CIMZIA (Certolizumab Pegol)

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης του όγκου α (TNFα).

Μηχανισμός δράσης

Το Cimzia έχει υψηλή συγγένεια για τον ανθρώπινο TNFα και συνδέεται με έναν συντελεστή αποσύνδεσης (KD) 90pM. Ο TNFα είναι μία πολύ σημαντική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη με κεντρικό ρόλο στις φλεγμονώδεις διεργασίες. Το Cimzia εξουδετερώνει επιλεκτικά τον TNFα (IC90 4 ng/ml για την αναστολή του ανθρώπινου TNFα σε in vitro ποσοτικό προσδιορισμό κυτταροτοξικότητας ινοσαρκώματος τρωκτικών L929), αλλά δεν εξουδετερώνει την λεμφοτοξίνη α (TNFβ).

Το Cimzia έχει αποδειχθεί ότι εξουδετερώνει τον διαλυτό, συνδεόμενο με την μεμβράνη, ανθρώπινο TNFα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η επώαση μονοκυττάρων με το Cimzia οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη αναστολή του επαγόμενου από το LPS TNFα και παραγωγή IL-1β σε ανθρώπινα μονοκύτταρα.

Το Cimzia δεν περιέχει κάποια περιοχή κλάσματος (Fc), η οποία μπορεί να κρυσταλλοποιηθεί και που συνήθως παρατηρείται στο πλήρες αντίσωμα και επομένως δεν ενεργοποιεί το συμπλήρωμα ή δεν προκαλεί εξαρτώμενη από τα αντισώματα μεσολαβούμενη από τα κύτταρα κυτταροτοξικότητα in vitro. Δεν επάγει απόπτωση in vitro στα ανθρώπινα περιφερικά παραγόμενα από το αίμα μονοκύτταρα ή λεμφοκύτταρα ή αποκοκκίωση των ουδετεροφίλων.

TΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Σε πιθήκους cynomolgus διεξήχθησαν κεντρικές, μη κλινικές μελέτες ασφαλείας.

Ιστοπαθολογικές μελέτες σε επίμυες και πιθήκους, στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις υψηλότερες από τις χορηγούμενες σε ανθρώπους, έδειξαν κυτταρική διαδικασία σχηματισμού κενοτοπίων, κυρίως στα μακροφάγα σε αριθμό οργάνων (λεμφαδένες, θέσεις ένεσης, σπλήνα, επινεφρίδια, μήτρα, τράχηλος, χοριοειδές πλέγμα του εγκεφάλου και σε επιθηλιακά κύτταρα του χοριοειδούς πλέγματος). Είναι πιθανόν το εύρημα αυτό να οφειλόταν στην πρόσληψη του μορίου PEG από τα κύτταρα. In vitro λειτουργικές μελέτες σε ανθρώπινα κενοτόπια μακροφάγα έδειξαν ότι όλες οι λειτουργίες που εξετάσθηκαν διατηρήθηκαν. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το >90% του χορηγούμενου PEG απομακρύνθηκε στους 3 μήνες μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσης, και κύρια οδός απέκκρισης ήταν τα ούρα.

Δεν παρατηρείται διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ του certolizumab pegol και του TNF τρωκτικών. Επομένως, έχουν διεξαχθεί μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας με ομόλογο αντιδραστήριο που αναγνωρίζει τον TNF επίμυος. Η αξία των δεδομένων αυτών για την εκτίμηση του κινδύνου στον άνθρωπο μπορεί να είναι περιορισμένη. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη μητέρα ή στη γονιμότητα του θήλεος, στην κατάσταση του εμβρύου και στους προ- και μετα- γεννητικούς δείκτες αναπαραγωγής σε επίμυες όπου χρησιμοποιήθηκε το πεγκυλιωμένο Fab TNFα αντίσωμα επίμυος (anti-rat TNFα PEGylated Fab'), cTN3 PE, μετά από διατηρούμενη καταστολή του TNFα. Σε αρσενικούς επίμυες, παρατηρήθηκε μειωμένη κινητικότητα του σπέρματος και μια τάση για μειωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων.

Μελέτες κατανομής κατέδειξαν ότι η μεταφορά του cTN3 PF μέσω του πλακούντα και του γάλακτος στην κυκλοφορία του εμβρύου και του νεογνού, αντιστοίχως, είναι αμελητέα. Σήμερα, δεν είναι γνωστό αν το ίδιο ισχύει για το certolizumab pegol στον άνθρωπο.

Σε προκλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος δράση. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με το certolizumab pegol.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Οι συγκεντρώσεις του certolizumab pegol στο πλάσμα είναι γενικά ανάλογες της δόσης. Η φαρμακοκινητική του certolizumab pegol σε ασθενείς με ΡΑ είναι παρόμοια με των υγιών ατόμων.  

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του certolizumab pegol στο πλάσμα επιτυγχάνονται μεταξύ 54 και 171 ωρών μετά την ένεση. Το certolizumab pegol έχει βιοδιαθεσιμότητα (F) περίπου 80% (εύρος 76% έως 88%) μετά από υποδόρια χορήγηση, σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση.

Κατανομή

Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F) υπολογίσθηκε σε 8,01 l.

Βιομετατροπή και αποβολή

Η πεγκυλίωση (δηλ. η ομοιοπολική σύνδεση πολυμερών PEG σε πεπτίδια) καθυστερεί την απομάκρυνση των μορίων αυτών από την κυκλοφορία με διάφορους μηχανισμούς, όπως είναι η μειωμένη νεφρική κάθαρση, η μειωμένη πρωτεόλυση και η μειωμένη ανοσογονικότητα. Κατά παρόμοιο τρόπο, το certolizumab pegol είναι ένα κλάσμα αντισώματος Fab συζευγμένο με PEG προκειμένου να παραταθεί ο ΧΗΖ του μορίου στο πλάσμα, σε χρόνο συγκρίσιμο με το μόριο του πλήρους αντισώματος.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής (t1/2) είναι περίπου 14 ημέρες . Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η κάθαρση μετά από υποδόρια χορήγηση υπολογίσθηκε σε 21.0 ml/h, με διακύμανση μεταξύ των ασθενών 30,8% (CV), ενώ παρατηρήθηκε διακύμανση μεταξύ των περιστατικών κατά 22%.

Η παρουσία αντισωμάτων στο certolizumab pegol οδηγεί σε περίπου τριπλάσια αύξηση της κάθαρσης. Σε σύγκριση με άτομα βάρους 70 kg, η κάθαρση του certolizumab pegol είναι κατά 29% χαμηλότερη και κατά 38% υψηλότερη, σε μεμονωμένους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, βάρους 40 kg και 120 kg, αντίστοιχα. Το κλάσμα Fab' περιλαμβάνει πρωτεϊνικές ενώσεις και αναμένεται ότι αποικοδομείται σε πεπτίδια και αμινοξέα με πρωτεόλυση. Το αποσυζευγμένο συστατικό PEG απομακρύνεται ταχέως από το πλάσμα και απεκκρίνεται μέσω των νεφρών σε άγνωστο βαθμό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του certolizumab pegol ή του κλάσματος PEG. Εντούτοις, από την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με ήπια νεφρική δυσλειτουργία προκύπτει ότι το certolizumab pegol δεν επηρεάζει την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να συστηθεί τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική στο κλάσμα PEG του certolizumab pegol μπορεί να εξαρτάται από την νεφρική λειτουργία, αλλά δεν αξιολογήθηκε σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του certolizumab pegol.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65)

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές δοκιμές με το certolizumab pegol σε ηλικιωμένα άτομα. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, εκ των οποίων οι 78 (13,2%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και ένας, 83 ετών, δεν παρατηρήθηκε καμμία επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του certolizumab pegol.

Φύλο

Το φύλο δεν φαινεται να επηρεάζει την φαρμακοκινητική του certolizumab pegol. Επειδή η κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται όσο μειώνεται το σωματικό βάρος, οι γυναίκες μπορεί γενικά να παρουσιάζουν υψηλότερη συστηματική έκθεση στο certolizumab pegol.

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής

Με βάση δεδομένα κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ τεκμηριώθηκε η σχέση έκθεσης – ανταπόκρισης μεταξύ της μέσης συγκέντρωσης του certolizumab pegol στο πλάσμα στη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος (Cavg) και της αποτελεσματικότητας (προσδιορισμός των ατόμων που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με βάση την ACR 20). Η τυπική μέση Cavg που οδήγησε στο ήμισυ της μέγιστης πιθανότητας ανταπόκρισης ACR 20 (EC50) ήταν 17μg/ml (95% CI: 10-23μg/ml).

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

• Η συγχορήγηση του certolizumab pegol με μεθοτρεξάτη, κορτικοστεροειδή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και αναλγητικά δεν φαίνεται να επηρεάζει την φαρμακοκινητική του certolizumab pegol με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
• Η συγχορήγηση του Cimzia με μεθοτρεξάτη δεν έχει σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της μεθοτρεξάτης.
• Ο συνδυασμός του Cimzia με anakinra ή abatacept δεν συνιστάται

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Το Cimzia, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, ενδείκνυται στη θεραπεία των ενηλίκων με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, στους οποίους η ανταπόκριση σε DMARDs, συμπεριλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης, αποδείχθηκε ανεπαρκής.
• Το Cimzia μπορεί να χορηγηθεί σαν μονοθεραπεία σε περιπτώσεις δυσανεξίας στην μεθοτρεξάτη ή όταν η θεραπεία με μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται.
• Το Cimzia, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, μειώνει την ακτινολογική εξέλιξη της βλάβης των αρθρώσεων και βελτιώνει την φυσική λειτουργία.

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρμάκου
• Ενεργός φυματίωση ή άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σηψαιμία ή ευκαιριακές λοιμώξεις
• Μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA III/IV)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Cimzia αξιολογήθηκαν σε 2 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές-τυφλές, κλινικές δοκιμές σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), στους οποίους έγινε διάγνωση, σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR), την RA-I (RAPID 1) και την RA-II (RAPID 2). Οι ασθενείς είχαν οίδημα και άλγος σε ≥ 9 αρθρώσεις ο καθένας και είχαν ενεργό ΡΑ τουλάχιστον 6 μήνες πριν την έναρξη της θεραπείας με certolizumab pegol. Το Cimzia χορηγήθηκε υποδόρια σε συνδυασμό με ΜΤΧ per os τουλάχιστον επί 6 μήνες με σταθερές δόσεις τουλάχιστον 10 mg την εβδομάδα επί 2 μήνες και στις δύο κλινικές δοκιμές.

Πίνακας: 2. Περιγραφή της κλινικής δοκιμής Αριθμός μελέτης    Αριθμός ασθενών    Δοσολογικό σχήμα    Στόχοι της μελέτης

RA-I (52 εβδομάδες)    982    400 mg (0,2,4 εβδομάδες) με ΜΤΧ

200mg ή 400mg κάθε 2 εβδομάδες με ΜΤΧ    Εκτίμηση για την αντιμετώπιση των σημείων και συμπτωμάτων και αναστολή της δομικής βλάβης.

Συν-κύρια τελικά σημεία:

Αριθμός μελέτης Αριθμός ασθενών Δοσολογικό σχήμα Στόχοι της μελέτης ACR 20 την Εβδομάδα 24 και μεταβολή από την έναρξη στην mTSS την Εβδομάδα 52

RA-II

(24 εβδομάδες)    619    400 mg (0,2,4 εβδομάδες) με ΜΤΧ

200 mg ή 400 mg κάθε 2 εβδομάδες με ΜΤΧ    Εκτίμηση για την αντιμετώπιση των σημείων και συμπτωμάτων και αναστολή της δομικής βλάβης.

Κύριο τελικό σημείο: ACR 20 την Εβδομάδα 24.

mTSS: τροποποιημένη Ολική Βαθμολογία Sharp

Ανταπόκριση στην κλίμακα ACR

Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών RA-I και RA-II παρατίθενται στον Πίνακα 3. Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη ανταπόκριση στην ACR 20 και στην ACR 50 επιτεύχθηκε από την εβδομάδα 1 και την εβδομάδα 2, αντίστοιχα, και στις δύο κλινικές δοκιμές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Οι ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν μέχρι τις εβδομάδες 52 (RA-I) και 24 (RA-II). Από τους 783 ασθενείς, που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά για να λάβουν δραστική θεραπεία στη RA-I, 508 ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας και εισήχθησαν στην ανοικτή παράταση της μελέτης. Από αυτούς, 427 ολοκλήρωσαν 2 χρόνια ανοικτής παρακολούθησης και επομένως εκτέθηκαν συνολικά στο Cimzia επί 148 εβδομάδες συνολικά.

Το επίπεδο ανταπόκρισης ACR 20 στο συγκεκριμένο χρονικό σημείο ήταν 91%. Η μείωση (RA-I) από την έναρξη στην DAS28 (ESR) επίσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (p<0.001) την εβδομάδα 52 (RA-I) και την εβδομάδα 24 (RA-IΙ), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και διατηρήθηκε έως 2 έτη στην ανοικτή παράταση της κλινικής δοκιμής RA-I.

Πίνακας: 3. Ανταπόκριση ACR Στις κλινικές δοκιμές RA-I και RA-II Μελέτη RA-I

Συνδυασμός με μεθοτρεξάτη

• (24 και 52 εβδομάδες)    Μελέτη RA-II

Συνδυασμός με μεθοτρεξάτη

• (24 εβδομάδες)

Ανταπόκριση     Εικονικό Φάρμακο + MTX

• N=199    Cimziaa 200mg + MTX κάθε 2 εβδομάδες
• N=393    Εικονικό Φάρμακο + MTX
• N=127    Cimzia 200 mg + MTX κάθε 2 εβδομάδες
• N=246

ACR 20

• Εβδομάδα 24     14%    59%**    9%    57%**
• Εβδομάδα 52     13%    53%**    Δ/Ε    Δ/Ε

ACR 50

• Εβδομάδα 24     8%    37%**    3%    33%**
• Εβδομάδα 52     8%    38%**    Δ/Ε    Δ/Ε

ACR 70

• Εβδομάδα 24     3%    21%**    1%    16%*
• Εβδομάδα 52     4%    21%**    Δ/Ε    Δ/Ε

Μείζων Κλινική Ανταπόκριση a    1%    13%**

Cimzia έναντι εικονικού φαρμάκου: *p≤0.01, ** p<0.001

a. Μείζων κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως η επίτευξη ανταπόκρισης στην ACR 70 σε κάθε αξιολόγηση σε συνεχόμενο χρονικό διάστημα 6 μηνών

Οι τιμές Wald p αναφέρονται για την σύγκριση μεταξύ των θεραπειών με χρήση της λογιστικής απόκλισης με τους παράγοντες για την θεραπεία και την περιοχή.

Η ποσοστιαία ανταπόκριση στηρίζεται στον αριθμό των ασθενών για τους οποίους υπάρχουν δεδομένα (n) στο συγκεκριμένο τελικό και χρονικό σημείο, που μπορεί να διαφέρουν από το N

Ανταπόκριση με βάση τα ακτινογραφικά δεδομένα

Στην RA-I, η δομική αρθρική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινογραφικά και εκφράστηκε ως μεταβολή στο mTSS και τα συστατικά του, την βαθμολογία διάβρωσης και στένωσης του αρθρικού χώρου (joint space narrowing, JSN) την εβδομάδα 52, σε σύγκριση με την έναρξη.

Οι ασθενείς που έλαβαν Cimzia παρουσίασαν σημαντικά μειωμένη εξέλιξη στον ακτινογραφικό έλεγχο, σε σύγκριση με τους ασθενείς, που έλαβαν εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24 και την εβδομάδα 52 (βλέπε Πίνακα 4). Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το 52% των ασθενών δεν παρουσίασαν εξέλιξη στον ακτινογραφικό έλεγχο (mTSS ≤0,0) την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με 69% στην ομάδα θεραπείας Cimzia 200 mg.

Πίνακας :4. Μεταβολές στους 12 μήνες στη Μελέτη RA-I Εικονικό Φάρμακο + MTX

N=199

Μέση Τιμή (SD)     Cimzia 200mg + MTX

N=393

Μέση Τιμή (SD)     Cimzia 200mg + MTX –

Εικονικό Φάρμακο + MTX

Μέση Διαφορά

mTSS

Εβδομάδα 52     2.8 (7.8)     0.4 (5.7)     -2.4

Βαθμολογία Διάβρωσης

Εβδομάδα 52     1.5 (4.3)     0.1 (2.5)     -1.4

JSN Βαθμολογία

Εβδομάδα 52     1.4 (5.0)     0.4 (4.2)     -1.0

Οι τιμές p ήταν < 0,001 τόσο για την βαθμολογία mTSS και την βαθμολογία διάβρωσης και ≤0,01 για την βαθμολογία JSN. Η ANCOVA αντιστοιχήθηκε με την βαθμολογημένη μεταβολή από την έναρξη για κάθε παράμετρο με την περιοχή και την θεραπεία ως παράγοντες και την βαθμολογία έναρξης ως συμμεταβλητή.

Από τους 783 ασθενείς, που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά για να λάβουν δραστική θεραπεία στην RA-1, οι 508 ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας και εισήχθησαν στην ανοικτή μελέτη επέκτασης. Η διατηρούμενη αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης αποδείχθηκε σε υποσύνολο 449 από τους ασθενείς αυτούς, οι οποίοι ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 2 χρόνια θεραπείας με το Cimzia (RA-I και ανοικτή επέκταση της μελέτης), και υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα στο χρονικό σημείο των 2 ετών

Ανταπόκριση όσον αφορά την φυσική λειτουργία και τα σχετικά με την υγεία αποτελέσματα

Στις Μελέτες RA-I και RA-II, οι ασθενείς που θεραπεύθηκαν με Cimzia ανέφεραν σημαντικές βελτιώσεις στη φυσική λειτουργία με βάση την αξιολόγηση του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης Υγείας – Δείκτης Αναπηρίας (Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI) και στην κόπωση όπως αναφέρεται με βάση την Κλίμακα Αξιολόγησης της Κόπωσης (Fatigue Assessment Scale, FAS) από την εβδομάδα 1 μέχρι το τέλος των μελετών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Και στις δύο κλινικές δοκιμές οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Cimzia ανέφεραν σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στις Περιλήψεις των Συστατικών Φυσικής και Ψυχικής Λειτουργικότητας της SF-36 και σε όλες τις βαθμολογίες τομέων. Οι βελτιώσεις στη φυσική λειτουργία και την HRQoL διατηρήθηκαν μέχρι 2 χρόνια στην ανοικτή μελέτη παράτασης της RA-I. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Cimzia ανέφεραν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην Έρευνα Παραγωγικότητας στην Εργασία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ανοσογονικότητα

Το συνολικό ποσοστό ασθενών με αντισώματα στο Cimzia, τα οποία μπορούν να ανιχνευθούν σε τουλάχιστον 1 περίπτωση, ήταν 7,7% στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με ΡA. Περίπου το 1/3 των ασθενών με θετικούς τίτλους αντισωμάτων (2,6% του συνολικού πληθυσμού) είχαν αντισώματα με εξουδετερωτική δράση in vitro. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά (MTX) είχαν χαμηλότερο ποσοστό ανάπτυξης αντισωμάτων από τους ασθενείς που δεν έλαβαν ανοσοκατασταλτικά κατά την έναρξη. Ο σχηματισμός αντισωμάτων συσχετίστηκε με μειωμένη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα και σε ορισμένους ασθενείς με μειωμένη αποτελεσματικότητα.

Ένα μοντέλο φαρμακοδυναμικής, που στηριζόταν σε δεδομένα κλινικής δοκιμής Φάσης ΙΙΙ προβλέπει ότι περίπου το 15% των ασθενών αναπτύσσουν αντισώματα σε 6 μήνες λαμβάνοντας το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (200 mg κάθε 2 εβδομάδες, μετά από δόση φόρτισης), χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία με ΜΤΧ. Ο αριθμός αυτός μειώνεται όσο αυξάνονται οι δόσεις της συγχορηγούμενης ΜΤΧ. Τα δεδομένα αυτά συμφωνούν με τα δεδομένα των παρατηρήσεων.

Τα δεδομένα αντιστοιχούν στο ποσοστό των ασθενών στους οποίους τα αποτελέσματα των δοκιμασιών θεωρήθηκαν θετικά για αντισώματα στο Cimzia σε ELISA, και εξαρτώνται ιδιαίτερα από την ευαισθησία και εξειδίκευση του προσδιορισμού. Επίσης, η παρατηρούμενη συγκέντρωση αντισωμάτων σε έναν προσδιορισμό μπορεί να επηρεάζεται από αρκετούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της επεξεργασίας τους δείγματος, του χρόνου συγκέντρωσης των δειγμάτων, των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων και την ύπαρξη υποκείμενης νόσου. Για τους λόγους αυτούς, η σύγκριση της συγκέντρωσης αντισωμάτων στο Cimzia με την συγκέντρωση αντισωμάτων σε άλλους ανταγωνιστές του TNF δεν είναι κατάλληλη.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Το Cimzia έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες και ανοικτές δοκιμές διάρκειας μέχρι 57 μηνών σε 2.367 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Τα δεδομένα στον Πίνακα 1 στηρίζονται κυρίως σε κεντρικές ελεγχόμενες μελέτες με συμμετοχή 1.774 ασθενών, που έλαβαν το Cimzia και 647 που έλαβαν το εικονικό φάρμακο κατά το διάστημα της περιόδου ελέγχου.

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι ασθενείς, που θεραπεύονταν με Cimzia εκτέθηκαν στο φάρμακο περίπου 4 φορές περισσότερο σε σύγκριση με τα άτομα της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά αυτή στην έκθεση οφείλεται κυρίως στο ότι οι ασθενείς, που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο είναι πιθανότερο να αποσυρθούν πρόωρα. Επίσης, στις μελέτες RA-I και RA-II οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία την Εβδομάδα 16 αποσύρθηκαν υποχρεωτικά, και οι περισσότεροι από αυτούς ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν την θεραπεία εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την διάρκεια ελεγχόμενων δοκιμών ήταν 5% για τους ασθενείς που ελάμβαναν Cimzia και 2.5% για τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίσθηκαν συχνότερα ανήκαν στις εξής κατηγορίες συστήματος οργάνων :

• Λοιμώξεις και παρασιτώσεις, που αναφέρθηκαν στο 15.5% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με Cimzia και στο 7.6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και
• Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης, που αναφέρθηκαν στο 10.0% των ασθενών που έλαβαν Cimzia και στο 9.7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές για την ρευματοειδή αρθρίτιδα και μετεγκριτικά για τις οποίες υπάρχει τουλάχιστον η πιθανότητα να σχετίζονται με το Cimzia παρατίθενται στον Πίνακα 1, παρακάτω, ανάλογα με την συχνότητα και την κατηγορία συστήματος οργάνων. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής:

• Πολύ συχνές (≥1/10),
• Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10),
• Όχι συχνές (≥ 1/1000 έως <1/100),
• Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1000),
• Πολύ σπάνιες (< 1/10.000),
• Μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί η συχνότητα με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές και μετεγκριτικά Κατηγορία Συστήματος Οργάνων    

Συχνότητα    Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις    

Συχνές    βακτηριακές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων αποστήματος), ιογενείς λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένου του έρπητα, του ιού του θηλώματος και της γρίπης)

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ CERTOLIZUMAB PEGOL

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ

• Αντισώματα έναντι του certolizumab
• Θετικά ANA
• Σύνδρομο προσομοιάζον με ΣΕΛ

ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ

• Αναιμία
• Θρομβοφιλία
• Λευκοπενία
• Λεμφαδενοπάθεια
• Παγκυτταροπενία

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

• Αγγειοοίδημα
• Αγγειοπνευμονογαστρική συγκοπή
• Αλλεργική δερματίτιδα
• Δύσπνοια
• Εξάνθημα
• Εξάψεις προσώπου
• Ιλιγγος (στάσης)
• Κακουχία
• Ορονοσία
• Πυρετός
• Υπόταση

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ

• Διάρροια
• Εντερική απόφραξη
• Κοιλιακός πόνος

ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ

• Αlopecia totalis
• Δερματίτιδα
• Εξάνθημα (έως 9%)
• Κνίδωση
• Κυτταρίτιδα
• Οζώδες ερύθημα
• Πολύμορφο ερύθημα
• Τοξική επιδερμόλυση
• Ψωρίαση ή επιδείνωση προϋπάρχουσας ψωρίασης  

ΗΠΑΤΙΚΕΣ

• Ηπατίτιδα
• Τρανσαμινασαιμία

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ

• Αγγειίτιδα
• Αρρυθμίες
• Εγκεφαλικό επεισόδιο
• Θρομβοφλεβίτιδα
• Ισχαιμία μυοκαρδίου
• angina pectoris
• Καρδιακή ανεπάρκεια (νέα ή επιδείνωση υπάρχουσας)  
• Μαρμαρυγή κόλπων
• Μυοκαρδιακό έμφρακτο
• Περικαρδιακή συλλογή
• Περικαρδίτιδα
• Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια
• Υπερτασική καρδιοπάθεια
• Υπέρταση (5%)

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

• Αναζωπύρωση ηπατίτιδας B
• Βακτηριδιακές και ιογενείς λοιμώξεις
• Ερπητικές λοιμώξεις
• Κυτταρίτιδα
• Λοιμώξεις ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού
• Οξεία βρογχίτιδα (3%)
• Ουρολοιμώξεις (κυστίτιδα, βακτηριουρία)  
• Πνευμονία
• Πυελονεφρίτιδα
• Ρινοφαρυγγίτιδα (5%)
• Φαρυγγίτιδα (3%)
• Φυματίωση

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ

• Αρθραλγίες (έως 6%)

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ

• Κεφαλαλγίες (5%)
• Οπτική νευρίτιδα
• Περιφερική νευροπάθεια
• Σπασμοί

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΕΣ

• Κακοήθη νοσήματα

ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ

• Αγχος
• Απόπειρα αυτοκτονίας
• Διπολικά νοσήματα

ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ

• Διαταραχές εμμηνορυσίας
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Νεφρωσικό σύνδρομο

ΟΦΘΑΛΜΙΚΕΣ

• Αιμορραγία αμφιβληστροειδούς
• Οπτική νευρίτιδα
• Ραγοειδίτιδα

ΑΛΛΕΣ

• Κόπωση (3%)
• Οσφυαλγία (4%)
• Πυρετός (3%)  

ΤΟΠΙΚΕΣ

• Αιμορραγία, ερύθημα ή πόνος στο σημείο της ένεσης
• Περιφερικό οίδημα

ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Δεν παρατηρήθηκε περιοριστική της δόσης τοξικότητα κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιμών. Χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις μέχρι 800 mg υποδορίως και 20 mg/kg ενδοφλεβίως. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται στενά για οποιαδήποτε ανεπιθύμητη αντίδραση ή ενέργεια και να ξεκινήσει αμέσως η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Λοιμώξεις

• Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης, πριν, κατά την διάρκεια και μετά την θεραπεία με Cimzia.
• Επειδή η απομάκρυνση του Cimzia από τον οργανισμό μπορεί να απαιτήσει μέχρι 5 μήνες, η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται καθ’ όλο το χρονικό αυτό διάστημα.
• Η θεραπεία με Cimzia δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργό λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένων χρόνιων ή τοπικών λοιμώξεων, μέχρις ότου η λοίμωξη τεθεί υπό έλεγχο.
• Ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν νέα λοίμωξη, ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με το Cimzia, πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
• Η χορήγηση του Cimzia πρέπει να διακόπτεται εάν οι ασθενείς αναπτύξουν νέα σοβαρή λοίμωξη, μέχρι να τεθεί υπό έλεγχο η λοίμωξη.
• Οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν εξετάζουν την χορήγηση του Cimzia σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης ή με υποκείμενες καταστάσεις, οι οποίες μπορεί να προδιαθέσουν τους ασθενείς σε λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της ταυτόχρονης χρήσης ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.
• Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα μπορεί να μην εκδηλώσουν τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της λοίμωξης, όπως είναι ο πυρετός, εξαιτίας της νόσου τους και των συγχορηγούμενων φαρμάκων. Επομένως, ο έγκαιρος εντοπισμός οποιασδήποτε λοίμωξης, ιδιαίτερα των άτυπων κλινικών εκδηλώσεων σοβαρής λοίμωξης, είναι υψίστης σημασίας για να ελαχιστοποιηθούν οι καθυστερήσεις στη διάγνωση και την έναρξη της θεραπείας.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με Cimzia έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας και της φυματίωσης (συμπεριλαμβανομένης της κεγχροειδούς, της γενικευμένης και της εξωπνευμονικής νόσου) και άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων (π.χ. ιστοπλάσμωση, λοίμωξη από nocardia, λοίμωξη από candida). Ορισμένα από τα συμβάντα αυτά ήταν θανατηφόρα.

Αναζωπύρωση ιού ηπατίτιδας Β (HBV)

• Οι ασθενείς – χρόνιοι φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β (δηλ. με αντιγόνο επιφανείας θετικό) - που θεραπεύονται με ανταγωνιστές του TNF, περιλαμβανομένου του certolizumab pegol, μπορεί να εμφανίσουν αναζωπύρωση της ηπατίτιδας B, μερικές φορές με θανατηφόρα κατάληξη.
• Οι ασθενείς που πρόκειται να θεραπευθούν με certolizumab pegol πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη με HBV.
• Οι ασθενείς που είναι θετικοί για λοίμωξη με HBV, συνιστάται να αναζητούν την συμβουλή ενός γιατρού ειδικού στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.
• Οι φορείς του HBV που έχουν ανάγκη θεραπείας με Cimzia πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από HBV σ’ όλη την διάρκεια της θεραπείας και αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της.
• Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για την θεραπεία των ασθενών που είναι φορείς του HBV με αντι-ιϊκά φάρμακα σε συνδυασμό με ανταγωνιστές του TNF για την πρόληψη αναζωπύρωσης του HBV.
• Σε ασθενείς που εμφανίζουν αναζωπύρωση του HBV, το Cimzia πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει αντι-ιϊκή θεραπεία με κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.

Φυματίωση

• Ολοι οι ασθενείς που αποφασίζεται να θεραπευθούν με certolizumab pegol πρέπει να αξιολογούνται για την ύπαρξη τόσο ενεργού, όσο και ανενεργού (λανθάνουσας) φυματίωσης.Η αξιολόγηση αυτή περιλαμβάνει λεπτομερές ιατρικό ιστορικό με ατομικό ιστορικό φυματίωσης ή προηγηθείσα έκθεση σε πάσχοντες από ενεργό φυματίωση και προηγηθείσα ή/και υπάρχουσα θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.
• Ολοι οι υποψήφιοι για θεραπεία με certolizumab pegol ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε κατάλληλο προκαταρκτικό έλεγχο, π.χ. δερμοαντίδραση Mantoux και απλή ακτινογραφία θώρακα. Τα αποτελέσματα του προθεραπευτκού ελέγχου συνιστάται να καταγράφονται στην ειδική κάρτα προειδοποίησης του ασθενούς.
• Υπογραμμίζεται η πιθανότητα ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στην δερμοαντίδραση Mantoux, ιδιαίτερα σε ανοσοκατεσταλμένους ή βαρέως πάσχοντες ασθενείς.
• Εάν διαγνωσθεί ενεργός φυματίωση πριν ή κατά την διάρκεια της θεραπείας με certolizumab pegol η θεραπεία με certolizumab pegol πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται, αντίστοιχα.
• Αν υπάρχει υποψία ανενεργού (λανθάνουσας) φυματίωσης, ο ασθενής πρέπει να απευθύνεται σε γιατρό εξειδικευμένο στη θεραπεία της φυματίωσης.
• Σε οποιαδήποτε από τις παρακάτω περιπτώσεις, πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το ισοζύγιο όφελους /κίνδυνο της θεραπείας με Cimzia.
• Αν διαγνωσθεί λανθάνουσα φυματίωση, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη αντιφυματική αγωγή, πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Cimzia και σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις.
• Σε ασθενείς με ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού φυματίωσης και σε ασθενείς με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για φυματίωση, παρά την αρνητική Mantoux για λανθάνουσα φυματίωση, πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιφυματικής θεραπείας πριν την έναρξη της θεραπείας με Cimzia.
• Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Cimzia, εάν υπάρχει πιθανότητα λανθάνουσας φυματίωσης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής βιολογικών ελέγχων αξιολόγησης της ύπαρξης φυματίωσης, ανεξάρτητα από προηγούμενο εμβολιασμό με BCG.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι σε περίπτωση εμφάνισης ενδείξεων/συμπτωμάτων που υποδηλώνουν φυματίωση (δηλ. επίμονος βήχας, φυσική εξάντληση/απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός, νωθρότητα) κατά την διάρκεια ή μετά την θεραπεία με Cimzia πρέπει να ζητούν την συμβουλή ιατρού.

Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

• Ο πιθανός ρόλος της θεραπείας με ανταγωνιστές του TNF στην ανάπτυξη κακοήθων νοσημάτων δεν είναι γνωστός.
• Απαιτείται προσοχή όταν σχεδιάζεται η χρήση των αντι-TNF παραγοντων σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθους νοσήματος ή η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθη νοσήματα ενώ θεραπεύονται με αντι-TNF παράγοντες.
• Σύμφωνα με τα τωρινά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος ανάπτυξης λεμφωμάτων, λευχαιμίας ή άλλων κακοήθων νοσημάτων σε ασθενείς θεραπευόμενους με ανταγωνιστές του TNF.
• Σε κλινικές δοκιμές με το Cimzia και άλλους ανταγωνιστές του TNF, στους ασθενείς που θεραπεύονται με ανταγωνιστές του TNF έχουν αναφερθεί περισσότερα περιστατικά λεμφώματος και άλλων κακοηθειών απ’ ότι στους ασθενείς της ομάδας ελέγχου, οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο.
• Στη μετεγκριτική περίοδο έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λευχαιμίας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές του TNF.
• Υπάρχει αυξημένος υποκείμενος κίνδυνος λεμφώματος και λευχαιμίας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με μακροχρόνια, ιδιαίτερα ενεργό φλεγμονώδη νόσο, που επιπλέκει την εκτίμηση του κινδύνου.
• Δεν έχουν διεξαχθεί δοκιμές, στις οποίες να περιλαμβάνονται ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή μελέτες όπου γίνεται συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν κακοήθεια, ενώ λαμβάνουν το Cimzia.

Παιδιατρικές κακοήθειες

Στη μετεγκριτική περίοδο έχουν αναφερθεί κακοήθη νοσήματα, κάποιες από τις οποίες θανατηφόρες, σε παιδιά, εφήβους και νέους ενήλικες (ηλικίας μέχρι 22 ετών) που έλαβαν ανταγωνιστές του TNF (έναρξη θεραπείας ≤ 18 ετών). Οι μισές κατά προσέγγιση περιπτώσεις ήταν λεμφώματα. Οι υπόλοιπες περιπτώσεις αντιπροσωπεύουν μια πληθώρα διαφορετικών νεοπλασιών και συμπεριλαμβάνουν σπάνιες νεοπλασίες συνήθως συσχετιζόμενες με ανοσοκαταστολή. Ο κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας σε παιδιά και εφήβους που λαμβάνουν ανταγωνιστές του TNF δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)

Σε διερευνητική κλινική δοκιμή, όπου αξιολογήθηκε η χρήση ενός άλλου ανταγωνιστή του TNF, του infliximab, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), στους ασθενείς που έλαβαν infliximab παρατηρήθηκαν περισσότερες κακοήθειες, κυρίως στους πνεύμονες ή την κεφαλή και τον τράχηλο, απ’ ότι στους ασθενείς της ομάδας ελέγχου. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστορικό έντονου καπνίσματος. Επομένως, απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιείται ένας ανταγωνιστής του TNF σε ασθενείς με ΧΑΠ, καθώς και σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας εξαιτίας του έντονου καπνίσματος.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

• Το Cimzia αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.
• Το Cimzia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας NYHA I/II).
• Η θεραπεία με Cimzia πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν νέα συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή επιδείνωσή τους.

Αιματολογικές αντιδράσεις

• Το certolizumab pegol συνδέεται με αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. λευκοπενία, πανκυτταροπενία, και θρομβοπενία).
• Οι ασθενείς που εμφανίζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά αιματολογικών δυσκρασιών ή λοίμωξης (π.χ. επίμονος πυρετός, μώλωπες, αιμορραγία, ωχρότητα) ενώ θεραπεύονται με certolizumab pegol πρέπει να επισκέπτονται αμέσως τον γιατρό τους
• Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένες σημαντικές αιματολογικές διαταραχές η θεραπεία με Cimzia πρέπει να διακόπτεται.  

Νευρολογικά συμβάματα

• Η χρήση των ανταγωνιστών του TNF συσχετίζεται με σπάνια περιστατικά νέας εκδήλωσης ή παρόξυνσης των κλινικών συμπτωμάτων ή/και ακτινογραφικών ενδείξεων απομυελινωτικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της σκλήρυνσης κατά πλάκας.
• Σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ή πρόσφατες απομυελινωτικές διαταραχές πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η σχέση όφελους/κινδύνους πριν από την έναρξη της θεραπείας με Cimzia.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με Cimzia έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά νευρολογικών διαταραχών, όπως σπασμοί, νευρίτιδα και περιφερική νευροπάθεια.

Υπερευαισθησία

• Το certolizumab pegol συνδέεται, σπάνια, με σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αν παρατηρηθούν σοβαρές αντιδράσεις, η θεραπεία με Cimzia πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εφαρμόζεται η κατάλληλη αγωγή.
• Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την χρήση του Cimzia σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε άλλους ανταγωνιστές του TNF. Στους ασθενείς αυτούς απαιτείται προσοχή.

Ανοσοκαταστολή

Δεδομένου ότι ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου (TNF) μεσολαβεί στην φλεγμονή και ρυθμίζει την κυτταρική ανοσοαπάντηση, υπάρχει η πιθανότητα οι ανταγωνιστές του TNF, συμπεριλαμβανομένου του Cimzia, να προκαλέσουν ανοσοκαταστολή, επηρεάζοντας την άμυνα του ξενιστή έναντι λοιμώξεων και κακοήθων νοσημάτων.

Αυτοανοσία

Η επίπτωση της μακροχρόνιας θεραπείας με Cimzia στην ανάπτυξη των αυτοάνοσων νοσημάτων δεν είναι γνωστή. Η θεραπεία με Cimzia μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ) και, όχι συχνά, στην ανάπτυξη συνδρόμου παρόμοιου με λύκο. Αν ένας ασθενής, στη διάρκεια της θεραπείας με certolizumab pegol, αναπτύξει συμπτώματα ενδεικτικά συνδρόμου παρόμοιου με λύκο, το certolizumab pegol πρέπει να διακόπτεται. Η χορήγηση του Cimzia δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε πληθυσμό ασθενών με ερυθηματώδη λύκο.

Εμβολιασμοί

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ανταπόκριση σε εμβολιασμούς ή σε μετάδοση της λοίμωξης από εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς σε ασθενείς που λαμβάνουν Cimzia. Τα εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς ή απενεργοποιημένα εμβόλια δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το Cimzia.

Συγχορήγηση με άλλους βιολογικούς παράγοντες

• Ο συνδυασμός του certolizumab pegol με anakinra, abatacept ή etanercept συυνοδεύεται από σοβαρές λοιμώξεις και ουδετεροπενία, χωρίς επιπλέον όφελος, σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με τον ανταγωνιστή του TNF.
• Η  χρήση του Cimzia σε συνδυασμό με anakinra ή abatacept δεν συνιστάται

Προσδιορισμός του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)

• Ο ασθενείς που θεραπεύονται με Cimzia μπορεί να εμφανίσουν στρέβλωση των αποτελεσμάτων ορισμένων προσδιορισμών πηκτικότητας του αίματος.
• Το Cimzia μπορεί να δώσει ψευδώς αυξημένα αποτελέσματα στον προσδιορισμό του aPTT σε ασθενείς με διαταραχές πηκτικότητας. Η επίδραση αυτή έχει παρατηρηθεί στην δοκιμασία PTT-Lupus  Anticoagulant (LA), στην δοκιμασία Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT), στις δοκιμασίες Automate από την Diagnostica Stago, και HemosIL APTT-SP liquid και HemosIL και στις δοκιμασίες λυοφιλοποιημένου πυριτίου της Instrumentation Laboratories. Ενδεχομένως να επηρεασθούν και τα αποτελέσματα άλλων προσδιορισμών του aPTT.
• Δεν υπάρχει απόδειξη ότι η θεραπεία με το Cimzia έχει επίδραση στην πηκτικότητα του αίματος in vivo. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με Cimzia απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στην ερμηνεία των μη φυσιολογικών αποτελεσμάτων πηκτικότητας του αίματος.
• Δεν έχει παρατηρηθεί μεταβολή των αποτελεσμάτων του προσδιορισμού του χρόνου θρομβίνης (TT) και του χρόνου προθρομβίνης (PT) σε ασθενείς θεραπευόμενους με certolizumab pegol.

Ηλικιωμένοι

• Σε κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκε φαινομενικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων στους ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών, σε σύγκριση με τα νεαρότερης ηλικίας άτομα, αν και η εμπειρία είναι περιορισμένη.
• Απαιτείται προσοχή κατά την αντιμετώπιση ηλικιωμένων και ιδιαίτερη προσοχή όσον αφορά την εκδήλωση λοιμώξεων.

Χειρουργικές επεμβάσεις

• Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με την ασφάλεια των χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς που θεραπεύονται με Cimzia.
• Ο ΧΗΖ του certolizumab pegol, που είναι 14 ημέρες, πρέπει να ληφθεί υπόψη αν προγραμματίζεται να διεξαχθεί χειρουργική επέμβαση.
• Οι ασθενείς που χρειάζονται χειρουργική επέμβαση ενώ θεραπεύονται με Cimzia πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως εκδηλώσουν λοίμωξη και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης ώστε να αποφύγουν την εγκυμοσύνη και να εξακολουθήσουν την χρήση αντισυλληπτικών μέτρων επί τουλάχιστον 5 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του Cimzia.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από την χρήση του Cimzia σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα με αντι-TNF-α τρωκτικού, δεν κατέδειξαν διαταραχή της γονιμότητας ή βλάβη στο έμβρυο. Εντούτοις, αυτά δεν είναι επαρκή όσον αφορά την τοξικότητα της αναπαραγωγικής ικανότητας στον άνθρωπο. Όταν το Cimzia χορηγείται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να επηρεάσει τις φυσιολογικές ανοσοαπαντήσεις του νεογέννητου, λόγω αναστολής του TNFα. Για τον λόγο αυτό, το Cimzia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την εγκυμοσύνη.

Θηλασμός

Οι πληροφορίες για την απέκκριση του certolizumab pegol στο ανθρώπινο μητρικό γάλα ή στο μητρικό γάλα ζώων είναι ανεπαρκείς. Δεδομένου ότι οι ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Η απόφαση για το εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα συνεχισθεί ή διακοπεί η θεραπεία με Cimzia πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη την ωφέλεια του θηλασμού για το παιδί και την ωφέλεια της θεραπείας με Cimzia για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στις μετρήσεις κινητικότητας του σπέρματος και τάση για μειωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων στα αρσενικά τρωκτικά χωρίς εμφανή επίπτωση στη γονιμότητα. Η κλινική σημασία του ευρήματος αυτού δεν είναι γνωστή.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Cimzia μπορεί να επηρεάσει σε μικρό βαθμό την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Μετά την χορήγηση του Cimzia μπορεί να παρατηρηθεί ζάλη (συμπεριλαμβανομένου ιλίγγου, οπτικής διαταραχής και κόπωσης).

ΔΟΣΗ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να υπάρχει εποπτεία από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Στους ασθενείς πρέπει να δοθεί η ειδική κάρτα προειδοποίησης για τον ασθενή.

Δοσολογία

• Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Cimzia σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι 400 mg (2 ενέσεις των 200 mg η κάθε μία την ίδια ημέρα) τις εβδομάδες 0, 2 και 4 και στη συνέχεια ακολουθεί δόση συντήρησης 200 mg κάθε 2 εβδομάδες.
• Η χορήγηση ΜΤΧ πρέπει να συνεχίζεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με το Cimzia, όποτε αρμόζει.
• Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας.
• Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να επανεξετασθεί προσεκτικά σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικής ωφέλειας εντός των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας.

Παράλειψη δόσης

Σε όσους ασθενείς παραλείπουν μια δόση πρέπει να συσταθεί να χορηγήσουν την επόμενη ένεση του Cimzia μόλις το θυμηθούν και να συνεχίσουν τις επόμενες δόσεις κάθε 2 εβδομάδες σύμφωνα με τις αρχικές οδηγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Cimzia δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της ηλικίας σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική στο σύνολο των ασθενών

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Το Cimzia δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για την δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το συνολικό περιεχόμενο (1 ml) της προγεμισμένης σύριγγας πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση μόνο. Κατάλληλα σημεία για την χορήγηση της ένεσης περιλαμβάνουν το μηρό ή την κοιλιακή χώρα. Μετά την κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική χορήγησης της ένεσης, οι ασθενείς μπορούν να χορηγήσουν οι ίδιοι την ένεση στον εαυτό τους αν ο θεράπων ιατρός τους κρίνει ότι είναι κατάλληλο και με ιατρική παρακολούθηση, όπως απαιτείται.

ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

• Cimzia 200 mg ενέσιμο διάλυμα.

ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Η κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 200 mg certolizumab pegol σε ένα ml. Το certolizumab pegol είναι ένα ανασυνδυασμένο, εξανθρωπισμένο κλάσμα αντισώματος Fab έναντι του παράγοντα νέκρωσης του όγκου α (TNFα), ο οποίος εκφράζεται σε Escherichia coli και συζεύγνυται με το polyethylene glycol (PEG).

ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

• Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.
• Διαυγές έως ιριδίζον γαλακτώδες, άωχρο έως κίτρινο διάλυμα. Το pH του διαλύματος είναι περίπου 4.7.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Κατάλογος εκδόχων

•  Οξικό νάτριο
•  Χλωριούχο νάτριο
•  Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με την συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Διάρκεια ζωής

• 18 μήνες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

•  Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C).
•  Μην καταψύχετε.
•  Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

• Ένα ml προγεμισμένης σύριγγας (γυαλί τύπου Ι) με πώμα από ελαστικό βρωμοβουτύλιο περιέχει 200 mg certolizumab pegol.
• Κανένα από τα εξαρτήματα της σύριγγας δεν περιέχει latex.
• Συσκευασία που περιέχει 2 σύριγγες και 2 τολύπια εμποτισμένα με οινόπνευμα και συσκευασία με πολλά τεμάχια, που περιέχει 6 (3 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες σύριγγες και 6 (3 συσκευασίες των 2) τολύπια εμποτισμένα με οινόπνευμα.
• Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν είναι μόνο για εφάπαξ χρήση. Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Τα φιαλίδια πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία 2-8ο C (στο ψυγείο), αλλά να μην καταψύχονται. Το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία.