτρίλιο, ελεύθερα στη μεθανόλη και ευρέως στο ύδωρ, αλλά είναι αδιάλυτη στο χλωροφόρμιο και 0.1Ν υδροχλωρικό οξύ. Είναι ισο-ωσμωτικό φυσιολογικά συμβατό διάλυμα με ωσμωτικότητα περίπου 300 mOsmol/1.000 g, ρυθμισμένο σε pH περίπου 7.2, και έχει μοριακό βάρος 318.14.

16.2.4.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η δικλοφενάκη έχει φαρμακολογικές δράσεις παρόμοιες με των άλλων πρωτότυπων ΜΣΑΦ. Στα ζώα, έχει αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες (Menassé R et al, 1978; Ku EC et al, 1986; Scholer DW et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988; Geigy, 1989).

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν έχει προσδιορισθεί, αλλά πολλές από τις δράσεις της φαίνεται ότι σχετίζονται με αναστρέψιμη αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών, in vitro και in vivo (Ku EC et al, 1975; Menassé R et al, 1978; Ku EC et al, 1985; Ku EC et al, 1986; Scholer DW et al, 1986; Geigy, 1989). Οπως και άλλα πρωτότυπα ΝΣΑΦ, αναστέλλει και την COX-1 και την COX-2 (Kurumabail RG et al, 1996; Cryer B and Dubois A, 1998; Hawkey CJ, 1999; Simon LS, 1999).

Με βάση το βάρος, η αντιφλεγμονώδης δράση της δικλοφενάκης είναι μικρότερη της πιροξικάμης και περίπου 2.5, 10, 24, 80 και 430 φορές μεγαλύτερη της ινδομεθακίνης, της ναπροξένης, της φαινυλοβουταζόνης, της ιμπουπροφαίνης και της ασπιρίνης στο οίδημα του πέλματος το προκαλούμενο από καραγενάνη, σε αρουραίους, αντίστοιχα (Menassé R J et al, 1978; Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Σε αρουραίους με αρθρίτιδα από ενισχυτικό, η αντιφλεγμονώδης δράση της είναι παρόμοια με της ινδομεθακίνης και περίπου 30, 95 και 380 φορές μεγαλύτερη της ναπροξένης, της φαινυλοβουταζόνης και της ιμπουπροφαίνης, αντίστοιχα (Menassé R  et al, 1978; Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Οπως έχει προσδιορισθεί με την αναστολή του ερυθήματος του προκαλούμενου από υπεριώδες φώς, η αντιφλεγμονώδης δράση της τοπικά χορηγούμενης νατριούχου δικλοφενάκης 4% είναι παρόμοια με της τοπικά επίσης χορηγούμενης ιμπουπροφαίνης ή ινδομεθακίνης 2-4% και του μεκλοφαιναμικού οξέος, του μεφαιναμικού οξέος και της φαινυλοβουταζόνης 10%, στα ζώα (Peters P et al, 1977).

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει ουδέτερες πρωτεάσες από ανθρώπινα κοκκία πολυμορφοπυρήνων, όπως άλλα ΜΣΑΦ (Kruze D et al, 1976). 
• Αναστέλλει την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος από τα φωσφολιπίδια και επομένως μειώνει την συγκέντρωση των παραγώγων της 5-λιποξυγενάσης, σε συγκεντρώσεις 100-1.000 φορές μεγαλύτερες από τις απαιτούμενες για την δράση της στα παράγωγα της οδού της κυκλοξυγενάσης. 
• Αναστέλλει την παραγωγή υπεροξειδίου από τα μονοκύτταρα, σε ασθενείς με ΡΑ, ex vivo (Bell AL et al, 1991).  
• Αναστέλλει την απελευθέρωση προσταγλανδινών, όχι όμως και λευκοτριενών, στον αρθρικό υμένα και χόνδρο και στα οστά ασθενών με ΟΑ, ενεργό ΡΑ και ψευδουρική αρθρίτιδα, in vitro (Wittenberg RH et al, 1993).
• Μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του 5-ΗΕΤΕ και των PG₂ στο αρθρικό υγρό, ένδειξη ότι δρα στα παράγωγα της λιποξυγενάσης, σε αντίθεση με τα περισσότερα οξειδωτικά ΜΣΑΦ
• Αναστέλλει τον σχηματισμό άλλων μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος, όπως οι λευκοτριένες και το 5-HETE, σε υψηλές συγκεντρώσεις (Ku EC et al, 1985; Ku EC et al, 1986; Scholer DW  et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988).
• Μπορεί να αναστείλει την μετανάστευση των λευκοκυττάρων, όπως των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων, σε περιοχές φλεγμονής (Ku EC et al, 1985; Ku EC et al, 1986; Scholer DW et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988). Η δράση αυτή συμβάλλει πιθανώς στις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του φαρμάκου και γενικά εξαρτάται από την δόση του (Hascelik G et al, 1994).

Η αναστολή του σχηματισμού των λευκοτριενών και της μετανάστευσης των λευκοκυττάρων δεν φαίνεται να οφείλεται σε άμεση αναστολή της λιποξυγενάσης από την δικλοφενάκη (Ku EC et al, 1986; Scholer DW et al, 1986).

• Αναστέλλει την απελευθέρωση των λυσοσωμικών ενζύμων από τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια (Ku EC et al, 1986; Scholer DW et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM; 1988), την παραγωγή υπεροξειδίου και την χημειοταξία των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων (Perianin A et al, 1985; Friman C et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Δράση στην πήξη του αίματος : Αναστέλλει την δεύτερη φάση της συγκέντρωσης των αιμοπεταλίων την προκαλούμενη από την ADP, in vitro. Στον άνθρωπο, σε δόσεις 75-100 mg/ 24ωρο, αυξάνει τον χρόνο συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, αλλά δεν επηρεάζει τον χρόνο ροής, τον χρόνο clotting της θρομβίνης στο πλάσμα, το ινωδογόνο του πλάσματος ή τους παράγοντες V και VII έως XII (Brogden RN et al, 1980). Σε φυσιολογικά άτομα μπορεί να μεταβάλλει τον χρόνο προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης <1΄, χωρίς όμως κλινική σημασία.

Αντιπυρετική δράση : Μειώνει την θερμοκρασία του σώματος, σε πειραματόζωα με πυρετό προκληθέντα από αντιγόνο (Menassé R et al, 1978; Scholer DW et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988). Αν και ο μηχανισμός της αντιπυρετικής δράσης των ΜΣΑΦ είναι άγνωστος, αποδίδεται σε καταστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών στο ΚΝΣ (πιθανώς στον υποθάλαμο) (Bernheim HA et al, 1979; Moncada S et al, 1985).

Σε αρουραίους, η αντιπυρετική δράση της δικλοφενάκης (σε δόση 0.5 mg/kg) είναι παρόμοια με της ινδομεθακίνης, της ιμπουπροφαίνης, της φαινυλοβουταζόνης, της ναπροξένης και της ασπιρίνης, σε δόσεις 1.2, 24, 35, 55 και 185 mg/kg, αντίστοιχα (Menassé R J et al, 1978; Scholer DW et al, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Αναλγητική δράση : Με βάση το βάρος, η αναλγητική δυνητικότητα της δικλοφενάκης είναι παρόμοια με της ινδομεθακίνης και περίπου 5, 10, 22 και 38 φορές μεγαλύτερη της ναπροξένης, της ιμπουπροφαίνης, της φαινυλοβουταζόνης και της ασπιρίνης, αντίστοιχα, σε ποντικούς (Menassé R et al, 1978; Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Στον άνθρωπο, με βάση το βάρος, η αναλγητική δράση της δικλοφενάκης είναι παρόμοια με της κωδείνης και περίπου 3-8, 8-16 και 12-18 φορές μεγαλύτερη της ναπροξένης, της ιμπουπροφαίνης και της ασπιρίνης αντίστοιχα (Ingemanson C et al, 1984; Kantor TG, 1986; Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Άλλες δράσεις :

• Αναστέλλει την οστική απορρόφηση στον ίδιο βαθμό με τα συζευγμένα οιστρογόνα, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Bell NH et al, 1994)
• Έχει ήπια ουρικοζουρική δράση.
• Αυξάνει τις συγκεντρώσεις των ελεύθερων λιπαρών οξέων και την δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης του πλάσματος μετά από ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης (Bonfiglioli D et al, 1981; Todd PA and Sorkin EM, 1988).
• Δεν φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της FSH, της LH ή της TSH, αλλά μειώνει τις συγκεντρώσεις της προλακτίνης, στο πλάσμα υγιών ανθρώπων.

16.2.4.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση : Η νατριούχος δικλοφενάκη, χορηγούμενη μακροχρόνια σε δόσεις έως 2 mg/kg/24ωρο (ή 12 mg/m²/24ωρο, ισοδύναμη περίπου με την ανθρώπινη δόση) σε αρουραίους, ή σε δόσεις έως 0.3 mg/ kg/24ωρο (0.9 mg/m²/24ωρο) σε άρρενες και 1 mg/kg/24ωρο (3 mg/m²/24ωρο), σε θήλεις ποντικούς, δεν έχει ογκογόνο δράση. Πάντως, σε θήλεις αρουραίους, σε δόσεις 0.5 ή 3 mg/m²/24ωρο, προκαλεί καλοήθη ινοαδενώματα του μαστού σε κάπως μεγαλύτερη, αλλ΄ όχι σημαντικά αυξημένη, συχνότητα.

Σε δόσεις 4 mg/kg/24ωρο (24 mg/m²/24ωρο) δεν επηρεάζει την γονιμότητα, τόσο σε άρρενες, όσο και σε θήλεις αρουραίους, αν και, σε δόσεις 2-4 mg/kg, συνοδεύεται από αύξηση της ενδομήτριας απορρόφησης και/ή μείωση του αριθμού των κυημάτων, σε συνδυασμό με μείωση του μέσου βάρους των νεογνών.

Σε ποντικούς, χορηγούμενη per os σε δόσεις έως 5.000 φορές (20 mg/kg/24ωρο, με το οφθαλμικό διάλυμα και 60 mg/m²/24ωρο, με τα δισκία) και σε αρουραίους και κουνέλια, σε δόσεις έως 2.500 φορές (έως 10 mg/kg/24ωρο με το οφθαλμικό διάλυμα ή 60 mg/m²/ 24ωρο, για τους αρουραίους και 80 mg/m²/24ωρο με τα δισκία, για τα κουνέλια) μεγαλύτερες από την ανθρώπινη δόση δεν έχει τερατογόνο δράση, αν και είναι τοξική στην μητέρα και το έμβρυο. Στους αρουραίους, οι μητρικές τοξικές δόσεις συνδέονται με δυστοκία, παράταση της κύησης και μείωση του βάρους και της ανάπτυξης του εμβρύου. Σε ποντικούς και αρουραίους, η νατριούχος δικλοφενάκη διέρχεται τον πλακούντα.

Στον άνθρωπο, η νατριούχος δικλοφενάκη δεν φαίνεται να συνδέεται με εμβρυικές ανωμαλίες, αν και δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες, γι΄ αυτό και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης, παρά μόνον όταν είναι απολύτως απαραίτητη.

Γαστροτοξικότητα : Η δικλοφενάκη, σε μεγάλες δόσεις, προκαλεί θανατηφόρα έλκη του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου σε πειραματόζωα. Σε αρουραίους, προκαλεί δοσοεξαρτώμενη γαστρεντερική αιμορραγία, έλκη και, ενίοτε, διάτρηση.

Στα πειραματόζωα, είναι σχεδόν εξίσου ή περισσότερο γαστροτοξική από την τενοξικάμη (al- Quorain AA et al, 1993) και την ασεκλοφενάκη (Arano A et al, 1996), λιγότερο από την τενοξικάμη και την ινδομεθακίνη (Kobayashi K et al, 1985; al-Ghamdi MS et al, 1991) και πολύ περισσότερο από την ναβουμετόνη (Melarange R et al, 1991; Melarange R et al, 1994a).

Η προσθήκη ενός νιτροξυβουτυλ-μορίου (νιτροφενάκη) έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και μειώνει σημαντικά την γαστροτοξικότητα της δικλοφενάκης, χωρίς να επηρεάζει την ανασταλτική της δράση στη σύνθεση των προσταγλανδινών (Wallace JL et al, 1994).

Σε υγιείς ή πάσχοντες από κολίτιδα ποντικούς, η νιτροφενάκη είναι πολύ καλύτερα ανεκτή από το λεπτό και το παχύ έντερο από την δικλοφενάκη (Reuter BK et al, 1994) και επιταχύνει την επούλωση προϋπάρχοντος γαστρικού έλκους (Elliott SN et al, 1995). Σε αρουραίους, o ψευδάργυρος, χορηγούμενος παρεντερικά, ενισχύει την αντιφλεγμονώδη και μειώνει την ελκογόνο δράση, της δικλοφενάκης (Abou-Mohamed G et al, 1995).

Στον άνθρωπο, η δικλοφενάκη είναι περισσότερο γαστροτοξική από την τενοξικάμη (Muller P et al, 1989) και προκαλεί μεγαλύτερη απώλεια αίματος από το ΓΕΣ από την πιραζολάκη (Bown RL et al, 1985). Πάντως, μετά από μερικές ημέρες, ο γαστρικός βλεννογόνος προσαρμόζεται στη γαστροτοξική δράση της δικλοφενάκης (Skeljo MV et al, 1996).

Σε φυσιολογικά άτομα, η βραδείας αποδέσμευσης νατριούχος δικλοφενάκη, χορηγούμενη βραχυχρόνια σε δόσεις 75 ή 100 mg, είναι λιγότερο γαστροτοξική από 500 mg ναπροξένης ημερησίως, ενώ σε δόσεις 150 mg/24ωρο προκαλεί μικρότερη απώλεια αίματος από τα κόπρανα από την ασπιρίνη, την ναπροξένη (750mg/24ωρο) και την ινδομεθακίνη (150 mg/ 24ωρο). Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών είναι άγνωστη, δεδομένου ότι δεν υπάρχει ένδειξη ότι η βραδείας αποδέσμευσης νατριούχος δικλοφενάκη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει σοβαρές γαστρεντερικές αλλοιώσεις σε χρόνια χορήγηση, συγκριτικά με άλλα φάρμακα της τάξης της.

16.2.4.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Στον άνθρωπο, η νατριούχος δικλοφενάκη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα μετά την per os χορήγησή της προ φαγητού (Reiss W et al, 1978), αν και ο χρόνος που χρειάζονται τα εντεροδιαλυτά σκευάσματα για να φθάσουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις μπορεί να ποικίλλει (Willis JV et al, 1981).

Σε νήστεις, τα επίπεδα της νατριούχου δικλοφενάκης ανιχνεύονται μετά από 10΄και φθάνουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από μία περίπου ώρα (εύρος 0.33-2 ώρες). Μόνο 50% της απορροφηθείσας δόσης του φαρμάκου διατίθεται συστηματικά, λόγω μεταβολισμού «πρώτης διόδου». Οι μέγιστες συγκεντρώσεις μετά την χορήγηση δισκίων άμεσης αποδέσμευσης 25 και 50 mg νατριούχου δικλοφενάκης εξαρτώνται από την δόση του φαρμάκου. Σε δοσολογικό εύρος 25-150 mg, η AUC της δικλοφενάκης είναι δοσοεξαρτώμενη (Riess W et al, 1978).

Σε νήστεις υγιείς εθελοντές, τα σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης, χορηγούμενα σε δόσεις 25, 50 και 75 mg, φθάνουν στο πλάσμα μετά από 2 ώρες (εύρος 1-4 ώρες) σε μέγιστες συγκεντρώσεις 1.0, 1.5, και 2.0 mcg/ml, αντίστοιχα. Η μεμονωμένη χορήγηση πολλών δισκίων βραδείας αποδέσμευσης μπορεί να μην έχει ισοδύναμο αποτέλεσμα στις μέγιστες συγκεντρώσεις με την χορήγηση ενός δισκίου μεγαλύτερης ισχύος.

Η έκταση της απορρόφησης των δισκίων άμεσης αποδέσμευσης της νατριούχου δικλοφενάκης είναι παρόμοια με του ρυθμιστικού διαλύματος της καλιούχου δικλοφενάκης. Η νατριούχος δικλοφενάκη, χορηγούμενη επανειλημμένα με την μορφή δισκίων άμεσης αποδέσμευσης 50 mg/8ωρο ή βραδείας αποδέσμευσης 50 mg/12ωρο, δεν αθροίζεται στο πλάσμα.

Οι τροφές δεν επηρεάζουν σημαντικά την έκταση, αν και μειώνουν τον βαθμό, της απορρόφησης των σκευασμάτων άμεσης αποδέσμευσης, δεδομένου ότι καθυστερούν τον Tmax και μειώνουν τον Cmax της νατριούχου δικλοφενάκης κατά 30% περίπου. Αντίθετα, η έναρξη της απορρόφησης των σκευασμάτων βραδείας αποδέσμευσης, όταν χορηγούνται μαζί με το φαγητό, συνήθως καθυστερεί κατά 1-4.5 και, ενίοτε, 10 ώρες και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται κατά 40% περίπου, αν και η έκταση της απορρόφησης δεν επηρεάζεται σημαντικά. Η δικλοφενάκη συνδέεται κατά 99.7% με τις πρωτείνες του ορού, κυρίως τις λευκωματίνες, και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις 1.5-2 ώρες μετά την χορήγησή της (Riess W et al, 1978; Brogden RN et al, 1980).

Η νατριούχος δικλοφενάκη παρεμβαίνει ελάχιστα ή καθόλου στην πρωτεϊνική σύνδεση του σαλικυλικού οξέος (μείωση σύνδεσης κατά 20%), της τολβουταμίδης, της πρεδνιζολόνης (μείωση σύνδεσης κατά 10%) ή της βαρφαρίνης, in vitro. Η βενζυλπενικιλλίνη, η αμπικιλλίνη, η οξακιλλίνη, η χλωροτετρακυκλίνη, η κεφαλοθίνη, η ερυθρομυκίνη και η σουλφαμεθοξαζόλη δεν επηρεάζουν την πρωτεϊνική σύνδεση της νατριούχου δικλοφενάκης στον ανθρώπινο ορό, in vitro.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η συνολική αποβολή της δικλοφενάκης από τα ούρα δεν διαφέρουν σημαντικά στους ηλικιωμένους, συγκριτικά με νεότερους (Brogden RN et al, 1980). Οι ασθενείς με ΡΑ εμφανίζουν μείωση των μέγιστων συγκεντρώσεων της δικλοφενάκης, αλλ’ όχι σημαντικές μεταβολές της AUC ή του t(1/2) απομάκρυνσης του φαρμάκου, συγκριτικά με νεαρούς εθελοντές (Crook PR et al, 1982). Οι συγκεντρώσεις της νατριούχου δικλοφενάκης μειώνονται βιοεκθετικά από τις μέγιστες συγκεντρώσεις, με t(1/2) τελικής φάσης περίπου 2 ώρες. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής της νατριούχου δικλοφενάκης ανέρχεται περίπου σε 350 ml/min και 550 ml/kg, αντίστοιχα. Στους ποντικούς, η δικλοφενάκη συγκεντρώνεται σε υψηλά επίπεδα στο ήπαρ, την χολή και τους νεφρούς και, σε χαμηλότερα, στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό.

Η φαρμακοκινητική της νατριούχου δικλοφενάκης δεν διαφέρει σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η AUC και ο βαθμός αποβολής και, σε ασθενείς με κίρρωση ή χρόνια ενεργό ηπατίτιδα, οι συγκεντρώσεις και η νεφρική αποβολή της νατριούχου δικλοφενάκης είναι παρόμοιες με υγιή άτομα.

Όπως και άλλα ΜΣΑΦ, η νατριούχος δικλοφενάκη εισέρχεται στο αρθρικό υγρό όταν τα επίπεδά της στο πλάσμα υπερβαίνουν του αρθρικού υγρού. Στη συνέχεια, τα επίπεδά της στο αρθρικό υγρό υπερβαίνουν κατά 1-4 φορές τα επίπεδά της στο πλάσμα (Fowler PD et al, 1983), όπου και παραμένουν περισσότερο από άλλα, με παρόμοια φαρμακοκινητική, ΜΣΑΦ. Αντίθετα, τα επίπεδα των άλλων οξειδωτικών ΜΣΑΦ στο αρθρικό υγρό φθάνουν μόνο στο 40-80% του πλάσματος. Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η διάχυση της νατριούχου δικλοφενάκης στο αρθρικό υγρό παίζει ρόλο στην κλινική της αποτελεσματικότητα.

Η δικλοφενάκη αποβάλλεται μεταβολιζόμενη σε ανενεργούς μεταβολίτες. Λιγότερο από 5% μιας εφάπαξ δόσης χορηγούμενης per os αποβάλλεται από τα ούρα. Το 20-30% απομακρύνεται από τα ούρα και το 10-20%, από την χολή σαν 4-υδροξυπαράγωγο. Το 10-20% της δόσης της αποβαλλόμενης από τα ούρα και την χολή απομακρύνεται με την μορφή 3 άλλων μεταβολιτών.

Η δικλοφενάκη μεταβολίζεται εκτενώς στα ζώα και στον άνθρωπο σε ποικιλία φαινολικών παραγώγων, τα οποία αποβάλλονται σαν σύμπλοκα με γλυκουρονίδια ή θειικό άλας. Στα ζώα, συμμετέχει στον εντεροηπατικό κύκλο, αν και αυτό μπορεί να μην παίζει σημαντικό ρόλο στον άνθρωπο (Brogden RN et al, 1980). Επειδή μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό, η AUC της αναλλοίωτης δικλοφενάκης δεν επηρεάζεται από την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. 

Στο ανθρώπινο πλάσμα έχουν ανευρεθεί 5 μεταβολίτες της δικλοφενάκης (Wiesenberg-Boet-tcher I et al, 1991). Όλοι αναστέλλουν κατά 50 φορές λιγότερο την παραγωγή PGE₂ σε μακροφάγα κύτταρα ποντικών διεγερμένων από ζυμοζάνη και έχουν 10 φορές μικρότερη αντιφλεγμονώδη και αναλγητική δράση από την δικλοφενάκη (Wiesenberg-Boettcher I et al, 1991).

Η νατριούχος δικλοφενάκη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού και συνεπακόλουθης νεφρικής και χολικής απέκκρισης του γλυκουρονιδίου και των θειικών συμπλόκων των μεταβολιτών. Περίπου 65% της δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα και περίπου 35% μέσω της χολής.

Τα σύμπλοκα της αναλλοίωτης νατριούχου δικλοφενάκης αποτελούν το 5-10% της δόσης της αποβαλλόμενης από τα ούρα και λιγότερο από 5% μέσω της χολής. Ελάχιστη ποσότητα αναλλοίωτου μη συνδεδεμένου φαρμάκου απεκκρίνεται από τα ούρα. Τα σύμπλοκα του κύριου μεταβολίτη αποτελούν το 20-30% της δόσης της αποβαλλόμενης από τα ούρα και 10-20% μέσω της χολής. Τα σύμπλοκα 3 άλλων μεταβολιτών αποτελούν το 10-20% της δόσης της αποβαλλόμενης από τα ούρα και μικρά ποσά μέσω της χολής. Ο t(1/2) της απομάκρυνσης των μεταβολιτών αυτών είναι βραχύτερος της μητρικής ένωσης. Η νεφρική αποβολή ενός επιπλέον μεταβολίτη (t(1/2) 80 ώρες) αποτελεί μόνο το 1.4% της per os χορηγούμενης δόσης.

16.2.4.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ -ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.2.4.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

16.2.4.6.1  ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αμινογλυκοσίδες

Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η δικλοφενάκη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα.

Μηχανισμός : Η δικλοφενάκη μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.

Συστάσεις :

• Η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να μειώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με δικλοφενάκη.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με δικλοφενάκη η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τα επίπεδά τους στον ορό και την νεφρική λειτουργία.

Αντιδιαβητικά

Αλληλεπιδράσεις : Η δικλοφενάκη δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό του σακχάρου σε υγιή άτομα ή την δράση των υπογλυκαιμικών per os παραγόντων (π.χ. γλυβουρίδη, τολβουταμίδη), σε πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη (Bonfiglioli D et al,  1981; Todd PA and Sorkin EM, 1988). Πάντως, μπορεί σπάνια να προκαλέσει υπεργλυκαιμία ή υπογλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς θεραπευόμενους με αντιδιαβητικούς per os παράγοντες ή ινσουλίνη (Geigy, 1989).

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις : Ο κλινικός γιατρός πρέπει να έχει υπόψη του ότι η νατριούχος δικλοφενάκη μπορεί να επηρεάσει την ανταπόκριση στην ινσουλίνη ή τους υπογλυκαιμικούς per os παράγοντες στους πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη.

Αντιόξινα

Αλληλεπιδράσεις : Τα αντιόξινα που περιέχουν υδροξείδιο του αλουμινίου και του μαγνησίου μπορεί να καθυστερήσουν την απορρόφηση, αλλά δεν επηρεάζουν την έκταση της απορρόφησης, της δικλοφενάκης (Todd PA and Sorkin EM, 1988).

Συστάσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της δικλοφενάκης με μισοπροστόλη σε συνδυασμό με αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο δεν συνιστάται, γιατί μπορεί να αυξήσει την συχνότητα της διάρροιας που προκαλεί η μισοπροστόλη.

Αντιπηκτικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντιπηκτικά per os, η δικλοφενάκη μπορεί να αναστείλει την λειτουργία των αιμοπεταλίων και να ερεθίσει τον γαστρεντερικό βλεννογόνο και επομένως να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με κουμαρινικά παράγωγα σε δόσεις συντήρησης, η δικλοφενάκη δεν επηρεάζει σημαντικά την υποπροθρομβιναιμική δράση των αντιπηκτικών (Michot F et al, 1975; Fowler PD, 1979a; Todd PA and Sorkin EM, 1988; Geigy, 1989).

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν αντιπηκτικά per os πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή όταν αρχίζουν την θεραπεία με δικλοφενάκη και να αναφέρουν κάθε αιμορραγική εκδήλωση.
• Οι ασθενείς που παίρνουν κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικά ή άλλα ισχυρά συνδεόμενα με τις πρωτείνες φάρμακα μπορεί να χρειασθούν τροποποίηση της δόσης όταν αρχίζουν ή διακόπτουν την θεραπεία με δικλοφενάκη
• Οι κατασκευαστές της δικλοφενάκης συνιστούν τακτική εξέταση του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που παίρνουν αντιπηκτικά, ώστε να διατηρηθεί η επιθυμητή αντιπηκτική ανταπόκριση.

Βεραπαμίλη

Αλληλεπιδράσεις : Η δικλοφενάκη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της βεραπαμίλης στο πλάσμα.

Μηχανισμός : Η δικλοφενάκη αυξάνει πιθανώς τον μεταβολισμό ή αναστέλλει την απορρόφηση της βεραπαμίλης.

Συστάσεις :

• Η δικλοφενάκη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της βεραπαμίλης, γι΄αυτό και οι ασθενείς που θεραπεύονται με τον συνδυασμό αυτό πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με βεραπαμίλη, στη θέση της δικλοφενάκης μπορεί να χορηγηθεί ναπροξένη.

Διγοξίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η δικλοφενάκη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως την τοξικότητα, της διγοξίνης (Geigy, 1989). Η διγιτοξίνη δεν φαίνεται να αυξάνει σημαντικά τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την AUC της δικλοφενάκης.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν δικλοφενάκη ταυτόχρονα με διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή, ιδιαίτερα όταν έχουν νεφρική ανεπάρκεια, αρχίζουν θεραπεία με δικλοφενάκη ή αυξάνουν την δόση της (Geigy, 1989).
• Τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση της να τροποποιείται όταν η δικλοφενάκη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται (Geigy, 1989).

Διουρητικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν διουρητικά μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπαθώς σε μειωμένη νεφρική αιματική ροή οφειλόμενη σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών από τα ΜΣΑΦ, όπως η δικλοφενάκη (O’Brien WM, 1983a; Harkönen M and Ekblom-Kullberg S, 1986; Geigy, 1989).
• Η δικλοφενάκη μειώνει την διουρητική και νατριοδιουρητική δράση της χλωροθαλιδόνης (Menassé R et al, 1978)
• Σε υπερτασικούς ασθενείς, η δικλοφενάκη επαυξάνει την αντιϋπερτασική δράση της υδροχλωροθειαζίδης (Koopmans PP et al, 1987; Todd PA and Sorkin EM, 1988)
• Η ταυτόχρονη χορήγηση της δικλοφενάκης με καλιοπενικά διουρητικά μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του καλίου στον ορό
• Η ταυτόχρονη χορήγηση δικλοφενάκης με τριαμτερένη μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμη εξασθένηση της νεφρικής λειτουργίας (Harkönen M and Ekblom-Kullberg S, 1986). Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί, αν και υποστηρίζεται ότι τα ΜΣΑΦ μπορεί να αναστείλουν την νεφρική αγγειοσύσπαση την εξαρτώμενη από την τριαμτερένη.

Συστάσεις :

• Ο συνδυασμός δικλοφενάκης με τριαμτερένη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφ΄όσον είναι απολύτως απαραίτητος
• Η νεφρική λειτουργία των ασθενών που θεραπεύονται με τον συνδυασμό της δικλοφενάκης με τριαμτερένη πρέπει να παρακολουθείται με μεγαλύτερη προσοχή
• Εάν εμφανισθεί νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτονται και τα 2 αυτά φάρμακα. Η νεφρική λειτουργία αρχίζει να βελτιώνεται μετά από μερικές ημέρες και αποκαθίσταται πλήρως μετά από αρκετές εβδομάδες.

Επτιφιμπατίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, ΜΣΑΦ, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη).

Συστάσεις : Η δικλοφενάκη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με επτιφιμπατίδη για να αποφευχθούν δυνητικά προσθετικές φαρμακολογικές δράσεις.

Κινολόνες

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση σιπροφλοξασίνης με ένα ΜΣΑΦ (όπως π.χ. δικλοφενάκη) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διέγερσης του ΚΝΣ (π.χ. σπασμούς) (Segev S et al, 1988).

Συστάσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της σιπροφλοξασίνης με δικλοφενάκη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται, αν και δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία.

Κολεστιπόλη

Αλληλεπιδράσεις : Η κολεστιπόλη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση και την βιοδιαθεσιμότητα της δικλοφενάκης, σε μικρότερο όμως βαθμό από την χολεστυραμίνη.

Μηχανισμός : Η συνδεόμενη με το χολικό οξύ ρεζίνη δεσμεύει πιθανώς την δικλοφενάκη στον γαστρεντερικό σωλήνα.

Συστάσεις : Η δικλοφενάκη πρέπει να χορηγείται 2 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά την χορήγηση της συνδεόμενης με το χολικό οξύ ρεζίνης.

Κορτικοειδή

Η ταυτόχρονη χορήγηση δυνητικά ελκογόνων φαρμάκων, όπως τα κορτικοειδή, στη διάρκεια της θεραπείας με ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης γαστρεντερικού έλκους.

Κυκλοσπορίνη

Αλληλεπιδράσεις :

• Η ταυτόχρονη χορήγηση της δικλοφενάκης με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα και των 2 αυτών φαρμάκων, τις συγκεντρώσεις της κρεατινίνης και του καλίου στον ορό και την αρτηριακή πίεση
• Η κυκλοσπορίνη αυξάνει σημαντικά τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την AUC της δικλοφενάκης στα δοσολογικά μεσοδιαστήματα (Mueller EA et al, 1993).

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις : Σε ασθενείς που θεραπεύονται με δικλοφενάκη ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη πρέπει να παρακολουθείται τακτικά η νεφρική λειτουργία.

Λεφλουνομίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η λεφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει το ελεύθερο κλάσμα της δικλοφενάκης κατά 13-50%.

Μηχανισμός : Ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και κυρίως το CYP₂C_9/10, τα οποία είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό πολλών ΜΣΑΦ.

Συστάσεις : Η συγχορήγηση της λεφλουνομίδης με δικλοφενάκη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.

Λίθιο

Αλληλεπιδράσεις : Η δικλοφενάκη αυξάνει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις και τις παρενέργειες (γαστρεντερική δυσανεξία, πολυουρία, μυϊκή αδυναμία, λήθαργος, τρόμος, κ.ά.), των αλάτων του λιθίου (Reimann IW and Frohlich JC, 1981).

Μηχανισμός : Η δικλοφενάκη αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και μειώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου (Reimann IW and Frölich JC, 1981; Stein G et al, 1988; Geigy, 1989). Σε υγιείς γυναίκες, αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την νεφρική κάθαρση του λιθίου κατά 26% και 23%, αντίστοιχα (Reimann IW and Frölich JC, 1981; Stein G et al, 1988). Σ΄έναν ασθενή που έπαιρνε 1 gr λιθίου ταυτόχρονα με 75 mg δικλοφενάκης ημερησίως, οι συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά 5 περίπου φορές, προκαλώντας εκδηλώσεις τοξικότητας, οι οποίες υφέθηκαν μετά την διακοπή και των 2 φαρμάκων (Kanaya T et al, 1988).

Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός, αν και αποδίδεται σε ελάττωση της παραγωγής των νεφρικών προσταγλανδινών, η οποία μπορεί να παρεμβαίνει στην νεφρική αποβολή του λιθίου (Nonsteroidal anti-inflammatory drug interactions, 1993). 

Συστάσεις :

• Η συγχορήγηση της δικλοφενάκης με άλατα του λιθίου είναι προτιμότερο να αποφεύγεται
• Εάν είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για εκδηλώσεις τοξικότητας από το λίθιο (Reimann IW and Frölich JC, 1981; Geigy, 1989)
• Εάν το λίθιο χορηγείται ταυτόχρονα με δικλοφενάκη μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί η δόση του 
• Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση του να τροποποιείται ανάλογα όταν η δικλοφενάκη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με λίθιο, στη θέση της δικλοφενάκης μπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη, δεδομένου ότι δεν αυξάνει τις συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η δικλοφενάκη, εάν χορηγηθεί εντός 24 ωρών από της χορήγησης της μεθοτρεξάτης, μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στο πλάσμα, και επομένως τις φαρμακολογικές δράσεις και πιθανώς τις παρενέργειες (καταστολή μυελού, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, σοβαρή στοματίτιδα, κ.ά.), της μεθοτρεξάτης.

Οι επιπλοκές αυτές μπορεί να σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες και συνδέονται με αύξηση των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης στον ορό (Gabrielli A et al, 1987; Geigy, 1989). Μεγαλύτερο κίνδυνο διατρέχουν οι ασθενείς που έχουν νεφρική ανεπάρκεια ή θεραπεύονται με σχετικά μεγάλες (π.χ. για νεοπλασματικά νοσήματα) δόσεις μεθοτρεξάτης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός. H δικλοφενάκη μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που παίρνουν μεθοτρεξάτη ταυτόχρονα με δικλοφενάκη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή, ιδιαίτερα όταν η δικλοφενάκη προστίθεται στη θεραπεία ή αυξάνεται η δόση της (Gabrielli A et al, 1987; Geigy, 1989).
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη και δικλοφενάκη, τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης πρέπει να παρακολουθούνται, ώστε να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.
• Εάν υπάρχει κλινική ένδειξη αλληλεπίδρασης μεταξύ μεθοτρεξάτης-δικλοφενάκης, μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης της μεθοτρεξάτης ή αύξηση της δόσης διαφυγής της λευκοβορίνης.

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της δικλοφενάκης.

Μηχανισμός : Η προβενεσίδη αναστέλλει πιθανώς τον ηπατικό μεταβολισμό της δικλοφενάκης.

Συστάσεις :

• Ο κλινικός γιατρός πρέπει να έχει υπόψη του την δυνητική αυτή αλληλεπίδραση
• Εάν εμφανισθούν επιπλοκές οφειλόμενες στη δικλοφενάκη, η δόση της προβενεσίδης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα.

Σαλικυλικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Σε υγιή άτομα, τα σαλικυλικά μπορεί να αυξήσουν την χολική απέκκριση και να μειώσουν την πρωτεϊνική σύνδεση, τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την AUC, της δικλοφενάκης (Müller FO et al, 1977; Menassé R et al, 1978; Willis JV et al, 1980; Bird HA et al, 1986a; Geigy, 1989).
• Η χορήγηση δικλοφενάκης επί 14 ημέρες πριν από την χορήγηση ασπιρίνης φαίνεται ότι αυξάνει την νεφρική αποβολή των σαλικυλικών (Müller FO et al,  1977).

Συστάσεις :

• Αν και η κλινική σημασία των αλληλεπιδράσεων αυτών δεν έχει προσδιορισθεί, η ταυτόχρονη χορήγηση της νατριούχου δικλοφενάκης με ασπιρίνη ή άλλα σαλικυλικά δεν συνιστάται (Müller FO et al, 1977; Menassé R et al, 1978; Fowler PD, 1979a).
• Ο συνδυασμός της δικλοφενάκης με ασπιρίνη δεν φαίνεται να είναι περισσότερο αποτελεσματικός, ενώ μπορεί να αυξήσει την συχνότητα και βαρύτητα των παρενεργειών.

Σουκραλφάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η σουκραλφάτη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση, και επομένως τις φαρμακολογικές δράσεις, της δικλοφενάκης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος.

Συστάσεις :

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με δικλοφενάκη ταυτόχρονα με σουκραλφάτη, πρέπει να παρακολουθείται η κλινική ανταπόκριση και να τροποποιείται η δόση της δικλοφενάκης, εάν χρειάζεται
• Εάν προκύψει η αλληλεπίδραση αυτή, στη θέση της δικλοφενάκης μπορεί να χορηγηθεί κετοπροφαίνη ή ναπροξένη, των οποίων η βιοδιαθεσιμότητα δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την σουκραλφάτη.

Χολεστυραμίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η χολεστυραμίνη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα της δικλοφενάκης. Η κολεστιπόλη αλληλεπιδρά λιγότερο από την χολεστυραμίνη.

Μηχανισμός : Η συνδεόμενη με το χολικό οξύ ρεζίνη μπορεί να δεσμεύει την δικλοφενάκη στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η χολεστυραμίνη μειώνει πιθανώς την βιοδιαθεσιμότητα της δικλοφενάκης παρεμβαίνοντας στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΣΑΦ.

Συστάσεις :

• Η δικλοφενάκη πρέπει να χορηγείται 2 ώρες πριν ή 6 ώρες μετά την χορήγηση της συνδεόμενης με το χολικό οξύ δόσης της ρεζίνης
• Οι ασθενείς που παίρνουν χολεστυραμίνη ταυτόχρονα με δικλοφενάκη μπορεί να εμφανίσουν μειωμένη ανταπόκριση στη δικλοφενάκη.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την δικλοφενάκη

• Η αζαθειοπρίνη, ο ενέσιμος χρυσός, η χλωροκίνη, η D-πενικιλλαμίνη, η πρεδνιζολόνη, η τριαμσινολόνη και η δοξυκυκλίνη δεν επηρεάζουν σημαντικά τις μέγιστες συγκεντρώσεις και την AUC της δικλοφενάκης (Todd PA and Sorkin EM, 1988; Geigy, 1989).
• Η πενικιλλίνη G, η αμπικιλλίνη, η οξακιλλίνη, η χλωροτετρακυκλίνη, η δοξυκυκλίνη, η κεφαλοθίνη, η ερυθρομυικίνη και η σουλφαμεθοξαζόλη δεν επηρεάζουν την πρωτεϊνική σύνδεση της δικλοφενάκης, in vitro.

16.2.4.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Στο αίμα :

• SGOT                  ®  αύξηση
• SGPT                  ®  αύξηση

16.2.4.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Οξεία ουρική αρθρίτιδα
• Οσφυαλγία και άλλα μυοσκελετικά νοσήματα (περιαρθρίτιδα, τενοντίτιδα, τενοντοϋμενίτιδα, θυλακίτιδα, υπερέκταση μυών, διαστρέμματα, εξαρθρήματα)
• Κολικός νεφρού
• Έλεγχος πόνου και φλεγμονής μετά από ορθοπεδικές, οδοντιατρικές και άλλες χειρουργικές επεμβάσεις

16.2.4.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ενεργό ή πιθανό πεπτικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία
• Υπερευαισθησία στη νατριούχο δικλοφενάκη
• Ασθματικοί ασθενείς με προσβολές άσθματος, κνίδωσης ή οξείας ρινίτιδας από ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών
• Άσθμα (ενδοφλέβια)
• Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα ΜΣΑΦ (ενδοφλέβια) ή αντιπηκτικά (ακόμα και μικρές δόσεις ηπαρίνης)
• Αιμορραγική διάθεση και γνωστή ή πιθανή εγκεφαλική αγγειακή αιμορραγία (ενδοφλέβια)
• Χειρουργικές επεμβάσεις συνδεόμενες με μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας (ενδοφλέβια)
• Μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού >160 μmol/l^-1), υπο-ογκαιμία ή αφυδάτωση οποιασδήποτε αιτιολογίας

16.2.4.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.2.4.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η δικλοφενάκη, χορηγούμενη μακροχρόνια, είναι αποτελεσματική, ασφαλής και καλά ανεκτή στο 70% περίπου των ασθενών με ΡΑ (Abrams GJ et al, 1978; Bijlsma A and ten Pas JG, 1978; Fowler PD, 1979b; Caldwell JR, 1986; Weisman MH, 1986; Zuckner J, 1986; Hannequin JR, 1992; Kurowski M et al, 1994).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την δικλοφενάκη

• Ναπροξένη. Κατ΄άλλους, η ναπροξένη (500-1.000 mg/24ωρο) είναι εξίσου αποτελεσματική με την δικλοφενάκη (Brogden RN et al, 1980)
• Φενκλοφενάκη
• Ινδομεθακίνη: Είναι εξίσου ή λιγότερο αποτελεσματική από την δικλοφενάκη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την δικλοφενάκη

• Ασπιρίνη (3-5 gr/24ωρο) : Η δικλοφενάκη έχει σχεδόν ισοδύναμη ή μεγαλύτερη αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση από την ασπιρίνη (Brogden RN et al, 1980)
• Σαλσαλάτη (μέση δόση 3.55 gr/24ωρο)
• Σουλφασαλαζίνη : Βελτιώνει τον αρθρικό δείκτη Ritchie και μειώνει τον πόνο, τον αριθμό των φλεγμαινουσών αρθρώσεων και την δραστηριότητα της νόσου εξίσου με την δικλοφενάκη, αλλά έχει πολύ μεγαλύτερη τροποποιητική ικανότητα (Choy EH et al, 2002)
• Φαινυλοβουταζόνη (300 mg/24ωρο)
• Ιμπουπροφαίνη (2.4 gr/24ωρο). Κατ΄άλλους, η ιμπουπροφαίνη (1.200-2.400 mg/24ωρο) είναι περισσότερο αποτελεσματική από την δικλοφενάκη (Brogden RN et al, 1980)
• Ετοδολάκη (400 mg/24ωρο)
• Σελεκοξίμπη (200 mg/12ωρο) •      Διφλουνιζάλη
• Πιροξικάμη
• Ασεκλοφενάκη

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την δικλοφενάκη

• Τενιδάπη
• Κετοπροφαίνη (100 mg ΙΜ)

16.2.4.9.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η δικλοφενάκη, σε δόσεις 2-3 mg/kg/24ωρο, βελτιώνει το 73% των παιδιών με NΡΑ.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την δικλοφενάκη

• Ασπιρίνη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την δικλοφενάκη

• Ναπροξένη (10 mg/kg/24ωρο)
• Τολμετίνη (25 mg/kg/24ωρο)

16.2.4.9.3   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η δικλοφενάκη, σε δόση 50 mg/8ωρο, είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή στο 60-82% των ασθενών με ΟΑ του ισχίου ή/και του γόνατος και της σπονδυλικής στήλης (Le Loet X et al, 1997; Varese C and Palazzini A, 1997; Bocanegra TS et al, 1998). Σε σύγκριση με την ΡΑ, μπορεί συχνά να χρησιμοποιηθεί σε χαμηλότερες δόσεις.

Το 50% των ασθενών που θεραπεύονται μακροχρόνια με δικλοφενάκη έχουν «καλή» ή «πολύ καλή» ανταπόκριση σε διάστημα 3-6 μηνών.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την δικλοφενάκη

• Ασπιρίνη (1.8-3 gr/24ωρο) (Brogden RN et al, 1980)
• Ιμπουπροφαίνη : Είναι λιγότερο, εξίσου (Brogden RN et al, 1980) ή περισσότερο αποτελεσματική από την δικλοφενάκη
• Ινδομεθακίνη (75-150 mg/24ωρο) : Είναι λιγότερο ή εξίσου (Brogden RN et al, 1980) αποτελεσματική από την δικλοφενάκη
• Ναπροξένη (500-750 mg/24ωρο) : Είναι λιγότερο ή εξίσου αποτελεσματική από την δικλοφενάκη
• Φλουρμπιπροφαίνη : Είναι λιγότερο, εξίσου ή περισσότερο αποτελεσματική από την δικλοφενάκη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την δικλοφενάκη

• Ασεκλοφενάκη (200 mg/12ωρο)
• Ετοδολάκη (600 mg/24ωρο)
• Ινδοπροφαίνη
• Καρπροφαίνη
• Λορνοξικάμη (4 και 8 mg/24ωρο)
• Μελοξικάμη (7.5 mg/24ωρο)
• Ντροξικάμη (20 mg/24ωρο)
• Ναβουμετόνη
• Οξασεπρόλη (200 mg/8ωρο)
• Πιροξικάμη (20 mg/24ωρο)
• Σουλινδάκη
• Σαλσαλάτη
• Τενοξικάμη

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την δικλοφενάκη

• Κλοφεζόνη (1.200 mg/24ωρο)
• Μεκλοφαιναμάτη (100 mg/8ωρο)
• Νιμεσουλίδη (100 mg/12ωρο)

16.2.4.9.4   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με μη συγκριτικές μελέτες, το 55-80% των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα έχει καλή έως εξαίρετη ανταπόκριση σε 75-150 mg δικλοφενάκης ημερησίως (McKenna F, 1993).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την δικλοφενάκη

• Οξαπροζίνη
• Ινδομεθακίνη
• Τενοξικάμη

16.2.4.9.5   ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η δικλοφενάκη, χορηγούμενη ενδομυϊκά σε δόση 75 mg ή, σε μερικές περιπτώσεις, 150 mg, ημερησίως, επί 2 ημέρες ανακουφίζει από τα συμπτώματα της οξείας ουρικής αρθρίτιδας.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την δικλοφενάκη

• Φαινυλοβουταζόνη
• Ινδομεθακίνη (150 mg/24ωρο)

16.2.4.9.6   ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ/ΕΞΩΑΡΘΡΙΚΟΣ ΡΕΥΜΑΤΙΣΜΟΣ/ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΟΝΟΥ

Η δικλοφενάκη είναι αποτελεσματική στην οσφυαλγία και τον εξωαρθρικό ρευματισμό (Ciccolunghi SN et al, 1978; Brogden RN et al, 1980). Στην περιαρθρίτιδα του ώμου, είναι εξίσου αποτελεσματική με την φεντιαζάκη (400 mg/24ωρο) (Thumb N et al, 1987) και την ιμπουπροφαίνη (1.600 mg /24 ωρο) (Famaey JP and Ginsberg F, 1984).

16.2.4.9.7   ΚΑΚΩΣΕΙΣ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ

Οξέα διαστρέμματα ποδοκνημικής : Η δικλοφενάκη έχει ταχεία αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση και καλή ανοχή, περισσότερο από την ιμπουπροφαίνη (1.200 mg/24ωρο) (Moran M, 1991) και την πιροξικάμη (Moran M, 1990).

Αθλητικές κακώσεις : Η δικλοφενάκη είναι εξίσου αποτελεσματική με 3.6 gr ασπιρίνης ημερησίως (Duncan JJ and Farr JE, 1988).

Κακώσεις μαλακών μορίων : Η δικλοφενάκη βελτιώνει τον πόνο στην κίνηση και την τοπική πίεση πολύ περισσότερο από placebo (Bakshi R et al, 1995).

Μυοσκελετικές κακώσεις : Η δικλοφενάκη είναι είναι αποτελεσματική, εξίσου με την πιροξικάμη, χορηγούμενη τόσο per os όσο και τοπικά σε δόση 4 gr 3 φορές ημερησίως (Bouchier- Hayes T et al, 1990).

16.2.4.9.8   ΕΚΤΟΠΗ ΟΣΤΕΟΠΟΙΗΣΗ

Η δικλοφενάκη αποτρέπει την έκτοπη οστεοποίηση που ακολουθεί την ολική αρθροπλαστική του ισχίου (Wahlstrom O et al, 1991).

16.2.4.9.9   ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΝΕΦΡΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η δικλοφενάκη, σε δόση 100 mg/24ωρο, μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία (Laurent J et al, 1987).

16.2.4.9.10  ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΠΟΝΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΕΣ, ΟΔΟΝΤΙΑΤΡΙΚΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ

• Ανακουφίζει από τον πόνο της αρθροσκόπησης, χορηγούμενη ενδομυϊκά σε δόση 1 mg/ kg/24ωρο (McLoughlin C et al, 1990).
• Ανακουφίζει από τον πόνο μετά από οδοντιατρικές και άλλες μικρο-επεμβάσεις, σε δόσεις 50-100 mg/24ωρο.
• Eλαττώνει τον πόνο μετά από μερική μηνισκεκτομή, xορηγούμενη per os ή ενδομυϊκά. Είναι εξίσου αποτελεσματική με την μεπεριδίνη 6 ώρες μετά την χορήγησή της, αλλά λιγότερο μετά από 24 ώρες.
• Περιορίζει σημαντικά την δόση της μορφίνης μετά από κοιλιακές επεμβάσεις, χορηγούμενη ενδομυϊκά (Hodsman NB et al, 1987; Moffat AC et al, 1990).

16.2.4.9.11   ΚΟΛΙΚΟΣ ΝΕΦΡΟΥ

Η δικλοφενάκη, σε δόση 75 mg ενδομυϊκά, είναι περισσότερο αποτελεσματική και λιγότερο τοξική από 100 mg μεπεριδίνης στην αντιμετώπιση του νεφρικού κολικού (Lundstam SO et al, 1982).

16.2.4.9.12   ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ

Η δικλοφενάκη έχει χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση της ημικρανίας και άλλου τύπου κεφαλαλγιών, αλλά δεν συνιστάται για την χρήση αυτή (Del Bene E et al, 1987).

16.2.4.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Εμφανίζονται στο 12-25% των ασθενών που θεραπεύεται με δικλοφενάκη και επιβάλλουν διακοπή της θεραπείας στο 2.8-6.6% των περιπτώσεων, ενώ της ινδομεθακίνης, σε διπλάσιο αριθμό ασθενών. Οι επιπλοκές της δικλοφενάκης είναι παρόμοιες σε φύση και συχνότητα με της ιμπουπροφαίνης. Σε δόση 75 mg/24ωρο, η δικλοφενάκη δεν συνοδεύεται από δοσοεξαρτώμενες επιπλοκές, συγκριτικά με 150 mg/24ωρο (Brogden RN et al, 1980), που όμως μπορεί να αυξηθούν σε συχνότητα σε δόσεις >200 mg/24ωρο. Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι οι συχνότερες παρενέργειες της δικλοφενάκης, ακολουθούμενες σε συχνότητα από τις προερχόμενες από το ΚΝΣ, όπως η κεφαλαλγία (7%) και η ζάλη (3%).

16.2.4.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Ο γαστρεντερικές διαταραχές είναι οι συχνότερες παρενέργειες της δικλοφενάκης, αν και οι περισσότερες είναι ήπιες. Παρατηρούνται στο 20% περίπου και επιβάλλουν διακοπή στο 3%, των ασθενών. Η συχνότητα των σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών ανέρχεται σε 0.01%. Η συχνότητα του πεπτικού έλκους ή της γαστρεντερικής αιμορραγίας υπολογίζεται σε 0.6% και 1.6% στη διάρκεια του πρώτου 3μήνου και του 1^ου έτους της θεραπείας με δικλοφενάκη, αντίστοιχα.

ΤΥΠΟΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ : 

• Ναυτία
• Εμετοι
• Διάρροια
• Δυσκοιλιότητα
• Κοιλιακές κράμπες
• Επιγαστρικός πόνος
• Δυσπεψία
• Ανορεξία
• Διαταραχές της γεύσης
• Μετεωρισμός κοιλιάς
• Αφθώδης στοματίτιδα
• Ξηρότητα στόματος και βλεννογόνων
• Πεπτικό έλκος με ή/χωρίς αιμορραγία και/ή διάτρηση
• Διάτρηση λεπτού εντέρου (από την δικλοφενάκη-SR)
• Έλκη ή/και στενώματα, αιμορραγία παχέος εντέρου
• Κολίτιδα (κοκκιωματώδης, ελκώδης ή ψευδομεμβρανώδης)
• Κολοπάθεια, παρόμοια με νόσο Crohn και καρκίνωμα του εντέρου (Kirsch M, 1997)
• Ειλεοτυφλικό έλκος
• Ειλεοκολίτιδα
• Δωδεκαδακτυλική παράκαμψη επιπλακείσα με φλεγμονή του 12δακτύλου και απόφραξη  (Veenendaal RA et al, 1991)
• Κνησμός και καύσος στον πρωκτό, αύξηση της κινητικότητας του παχέος εντέρου, έξαρση αιμορροΐδων (υπόθετα)
• Παγκρεατίτιδα

16.2.4.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

Αύξηση ηπατικών ενζύμων

Η δικλοφενάκη αυξάνει την SGPT ή/και την SGPT, 3 και 8 φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια στη διάρκεια των 2 και 2-6 πρώτων μηνών της θεραπείας, στο 2% και 1% των ασθενών, αντίστοιχα. Η ασπιρίνη προκαλεί τρανσαμινασαιμία συχνότερα σε ασθενείς με ΡΑ, ενώ η δικλοφενάκη, συχνότερα σε ασθενείς με ΟΑ (2.6%), παρά με ΡΑ (0.7%).

Ηπατίτιδα

Είναι ασυνήθιστη επιπλοκή της δικλοφενάκης (Scully LJ et al, 1993; Ramakrishna B and Viswanath N, 1994; Jones AL et al, 1998). Έχει αναφερθεί σε ηλικιωμένα, κατά μέσον όρο, άτομα, κυρίως γυναίκες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Ίκτερος, κνησμός, πυρετός, κοιλιακός πόνος, ναυτία, έμετοι, εξάνθημα, ανορεξία, ηπατομεγαλία. Ένας ασθενής ανέπτυξε χολοστατική ηπατίτιδα σε συνδυασμό με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Τα συμπτώματα εμφανίζονται 1 εβδομάδα έως 11 μήνες μετά την έναρξη του φαρμάκου, αν και συχνά απουσιάζουν (Purcell P et al, 1991).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Αύξηση της χολερυθρίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης και των τρανσαμινασών.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Είναι συμβατά με άτυπη ηπατίτιδα, με πυλαία και λοβαία δραστηριότητα και εστιακή ηπατοκυτταρική βλάβη, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε ζωναία ή μαζική νέκρωση (Ouellette GS et al, 1991), και σπάνια με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η ηπατική βλάβη από την δικλοφενάκη οφείλεται σε ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση ή αποτελεί αντίδραση υπερευαισθησίας, συνήθως όμως είναι ενδεικτική τοξικής/ μεταβολικής δράσης.

Το 75% των ασθενών με ηπατίτιδα από δικλοφενάκη έχουν HLA A₁₁ (Berson A et al, 1994) και μερικοί, κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα (Sallie RW et al, 1991), ένδειξη ότι η ηπατική βλάβη οφείλεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό.

ΕΚΒΑΣΗ : Τα συμπτώματα υποχωρούν 3-12 εβδομάδες, και οι ηπατικές εξετάσεις, 7-16 εβδομάδες μετά την διακοπή του φαρμάκου. Σε μερικές όμως περιπτώσεις η χρόνια ενεργός ηπατική βλάβη συνεχίζεται παρά την διακοπή του φαρμάκου και επιβάλλει θεραπεία με κορτικοειδή ή καταλήγει κακώς.

16.2.4.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι βλεννογονοδερματικές αντιδράσεις της δικλοφενάκης είναι λιγότερο συχνές των άλλων ΜΣΑΦ.

ΤΥΠΟΙ :

• Αγγειοοίδημα
• Υπεριδρωσία
• Αλωπεκία
• Έκζεμα
• Εξανθήματα
• Κνησμός
• Κνίδωση
• Αποφολιδωτική δερματίτιδα
• Ερυθροδερμία
• Πορφύρα
• Τοξική επιδερμόλυση (σύνδρομο Lyell)
• Φωτοευαισθησία
• Ηπατική πορφυρία
• Κοινή πέμφιγα (Matz H et al, 1997)
• Γενικευμένη φλυκταινώδης ψωρίαση (Sendagorta E et al, 1987)
• Κνησμός και εξάνθημα (0.4%), ενίοτε σε συνδυασμό με πυρετό και ηωσινοφιλία (στα πλαίσια της ηπατίτιδας από δικλοφενάκη)
• Ελκη στόματος-γεννητικών οργάνων (Healy CM and Thornhill MH, 1995)
• Σύνδρομο Stevens-Johnson.

16.2.4.10.4   ΑΝΑΦΥΛΑΚΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

• Γενικευμένο εξάνθημα και κνίδωση, σε συνδυασμό με στηθάγχη και ανύψωση του ST διαστήματος στο ΗΚΓ (Mori E et al, 1997)
• Αναφυλακτική αντίδραση
• Αναφυλακτική καταπληξία

16.2.4.10.5   ΑΛΛΕΡΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ (0.5%)

• Οίδημα βλεφάρων, χειλέων, φάρυγγα και λάρυγγα
• Άσθμα
• Βρογχόσπασμος, ενίοτε σε συνδυασμό με πτώση της αρτηριακής πίεσης (ενίοτε σοβαρή)

16.2.4.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ακοκκιοκυττάρωση
• Πορφύρα Henoch-Schonlein, μεμονωμένη ή σε συνδυασμό με νεφρική ανεπάρκεια και ίκτερο (Bondeson J and Berglund S, 1991)
• Αιμολυτική αναιμία με/ή χωρίς θρομβοπενία. Η αιμολυτική αναιμία ενίοτε μεταβιβάζεται με ανοσοσυμπλέγματα (de Quiros JF et al, 1997) και συνδυάζεται με αυτοαντισώματα έναντι των ερυθρών αιμοσφαιρίων και με φαρμακογενή αντισώματα (Salama A et al, 1991), νεφρική ανεπάρκεια και κοκκιοκυτταροπενία.
• Απλαστική αναιμία
• Αιμορραγία
• Θρομβοπενία με ή χωρίς ουδετεροπενία
• Πτώση της αιμοσφαιρίνης
• Διάμεση βλεννοπολυσακχαρίδωση (Dowling JP and Agar JW, 1991)
• Πορφύρα
• Εκχυμώσεις

16.2.4.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ηωσινοφιλική πνευμονίτιδα
• Δύσπνοια
• Υπεραερισμός
• Οίδημα φάρυγγα-λάρυγγα
• Επίσταξη
• Άσθμα

16.2.4.10.8   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Συχνουρία
• Νυκτουρία
• Ανικανότητα
• Κολπική αιμορραγία
• Ολιγουρία
• Πρωτεϊνουρία
• Αζωθαιμία
• Νεφροπάθεια ελαχίστων αλλοιώσεων και διάμεση νεφρίτιδα
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ενίοτε σε συνδυασμό με ηπατική ανεπάρκεια (Diggory P et al, 1989)
• Μεμβρανώδης νεφροπάθεια ή εξωμεμβρανώδης σπειραματίτιδα με οξεία διάμεση νεφρίτιδα (Garrouste O et al, 1990)
• Οξεία σωληναριακή νέκρωση συνδεόμενη με οξεία πυελονεφρίτιδα

16.2.4.10.9   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Άσηπτη μηνιγγίτιδα, σ’ έναν ασθενή με ΣΕΛ (Codding C et al, 1991)
• Μυοκλονική εγκεφαλοπάθεια
• Σπασμοί τύπου Grand mal (Heim M et al, 1990)
• Διαταραχές της αισθητικότητας και της συμπεριφοράς
• Παραισθησίες
• Κεφαλαλγίες
• Ελαφρά ζάλη
• Καρηβαρία
• Αποπροσανατολισμός
• Αϋπνία
• Ευερεθιστότητα
• Κατάθλιψη
• Άγχος
• Εφιάλτες
• Τρόμος
• Ίλιγγος
• Διαταραχές της μνήμης
• «Τικ»
• Διαταραχές συντονισμού
• Ψυχωσικές αντιδράσεις
• Διπλωπία
• Υπνηλία

16.2.4.10.10   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

• Εναποθέσεις υαλοειδούς
• Νυχτερινή τύφλωση
• Αμβλυωπία
• Θόλωση όρασης
• Βαρηκοΐα
• Σκοτώματα
• Ίλιγγος

16.2.4.10.11   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Παλμοί
• Εξάψεις
• Ταχυκαρδία
• Πρόωρες κοιλιακές συσπάσεις
• Έμφραγμα μυοκαρδίου
• Υπέρταση
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

16.2.4.10.12   ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΕΝΔΟΜΥΙΚΑ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗΣ ΔΙΚΛΟΦΕΝΑΚΗΣ

• Μυική βλάβη (Power I, 1992)
• Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (Kornowski R et al, 1995)
• Θανατηφόρα αναφυλακτική αντίδραση (Alkhawajah AM et al, 1993)
• Νευρογενής πόνος (de Courcy JG and Nicholls BJ, 1993)
• Νέκρωση ιστών και νεκρωτική περιτονιίτιδα, ενίοτε σε συνδυασμό με σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας, νεφρική ανεπάρκεια, καταπληξία και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (Pil-lans PI and O’ Connor, 1995).
• Στρεπτοκοκκική μυοσίτιδα και ή/νέκρωση ιστών (σύνδρομο Nicolau) (Stricker BH and van Kasteren BJ, 1992; Rygnestad T and Kvam AM, 1995)

16.2.4.10.13   ΑΛΛΕΣ

• Κόπωση
• Πυρετός
• Ρίγη
• Οίδημα προσώπου
• Ρινίτιδα
• Ιογενείς λοιμώξεις
• Θωρακικός πόνος
• Άσηπτη νέκρωση κεφαλής ισχίου (Liebergall M et al, 1987)
• Ραβδομυόλυση (Delrio FG et al, 1996)
• Σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης ADH (Cheung NT et al, 1993)
• Καθυστέρηση επούλωσης τραυμάτων
• Υπογλυκαιμία
• Απώλεια βάρους

16.2.4.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις :

• Ανώτερα κοιλιακά ενοχλήματα, λόξυγκας, ζάλη και υπνηλία
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Kulling PE et al, 1995)
• Απώλεια συνείδησης, αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης και πνευμονία από εισρόφηση, σ΄ένα παιδί ηλικίας 17 ετών, που πέθανε 2 ημέρες μετά την λήψη 5 gr δικλοφενάκης
• Εμετοι και υπνηλία, μετά την λήψη 2.37 gr νατριούχου δικλοφενάκης.
• Σύγχυση, υποτονία και απώλεια συνείδησης, σε ενήλικες που πήραν μεγάλες δόσεις δικλοφενάκης σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, στα οποία περιλαμβάνονταν και κατασταλτικά του ΚΝΣ.

Στα ζώα, η LD₅₀ έχει ευρύ φάσμα επιρρέπειας στην οξεία υπερδοσολογία. Τα θηλαστικά ανθίστανται περισσότερο στην οξεία τοξικότητα από τα τρωκτικά. Η LD₅₀ της νατριούχου δικλοφενάκης per os είναι 55-240, 500 και 3.200 mg/kg σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους, αντίστοιχα. Σε αρουραίους, οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες της δικλοφενάκης είναι λιγότερο τοξικοί από το αναλλοίωτο φάρμακο.

Στον άνθρωπο, η οξεία θανατηφόρα δόση της νατριούχου δικλοφενάκης δεν είναι γνωστή. Άτομα που πήραν έως 2.5 gr του φαρμάκου επιβίωσαν. Δύο ασθενείς που πήραν 4.0 gr και 3.75 gr νατριούχου δικλοφενάκης, αντίστοιχα, δεν είχαν κλινικές εκδηλώσεις τοξικότητας.

Θεραπεία :

• Κένωση περιεχομένου στομάχου με προκλητό έμετο ή γαστρικό σωλήνα
• Ενεργός άνθρακας : Μπορεί να περιορίσει την απορρόφηση της νατριούχου δικλοφενάκης και την επαναρρόφησή της μέσω του εντεροηπατικού κύκλου
• Προκλητή διούρηση : Μπορεί να αυξήσει την νεφρική αποβολή του φαρμάκου, δεδομένου ότι η δικλοφενάκη αποβάλλεται κυρίως από τα ούρα. Κατ΄άλλους, η προκλητή διούρηση πρέπει να αποφεύγεται στην αντιμετώπιση της δηλητηρίασης από φάρμακα συνδεόμενα ισχυρά με τις πρωτείνες του πλάσματος, όπως η δικλοφενάκη. Εάν χρησιμοποιηθεί, πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή η ισορροπία του ύδατος και των ηλεκτρολυτών, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσει δυνητικά σοβαρές ηλεκτρολυτικές διαταραχές και κατακράτηση υγρών.
• Περιτοναϊκή διύλιση, αιμοδιύλιση ή αιμοδιήθηση : Ο ρόλος τους στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας της νατριούχου δικλοφενάκης δεν είναι γνωστός. 

16.2.4.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.2.4.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Σε ποντικούς και αρουραίους, η δικλοφενάκη, χορηγούμενη per os σε δόσεις σημαντικά μεγαλύτερες της ανθρώπινης (έως 20 mg/kg/24ωρο), μπορεί να προκαλέσει δυστοκία, παράταση της κύησης και μείωση του βάρους, της ανάπτυξης και της επιβίωσης του εμβρύου. Κατ΄άλλους, η δικλοφενάκη δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση σε κουνέλια, ποντικούς και αρουραίους.

Στον άνθρωπο :  Στον άνθρωπο, η δικλοφενάκη δεν φαίνεται να προκαλεί εμβρυικές ανωμαλίες, αν και δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Πάντως, δεν συνιστάται στη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν υπάρχει σοβαρός λόγος, δεδομένου ότι οι δράσεις της στις ωδίνες του τοκετού και τον τοκετό σε έγκυες γυναίκες είναι άγνωστες. Η προφύλαξη αυτή απευθύνεται ιδιαίτερα στο τελευταίο 3μηνο της κύησης, δεδομένου ότι η δικλοφενάκη, σαν αναστολέας της συνθετάσης των προσταγλανδινών, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αναστείλει τις συσπάσεις της μήτρας και/ή να προκαλέσει πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου.

Ο συνδυασμός της δικλοφενάκης με μισοπροστόλη αντενδείκνυται ιδιαίτερα στις έγκυες γυναίκες, δεδομένου ότι η μισοπροστόλη έχει εκτρωσιογόνες ιδιότητες και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή βλάβη στο έμβρυο. Ακόμα, σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, ο συνδυασμός αυτός ενδείκνυται μόνον όταν υπάρχει σαφής ένδειξη για θεραπεία με ΜΣΑΦ και μεγάλος κίνδυνος ανάπτυξης γαστρικών ή δωδεκαδακτυλικών ελκών.

16.2.4.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Σε αρουραίους που εθήλαζαν, μετά από την χορήγηση ραδιοσημασμένης δικλοφενάκης, 2% της συνολικής ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα σε διάστημα 24 ωρών, εκ της οποίας το 70% συνίστατο από αναλλοίωτο φάρμακο.

Η νατριούχος δικλοφενάκη δεν έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα είτε μετά την χορήγηση απλών δόσεων 50 mg ή μετά από μίαν εβδομάδα θεραπεία με 100 mg ημερησίως. Η δικλοφενάκη, επειδή συγκεντρώνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές μόνο ποσότητες, έχει βραχύ t(1/2) (2 ώρες) και σχηματίζει ελάχιστες ποσότητες γλυκορουνιδικών μεταβολιτών, είναι κατάλληλη για χρήση στη διάρκεια της γαλουχίας. Πάντως, μερικοί από τους μεταβολίτες της δικλοφενάκης έχουν μεγαλύτερο t(1/2) και μπορεί να απεκκριθούν στο μητρικό γάλα, αν και σε μικρές ποσότητες.

16.2.4.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την χρήση της δικλοφενάκης στη νεογνική ηλικία.

Παιδιά : Η δικλοφενάκη έχει χρησιμοποιηθεί, με καλά αποτελέσματα, σε παιδιά ηλικίας 3-16 ετών με ΡΑ. Πάντως, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να προσδιορισθεί η ιδανική δόση και οι ενδείξεις για την χρήση της στην παιδική ηλικία. Σε άλλα νοσήματα της παιδικής ηλικίας δεν συνιστάται.

Ηλικιωμένοι : Η ηλικία δεν επηρεάζει την απορρόφηση, τον μεταβολισμό και την αποβολή της δικλοφενάκης (Willis JV and Kendall MJ, 1978). Πάντως, οι ηλικιωμένοι είναι προτιμότερο να παίρνουν την δικλοφενάκη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, με ιδιαίτερη προσοχή και στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση, δεδομένου ότι είναι γενικά επιρρεπείς στις επιπλοκές των ΜΣΑΦ.

Κύηση : Η δικλοφενάκη πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια της κύησης μόνον όταν υπάρχει σοβαρός λόγος.

Γαλουχία : Η δικλοφενάκη απεκκρίνεται το γάλα γυναικών που θηλάζουν, γι΄ αυτό και πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς, γι΄ αυτό και η δικλοφενάκη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

Νεφροτοξικότητα : Σε καταστάσεις που οδηγούν σε ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες παίζουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και της νεφρικής αιματικής ροής, η οποία μπορεί να προδιαθέσει σε νεφρική ανεπάρκεια.

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς που έχουν νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία, πυελονεφρίτιδα και αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή θεραπεύονται με νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄αυτό και η δικλοφενάκη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

Επειδή οι μεταβολίτες της νατριούχου δικλοφενάκης απομακρύνονται κυρίως μέσω των νεφρών, οι πάσχοντες από σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που θεραπεύονται με δικλοφενάκη πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα από άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Πορφυρία : Η χρήση της νατριούχου δικλοφενάκης πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ηπατική πορφυρία, γιατί μπορεί να προκαλέσει, όπως μερικά άλλα ΜΣΑΦ, κλινική προσβολή της νόσου, πιθανώς λόγω διέγερσης του δ-αμινολεβουλινικού οξέος (πρόδρομος της πορφυρίνης).

Λοιμώξεις : Η δικλοφενάκη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, λόγω των αντιπυρετικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

Διαταραχές της πήξης του αίματος : Η νατριούχος δικλοφενάκη αυξάνει τον χρόνο συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, αλλά δεν επηρεάζει τον χρόνο ροής και πήξης της θρομβίνης του πλάσματος, το ινωδογόνο του πλάσματος και τους παράγοντες V και VII-XII. Σε φυσιολογικά άτομα, παρατείνει λιγότερο από 1 sec τον χρόνο προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης, χωρίς κλινική σημασία. Πάντως, όλα τα φάρμακα που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών, όπως η δικλοφενάκη, επηρεάζουν, σε κάποιο βαθμό, την λειτουργία των αιμοπεταλίων, γι΄ αυτό και οι ασθενείς με διαταραχές της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων που θεραπεύονται με δικλοφενάκη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή. 

Λόγω της μείωσης της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων που προκαλούν τα ΜΣΑΦ, τα οφθαλμικά διαλύματα των ΜΣΑΦ, εάν χορηγηθούν τοπικά, μπορεί να επιδεινώσουν την αιμορραγία των οφθαλμικών ιστών μετά από χειρουργικές οφθαλμικές επεμβάσεις. Το οφθαλμικό διάλυμα της νατριούχου δικλοφενάκης πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από χειρουργικές οφθαλμικές επεμβάσεις σε ασθενείς με γνωστή αιμορραγική τάση ή θεραπευόμενους με άλλα φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν παράταση του χρόνου ροής.

Φαρμακευτική υπερευαισθησία : Η δικλοφενάκη μπορεί να έχει διασταυρούμενη ευαισθησία με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τα παράγωγα του φαινυλοξεικού οξέος και άλλα ΜΣΑΦ, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στα φάρμακα αυτά.

Σύμφωνα με τους κατασκευαστές της, η δικλοφενάκη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο. Ακόμα, αντενδείκνυται σε ασθενείς με άσθμα, κνίδωση ή άλλες αντιδράσεις ευαισθησίας από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ, δεδομένου ότι μπορεί να  προκαλέσει σοβαρές, σπάνια θανατηφόρες, αναφυλακτικές αντιδράσεις. Τα ΜΣΑΦ γενικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, σοβαρή ρινίτιδα ή καταπληξία από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ, αν και έχουν περιστασιακά χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς ευαίσθητους στα ΜΣΑΦ οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε απευαισθητοποίηση.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας από τα ΜΣΑΦ, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.ά., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος ή την αιμορραγία λιγότερο από άλλους.

Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ πιθανώς ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών. 

Όλοι οι ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο δυνητικά σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως οι ασθενείς μεγάλης ηλικίας, αυτοί που θεραπεύονται με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ταυτόχρονα αντιπηκτικά ή κορτικοειδή ή έχουν ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η δικλοφενάκη μπορεί να προκαλέσει πεπτικό έλκος, έξαρση πεπτικού έλκους ή γαστρεντερική αιμορραγία. Γι΄ αυτό οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με δικλοφενάκη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως αναπτύξουν έλκος και γαστρεντερική αιμορραγία, ακόμα και χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Η δικλοφενάκη πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία μόνον όταν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο.

Ηπατοτοξικότητα : Συγκριτικά με άλλα ΜΣΑΦ, η δικλοφενάκη συνοδεύεται συχνότερα από αύξηση της SGOT ή/και της SGPT. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή ανωμαλίες των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με δικλοφενάκη πρέπει να διερευνώνται με προσοχή γιατί μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, οξεία θανατηφόρα ηπατίτιδα).

Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εφ΄ όσον οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η δικλοφενάκη πρέπει να διακόπτεται.

Οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με δικλοφενάκη πρέπει να ελέγχουν περιοδικά την ηπατική τους λειτουργία, δεδομένου ότι μπορεί να αναπτύξουν σοβαρή ηπατοτοξικότητα χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα. Η τρανσαμινασαιμία εμφανίζεται συνήθως στη διάρκεια των 2 πρώτων χρόνων της θεραπείας, γι΄ αυτό και η ηπατική λειτουργία συνιστάται να ελέγχεται κάθε 2 μήνες στη διάρκεια της θεραπείας με δικλοφενάκη.

Παράλληλα, οι ασθενείς που παίρνουν μακροχρόνια δικλοφενάκη πρέπει να ενημερώνονται για τα προειδοποιητικά σημεία και συμπτώματα ηπατοτοξικότητας (ναυτία, κόπωση, λήθαργος, κνησμός, ίκτερος, ευαισθησία στο ανώτερο τεταρτημόριο τα κοιλιάς, συμπτώματα παρόμοια με γρίπη) που μπορεί να εμφανισθούν στο διάστημα μεταξύ των μετρήσεων των τρανσαμινασών.

Αλλεργικές-αναφυλακτικές αντιδράσεις : Η δικλοφενάκη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (οίδημα βλεφάρων,  χειλέων, φάρυγγα και λάρυγγα, κνίδωση, άσθμα και βρογχόσπασμο), μερικές φορές σε συνδυασμό με πτώση, ενίοτε σοβαρή, της αρτηριακής πίεσης και σπάνια αναφυλακτικές αντιδράσεις. Οι αλλεργικές αντιδράσεις εμφανίζονται σε συχνότητα 0.5%, ακόμα και χωρίς να έχει προηγηθεί έκθεση στο φάρμακο.

16.2.4.16   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

• Μερικοί κλινικοί γιατροί υποστηρίζουν ότι τα ΜΣΑΦ (και μεταξύ αυτών η δικλοφενάκη) πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ΣΕΛ, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές (π.χ. άσηπτη μηνιγγίτιδα) και πιθανώς αναζωπύρωση της νόσου.
• Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν οφθαλμολογικές επιπλοκές, γι΄αυτό και οι ασθενείς που αναφέρουν οπτικές διαταραχές στη διάρκεια της θεραπείας με δικλοφενάκη πρέπει να εξετάζονται από Οφθαλμίατρο.
• Η νατριούχος δικλοφενάκη μπορεί να καθυστερήσει την επούλωση των τραυμάτων.
• Τα δισκία βραδείας αποδέσμευσης νατριούχου δικλοφενάκης δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με άλλα προϊόντα περιέχοντα νατριούχο δικλοφενάκη, γιατί κυκλοφορούν στο πλάσμα επίσης σαν ανιόντα νατριούχου δικλοφενάκης.

16.2.4.17   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ :

Ενήλικες : 75-150 mg/24ωρο, σε 2-3 διηρημένες δόσεις

Παιδιά ηλικίας >1 έτους (συνήθως με ΝΡΑ) : 1-3 mg/kg/24ωρο σε διηρημένες δόσεις.

ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΝΟΣΗΜΑ :

Οστεοαρθρίτιδα : 100-150 mg/24ωρο σε διηρημένες δόσεις, 50 mg κάθε 8-12 ώρες (βραδείας ή ενδιάμεσης αποδέσμευσης) ή 75 mg /12ωρο (βραδείας αποδέσμευσης). Δόσεις μεγαλύτερες από 150 mg/24ωρο δεν έχουν μελετηθεί.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα : 150-200 mg/24ωρο σε διηρημένες δόσεις, 50 mg κάθε 8-12 ώρες (βραδείας ή άμεσης αποδέσμευσης) ή 75 mg κάθε 12 ώρες (βραδείας αποδέσμευσης). Δόσεις μεγαλύτερες από 225 mg/24ωρο δεν συνιστώνται. 

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα : 100-125 mg/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις (κάθε 6 ώρες). Δόσεις >125 mg/24ωρο δεν έχουν μελετηθεί. 

Οξεία ουρική αρθρίτιδα : 75 mg/24ωρο ενδομυϊκά ή, σε μερικές περιπτώσεις, 150 mg/24 ωρο, επί 2 ημέρες.

Αναλγησία και πρωτοπαθής δυσμηνόρροια : Αρχική δόση 50 mg/8ωρο. Σε μερικούς ασθενείς, αρχική δόση 100 mg, ακολουθούμενη από δόσεις 50 mg, μπορεί να προσφέρει μεγαλύτερη ανακούφιση. Μετά την πρώτη ημέρα (οπότε η μέγιστη συνιστώμενη δόση μπορεί να προσεγγίσει τα 200 mg), η καθημερινή ημερήσια δόση δεν πρέπει γενικά να υπερβαίνει τα 150 mg.

ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ :

Συμβατικά δισκία : 25 ή 50 mg/24ωρο σε 2-3 διηρημένες δόσεις

Δισκία βραδείας αποδέσμευσης :

• 100 mg (για ενήλικες)
• 25 mg (για παιδιατρική χρήση)

Τα δισκία βραδείας αποδέσμευσης μπορούν να συμπληρωθούν με συμβατικά δισκία μέχρι την μέγιστη επιτρεπόμενη δόση στα παιδιά και τους ενήλικες.

Υπόθετα :

• 100 mg (για ενήλικες)
• 12.5 και 25 mg (για παιδιατρική χρήση)

Τα υπόθετα μπορούν να χορηγηθούν το βράδυ σε συνδυασμό με δισκία per os για να περιορισθούν οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Ενδομυϊκή ένεση : 75 mg. Η δικλοφενάκη μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά σε δόση 75 mg 1-2 φορές/24ωρο επί 1-2 ημέρες όταν απαιτείται ταχεία αρχική θεραπεία. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η ένεση μπορεί να επαναληφθεί μέσα σε διάστημα 24 ωρών. Εναλλακτικά μπορεί να συνδυασθεί με δισκία ή υπόθετα μέχρι την μέγιστη δόση των 150 mg.

Τοπική γέλη : 3-4 gr, 3-4 φορές /24ωρο.

16.2.4.18   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

16.2.4.18.1   DICLOFENAC EPOLAMINE

 16.2.4.18.2   DICLOFENAC POTASSIUM

16.2.4.18.3   DICLOFENAC SODIU

16.2.4.19   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

16.2.4.19.1   ΝΑΤΡΙΟΥΧΟΣ ΔΙΚΛΟΦΕΝΑΚΗ

Δισκία εντεροδιαλυτά 25 mg και 50 mg : Περιέχουν διοξείδιο του πυριτίου, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο, άμυλο, πολυβιδόνη, νατριούχο καρβοξυμεθυλικό άμυλο, υπρομελλόζη, πολυοξυαιθυλενογλυκερόλη, οξυστεαρική γλυκόλη, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), τάλκ, οξείδιο του τιτανίου, συμπολυμερές μεθακρυλικό οξύ, πολυαιθυλενογλυκόλη και γαλάκτωμα σιμεθικόνης. Τα δισκία των 50 mg περιέχουν επίσης ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172).

Δισκία βραδείας αποδέσμευσης (Retard) 75 mg και 100 mg : Περιέχουν διοξείδιο του πυριτίου, κετυλική αλκοόλη, στεαρικό μαγνήσιο, πολυβιδόνη, σουκρόζη, υπρομελλόζη, πολυσορβάτη 80, τάλκη, διοξείδιο του τιτανίου, ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) και πολυαιθυλενογλυκόλη.

Διαλυόμενα δισκία 50 mg : Περιέχουν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (AVICEL PH 101), γλυκολικό άμυλο, νατριούχο κροσκαραμελλόζη, διοξείδιο του πυριτίου aerogel, καστορέλαιο και τάλκη.

Υπόθετα 50 mg : Περιέχουν hard fat (μείγμα γλυκεριδίων κορεσμένων λιπαρών οξέων (λαουρικό, στεαρικό, μυριστικό και παλμιτικό οξύ).

Ενέσιμο διάλυμα : Περιέχει 75 mg/3 ml δικλοφενάκης, μαννιτόλη, βενζυλική αλκοόλη, διθειϊκό νάτριο (E223), προπυλενογλυκόλη και ενέσιμο ύδωρ.

Οφθαλμικό διάλυμα : Περιέχει 0.1% νατριούχο δικλοφενάκη (1 mg/ml), βορικό οξύ, δινάτριο EDTA (1 mg/ml), πολυοξυλ-35 καστορέλαιο, καθαρμένο ύδωρ, σορβικό οξύ (2 mg/ ml) και τρομεθαμίνη.

16.2.4.19.2   ΚΑΛΙΟΥΧΟΣ ΔΙΚΛΟΦΕΝΑΚΗ (CATAFLAM)

Δισκία άμεσης αποδέσμευσης : Περιέχουν 50 mg καλιούχου δικλοφενάκης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (φωσφορικό ασβέστιο, κολλοειδές διοξείδιο σιλικόνης, οξείδια σιδήρου, στεαρικό μαγνήσιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, πολυαιθυλενογλυκόλη, ποβιδόνη, γλυκολικό άμυλο, άμυλο, σουκρόζη, τάλκ και διοξείδιο του τιτανίου.

16.2.4.20   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Εντεροδιαλυτά δισκία 25 mg : Πρέπει να προφυλάσσονται από την θερμότητα και την υγρασία.

Εντεροδιαλυτά δισκία 50 mg και υπόθετα 50 mg : Πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία <30^ο C.

Δισκία Retard 75 mg και διαλυόμενα δισκία 50 mg : Πρέπει να προφυλάσσονται από την υγρασία και την θερμότητα (θερμοκρασία <25^ο C)

Ενέσιμο διάλυμα : Πρέπει να προφυλάσσεται από την θερμότητα και το φως (θερμοκρασία <30^ο C).

Δισκία νατριούχου δικλοφενάκης και μισοπροστόλης : Πρέπει να φυλάσσονται σε ξηρό μέρος και σε θερμοκρασία <25^ο C.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΔΙΚΛΟΦΕΝΑΚΗΣ

Η δικλοφενάκη είναι ένα ισχυρό και αποτελεσματικό ΜΣΑΦ, από τα πρώτα που έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων και άλλων επώδυνων καταστάσεων. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της έχουν τεκμηριωθεί μετά από πολλά χρόνια κλινικής χρήσης, γι΄αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν αρχικό ΜΣΑΦ εκλογής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οστεοαρθρίτιδα και οξεία ουρική αρθρίτιδα.Το περίγραμμα ασφάλειάς της, κυρίως από το γαστρεντερικό, είναι τυπικό των άλλων ΜΣΑΦ που αναστέλλουν κυρίως την COX-1. Πάντως, είναι περισσότερο ηπατοτοξική από τα περισσότερα ΜΣΑΦ, γι΄αυτό και σε μακροχρόνια χορήγηση επιβάλλει τακτικό έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας.