Η διφλουνιζάλη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αναλγητικές, αλλ΄όχι αντιπυρετικές, ιδιότητες, αποτελεσματικό σε πολλά ρευματικά και άλλα επώδυνα εξωαρθρικά νοσήματα. Πάντως, δεν χρησιμοποιείται ευρέως σαν αντιφλεγμονώδες, αλλά κυρίως σαν αναλγητικό για την ανακούφιση από τον ήπιο έως μέτριο πόνο.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η διφλουνιζάλη είναι φθοριωμένο παράγωγο του σαλικυλικού οξέος, διαφέρει όμως από τα περισσότερα παράγωγα του σαλικυλικού οξέος στο ότι δεν μεταβολίζεται σε σαλικυλικό οξύ in vivo, έχει διφθοριοφαινυλομάδα και στερείται ακετυλομάδας.

16.1.2.1   ΧΗΜΕΙΑ

• Διφλουνιζάλη (Diflunizal)
• Χημικό όνομα : 2’,4’-difluoro-4-hydroxy-3-biphenylcarboxylic acid
• Μοριακός τύπος : C₁₃H₈F₂O₃

ΕΙΚΟΝΑ 16 : Συντακτικός τύπος διφλουνιζάλης

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η διφλουνιζάλη είναι λευκή, κρυσταλλική ουσία, με σημείο τήξης 211-213^ο C και μοριακό βάρος 250.20. Είναι πρακτικά αδιάλυτη στο ύδωρ σε ουδέτερο ή όξινο pH. Σαν οργανικό οξύ, διαλύεται ταχέως σε αλκάλεα παρέχοντας μέτρια σταθερό διάλυμα σε θερμοκρασία δωματίου, και στους περισσότερους οργανικούς διαλύτες (αιθανόλη, μεθανόλη, ασετόνη).

16.1.2.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η διφλουνιζάλη είναι δυνητικό αντιφλεγμονώδες φάρμακο - περισσότερο από την ασπιρίνη - και έχει αναλγητικές δράσεις, ενώ στερείται σχετικά αντιπυρετικής δράσης. Ο ακριβής μηχανισμός της αναλγητικής και αντιπυρετικής της δράσης δεν είναι γνωστός.

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών μέσω της δράσης της στην κυκλο-οξυγονάση και ιδιαίτερα την σύνθεση των PGE. Επειδή στερείται ακετυλομάδας, καταστέλλει αναστρέψιμα την κυκλο-οξυγονάση, σε αντίθεση με την ασπιρίνη, δρώντας στην οδό σύνθεσης των προσταγλανδινών πιθανώς σε περισσότερα του ενός σημεία. Όπως και το σαλικυλικό οξύ, μπορεί να συνδέεται και αλληλεπιδρά σε σημεία της κυκλο-οξυγονάσης γειτονικά στα σημεία δράσης της ασπιρίνης, γι’ αυτό και μπορεί να αναστείλει την ακετυλίωση της κυκλο-οξυγονάσης από την ασπιρίνη
• Έχει μέτρια δράση στην οδό της 5-λιπο-οξυγονάσης,  in vitro, πολύ μικρότερη από την δράση της στην οδό της κυκλο-οξυγονάσης
• Αναστέλλει την μετανάστευση των λευκοκυττάρων και δρα σαν εκκαθαριστής των ελεύθερων ριζών
• Δεσμεύει αναστρέψιμα την κυκλο-οξυγονάση των αιμοπεταλίων (Majerus PW and Stanford N, 1977), σε αντίθεση με την ασπιρίνη.

Υπο-ουριχαιμική δράση :

• Αναστέλλει την ξανθινοξειδάση, σε χαμηλές συγκεντρώσεις, ενώ σε μεγαλύτερες έχει ουρικοζουρική δράση (Ferraccioli G et al, 1984). Σε δόσεις έως 750 mg/24ωρο, η υπο-ουριχαιμική της δράση είναι δοσοεξαρτώμενη, αλλά, σε δόση 1.000 mg/24ωρο δεν αυξάνεται (Meffin PJ et al, 1983). Η υποουριχαιμική δράση της, όπως και της ασπιρίνης, διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα (Van Loenhout JWA et al, 1981).
• Αυξάνει την νεφρική κάθαρση και μειώνει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό, χορηγούμενη σε φυσιολογικά άτομα σε δόση 500 mg ή 750 mg ημερησίως σε διηρημένες δόσεις. Σε ασθενείς, χορηγούμενη μακροχρόνια σε δόσεις 500-1.000 mg/24ωρο σε διηρημένες δόσεις, μειώνει άμεσα και σταθερά τα μέσα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό.

Αναλγητική δράση : Η διφλουνιζάλη είναι χρήσιμο αναλγητικό φάρμακο στον άνθρωπο. Η αναλγητική της δράση διαρκεί περισσότερο από την ασπιρίνη (8-12 ώρες). Σε σύγκριση με την ασπιρίνη, ανακουφίζει εξίσου από τον μετεγχειρητικό πόνο (De Vroey P, 1978), αν και έχει λίγο μεγαλύτερη κορυφαία δράση. Σε δόση 500 mg ανακουφίζει από τον πόνο τον προκαλούμενο από ηλεκτρικό ρεύμα εξίσου με 100 mg δεξτροπροποξυφαίνης.

Αντιπυρετική δράση : Η διφλουνιζάλη, σε εφάπαξ δόσεις 250 mg, 500 mg ή 750 mg, δεν μειώνει σημαντικά την θερμοκρασία σε ασθενείς με πυρετό, γι΄ αυτό και δεν συνιστάται σαν αντιπυρετικός παράγοντας. Πάντως, μπορεί να συγκαλύψει τον πυρετό σε μερικούς ασθενείς, ιδιαίτερα εάν χορηγηθεί μακροχρόνια ή σε μεγάλες δόσεις.

Δράση στα αιμοπετάλια : Σαν αναστολέας της συνθετάσης των προσταγλανδινών, η διφλουνιζάλη έχει δοσοεξαρτώμενη δράση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων και στο χρόνο ροής. Σε φυσιολογικά άτομα, χορηγούμενη σε δόση 250 mg/12ωρο επί 8 ημέρες, δεν έχει δράση, σε δόση 500 mg/12ωρο έχει ήπια δράση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, ενώ σε δόση 1.000 mg αναστέλλει την λειτουργία των αιμοπεταλίων. Σε αντίθεση με την ασπιρίνη, οι δράσεις αυτές είναι αναστρέψιμες, λόγω της απουσίας της χημικά ασταθούς και βιολογικά ενεργού 0-ακετυλομάδας στη θέση 4 του άνθρακα. Σε δόση 250 mg/12ωρο δεν επηρεάζει τον χρόνο ροής, ενώ σε δόση 500 mg/12ωρο τον αυξάνει ελαφρώς. Σε δόση 1.000/12ωρο τον αυξάνει περισσότερο, αλλ΄όχι περισσότερο από placebo.

16.1.2.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/τερατογόνος/καρκινογόνος δράση : Σε αρουραίους, η διφλουνιζάλη, χορηγούμενη σε δόσεις έως 40 mg/kg/24ωρο (1.3 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο), και σε ποντικούς, σε δόσεις έως 80 mg/kg/24ωρο (2.7 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο) δεν έχει καρκινογόνο δράση.

Σε αρουραίους, διαπερνά τον πλακούντα σε μικρό βαθμό και δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση, ούτε επηρεάζει την γονιμότητα σε δόσεις έως 50 mg/kg/24ωρο.

Γαστροτοξικότητα : Σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο, η διφλουνιζάλη έχει κάπως μικρότερη γαστροτοξικότητα από την ασπιρίνη, πολύ μικρότερη από την ναπροξένη και πιθανώς ίση με την ιμπουπροφαίνη (Garber EK et al, 1986; Muncie HL Jr and Nasrallah SM, 1989).

Στους ποντικούς, αλλ’ όχι σε σκύλους, προκαλεί αλλοιώσεις του λεπτού εντέρου (Steelman SL et al, 1978). Στους αρουραίους, προκαλεί ηπιότερη γαστρεντερική αιμορραγία από την ινδομεθακίνη, την πιροξικάμη, την ναπροξένη και την ιμπουπροφαίνη (Bonney RJ et al, 1987). Χορηγούμενη ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη, έχει μικρότερη γαστροτοξικότητα απ’ ό, τι καθένα φάρμακο ξεχωριστά (Conti P and Continenza A, 1980).

Σε υγιή άτομα, η ενστάλαξη μικρών ποσοτήτων διφλουνιζάλης προφυλάσσει τον γαστρικό βλεννογόνο από την βλαπτική δράση της ινδομεθακίνης (Cohen MM, 1983), ένδειξη ότι η ταυτόχρονη χορήγηση των 2 αυτών φαρμάκων έχει χαμηλή γαστροτοξικότητα, αν και έχει προκαλέσει θανατηφόρα γαστρεντερική αιμορραγία (Davies RO, 1983).

Η ασπιρίνη, σε δόση 2.5-3 gr/24ωρο, προκαλεί μεγάλη απώλεια αίματος από τα κόπρανα (μέχρι 9 ml/24ωρο), ενώ η διφλουνιζάλη, σε δόσεις 250-500 mg/12ωρο, μικρή απώλεια αίματος, όχι μεγαλύτερη από placebo (De Schepper PJ and Tjandramaga TB, 1978).

Νεφροτοξικότητα : Η διφλουνιζάλη είναι λιγότερο νεφροτοξική από την ασπιρίνη (Dieppe PA and Huskisson EC, 1979).

16.1.2.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Σε ποντικούς, σκύλους και στον άνθρωπο, η διφλουνιζάλη απορροφάται ταχέως και πλήρως μετά την per os  χορήγηση της και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 2-3 ώρες (Steelman SL et al, 1978). Ο Tmax αυξάνεται από 3-4 ημέρες για δόση 125 mg, σε 7-9 ημέρες, για δόση 500 mg.

Οι τροφές καθυστερούν την απορρόφηση, αλλά δεν μειώνουν την βιοδιαθεσιμότητα, της διφλουνιζάλης (Tempero KF et al, 1977). Το υδροξείδιο του αλουμινίου και του μαγνησίου δεν επηρεάζει την απορρόφηση της διφλουνιζάλης όταν χορηγηθεί μετά το φαγητό. Όταν όμως χορηγείται ταυτόχρονα με διφλουνιζάλη προ φαγητού, το μεν υδροξείδιο του αλουμινίου μειώνει την AUC της διφλουνιζάλης κατά 26%, το δε υδροξείδιο του αλουμινίου-μαγνησίου την αυξάνει κατά 10% (Tobert JA et al, 1981).

Το διττανθρακικό νάτριο επιταχύνει την κορύφωση των συγκεντρώσεων της διφλουνιζάλης στο πλάσμα και αυξάνει ελαφρώς τις μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα και την AUC, πιθανώς λόγω αυξημένης διαλυτότητας της διφλουνιζάλης στο στόμαχο και ταχύτερης μεταφοράς της στο λεπτό έντερο (Nuernberg B and Brune K, 1989).

Σε μελέτες με ραδιενεργά σημασμένα φάρμακα έχει δειχθεί ότι το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας στο πλάσμα συνδέεται με το αναλλοίωτο φάρμακο.

Αν και η διφλουνιζάλη δεν μεταβολίζεται σε σαλικυλικό οξύ, έχει, όπως άλλα σαλικυλικά, δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική, δηλ. η AUC αυξάνεται δυσανάλογα με την αύξηση των δόσεων και ο βαθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου από το πλάσμα εξαρτάται από την δόση του.

Η διφλουνιζάλη, σε δόση 125 mg/12ωρο, έχει φαινόμενο t(1/2) 7-8 ώρες, ο οποίος, σε δόση 500 mg/12ωρο, προσεγγίζει τις 15 ώρες. Ο μακρός αυτός t(1/2) μπορεί μερικά να οφείλεται στη μεγάλη ικανότητα σύνδεσης της διφλουνιζάλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Όταν χορηγείται κάθε 12 ώρες, φθάνει σε συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης μετά από 3-9 ημέρες, ανάλογα με την δόση της, και τα επίπεδά της στο πλάσμα, σε δόσεις 250-1.000 mg/24ωρο, είναι δυσανάλογα υψηλότερα. 

Σε συγκεντρώσεις 25-50 μg/ml στον ορό, η διφλουνιζάλη συνδέεται κατά 98-99% με τις λευκωματίνες και, σε φυσιολογικά άτομα, έχει σχετικά μικρό όγκο κατανομής 7.5 l. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, ο όγκος κατανομής της διφλουνιζάλης αυξάνεται σημαντικά (Verbeeck R et al, 1979).

Η διφλουνιζάλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε γυναίκες που θηλάζουν σε συγκεντρώσεις 2-7% του πλάσματος. Σε μπαμπουίνους διέρχεται σε μικρά ποσά στο ΕΝΥ. Οταν χορηγείται σε δόσεις 50 mg/kg ενδοφλέβια ή 100 mg/kg per os η σχέση της στο αίμα/συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ ανέρχεται σε 10/1.

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η πρωτεϊνική σύνδεση της διφλουνιζάλης μειώνεται σημαντικά, ενώ το ελεύθερο τμήμα της αυξάνεται κατά 370%. Η ηλικία δεν παίζει ρόλο στην πρωτεϊνική σύνδεση της διφλουνιζάλης (Verbeeck RK and De Schepper PJ, 1980).

Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού 13.8 mg/100 ml), η συνολική σωματική κάθαρση και η πρωτεϊνική σύνδεση της διφλουνιζάλης μειώνονται, ενώ ο φαινόμενος t(1/2) αυξάνεται σημαντικά. Η μειωμένη κάθαρση της διφλουνιζάλης στους ασθενείς αυτούς πιθανώς οφείλεται σε καθυστέρηση της βιομετατροπής ή σε αύξηση της χολικής κάθαρσης και του εντεροηπατικού κύκλου (Levy G, 1979).

ΕΙΚΟΝΑ 17 : Μεταβολισμός διφλουνιζάλης

Η διφλουνιζάλη μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ (ΕΙΚΟΝΑ 17). Ο κύριος μεταβολίτης της είναι το γλυκουρονιδικό σύμπλοκο, το οποίο μετά από την εφάπαξ χορήγηση 50 ή 500 mg 14c- διφλουνιζάλης, αποτελεί το 64% της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα. Ο γλυκουρονιδικός εστέρας αποτελεί το 20% περίπου της ραδιενεργούς δραστηριότητας στα ούρα.

Στον άνθρωπο, το μεγαλύτερο μέρος μιάς δόσης διφλουνιζάλης (80-95%) αποβάλλεται από τα ούρα (95%) και περίπου 3%, με τα κόπρανα (Verbeeck R et al, 1979). Οι κυριότεροι μεταβολίτες της διφλουνιζάλης στα ούρα είναι τα ακυλ- και φαινολικά γλυκουρονίδια, ενώ μικρή ποσότητα (3%) αποβάλλεται από τα ούρα με την μορφή αναλλοίωτου φαρμάκου.

Σε αντίθεση με την ασπιρίνη, η διφλουνιζάλη δεν σχηματίζει σύμπλοκα γλυκίνης και δεν μεταβολίζεται σε σαλικυλικό οξύ. Σε φυσιολογικά άτομα, η ολική σωματική κάθαρσή της ανέρχεται σε 7.9 ml/min^-1 (Verbeeck R et al, 1979).       

Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο t(1/2) της αποβολής της διφλουνιζάλης εξαρτάται από την δόση της (Steelman SL et al, 1978) (ΠΙΝΑΚΑΣ 9). Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min^-1, ο όγκος κατανομής και ο t(1/2) αποβολής της διφλουνιζάλης αυξάνονται σημαντικά. Η διφλουνιζάλη δεν μπορεί να απομακρυνθεί από το σώμα με αιμοδιύλιση (Verbeeck R et al, 1979).

Στους σκύλους, η αλκαλοποίηση των ούρων με αντιόξινα μπορεί να αυξήσει την νεφρική κάθαρση του αναλλοίωτου φαρμάκου, λιγότερο όμως από την ασπιρίνη (Baer JE et al, 1978).

Αν και η αλκαλική διούρηση αυξάνει την συνολική μέση νεφρική κάθαρση της διφλουνιζάλης από 0.22, σε 0.73 ml/min, η αύξησή της δεν φαίνεται να έχει αξία σε περιπτώσεις τοξικότητας από μεγάλες δόσεις διφλουνιζάλης, δεδομένου ότι αυξάνει την συνολική αποβολή της μόνο κατά 2-3% (Balali-Mord M and Prescott LF, 1980).

16.1.2.5   ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ –ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Σε ασθενείς με επώδυνο ηλεκτρικό ερέθισμα, οι συγκεντρώσεις της διφλουνιζάλης στο πλάσμα, για να έχουν αξιόλογη αναλγητική δράση, πρέπει να κυμαίνονται σε 40 mg/kg/24ωρο.

Η διφλουνιζάλη, χορηγούμενη per os σε δόση 500 mg εφάπαξ, φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 77 mg/l^-1 μετά από 2 ώρες (Verbeeck R et al, 1979). Επομένως, σε φυσιολογικά άτομα, η μέγιστη αναλγητική δράση της διφλουνιζάλης επιτυγχάνεται 2 περίπου ώρες μετά την εφάπαξ χορήγησή της σε δόση 500 mg, η οποία οδηγεί σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα μεγαλύτερες από τις απαιτούμενες για να επιτευχθεί αναλγητική δράση.

16.1.2.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

16.1.2.6.1  ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Ακεταμινοφαίνη

• Σε φυσιολογικά άτομα, η διφλουνιζάλη αυξάνει κατά 50% περίπου τα επίπεδα της ακεταμινοφαίνης στο πλάσμα (Davies RO, 1983). Η ακεταμινοφαίνη δεν επηρεάζει τα επίπεδα της διφλουνιζάλης στο πλάσμα
• Σε σκύλους, αλλ΄όχι αρουραίους, η ταυτόχρονη χορήγηση της διφλουνιζάλης με ακεταμινοφαίνη σε δόσεις περίπου διπλάσιες από τις μέγιστες συνιστώμενες θεραπευτικές στον άνθρωπο (40-52 mg/kg/24ωρο διφλουνιζάλης/ακεταμινοφαίνης) αυξάνει την γαστροτοξικότητα περισσότερο από το κάθε ένα φάρμακο ξεχωριστά. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστή.

Συστάσεις : Η ακεταμινοφαίνη, επειδή, σε μεγάλες δόσεις, είναι ηπατοτοξική, πρέπει να χορηγείται με προσοχή ταυτόχρονα με την διφλουνιζάλη.

΄Αλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

α)   Ασπιρίνη :

• Η διφλουνιζάλη δεν επηρεάζει την απορρόφηση ή τον μεταβολισμό της ασπιρίνης (σε δόσεις 600 mg εφάπαξ)
• Η χρόνια ταυτόχρονη χορήγηση ασπιρίνης (2.4 gr/24ωρο) με διφλουνιζάλη μειώνει τις συγκεντρώσεις της διφλουνιζάλης στο πλάσμα κατά 15%, χωρίς όμως ιδιαίτερη κλινική σημασία (Schultz P et al, 1979).

β)   Σαλικυλικό οξύ

• Το σαλικυλικό οξύ (50 μg/ml) παρεκτοπίζει την διφλουνιζάλη από την λευκωματίνη
• Η διφλουνιζάλη (150 μg/ml) αυξάνει το τμήμα του ελεύθερου σαλικυλικού οξέος από 11%, σε 17% (Verbeeck RK et al, 1980).

γ)   Ινδομεθακίνη :

• Η διφλουνιζάλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα και την AUC της ινδομεθακίνης κατά 2-3 φορές και μειώνει σημαντικά την ολική κάθαρση και τον ολικό όγκο κατανομής της ινδομεθακίνης, αυξάνοντας την συχνότητα και βαρύτητα των επιπλοκών της. Οι μεταβολές αυτές αναστρέφονται μετά από μίαν εβδομάδα (Van Hecken A et al, 1989; Eriksson LO et al, 1989).

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η διφλουνιζάλη πιθανώς μεταβάλλει την νεφρική ή/και χολική κάθαρση της ινδομεθακίνης.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της ινδομεθακίνης με διφλουνιζάλη μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα γαστρεντερική αιμορραγία, γι΄ αυτό και πρέπει να αποφεύγεται.

δ)  Ναπροξένη :

• Η διφλουνιζάλη, χορηγούμενη σε δόση 500 mg/24ωρο ταυτόχρονα με ναπροξένη 500 mg/24ωρο, μειώνει την νεφρική κάθαρση της ναπροξένης και των γλυκουρονιδίων της ναπροξένης, αλλά δεν επηρεάζει τα επίπεδά της στο πλάσμα, πιθανώς λόγω αντισταθμιστικής αύξησης της χολικής της κάθαρσης (Dresse A et al, 1978).

ε)  Σουλινδάκη :

• Η διφλουνιζάλη μειώνει τις συγκεντρώσεις του ενεργού θειικού μεταβολίτη της σουλινδάκης στο πλάσμα περίπου κατά ⅓.

Αντιδιαβητικά

• Η διφλουνιζάλη δεν επηρεάζει το σάκχαρο του αίματος νήστεος σε διαβητικούς ασθενείς που παίρνουν τολβουταμίδη ή placebo (Davies RO, 1983).

Αντιόξινα

• Το υδροξείδιο του αλουμινίου, μόνο του ή σε συνδυασμό με υδροξείδιο του μαγνησίου, μειώνει σημαντικά την βιοδιαθεσιμότητα της διφλουνιζάλης εάν χορηγηθεί προ φαγητού και λιγότερο, μετά φαγητόν (Verbeeck R et al, 1979).
• Τα αντιόξινα που περιέχουν άλατα του αλιμινίου μπορεί να μειώσουν την γαστρεντερική απορρόφηση, και επομένως τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις, της διφλουνιζάλης.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με διφλουνιζάλη μπορεί να πάρουν περιστασιακά αντιόξινα περιέχοντα αλουμίνιο
• Εάν παίρνουν κανονικά αντιόξινα, μπορεί να χρειασθεί αύξηση της δόσης της διφλουνιζάλης
• Εάν η διφλουνιζάλη χορηγείται στη διάρκεια των γευμάτων, η αλληλεπίδραση αυτή ελαχιστοποιείται.

Αντιπηκτικά

α)   Αδενοκουμαρόλη - φαινπροκουμόνη

• Η ταυτόχρονη χορήγηση αδενοκουμαρόλης (1-5 mg/ 24ωρο) ή φαινπροκουμόνης (0.75-3 mg/24ωρο) με διφλουνιζάλη (750 mg/24ωρο) μπορεί να παρατείνει τον χρόνο προθρομβίνης και να μειώσει τους παράγοντες ΙΙ, VII και Χ της πήξης (Steelman SL et al, 1978; Davies RO, 1983). 

Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται σε ανταγωνιστική παρεκτόπιση των κουμαρινικών παραγώγων από τα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτεΐνες από την διφλουνιζάλη.

Συστάσεις : Στους ασθενείς που παίρνουν ταυτόχρονα αδενοκουμαρόλη και διφλουνιζάλη, η δόση της αδενοκουμαρόλης πρέπει να τροποποιείται.

β)   Βαρφαρίνη  

• Η διφλουνιζάλη μειώνει τις συνολικές συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης στο πλάσμα κατά 28% και αυξάνει τα επίπεδα της ελεύθερης βαρφαρίνης από 1.02%, σε 1.34%. Ο χρόνος προθρομβίνης μειώνεται σχεδόν επί 2 εβδομάδες μετά την διακοπή της διφλουνιζάλης, ενώ η βαρφαρίνη συνεχίζεται στην ίδια δόση.

Συστάσεις :

• Η συγχορήγηση της διφλουνιζάλης με βαρφαρίνη πρέπει να γίνεται με προσοχή
• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αντιπηκτικά per os  ταυτόχρονα με διφλουνιζάλη πρέπει να παρακολουθούνται για αιμορραγικές εκδηλώσεις, δεδομένου ότι η διφλουνιζάλη μπορεί να επηρεάσει την λειτουργία των αιμοπεταλίων και να προκαλέσει γαστρεντερικό ερεθισμό.

Διουρητικά

α)   Υδροχλωροθειαζίδη

• Η διφλουνιζάλη, χορηγούμενη σε δόση 750 mg ταυτόχρονα με 100 mg υδροχλωροθειαζίδης/24ωρο, αυξάνει τα επίπεδα της δεύτερης στο πλάσμα κατά 25-30%, πιθανώς λόγω μείωσης της νεφρικής της απέκκρισης, χωρίς όμως κλινική σημασία.
• Η διφλουνιζάλη αναστέλλει την υπερουριχαιμική δράση της υδροχλωροθειαζίδης (Tempero KF et al, 1976).

β)   Φουροσεμίδη 

• Η διφλουνιζάλη δεν επηρεάζει την διουρητική, νατριοδιουρητική ή καλιοδιουρητική δράση της φουροσεμίδης.
• Η διφλουνιζάλη μειώνει το ουρικό οξύ στον ορό κατά 26% και η φουροσεμίδη το αυξάνει κατά 12%, ενώ και τα δύο αυτά φάρμακα μαζί το μειώνουν κατά 12%.

γ)   Προβενεσίδη

• Η προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει τις αναμενόμενες φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της διφλουνιζάλης.

Μηχανισμός :

•  Η προβενεσίδη αναστέλλει πιθανώς τον μεταβολισμό της διφλουνιζάλης και παρεκτοπίζει την διφλουνιζάλη από τα σημεία σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες
• Η προβενεσίδη αυξάνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της διφλουνιζάλης και των γλυκουρονιδικών συμπλόκων της στο πλάσμα, λόγω μείωσης της κάθαρσής τους στο πλάσμα
• Η προβενεσίδη αυξάνει το ελεύθερο τμήμα της διφλουνιζάλης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση κατά 5-30%. 

Συστάσεις :

• Εάν η συγχορήγηση των 2 αυτών φαρμάκων είναι απαραίτητη, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για εκδηλώσεις τοξικότητας από την διφλουνιζάλη εάν αρχίζει θεραπεία με προβενεσίδη
• Η αποτελεσματικότητα της διφλουνιζάλης μπορεί να μειωθεί μετά την διακοπή της προβενεσίδης.

Καολίνη

• Αλληλεπιδράσεις : Η καολίνη, όπως και τα αντιόξινα που περιέχουν αλουμίνιο, μπορεί να αναστείλει την γαστρεντερική απορρόφηση, και επομένως να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις, της διφλουνιζάλης.
• Συστάσεις : Δεν χρειάζονται ιδιαίτερες προφυλάξεις. Οι ασθενείς που παίρνουν καολίνη ταυτόχρονα με διφλουνιζάλη μπορεί να χρειασθεί να αυξήσουν την δόση της διφλουνιζάλης για να έχουν το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Κυκλοσπορίνη

• Αλληλεπιδράσεις : Η διφλουνιζάλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στον ορό, με άγνωστο μηχανισμό.
• Μηχανισμός : Γενικά, τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης πιθανώς λόγω ελάττωσης της σύνθεσης της νεφρικής προστακυκλίνης.
• Συστάσεις : Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη και κάτω από προσεκτικό, συχνό, έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας.

Μεθοτρεξάτη

• Αλληλεπιδράσεις : Η διφλουνιζάλη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές δράσεις και τις επιπλοκές (καταστολή του μυελού των οστών, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, βαριά στοματίτιδα κ.ά.) της μεθοτρεξάτης.
• Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η διφλουνιζάλη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Εάν προκύψει αλληλεπίδραση μεταξύ διφλουνιζάλης-μεθοτρεξάτης, μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί η δόση της μεθοτρεξάτης ή να αυξηθεί η δόση διαφυγής της λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με διφλουνιζάλη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

Οξαζεπάμη

• Η ταυτόχρονη χορήγηση της οξαζεπάμης με διφλουνιζάλη αυξάνει την προσυστηματική ηπατική εκχύλιση και μειώνει την συστηματική διαθεσιμότητα της οξαζεπάμης, η οποία συνοδεύεται από αύξηση του ελεύθερου τμήματος της οξαζεπάμης (van Hecken AM et al, 1985).
• Τα γλυκουρονίδια της οξαζεπάμης ανταγωνίζονται τα γλυκουρονίδια της διφλουνιζάλης στη σωληναριακή απέκκριση (van Hecken AM et al, 1985).

16.1.2.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

• SGOT             →   αύξηση
• SGPT              →   αύξηση

16.1.2.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Εξωαρθρικός ρευματισμός
• Οσφυαλγία
• Δυσμηνόρροια
• Πυρετός
• Πόνος οφειλόμενος σε μικρο-επεμβάσεις ή καρκίνο
• Εξαρθρήματα και/ή διαστρέμματα

16.1.2.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ιστορικό οξέων ασθματικών προσβολών, κνίδωσης ή ρινίτιδας από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
• Ενεργό πεπτικό έλκος
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Υπερευαισθησία στο φάρμακο

16.1.2.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.1.2.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

• Η διφλουνιζάλη είναι αποτελεσματική στη ΡΑ. Ανακουφίζει από τον πόνο και την δυσκαμψία, μειώνει την ευαισθησία των αρθρώσεων και βελτιώνει την κινητικότητα και την μυική ισχύ σύσφιγξης των δακτύλων (Palmer DG et al, 1981; Umbenhauer ER, 1983; Turner RA et al, 1984).
• Η προσθήκη της διφλουνιζάλης σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με άλατα χρυσού μπορεί να ανακουφίσει περισσότερο από τα συμπτώματα, αλλά δεν επηρεάζει την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την διφλουνιζάλη

• Ασπιρίνη : Είναι λιγότερο ή εξίσου αποτελεσματική με την διφλουνιζάλη (Fishel V et al, 1981; Lindholm L et al, 1981; Turner RA et al, 1986)

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την διφλουνιζάλη

• Ιμπουπροφαίνη (1.200-2.400 mg/24ωρο)
• Ναπροξένη (750 mg/24ωρο)
• Πιροξικάμη (20 mg/24ωρο)

16.1.2.9.2   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σε ασθενείς με ΟΑ των γονάτων ή/και των ισχίων ή γενικευμένη ΟΑ, η διφλουνιζάλη ανακουφίζει από τον πόνο και την δυσκαμψία και αυξάνει το εύρος της κινητικότητας και της λειτουργικής ικανότητας (Grayson MF, 1978; Wojtulewski JA et al, 1978).  Σε δόσεις 750 και 1.000 mg/24ωρο, ανακουφίζει σημαντικά από τον πόνο και περισσότερο από placebo (Lee P et al, 1985). Η δράση της στην ΟΑ είναι μόνον ανακουφιστική και δεν φαίνεται να ανακόπτει ή να αναστρέφει την διαδικασία της υποκείμενης νόσου.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την διφλουνιζάλη

• Ασπιρίνη (2-3 gr/24ωρο)

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την διφλουνιζάλη

• Ιμπουπροφαίνη
• Ναπροξένη
• Πιροξικάμη

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την διφλουνιζάλη

• Ινδομεθακίνη (50 mg/24ωρο)

16.1.2.9.3   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Η διφλουνιζάλη, χορηγούμενη σε δόση 1.000 mg/24ωρο επί 14 ημέρες, είναι αποτελεσματική στον έλεγχο της νόσου. Σε δόση 1.000 mg/24ωρο έχει μεγαλύτερη και ταχύτερη αναλγητική δράση, σε σύγκριση με την φαινυλοβουταζόνη 400 mg/ 24ωρο, η οποία αυξάνει περισσότερο την κινητικότητα της ΣΣ (Franssen MJ et al, 1986).

16.1.2.9.4   ΠΥΡΕΤΟΣ

Η διφλουνιζάλη δεν είναι πολύ αποτελεσματική σαν αντιπυρετικός παράγοντας, πιθανώς λόγω περιορισμένης της διίδρωσης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε μπαμπουίνους, η σχέση των συγκεντρώσεων της διφλουνιζάλης στο αίμα/ΕΝΥ είναι 100:1, συγκριτικά με 5:1 με την ασπιρίνη.

16.1.2.9.5   ΟΞΕΑ ΔΙΑΣΤΡΕΜΜΑΤΑ ΚΑΙ STRAINS ΠΟΔΟΚΝΗΜΙΚΗΣ

Η διφλουνιζάλη είναι εξίσου αποτελεσματική με την φλουρμπιπροφαίνη (200 mg/24ωρο) (Finch WF et al, 1989).

16.1.2.9.6   ΤΕΝΟΝΤΙΤΙΔΑ ΑΓΚΩΝΑ

Η διφλουνιζάλη δεν διαφέρει σημαντικά σε αποτελεσματικότητα από την ναπροξένη (Stull PA and Jokl P, 1986).

16.1.2.9.7   ΠΡΟΣΘΙΟΣ ΠΟΝΟΣ ΓΟΝΑΤΟΣ

Η διφλουνιζάλη είναι εξίσου σχεδόν αποτελεσματική με την ναπροξένη (Fulkerson JP and Folcik MA, 1986).

16.1.2.9.8   ΟΞΥ STRAIN ΟΣΦΥΟΣ

Η διφλουνιζάλη είναι λίγο περισσότερο αποτελεσματική από την ναπροξένη (Aghababian RV et al, 1986).

16.1.2.9.9   ΧΑΜΗΛΗ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ

Η διφλουνιζάλη ελαττώνει τον πόνο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οξεία οσφυαλγία, και είναι εξίσου αποτελεσματική με την ινδομεθακίνη (150 mg /24ωρο) (Orava S, 1986), αλλά λιγότερο από την ναπροξένη (1.000 mg/24ωρο) (Berry H et al, 1982).

16.1.2.9.10   ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ

Η διφλουνιζάλη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ναπροξένη (Kajanoja P and Kauste K, 1984).

16.1.2.9.11   ΗΠΙΟΣ ΕΩΣ ΜΕΤΡΙΟΣ ΠΟΝΟΣ

Η διφλουνιζάλη είναι αναλγητικός παράγοντας με περιφερική, μακράς διάρκειας, δράση. Η αναλγητική δράση εμφανίζεται μετά από 1 ώρα, κορυφώνεται σε 2-3 ώρες και διαρκεί συνήθως 8-12 ώρες, σε αντίθεση με άλλα αναλγητικά. Μετά την πρώτη δόση, η ανακούφιση από τον πόνο εμφανίζεται αργότερα, αλλά διαρκεί περισσότερο, συγκριτικά με άλλα φάρμακα.

Σε δόση εφόδου 1.000 mg παρέχει μεγαλύτερη ανακούφιση από τον πόνο και έχει ταχύτερη και μεγαλύτερη κορυφαία αναλγητική δράση από αρχική δόση 500 mg. Η αναλγητική της δράση είναι παρόμοια, αλλά μεγαλύτερης διάρκειας, με την ασπιρίνη (650 mg) και την ακεταμινοφαίνη μόνη της (600-650 mg) ή σε συνδυασμό με προποξυφαίνη (100  mg) ή κωδείνη (60 mg).

16.1.2.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Οι επιπλοκές που απαιτούν διακοπή της διφλουνιζάλης είναι λιγότερο συχνές (4%) από της ασπιρίνης (6.7%).

16.1.2.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι γαστρεντερικές επιπλοκές, όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, είναι οι κυριότερες παρενέργειες της διφλουνιζάλης. Η συχνότητά τους ανέρχεται σε 7-20% και επιβάλλουν διακοπή του φαρμάκου στο 4% των ασθενών.

ΤΥΠΟΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ :      

•  Ναυτία
•  Εμετοι
• Δυσπεψία
• Κοιλιακός πόνος
• Ανορεξία
• Ερυγές
• Γαστρίτιδα
• Διάρροια
• Δυσκοιλιότητα
• Μετεωρισμός κοιλιάς
• Γαστρεντερική αιμορραγία
• Γαστρικό έλκος ή διάτρηση γαστρικού έλκους

16.1.2.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Γενικευμένη κνίδωση και συσφιγκτικό αίσθημα θώρακα (Arias J et al, 1995)
• Σύνδρομο Stevens-Johnson
• Λειχηνοειδές εξάνθημα στόματος
• Λειχηνοειδής επιδερμική νέκρωση (Street ML and Winklemann RK, 1989)
• Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα
• Πολύμορφο ερύθημα
• Αποφολιδωτική δερματίτιδα
• Τοξική επιδερμόλυση
• Εξάνθημα
• Ξηρότητα βλεννογόνων
• Στοματίτιδα
• Φωτοευαισθησία
• Κνίδωση
• Κνησμός
• Εφιδρώσεις

16.1.2.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (<5%) - ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

• Ζάλη
• Κεφαλαλγία
• Ίλιγγος
• Υπνηλία
• Αϋπνία
• Νευρικότητα
• Κατάθλιψη
• Ψευδαισθήσεις
• Σύγχυση
• Αποπροσανατολισμός
• Παραισθήσεις
• Θόλωση όρασης
• Εμβοές ώτων : Σε ασθενείς που παίρνουν διφλουνιζάλη 1.000 mg/12ωρο επί 4 εβδομάδες είναι παρόμοιες σε συχνότητα με placebo και λιγότερες από την ασπιρίνη.

16.1.2.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Δυσουρία
• Αιματουρία
• Λευκωματουρία
• Οξεία διάμεση νεφρίτιδα, με ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια συνδεόμενη με ηωσινοφιλία και ερυθροδερμία
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
• Νεφρωσικό σύνδρομο

16.1.2.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ουδετεροπενία
• Θρομβοπενία
• Μεγάλη αύξηση Hb και Ht (Andrew A et al, 1977)
• Ακοκκιοκυττάρωση
• Αιμολυτική αναιμία

16.1.2.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Δύσπνοια
• Ηωσινοφιλική πνευμονίτιδα και αγγειΐτιδα (Rich MW and Thomas RA, 1997)  

16.1.2.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Διαταραχές ηπατικής λειτουργίας
• Ίκτερος, ενίοτε σε συνδυασμό με πυρετό
• Χολοστατικός ίκτερος (Warren JS, 1978)
• Ηπατίτιδα

16.1.2.10.8   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Παλμοί
• Συγκοπή

16.1.2.10.9   ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

• Σύνδρομο υπερευαισθησίας : Εκδηλώνεται με συστηματικά συμπτώματα (πυρετός, ρίγη), δερματικές αντιδράσεις, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, ίκτερο, λευκοπενία, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, νεφρική ανεπάρκεια, αδενίτιδα, αρθραλγίες, μυαλγίες, αρθρίτιδα, κακουχία, ανορεξία και αποπροσανατολισμό και είναι δυνητικά θανατηφόρο. Εάν εμφανισθούν εκδηλώσεις υπερευαισθησίας, η διφλουνιζάλη πρέπει να διακόπτεται.
• Οξείες αναφυλακτικές αντιδράσεις με βρογχόσπασμο (Poe TE et al, 1989)
• Αγγειοοίδημα
• Εξάψεις
• Αγγειΐτιδα από υπερευαισθησία

16.1.2.10.10   ΑΛΛΕΣ

• Νεκρωτική περιτονιίτιδα, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Αb, ενίοτε θανατηφόρα.
• Κεφαλαλγία
• Κόπωση
• Οίδημα
• Θωρακικός πόνος
• Μυικές κράμπες

16.1.2.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις :

• Οξεία ραβδομυόλυση και νεφρική ανεπάρκεια (Pilmore H and Walker RJ, 1993)
• Αύξηση επιπέδων σαλικυλικών (Duffens KR et al, 1987)
• Θάνατος ενός ασθενούς, μετά από την λήψη 18 δισκίων διφλουνιζάλης (Levine B et al, 1987)
• Κώμα, σ’ έναν ασθενή που πήρε 29 gr διφλουνιζάλης μαζί με φυσιολογική δόση ψευδο- εφεδρίνης (Upadhyay HP and Gupta SK, 1978)
• Υπνηλία
• Εμετοι
• Ναυτία
• Διάρροια
• Υπεραερισμός
• Ταχυκαρδία
• Εφιδρώσεις
• Ίλιγγος
• Αποπροσανατολισμός
• Καταπληξία
• Ολιγουρία
• Καρδιοαναπνευστική ανακοπή

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, οι περισσότεροι ασθενείς ανανήπτουν, χωρίς να παραμείνουν μόνιμες βλάβες. Η LD50 της διφλουνιζάλης είναι 500 mg/kg και 826 mg/kg, σε θήλεις ποντικούς και αρουραίους, αντίστοιχα.

Θεραπεία :

• Κένωση στομάχου με έμετο ή γαστρικό σωλήνα
• Προσεκτική παρακολούθηση ασθενούς
• Συμπτωματική και υποστηρικτική αγωγή
• Αιμοδιύλιση : Μπορεί να μην έχει αποτέλεσμα, λόγω της ισχυρής πρωτεϊνικής σύνδεσης της διφλουνιζάλης.

16.1.2.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Τα επίπεδα των σαλικυλικών στον ορό μπορεί να ανευρεθούν ψευδώς αυξημένα σε ασθενείς θεραπευόμενους με διφλουνιζάλη, γι΄ αυτό και πρέπει να μετρώνται με προσοχή. 

16.1.2.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Η διφλουνιζάλη, σε δόση 60 mg/kg/24ωρο (2πλάσια της ανθρώπινης) έχει μητροτοξική, εμβρυοτοξική και τερατογόνο δράση στα κουνέλια. Σε ποντικούς, σε δόσεις έως 45 mg/kg/24ωρο, και σε αρουραίους, σε δόσεις έως 100 mg/kg /24ωρο, δεν είναι εμβρυοτοξική.

Σε αρουραίους, σε δόση 1 και 1 ½ φορά μεγαλύτερη από την μέγιστη ανθρώπινη, αυξάνει την μέση διάρκεια της κύησης, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Παρόμοια παράταση της κύησης προκαλεί η ασπιρίνη, η ινδομεθακίνη και η φαινυλοβουταζόνη. Τα φάρμακα της τάξης αυτής μπορεί να προκαλέσουν δυσκολία και καθυστέρηση του τοκετού σε έγκυα ζώα.

Οι επιπλοκές της διφλουνιζάλης στα νεογνά ζώων εξαρτώνται από το είδος και την ηλικία του ζώου και την δόση του φαρμάκου. Σε δόσεις 3πλάσιες από την συνήθεις ανθρώπινες, η ασπιρίνη (200-400 mg/kg/24ωρο) και η διφλουνιζάλη (80 mg/kg/24ωρο), μετά από 2-10 δόσεις, προκαλούν θάνατο, λευκοκυττάρωση, απώλεια βάρους και αμφοτερόπλευρο καταρράκτη στα νεογνά σκύλων.

Η διφλουνιζάλη, χορηγούμενη σε δόσεις 80 mg/kg/24ωρο σε νεογνά ηλικίας 25 ημερών, συνοδεύεται από μικρότερη θνητότητα και δεν προκαλεί καταρράκτη. Σε νεογέννητους αρουραίους, η ασπιρίνη σε δόση 400 mg/kg/24ωρο συνοδεύεται από αυξημένη θνητότητα και ενίοτε καταρράκτη, ενώ η διφλουνιζάλη, σε δόσεις έως 140 mg/kg/24ωρο, ελαττώνει το μέσο σωματικό βάρος. 

Στον άνθρωπο : Στις έγκυες γυναίκες δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για την ασφάλεια της διφλουνιζάλης. Εμβρυικές ανωμαλίες δεν έχουν αναφερθεί με την χρήση της διφλουνιζάλης στη διάρκεια της κύησης. Πάντως, η διφλουνιζάλη έχει παρόμοιες δράσεις με άλλα ΜΣΑΦ στον τοκετό και την σύγκλειση του αρτηριακού πόρου.

16.1.2.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η διφλουνιζάλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (2-7% των επιπέδων στο πλάσμα της μητέρας). Πάντως, λόγω των δυνητικών σοβαρών επιπλοκών της σε θηλάζοντα βρέφη και του μακρού της t(1/2), δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

16.1.2.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η διφλουνιζάλη δεν συνιστάται στα νεογνά.

Παιδιά: Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της διφλουνιζάλης στην παιδική ηλικία, γι΄ αυτό και η χρήση της δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών.

Ηλικιωμένοι : Δεν χρειάζονται ιδιαίτερες προφυλάξεις. 

Κύηση : Η διφλουνιζάλη πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια των 2 πρώτων 3μήνων της κύησης μόνο εφ΄ όσον το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Λόγω των γνωστών επιπτώσεων των φαρμάκων της τάξης αυτής στο ανθρώπινο έμβρυο (σύγκλειση αρτηριακού πόρου, διαταραχές των αιμοπεταλίων με συνεπακόλουθη αιμορραγία, νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια με ολιγοϋδράμνιο, γαστρεντερική αιμορραγία ή διάτρηση, μυοκαρδιακές εκφυλιστικές αλλοιώσεις), η χρήση της διφλουνιζάλης δεν συνιστάται στο 3ο τρίμηνο της κύησης.

Γαλουχία : Η διφλουνιζάλη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Νεφρικά νοσήματα : Η διφλουνιζάλη, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσει νεφρική σωληναριακή νέκρωση στα ζώα και οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία και λευκωματουρία και περιστασιακά νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο.

Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η διφλουνιζάλη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας. 

Ασθενείς επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι πάσχοντες από νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη, προχωρημένη ηλικία, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σηψαιμία, πυελονεφρίτιδα ή θεραπευόμενοι με νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄ αυτό και η διφλουνιζάλη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ τυπικά ο ασθενής επανέρχεται στην προθεραπευτική κατάσταση. 

Σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η διφλουνιζάλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, δεδομένου ότι αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, και σε μικρότερη δόση προκειμένου να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου.

Πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία, διάτρηση : Η διφλουνιζάλη μπορεί να προκαλέσει πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα.

Σε ασθενείς με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος πρέπει να ζυγίζεται το όφελος της θεραπείας με διφλουνιζάλη σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους, να εφαρμόζεται η κατάλληλη αντιελκωτική αγωγή και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής.

Λοιμώξεις : Η διφλουνιζάλη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

Περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με διφλουνιζάλη, γι΄ αυτό και η διφλουνιζάλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

16.1.2.16   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Οστεοαρθρίτιδα-ρευματοειδής αρθρίτιδα : 500-1.000 mg/12ωρο. Στην ΟΑ η διφλουνιζάλη έχει χορηγηθεί σε μέση ημερήσια δόση 702 mg/24ωρο επί 12 εβδομάδες. Η δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.500 mg/24ωρο.

Ήπιος έως μέτριος πόνος : Αρχική δόση 1.000 mg ακολουθούμενη από 500 mg κάθε 8-12 ώρες. Ανάλογα με την ένταση του πόνου, την ανταπόκριση, το βάρος και την ηλικία του ασθενούς μπορεί να χορηγηθεί μικρότερη δόση, π.χ. 500 mg αρχικά, ακολουθούμενη από 250 mg κάθε 8-12 ώρες.

Strains ή διαστρέμματα : 375-500 mg/12ωρο.

16.1.2.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

16.1.2.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δισκία : Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg διφλουνιζάλης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (κυττα-ίνη, υδροξυπροπυλ-κυτταρίνη, υδροξυπροπυλ-μεθυλκυτταρίνη, FD & C Yellow 6, στεαρικό μαγνήσιο, άμυλο, τάλκ και διοξείδιο του τιτανίου).

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΔΙΦΛΟΥΝΙΖΑΛΗΣ

Η διφλουνιζάλη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αναλγητικές, αλλ΄όχι αντιπυρετικές, ιδιότητες, αποτελεσματικό σε πολλά ρευματικά και άλλα επώδυνα εξωαρθρικά νοσήματα. Πάντως, δεν χρησιμοποιείται ευρέως σαν αντιφλεγμονώδες, αλλά κυρίως σαν αναλγητικό για την ανακούφιση από τον ήπιο έως μέτριο πόνο.