Βλεννολιπιδώσεις (Mucolipidoses)

ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΕΙΣ

1. ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΗ ΤΥΠΟΥ Ι (ΣΙΑΛΙΔΩΣΗ) (mucolipidosis type I; sialidosis)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

Ανεπάρκεια α-νευραμινιδάσης

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Η σιαλίδωση (mucolipidosis type I; ML I) είναι σπάνια κληρονομική νόσος θησαυρισμού, χαρακτηριζόμενη από κλινικά και ιστολογικά ευρήματα παρόμοια με τα παρατηρούμενα στις βλεννοπολυσακχαριδώσεις και τις σφιγγολιπιδώσεις. Κλινικά, χαρακτηρίζεται από εκδηλώσεις τύπου Hurler :

συγκάμψεις των αρθρώσεων,
βραχυκορμία και βραχυσωμία,
πολλαπλή δυσόστωση (ανωμαλίες σπονδύλων, υποπλασία οδοντοειδούς απόφυσης και λαγονίων, βλαισό ισχίο και παραμόρφωση των επιφύσεων των μηριαίων κεφαλών) και
νευρολογικές διαταραχές (μέτρια, αλλά προοδευτική διανοητική καθυστέρηση, παρεγκεφαλιδικά σημεία, περιφερική νευροπάθεια, μυοκλονικές αναπηδήσεις, τρόμος)

Οι ασθενείς με ML I έχουν μεμονωμένη ανεπάρκεια της α-Ν-ακετυλνευριμινιδάσης (σιαλιδάσης) στα λευκά αιμοσφαίρια και τους καλλιεργημένους ινοβλάστες και άθροιση σιαλο-ολιγοσακκχαριδών σε διάφορους ιστούς και όργανα του σώματος και αυξημένη αποβολή τους από τα ούρα (McKusick V, 1972; Spranger J et al, 1978; Kelly TE, 1976).

Η σιαλίδωση δεν πρέπει να συγχέεται με τα νοσήματα θησαυρισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος, τα οποία οφείλονται σε ανωμαλία της λυσοσωμικής μεταφοράς του ελεύθερου σιαλικού οξέος λόγω μεταλλάξεων του γονιδίου AST.

Μερικοί ασθενείς έχουν ένα κλινικό φαινότυπο συμβατό με σιαλίδωση τύπου ΙΙ και συνδυασμένη ανεπάρκεια της νευραμινιδάσης και της β-γαλακτοσιδάσης, οφειλόμενη σε απώλεια της προστατευτικής πρωτεΐνης, η οποία αλληλεπιδρά και με τα 2 αυτά ένζυμα για να προκαλέσει καταλυτική δραστηριότητα. Οι ασθενείς αυτοί διαφέρουν γενετικά και βιοχημικά από την σιαλίδωση.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Η σιαλίδωση είναι σπάνιο νόσημα. Η συχνότητά της στην Ολλανδία ανέρχεται σε 1 περίπτωση/2. 175.000 γεννήσεις ζώντων παιδιών (Poorthuis BJ et al, 1999).

Φυλή. Η σιαλίδωση δεν έχει φυλετική προτίμηση, αν και οι περισσότεροι αναφερθέντες ασθενείς με σιαλίδωση τύπου Ι είναι Ιταλοί.

Φύλο. Η σιαλίδωση κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Και τα 2 φύλα προσβάλλονται σε ίση συχνότητα.

Ηλικία. Στον βρεφικό τύπο τα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται σε ηλικία 0-12 μηνών. Στον συγγενή τύπο, εκδηλώνονται στη μήτρα και τα συμπτώματα, στη γέννηση. Στον τύπο των ενηλίκων, οι κερασέρυθες κηλίδες μπορεί να εμφανισθούν στη 2η δεκαετία της ζωής, ενώ οι μυοκλονίες και η αταξία εμφανίζονται αργότερα.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Στη σιαλίδωση, η ανεπάρκεια της λυσοσωμικής α-Ν-ακετυλ νευραμινιδάσης παρεμποδίζει την φυσιολογική αποδόμηση των γλυκοπρωτεϊνών οι οποίες περιέχουν υπόλοιπα σιαλικού οξέος. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την ενδοκυττάρια άθροιση αυξημένων ποσοτήτων σιαλο-ολιγοσακκχαριδών, οι οποίες δίνουν ιστολογικά την εικόνα ανώμαλης κενοτοπίωσης σε διάφορους τύπους κυττάρων.

Στη σιαλίδωση τύπου ΙΙ ο μυελός των οστών και τα κυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα παρουσιάζουν πολυάριθμα κενοτόπια, τα οποία όμως απουσιάζουν στη σιαλίδωση τύπου Ι. Οργανα που προσβάλλονται στη σιαλίδωση είναι κυρίως το ΚΝΣ, το σκελετικό σύστημα και το ΔΕΣ.

Η κλινική διαδρομή της νόσου εξαρτάται από τις επιπτώσεις της προοδευτικής άθροισης των υποκατάστατων αυτών στα διάφορα οργανικά συστήματα.

ΑΙΤΙΑ ΣΙΑΛΙΔΩΣΗΣ

Οι βλεννολιπιδώσεις οφείλονται σε ανεπάρκεια της α-N-ακετυλονευραμινιδάσης (σιαλιδάσης), η οποία αποτρέπει την φυσιολογική αποδόμηση των γλυκοπρωτεϊνών που περιέχουν υπόλοιπα σιαλικού οξέος, με αποτέλεσμα την ενδοκυττάρια άθροιση σιαλο-ολιγοσακχαριδών κυρίως στο ΚΝΣ, τον σκελετό και το ΔΕΣ.

Στον άνθρωπο υπάρχουν 3 διαφορετικοί τύποι νευραμινιδασών, εντοπιζόμενοι ειδικά στο κυτοσόλιο, την μεμβράνη του πλάσματος και τα λυσοσώματα. Το λυσοσωμικό ένζυμο είναι αυτό που ανεπαρκεί στην ανθρώπινη σιαλίδωση.

Ολοι οι τύποι σιαλίδωσης μεταβιβάζονται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Το υπεύθυνο χρωμόσωμα έχει χαρτογραφηθεί στη γονιδιακή περιοχή 6p21.3 (Pshezhetsky AV et al, 1997).

Η ανεπάρκεια της νευραμινιδάσης στην σιαλίδωση τύπου ΙΙ οφείλεται σε μετάλλαξη μιας δομικής πρωτεΐνης, η οποία έχει κωδικοποιηθεί από ένα γονίδιο στη χρωμοσωμική περιοχή 10pter -q23 (Mueller OT et al, 1986).

Αντίθετα, σε έναν ασθενή με γαλακτοσιαλίδωση, η ανεπάρκεια της νευραμινιδάσης οφειλόταν σε μετάλλαξη ενός γονιδίου εντοπιζόμενου στην χρωμοσωμική περιοχή 20q13.1 (Mueller OT et al, 1986).

ΤΥΠΟΙ ΣΙΑΛΙΔΩΣΗΣ

Ανάλογα με την ύπαρξη ή απουσία δυσμορφικών και άλλων σωματικών εκδηλώσεων, η σιαλίδωση μπορεί να διακριθεί σε 2 μεγάλους κλινικούς φαινότυπους :

1. Σιαλίδωση τύπου I (νεανικός)

2. Σιαλίδωση τύπου II (βρεφικός). Διακρίνεται σε 3 υπότυπους :

Συγγενής
Βρεφικός
Νεανικός

Ο συγγενής και ο βρεφικός τύπος είναι αποτέλεσμα ανεπάρκειας της νευραμινιδάσης, ενώ ο νεανικός, τόσο της νευραμινιδάσης, όσο και της β-γαλακτοσιδάσης. Τα προσβληθέντα βρέφη φαίνονται φυσιολογικά στη γέννηση ή έχουν μερικές μόνο από τις εκδηλώσεις της νόσου.

1. Σιαλίδωση τύπου Ι

Η σιαλίδωση τύπου Ι είναι ο ηπιότερος τύπος σιαλίδωσης (Federico A et al, 1980; Rapin I et al, 1978) και αποτέλεσμα ανωμαλίας του δομικού γονιδίου της σιαλίδωσης, το οποίο έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 10pter-q23 (Mueller O et al, 1986).

Οι ασθενείς με σιαλίδωση τύπου Ι (νορμοσωματική σιαλίδωση) περιγράφονται ως πάσχοντες από «σύνδρομο κερασέρυθρων κηλίδων-μυόκλονου» (cherry-red spot-myoclonus syndrome). Οι ασθενείς με το σύνδρομο αυτό παρουσιάζονται μεταξύ 8ου και 25ου έτους της ηλικίας με σοβαρό μυόκλονο και κερασέρυθρες οφθαλμικές κηλίδες με απώλεια της όρασης. Πάντως, έχουν φυσιολογική διανόηση και μπορεί να επιβιώσουν πέραν του 30ου έτους της ηλικίας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Νευρολογικές διαταραχές

Μυόκλονος. Είναι η κυρίαρχη εκδήλωση της σιαλίδωσης τύπου Ι. Χειροτερεύει με το κάπνισμα και την εμμηνορρυσία και μπορεί να γίνει αναπηρικός. Οι μυοκλονικοί σπασμοί δεν ανταποκρίνονται στα συνήθη αντιεπιληπτικά.
Αταξία και γενικευμένοι σπασμοί grand-mal.

Οφθαλμικές ανωμαλίες

Ελάττωση οπτικής οξύτητας. Μπορεί να είναι το πρώτο σημείο της νόσου. Είναι προοδευτική και συχνά σοβαρή και μπορεί να συνδέεται εξασθένηση της χρωματικής όρασης και νυχτερινή τύφλωση (Thomas G et al, 1978)
Κερασέρυθρες κηλίδες. Είναι σταθερό εύρημα, αλλά μπορεί να είναι άτυπες.
Στικτές θολερότητες των φακών (Rapin I et al, 1978; Durand P et al, 1977; Thomas PK et al, 1979).
Νυσταγμός, ατροφία οπτικού νεύρου και περιορισμός των οπτικών πεδίων

2. Σιαλίδωση τύπου ΙΙ

Οι ασθενείς με σιαλίδωση τύπου ΙΙ εμφανίζουν ενωρίτερα τα συμπτώματα από τον τύπο Ι, και έχουν δυσμορφικές και σωματικές εκδηλώσεις, οι οποίες προοδευτικά επιδεινωνονται.

Η σιαλίδωση τύπου ΙΙ διακρίνεται σε 3 υπότυπους με δυσμορφικό φαινότυπο και τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου:

Συγγενής τύπος (congenital onset form) η οποία παρουσιάζεται με εμβρυικό ύδρωπα
Βρεφικός τύπος (νεφροσιαλίδωση) (infantile onset form), ο οποίος παρουσιάζεται στη γέννηση μέχρι το τέλος του 1ου χρόνου της ζωής, και
Νεανικός τύπος (juvenile form), ο οποίος παρουσιάζεται μεταξύ 8ου-2ου έτους της ζωής και προοδευτικά επιδεινώνεται

2.1 Συγγενής σιαλίδωση τύπου ΙΙ (congenital sialidosis type 2)

Η συγγενής σιαλίδωση τύπου ΙΙ είναι βαρύτερη του βρεφικού. Ολοι οι πάσχοντες από συγγενή σιαλίδωση τύπου ΙΙ γεννιούνται με εμβρυικό ύδρωπα, ασκίτη, ηπατοσπληνομεγαλία, διάστιξη των επιφύσεων και περιοστικό μανδύα των μακρών οστών. Όλοι ακόμα γεννιούνται είτε θνησιγενείς, είτε πεθαίνουν στη διάρκεια των 2 ετών της ζωής. Οφθαλμολογικές ανωμαλίες απουσιάζουν.

Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν προσβολή των νεφρών με πρωτεϊνουρία (Aylsworth AS et al, 1980; Kelly TE et al, 1981; Sagagasako N et al, 1993). Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να αποτελούν μίαν υπο-ομάδα του βρεφικού τύπου.

2.2 Βρεφικός τύπος σιαλίδωσης (νεφροσιαλίδωση) (infantile-onset sialidosis type 2; infantile form)

Οι ασθενείς με τον βρεφικό τύπο της νόσου μπορεί να είναι φυσιολογικοί ή σχεδόν φυσιολογικοί στη γέννηση (Spranger J and Cantz M, 1978). Στη διάρκεια όμως του 1ου χρόνου της ζωής, παρουσιάζουν τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου κυμαινόμενη από πάχυνση των χειλέων, επιπέδωση της ρινικής γέφυρας και ήπιο υπερτελορισμό, έως προσωπείο υποδυόμενο MPS I-H, βραχυκορμία, ηπατομεγαλία, σχετικά μακριά μέλη, μέτρια πολλαπλή δυσόστωση και πρόωρη αναπτυξιακή καθυστέρηση.

Η τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, η ηπατοσπληνομεγαλία και οι σκελετικές ανωμαλίες, αν και δεν έχουν τόσο μεγάλη βαρύτητα, όσο στον φαινότυπο του Hurler, επιδεινώνονται με την πάροδο της ηλικίας.

Μυόκλονο, παρόμοιο με τον παρατηρούμενο στον νορμοσωματικό τύπο, εμφανίζει το 75% των ασθενών. Οι νευρολογικές διαταραχές προοδευτικά επιδεινώνονται, ώστε ο ασθενής τελικά αδυνατεί να μετακινηθεί και να αυτοεξυπηρετηθεί.

Οι ασθενείς με νεφροσιαλίδωση συνήθως πεθαίνουν κατά την 2η δεκαετία, αν και μπορεί να επιβιώσουν μέχρι την 3η δεκαετία, της ζωής.

Κλινικές εκδηλώσεις

Νευρομυικές εκδηλώσεις

Αταξικό βάδισμα
Γενικευμένοι σπασμοί
Διανοητική καθυστέρηση
Μυική ατροφία
Μυοκλονικοί σπασμοί
Νυσταγμός
Περιφερική νευροπάθεια
Πυραμιδικά σημεία
Τρόμος
Υποτονία

Οφθαλμικές ανωμαλίες

Κερασέρυθρες οφθαλμικές κηλίδες. Αναπτύσσονται με την πάροδο της ηλικίας στο 75% των ασθενών με νεφροσιαλίδωση, ενώ στον συγγενή τύπο, στο 100% των ασθενών. Πάντως, παρά τις κερασέρυθρες κηλίδες και τις στικτές θολερότητες των φακών, η όραση διατηρείται.

Σκελετικές ανωμαλίες

Βραχυσωμία
Μακροκεφαλία
Πολλαπλή δυσόστωση

Δερματικές αλλοιώσεις

Αγγειοκερατώματα, παρόμοια με τα παρατηρούμενα στη νόσο Fabry και την φουκοσίδωση (Miyataki T et al, 1979)

Αλλες

Ηπατοσπληνομεγαλία
Κώφωση
Σπειραματική νεφροπάθεια

Ιστολογικά ευρήματα. Τα περιφερικά λεμφοκύτταρα του αίματος παρουσιάζουν κενοτόπια και υπάρχουν αφρώδη κύτταρα στον μυελό των οστών. Η σιαλιδάση ανεπαρκεί στους καλλιεργημένους ινοβλάστες.

2.3 Νεανικός τύπος

Ο τύπος αυτός έχει την ηπιότερη διαδρομή απ’ όλους τους τύπους και μειωμένο κάπως προσδόκιμο επιβίωσης, αν και οι περισσότεροι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την 4η και 5η δεκαετία της ζωής.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΙΑΛΙΔΩΣΗΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Νευρολογικές εκδηλώσεις

Διανοητική – αναπτυξιακή καθυστέρηση
Εξασθένηση ή απώλεια όρασης
Μυοκλονίες
Νυσταγμός, αταξία και σπασμοί
Υποτονία

Ανωμαλίες προσώπου

Αναστροφή και πρόσθια κλίση μυκτήρων
Αποπλάτυνση φίλτρου
Διόγκωση βλεφάρων
Επικάνθιες πτυχές
Επιπέδωση ρινικής γέφυρας
Μακρογλωσσία
Οίδημα βλεφάρων
Πλατύ και υψηλό μέτωπο
Υπερτροφία ούλων

Σκελετικές ανωμαλίες

Δυσκαμψία αρθρώσεων και συγκάμψεις
Κυφοσκολίωση
Υβώδης παραμόρφωση οσφύος

Οφθαλμικές διαταραχές

Ερυθρο-κερασόχρους χροιά της ωχρής κηλίδας
Ζωνοειδείς καταράκτες
Θολερότητες κερατοειδούς και φακού

Σπλαγχνικές

Ηπατοσπληνομεγαλία (σε ασθενείς με σιαλίδωση τύπου ΙΙ)
Εμβρυικός ύδρωπας, νεογνικός ασκίτης, ηπατοσπληνομεγαλία και βουβωνοκήλη (σε ασθενείς με τον συγγενή τύπο της νόσου)

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Είναι παρόμοια, αλλ΄ όχι τόσο έντονα, με τα παρατηρούμενα στις βλεννοπολυσακχαριδώσεις. Κλασικό ακτινολογικό εύρημα είναι η πολλαπλή δυσόστωση :

Διαπλάτυνση των πλευρών
Διάστιξη των επιφύσεων (σε πρώιμα στάδια)
Διόγκωση των μετακαρπίων και των διαφύσεων των φαλάγγων
Πρόσθια προεξοχή σπονδυλικών σωμάτων
Υποπλασία των λαγονίων

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Αυξημένη απέκκριση ολιγοσακχαριδών από τα ούρα και σιαλογλυποπεπτιδίων προερχόμενων από γλυκοπρωτεΐνες.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Σε ασθενείς με σιαλίδωση έχουν ανευρεθεί κυτταροπλασματικά κενοτόπια σε περιφερικά λεμφοκύτταρα, κύτταρα μυελού των οστών, επιθήλιο του επιπεφυκότα, κύτταρα του Kupffer, ηπατοκύτταρα, ιστικούς ινοβλάστες, νεύρα, εγκέφαλο και νευρώνες μυεντερικού πλέγματος.

Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχουν παρατηρηθεί κενοτόπια συνδεόμενα με την μεμβράνη τα οποία περιέχουν ιξώδες ή δικτυοκοκκιώδες υλικό (Fowler DJ et al, 2007).

Κενοτοπιωμένα λεμφοκύτταρα και αφρώδη κύτταρα στον μυελό των οστών και τον πλακούντα απουσιάζουν στον νορμοσωματικό τύπο, αλλά κυριαρχούν στους άλλους τύπους.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η οριστική διάγνωση της σιαλίδωσης γίνεται με την ανεύρεση της ανεπάρκειας της α – Ν-ακετυλονευραμινιδάσης στα λευκά αιμοσφαίρια και σε καλλιεργημένους ινοβλάστες και από την αποβολή ανώμαλων ολιγοσακχαριδών από τα ούρα (Thomas GH and Beaudet AL, 1995).

Προνεογνικά, η διάγνωση μπορεί να γίνει σε καλλιεργημένα κύτταρα αμνιακού υγρού ή χοριακές λάχνες (Johnson WG et al, 1980; Fukuda M et al, 1990).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου IH
Γαγγλιοσίδωση GM1
Νόσος Ι-κυττάρων (βλεννολιπίδωση τύπου II)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία της σιαλίδωσης. Η θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτική και συμπτωματική. Οι μυοκλονικοί σπασμοί θεραπεύονται δύσκολα με αντισπασμωδικά φάρμακα.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Οι ασθενείς με τον βρεφικό τύπο της νόσου συνήθως καταλήγουν κακώς κατά την 2η δεκαετία της ζωής, αν και ενίοτε επιβιώνουν μέχρι την 3η δεκαετία της ζωής.

Στο συγγενή τύπο, τα βρέφη γεννιούνται είτε θνησιγενή, είτε πεθαίνουν στη διάρκεια των 2 πρώτων ετών της ζωής. Οι ενήλικες με σιαλίδωση συνήθως δεν πεθαίνουν από την νόσο, αλλά αναπτύσσουν ελάττωση της οπτικής οξύτητας και μυόκλονο ο οποίος παρεμποδίζει την βάδιση.

ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΗ ΙΙΙ α/β (Πολυδυστροφία ψευδο-Hurler) (Mucolipidosis III alpha/beta; Pseudo-Hurler polydystrophy)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

Βλεννολιπίδωση ΙΙΙ
Βλεννοπολυσακχαρίδωση VII
Γαγγλιοσίδωση GM1 τύπος 1
GLB1
ML νόσημα ΙΙΙ
ML III
Ψευδο-πολυδυστροφία

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Η ML III α/β (πολυδυστροφία ψευδο-Hurler), είναι ένα προοδευτικό, βραδέως εξελισσόμενο, νόσημα του μεταβολισμού, το οποίο παρουσιάζεται μεταξύ 2ου-3ου έτους της ηλικίας και χαρακτηρίζεται από :

βραδύρυθμη ανάπτυξη
ακτινολογική ένδειξη ήπιας έως μέτριας πολλαπλής δυσόστωσης
δυσκαμψία των αρθρώσεων και πόνο αρχικά στους ώμους, ισχία και δάκτυλα
βαθμιαία τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου
φυσιολογική έως ήπια εξασθένηση της λειτουργίας αναγνώρισης

Οργανομεγαλία, εάν υπάρχει, είναι ήπια. Οι ασθενείς με πολυδυστροφία ψευδο-Hurler συνήθως καταλήγουν κακώς λόγω καρδιοαναπνευστικών επιπλοκών (περιοριστική πνευμονοπάθεια, πάχυνση και ανεπάρκεια μιτροειδούς και αορτικής βαλβίδας, υπερτροφία αριστερής κοιλίας), τυπικά κατά την πρώιμη έως μέση ενήλικη ζωή.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η επίπτωση της ML III α/β φαίνεται ότι είναι παρόμοια με της ML II (μεταξύ 2.5x10-6 και 1.10-5). Η συχνότητα των φορέων υπολογίζεται σε 1:158-1:316.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η πολυδυστροφία ψευδο-Hurler είναι αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα οφειλόμενο σε ανεπάρκεια της UDP-N- ακετυλγλυκοζαμινο-Ι-φωσφοτρανσφεράσης (Clarke LA, 1997).

Η στόχευση των λυσοσωμικών ενζύμων στα λυσοσώματα επάγεται από υποδοχείς, οι οποίοι συνδέουν δείκτες αναγνώρισης της μαννόζης-6-φωσφατάσης στα ένζυμα.

Οι δείκτες αναγνώρισης συντίθενται στο σύμπλοκο του Golgi με μία διαδικασία που περιλαμβάνει 2 βήματα. Το ένζυμο το οποίο καταλύει το πρώτο βήμα της διαδικασίας αυτής είναι η UDP-N-acetylglucosamine: lysosomal-enzyme N-acetylglucosaminyl-1-phosphotransferase (GlcNAc-phosphotransferase).

Η GlcNAc-phosphotransferase είναι ένα α2β2γ2 εξαμερές σύμπλοκο, του οποίου οι πρωτεϊνικές υπομονάδες κωδικοποιούνται από 2 γονίδια. Οι α- και β-υπομονάδες της φωσφοτρανσφεράσης κωδικοποιούνται από το γονίδιο GNPTAB και οι γ-υπομονάδες, από το γονίδιο GNPTG. Το γονίδιο GNPTAB εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 12q23.3. Τόσο η πολυδυστροφία ψευδο-Hurler, όσο και η νόσος των Ι-κυττάρων, οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου GNPTAB, ενώ η ML III γ οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου GNPTG (Cathey SS et al, 2008).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (βρογχίτιδα, βρογχοπνευμονία) είναι συχνότερες σε παιδιά με ML III α/β.

Οι ενήλικες με ML III α/β μπορεί να αναπτύξουν περιοριστική πνευμονοπάθεια, λόγω δυσκαμψίας του θωρακικού κλωβού και βραδείας, προοδευτικής, σκλήρυνσης των βρόγχων και του πνευμονικού παρεγχύματος.Οι ασθενείς με ML III α/β μπορεί να παρουσιάσουν ήπια τράχυνση της φωνής.

Τα παιδιά με ML III α/β γεννιούνται με φυσιολογικό βάρος και ύψος, αλλά, στην όψιμη βρεφική και στην πρώιμη παιδική ηλικία, παρουσιάζουν βαθμιαία καθυστέρηση της ανάπτυξης. Στην πρώιμη παιδική ηλικία το ύψος τους είναι συνήθως <3η εκατοστιαία θέση και το τελικό τους ύψος, κάτω από τον αναμενόμενο οικογενειακό μέσον όρο.

Η κοιλιά των ασθενών με ML III α/β προβάλλει λόγω οσφυικής υπερλόρδωσης, αντιστάθμισης στις συγκάμψεις των ισχίων και των γονάτων και υποτονίας των κοιλιακών μυών. Μπορεί επίσης να υπάρχει διάσταση του ορθού κοιλιακού μυός και μικρή ομφαλοκήλη.

Οι ασθενείς με ML III α/β έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιοπάθειας. Βαθμιαία πάχυνση και συνακόλουθη ανεπάρκεια της μιτροειδούς και της αορτικής βαλβίδας είναι συχνή μετά την όψιμη παιδική ηλικία (Steet RA et al, 2005). Υπερτροφία της αριστερής κοιλιάς ανευρίσκεται συχνά στο υπερηχοκαρδιογράφημα σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς με ML III α/β. Στα μικρότερα παιδιά δυσμορφικές εκδηλώσεις απουσιάζουν ή είναι ελάχιστες. Η τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου είναι βαθμιαία. Τα μάγουλα είναι «γεμάτα», η ρινική γέφυρα χαμηλή, τα ούλα, υπερτροφικά και το στόμα προβάλλει.

Δυσκαμψία όλων των μικρών και μεγάλων αρθρώσεων είναι η κύρια εκδήλωση της ML III α/β. Συχνά, η πρώτη κλινική ένδειξη της ML III α/β είναι ο περιορισμός της κινητικότητας των ώμων. Λόγω του περιορισμού της κινητικότητας των ισχίων και των γονάτων τα παιδιά με ML III α/β βαδίζουν αργά και δυσκολεύονται να τρέξουν.

Πριν διαγνωσθεί, η ML III α/β συνήθως αποδίδεται σε ρευματικό νόσημα. Τα ισχία μπορεί να αναπτύξουν δευτεροπαθείς, αλλά σοβαρές, εκφυλιστικές αλλοιώσεις, οι οποίες οδηγούν σε καταστροφή των εγγύς μηριαίων επιφύσεων. Η δυσλειτουργία των ισχίων οφείλεται εν μέρει και σε σημαντική σκλήρυνση των περιβαλλόντων μαλακών μορίων. Η προσβολή των ισχίων είναι τόσο βαριά, ώστε πολλοί ασθενείς καθηλώνονται σε αναπηρικά αμαξίδια πριν ή στην διάρκεια της πρώιμης ενήλικης ζωής.

Το εύρος κίνησης των πηχεοκαρπικών και των ποδοκνημικών περιορίζεται επίσης, αν και λιγότερο από τις άλλες μεγάλες αρθρώσεις. Τα χέρια και τα πόδια των ασθενών με ML III α/β έχουν φυσιολογικό σχεδόν μήκος, ενώ στην ML II τα χέρια αναπτύσσουν σοβαρές παραμορφώσεις. Οστεοπόρωση προσβάλλει ολόκληρο τον σκελετό. Οστικοί πόνοι είναι το συχνότερο ενόχλημα σε ασθενείς με ML III α/β και μπορεί να συνδέονται με οστεολυτικές αλλοιώσεις. Οι νευρολογικές επιπλοκές κυμαίνονται από ήπια έως μέτρια αναπτυξιακή καθυστέρηση στην επίτευξη των κινητικών ορόσημων.

Στους ασθενείς με ML III α/β οι επικάνθιες πτυχές εμμένουν περισσότερο από το φυσιολογικό. Βλεφαρόπτωση είναι συχνή στην ML II, αλλά σπάνια στην ML III α/β. Στην κλινική εξέταση ρουτίνας οι κερατοειδείς φαίνονται φυσιολογικοί, αλλά η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία συχνά αποκαλύπτει θολερότητες του κερατοειδούς.

Μετά την πρώιμη παιδική ηλικία συχνά αναπτύσσονται συγκάμψεις της παλαμιαίας απονεύρωσης τύπου Dupuytren, οι οποίες επιδεινώνουν τις συγκάμψεις των δακτύλων. Μερικοί ασθενείς έχουν σοβαρό σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα. Οι ασθενείς με ML III α/β παρουσιάζουν επεισόδια μέσης ωτίτιδας συχνότερα απ΄ό,τι ο γενικός πληθυσμός και μερικοί, βαρηκοΐα αγωγιμότητας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Αναπνευστικές

Αναπνευστικές λοιμώξεις
Τράχυνση φωνής

Αναπτυξιακές

Ηπια διανοητική καθυστέρηση
Βραχυσωμία

Γαστρεντερικές

Διάσταση ορθού κοιλιακού μυός
Ηπια ηπατοσπληνομεγαλία
Ομφαλοκήλη
Προβολή κοιλιάς

Καρδιαγγειακές

Ανεπάρκεια μιτροειδούς και αορτής
Υπερτροφία αριστερής κοιλίας

Κρανιοπροσωπικές

«Γεμάτα» μάγουλα
Ηπια τράχυνση χαρακτηριστικών προσώπου
Προβολή στόματος
Υπερτροφία ούλων
Χαμηλή ρινική γέφυρα

Μυοσκελετικές

Γαμψοδακτυλία
Δυσκαμψία και καταστροφή των αρθρώσεων
Κυφοσκολίωση
Οστεοπόρωση
Οστικοί πόνοι
Περιορισμός κινητικότητας αρθρώσεων
Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
Συγκάμψεις τύπου Dupuytren

Αισθητήρια όργανα

Ηπια αμφιβληστροειδοπάθεια
Θολερότητες κερατοειδούς
Υπερμετρωπικός αστιγματισμός
Βαρηκοΐα
Μέση ωτίτιδα

Άλλες

Βράχυνση του αυχένα
Ηπια πάχυνση του δέρματος

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

1. ΒΡΕΦΙΚΗ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ

Ευρήματα ήπιας έως μέτριας πολλαπλής δυσόστωσης (Spranger JW et al, 2002) :

Λεκάνη :

Υποπλασία των λαγόνιων οστών με αποπλάτυνση των λαγόνιων ακρολοφιών και αβαθείς κοτύλες, και μέτρια έως σοβαρή δυσπλασία των εγγύς μηριαίων επιφύσεων, η οποία προκαλεί βλαισότητα των ισχίων. Είναι το εντυπωσιακότερο ακτινολογικό εύρημα της ML III γ.

Πλευρές

Διαπλάτυνση των πλευρών, ιδιαίτερα του πλάγιου και μετωπιαίου (πλευροχόνδρινη συμβολή) τμήματος
Στένωση μεσοπλευρίων διαστημάτων

Σπονδυλική στήλη

Ακανόνιστες άνω και κάτω τελικές πλάκες και ραχιαία οδόντωση
Ηπια γενικευμένη πλατυσπονδυλία
Πρόσθια κάτω αγκιστροειδής διαμόρφωση κατώτερων θωρακικών ή/και ανώτερων οσφυικών σπονδύλων

Χέρια

Ηπια βράχυνση των διαφύσεων των μετακαρπίων και των φαλάγγων
Σμίκρυνση των οστών του καρπού

2. Οψιμη παιδική και εφηβική ηλικία

Στην ηλικία αυτή οι ακτινολογικές αλλοιώσεις επιδεινώνονται με την ανάπτυξη γενικευμένης οστεοπενίας.

Κρανίο : Βαθμιαία πάχυνση του θόλου του κρανίου

Μεγάλα μακρά οστά

Σοβαρή δυσπλασία των εγγύς μηριαίων επιφύσεων
Εξαφάνιση όλων των επιφύσεων

Σκελετική ηλικία

Καθυστέρηση οστεοποίησης οστών καρπού και επιφύσεων μακρών οστών

Σπονδυλική στήλη

Επιδείνωση ακτινολογικών ευρημάτων
Σοβαρή κυφοσκολίωση

Χέρια

Βραδέως αναπτυσσόμενες παραμορφώσεις χεριών και δακτύλων τύπου γαμψοδακτυλίας οφειλόμενες κυρίως σε σκλήρυνση των περιαρθρικών μαλακών μορίων

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Στα μεσεγχυματικά κύτταρα όλων των ιστών παρατηρούνται πολυάριθμα κυτταροπλασματικά κενοτόπια τα οποία είναι διογκωμένα λυσοσώματα συνδεδεμένα με την μεμβράνη. Το περιεχόμενο είναι πλειομορφικό, αλλά όχι πυκνό. Τα ευρήματα αυτά είναι ειδικά της ML II και της ML III α/β και δεν παρατηρούνται σε άλλα λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού.

Η δραστηριότητα των λυσοσωμικών ενζύμων είναι σοβαρά μειωμένη στα Ι-κύτταρα, αλλά σημαντικά αυξημένη στα αντίστοιχα μέσα καλλιέργειας.

Τα κυτταρολογικά και ενζυμικά ευρήματα στις κυτταρικές καλλιέργειες δεν μπορούν να διαχωρίσουν την ML II (νόσος Ι- κυττάρων) από την ML III α/β.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ML III α/β μπορεί να γίνει κλινικά από τις εξής εκδηλώσεις :

Μέση ηλικία στην οποία αναγνωρίζονται οι εκδηλώσεις της νόσου : 3ο έτος (εύρος : όψιμη βρεφική έως όψιμη παιδική ηλικία)
Καθυστέρηση ανάπτυξης, η οποία βαθμιαία μειώνεται
Συχνές λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού ή/και μέση ωτίτιδα (δεν υπάρχουν πάντα)
Δυσκαμψία αρθρώσεων, αρχικά των ώμων, των ισχίων και των δακτύλων
Αρθρικός πόνος, ο οποίος επιδεινώνεται από έντονες ασκήσεις ή φυσιοθεραπείες
Βαθμία ήπια τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου
Ηπιες θολερότητες του κερατοειδούς παρατηρούμενες στην εξέταση με σχισμοειδή λυχνία
Απουσία ή ήπια οργανομεγαλία
Φυσιολογική έως ήπια εξασθένηση ανάπτυξης της αναγνώρισης
Οστεοπόρωση συνδεόμενη με πόνο η οποία εκδηλώνεται κλινικά και ακτινολογικά στην παιδική ηλικία και χειροτερεύει σε μεγαλύτερες ηλικίες

ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ (ΑΛΛΗΛΙΚΑ) ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η βλεννολιπίδωση II (ML II, I-cell disease) είναι νόσημα αλληλικό με την ML III α/β. Η ML II παρουσιάζεται στη γέννηση και έχει διαδρομή βαρύτερη και σημαντικά βραχύτερη διάρκεια επιβίωσης από την ML III.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Στην ML III α/β η δραστηριότητα όλων σχεδόν των λυσοσωμικών υδρολασών είναι έως 10 φορές μεγαλύτερη στο πλάσμα και άλλα σωματικά υγρά, παρά σε φυσιολογικούς μάρτυρες.

Η νεφρική απέκκριση των ολιγοσακχαριδών, ένα μη ειδικό εύρημα, μπορεί να είναι αυξημένη.

Η μεγάλη ανεπάρκεια (1%-10% του φυσιολογικού) της UDP-N- acetylglucosamine : lysosomal hydrolase N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase (GNPTA), η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο GNPTAB, επιβεβαιώνει την διάγνωση.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ML III α/αβ βασίζεται στα εξής ευρήματα :

Δραστηριότητα λυσοσωμικών υδρολασών. Στην ML III α/β, η δραστηριότητα όλων σχεδόν των λυσοσωμικών υδρολασών είναι δεκαπλάσια στο πλάσμα και άλλα σωματικά υγρά.
Νεφρική απέκκριση ολιγοσακκχαριδών. Η υπερβολική νεφρική απέκκριση ολιγοσακκχαριδών προσανατολίζει την σκέψη προς τις ολιγοσακκχαριδώσεις Στην ML III α/β υπάρχει αυξημένη απέκκριση ολιγοσακκχαριδών από τα ούρα, σε διάφορους βαθμούς.
Νεφρική απέκκριση γλυκοζαμινογλυκανών (GAGs). Η νεφρική απέκκριση των GAGs (π.χ. όξινων βλεννοπολυσακκχαριδών) είναι φυσιολογική στην ML III α/β. Το εύρημα αυτό χρησιμεύει στη διάκριση της ML III α/β από τις βλεννοπολυσακκχαριδώσεις.

Σε όλες τις MPSs, το μέγεθος της κεφαλής αυξάνεται, γεγονός που απουσιάζει στην ML III α/β. Η βιοχημική ανάλυση διαχωρίζει τις MPSs από τις βλεννολιπιδώσεις.

Ολιγοσακκχαριδώσεις :

Α-μαννοσίδωση
Οψιμη βρεφική και νεανική γαλακτοσιαλίδωση

Παιδική δυσμορφική σιαλίδωση (childhood dysmorphic sialidosis) ή ML I (Leroy JG, 2007).

Νόσος Ι-κυττάρων. Η ML III α/β σχετίζεται με την νόσο των Ι-κυττάρων (βλεννολιπίδωση II α/β, ML-IIα/β), με τις εξής διαφορές :

Η νόσος των Ι- κυττάρων παρουσιάζεται πρωϊμότερα απ΄ ό, τι το σύνδρομο Hurler
Οι ασθενείς με νόσο των Ι-κυττάρων δεν παρουσιάζουν βλεννοπολυσακκχαριδουρία, όπως οι ασθενείς με πολυδυστροφία ψευδο-Hurler
Οι ινοβλάστες των ασθενών με νόσο των Ι-κυττάρων περιέχουν αρκετά πυκνά έγκλειστα σωμάτια στο κυτοσόλιο, τα οποία παρατηρούνται και στην πολυδυστροφία ψευδο-Hurler.
Τα συμπτώματα της πολυδυστροφίας ψευδο-Hurler είναι λιγότερο σοβαρά από τα απαντώμενα στην νόσο των Ι-κυττάρων και παρουσιάζονται αργότερα στη ζωή
Η νόσος των Ι-κυττάρων είναι θανατηφόρος, σε αντίθεση με την πολυδυστροφία ψευδο-Hurler, στην οποία οι ασθενείς επιβιώνουν μέχρι την ενήλικη ζωή

Νοσήματα κλινικά συνδεόμενα με ολιγοσακκχαριδώσεις. Περιλαμβάνουν την όψιμη βρεφική νόσο θησαυρισμού του σιαλικού οξέος ή νόσο Salla και την βλεννοσουλφατίδωση (mucosulfatidosis). Στα 2 αυτά νοσήματα οι νευροεκφυλιστικές ανωμαλίες είναι βαρύτερες.

Νοσήματα ελεύθερου σιαλικού οξέος. Στα νοσήματα ελεύθερου σιαλικού οξέος, πολλαπλή δυσόστωση απουσιάζει ή είναι ελάχιστη και η νεφρική απέκκριση του ελεύθερου σιαλικού οξέος (όχι ολιγοσακκχαριδών), αυξημένη.

Βλεννοσουλφατίδωση. Στη βλεννοσουλφατίδωση αποβάλλονται αυξημένα ποσά AMPS και σουλφατιδών από τα ούρα.

Ρευματικά νοσήματα. Μπαίνουν στη ΔΔ, δεδομένου ότι οι ασθενείς με ML III γ παρουσιάζουν προοδευτικό περιορισμό της κινητικότητας των μικρών και μεγάλων αρθρώσεων και αυξανόμενο πόνο στα ισχία (Brik R et al, 1993).

Ρευματοειδής αρθρίτιδα (OMIM 180300) :

Χαρακτηρίζεται από κλινικά και εργαστηριακά σημεία φλεγμονής και ειδικά αντισώματα
Πολλαπλή δυσόστωση απουσιάζει
Το οικογενειακό ιστορικό δεν είναι συμβατό με αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα
Η δραστηριότητα των λυσοσωμικών ενζύμων του ορού και των λευκων αιμοσφαιρίων είναι φυσιολογική

Οστεοχονδροδυσπλασίες. Οστεοχονδροδυσπλασίες κλινικά παρόμοιες με την ML III α/β, αλλά με απουσία ακτινολογικών ευρημάτων πολλαπλής δυσόστωσης (Spranger RA et al, 2002), περιλαμβάνουν την :

Αυτοσωμική επικρατή πρόωρη οστεοαρθρίτιδα (γενετικά ετερογενής όψιμης έναρξης κολλαγονοπάθεια τύπου ΙΙ)
Αυτοσωμική υπολειπόμενη προοδευτική ψευδορευματοειδή χονδροδυσπλασία και την
Πολλαπλή επιφυσιακή δυσπλασία

Προοδευτική ψευδο-ρευματοειδής δυσπλασία (progressive pseudorheumatoid dysplasia) (PPD) (OMIM 208230).

Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου WISP3. Αρχικά, η ML III γ, λόγω της δυσκαμψίας, μπορεί να συγχυθεί με την PPD, αλλά στην PPD πολλαπλή δυσόστωση απουσιάζει και η κλινική διαδρομή της είναι λιγότερο προοδευτική.

Λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ML III γ επικαλύπτουν τις παρατηρούμενες σε όλες σχεδόν όψιμης έναρξης ή/και ήπιες μορφές των εξής βλεννοπολυσακκχαριδώσεων (MPS) :

MPS I (σύνδρομο Hurler-Scheie ή Scheie) (OMIM 607015)
MPS II (σύνδρομο Hunter) (OMIM 309900)
MPS IV B (νόσος Morquio τύπου B) (OMIM 253010)
MPS VI B (νόσος Maroteaux-Lamy τύπου B) (OMIM 253200)
MPS VII B (νόσος Sly τύπου B) (OMIM 253220)

Οι ειδικές βιοχημικές και μοριακές γενετικές αναλύσεις επιτρέπουν την διάκριση των διάφορων τύπων βλεννοπολυσακκχαρίδωσης μεταξύ τους.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία της MPS III α/β είναι συμπτωματική και υποστηρικτική :

Ηπια φυσιοθεραπεία. Οι ασκήσεις διάτασης πρέπει να αποφεύγονται, γιατί είναι αναποτελεσματικές, επώδυνες και ενδέχεται να προκαλέσουν βλάβη του αρθρικού θυλακου και των γειτονικών τενόντων
Χειρουργική αποσυμπίεση μέσου νεύρου (σε περιπτώσεις συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα)
Οι οστικοί πόνοι οι συνδεόμενοι με οστεοπόρωση ανταποκρίνονται σε μηνιαίες ΕΦ εγχύσεις παμιδρονάτης (1 mg/kg/μήνα). Η θεραπεία αυτή βελτίωσε τους οστικούς πόνους σε 2 ασθενείς με ML III α/β, αποκατέστησε την βάδιση για περισσότερο από 1 χρόνο σε ασθενείς καθηλωμένους σε αναπηρικά αμαξίδια, και βελτιώνει την οστική μάζα (Robinson C et al, 2002).
Ολική αρθροπλαστική ισχίου, σε μεγαλύτερης ηλικίας εφήβους και σε ενήλικες με σοβαρή, αναπηρική προσβολή, του ισχίου
Μυριγγοτομή για την πρόληψη της βαρηκοΐας τύπου αγωγιμότητας

ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΗ ΤΥΠΟΥ ΙΙΙγ (Mucolipidosis III Gamma)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ : Bλεννολιπίδωση III C (mucolipidosis III C)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

H βλεννολιπίδωση ΙΙΙ γ (ML ΙΙΙ γ) είναι ένας βραδέως εξελισσόμενο νόσημα παρουσιαζόμενο στην παιδική ηλικία με ακτινολογικές αλλοιώσεις ήπιας έως μέτριας πολλαπλής δυσόστωσης, δυσκαμψία των αρθρώσεων, πόνο στους ώμους, ισχία και δάκτυλα και βαθμιαία ήπια τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου.

Οι καρδιοαναπνευστικές επιπλοκές (περιοριστική πνευμονοπάθεια, πάχυνση και ανεπάρκεια της μιτροειδούς και της αορτικής βαλβίδας, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας) μπορεί να είναι σοβαρές.

Μερικοί ασθενείς έχουν ήπια εξασθένηση της αναγνώρισης.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Η επίπτωση της ML ΙΙΙ γ είναι άγνωστη.

Φυλή. Η πλειοψηφία των ασθενών με ML ΙΙΙ γ προέρχεται από τις Μεσογειακές Χώρες (Raas-Rothschild A et al, 2004; Encarnação M et al, 2009; Persichetti E et al, 2009), σε αντίθεση με την ML III α/β, η οποία απαντάται σε όλες τις φυλές.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η ML III γ οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου GNPTG, το οποίο κωδικοποιεί την γ υπομονάδα της UDP-N- acetylglucosamine: lysosomal hydrolase N-acetylglucosamine 1- phosphotransferase. Οι α και β υπομονάδες του ενζύμου αυτού κωδικοποιούνται από το γονίδιο GNPTAB, οι μεταλλάξεις του οποίου ευθύνονται για την ML III α/β.

Οι μοριακές γενετικές εξετάσεις του γονιδίου GNPTG ανιχνεύουν 2 μεταλλάξεις υπεύθυνες για την νόσο σε >95% των ασθενών με ML III γ.

Στην ML III γ η δραστηριότητα όλων σχεδόν των λυσοσωμικών υδρολασών είναι έως δεκαπλάσια του φυσιολογικού στο πλάσμα και άλλα σωματικά υγρά, λόγω ανεπαρκούς στόχευσης στα λυσοσώματα.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Το βάρος και ύψος των νεογέννητων με ML III γ είναι μέσα στα φυσιολογικά όρια, αλλά, στην πρώιμη παιδική ηλικία, ο ρυθμός της ανάπτυξης βαθμιαία επιβραδύνεται. Το ύψος των ασθενών με ML ΙΙΙ γ είναι συνήθως <10η εκατοστιαία θέση.

Στα μικρότερα παιδιά, δυσμορφία του προσώπου απουσιάζει ή είναι ήπια. Τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου αναπτύσσεται περισσότερο βαθμιαία στην ML ΙΙΙ γ, παρά στην ML III α/β.

Μερικοί ασθενείς έχουν θολερότητες του κερατοειδούς στην εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, οι οποίες όμως δεν εξασθενούν την όραση.

Οι ασθενείς με ML ΙΙΙ γ μπορεί να έχουν ήπια τράχυνση της φωνής ή μεταλλική φωνή. Ακόμα, έχουν μικρές αεροφόρους οδούς, δυσκαμψία του συνδετικού ιστού της τραχείας και προοδευτική στένωση των αεροφόρων οδών λόγω πάχυνσης του βλεννογόνου. Οι ανωμαλίες της ΣΣ και των πλευρών μπορεί να περιορίζουν την χωρητικότητα των πνευμόνων.

Βαθμιαία πάχυνση και ανεπάρκεια της μιτροειδούς και της αορτής είναι συχνή μετά την όψιμη παιδική ηλικία (Steet RA et al, 2005).

Ηπατοσπληνομεγαλία απουσιάζει. Δυσκαμψία των αρθρώσεων των δακτύλων είναι κυρίαρχη και συνήθως η πρώτη εκδήλωση της ML ΙΙΙ γ. Περιορισμός της κινητικότητας των ώμων είναι επίσης συχνός πρώιμα στη διαδρομή της νόσου. Βλαισογωνία παρατηρείται σε όλους τους ασθενείς με ML ΙΙΙ γ πρώιμα στη διαδρομή της νόσου.

Το ισχίο προσβάλλεται συνήθως κατά το τέλος της εφηβικής ηλικίας σε ασθενείς με ML ΙΙΙ γ, και πρωιμότερα σε ασθενείς με ML III α/β. Η προσβολή του ισχίου εξελίσσεται με την πάροδο της ηλικίας, οδηγώντας τελικά σε καταστροφή των εγγύς μηριαίων επιφύσεων. Ο περιορισμός της κινητικότητας των ισχίων και πόνος στα κάτω άκρα μπορεί να είναι σημαντικός.

Συγκάμψεις τύπου Dupuytren μπορεί να εμφανισθούν μετά την παιδική ηλικία. Ακόμα, αναπτύσσεται μέτρια έως σοβαρή γαμψοδακτυλία, η οποία επιδεινώνεται με την πάροδο του χρόνου.

Σύνδρομο καρπιαίου – ταρσιαίου σωλήνα έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς (Umehara F et al, 1997; Tylki-Szymanńska A et al, 2002; Raas-Rothschild A et al, 2004; Smuts I et al, 2009).

Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν υποπλασία της οδοντοειδούς απόφυσης και υπεξάρθρημα της ατλαντοαξονικής (Umehara F et al, 1997). Η νευροκινητική ανάπτυξη μπορεί να καθυστερήσει, κυρίως όσον αφορά τα κινητικά ορόσημα.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Ανάπτυξη

Βραχυσωμία
Κρανίο – πρόσωπο
Τράχυνση χαρακτηριστικών προσώπου

Οφθαλμοί

Θολερότητες κερατοειδούς

Αναπνευστικό

Ηπια τράχυνση φωνής/μεταλλική φωνή
Στένωση αεροφόρων οδών

Καρδιαγγειακό

Ανεπάρκεια μιτροειδούς – αορτής

Μυοσκελετικό

Δυσκαμψία-περιορισμός κινητικότητας αρθρώσεων
Βλαισογωνία
Καταστροφή ισχίων
Συγκάμψεις Dupuytren
Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
Υποπλασία οδοντοειδούς απόφυσης – υπεξάρθρημα ατλαντοαξονικής

Άλλες

Προοδευτική πάχυνση του δέρματος
Παρεκτόπιση κροταφογναθικής άρθρωσης (Zolkipli Z et al, 2005)
Καθυστέρηση νευροκινητικής ανάπτυξης

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Κλινικές εκδηλώσεις παρόμοιες με της ML II α/β, οι οποίες μπορεί να βοηθήσουν στη πρώιμη διάγνωση της ML III γ, χωρίς όμως, να είναι αυτές καθαυτές, διαγνωστικές (Raas-Rothschild A et al, 2004; Cathey SS et al, 2009), είναι :

Απουσία οργανομεγαλίας
Βαθμιαία ήπια τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου
Βλαισογωνία
Δυσκαμψία αρθρώσεων δακτύλων, ώμων και ισχίων
Καθυστέρηση της ανάπτυξης
Οικογενειακό ιστορικό ML III γ

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ML II α/β, ML III α/β και η ML III γ είναι όλα νοσήματα ανεπάρκειας της UPD GlcNAc 1-P-τρανσφεράσης.

ML II α/β. Η ML II εκδηλώνεται στη γέννηση με παραμόρφωση του θώρακα, κύφωση, πλατυποδία, παραμόρφωση των μακρών οστών ή/και παρεκτόπιση των ισχίων. Το δέρμα είναι παχύ, τα χαρακτηριστικά του προσώπου, τραχειά και τα ούλα, υπερτροφικά. Όλα τα παιδιά με ML II α/β έχουν προσβολή της καρδιάς, συνήθως πάχυνση και ανεπάρκεια της μιτροειδούς και, λιγότερο συχνά, της αορτικής βαλβίδας.

Προοδευτική πάχυνση των βλεννογόνων προκαλεί στένωση των αναπνευστικών οδών και βαθμιαία δυσκαμψία του θωρακικού κλωβού συμβάλλει στην αναπνευστική ανεπάρκεια, η οποία είναι το συχνότερο αίτιο θανάτου, συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία.

ML III α/β. Δεν έχει ειδική εθνική προτίμηση (Bargal R et al, 2006; Cathey SS et al, 2009; Otomo T et al, 2009; Tappino B et al, 2009). Εάν υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία ML III και οι βιοχημικές αναλύσεις παρουσιάζουν αύξηση των επιπέδων των όξινων υδρολασών στον ορό μπορεί να γίνει μοριακή γενετική εξέταση του γονιδίου GNPTAB για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της ML III α/β.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική :

Ολική αρθροπλαστική ισχίου (σε μεγαλύτερους εφήβους και σε ενήλικες)
Αντικατάσταση καρδιακών βαλβίδων (σε σοβαρές περιπτώσεις)
Φυσιοθεραπεία
Νάρθηκες, ιδιαίτερα των χεριών, στη διάρκεια της νύχτας μπορεί να βελτιώσουν την λειτουργικότητα
Χειρουργική αποσυμπίεση συνδρόμου καρπιαίου – ταρσιαίου σωλήνα (Smuts I et al, 2009).

ΠΡΟΛΗΨΗ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ

Η αναισθησία, όπως σε όλους τους ασθενείς με νοσήματα θησαυρισμού, πρέπει να δίδεται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με ML ΙΙΙ γ, δοθέντος ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν :

Υποπλαστικές αεροφόρους οδούς
Δυσκαμψία της τραχείας
Στένωση των αεροφόρων οδών λόγω πάχυνσης του βλεννογόνου
Κοντούς αυχένες και αστάθεια της ατλαντοαξονικής

Σε ασθενείς με βαλβιδοπάθειες που πρόκειται να χειρουργηθούν συνιστάται προληπτική αντιβίωση για να προληφθεί η βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα.

Οι ασκήσεις διάτασης πρέπει να αποφεύγονται, δοθέντος ότι είναι αναποτελεσματικές, επώδυνες και μπορεί να προκαλέσουν βλάβη του αρθρικού θυλάκου και των γειτονικών τενόντων.

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Πολλοί ασθενείς με ML III α/β έχουν θεραπευθεί με μηνιαίες ενδοφλέβιες εγχύσεις παμιδρονάτης, αλλά η χρησιμότητά τους στην ML ΙΙΙ γ αμφισβητείται (MPS Society, 2008).

ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΗ ΤΥΠΟΥ IV (ΣΙΑΛΟΛΙΠΙΔΩΣΗ) (Mucolipidosis type IV; sialolipidosis)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

Φωσφολιπίδωση
Νόσος Berman

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Η σιαλολιπίδωση είναι σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος θησαυρισμού των λυσοσωμάτων, χαρακτηριζόμενη από :

ψυχοκινητική καθυστέρηση, ιδιαίτερα υποτονία,
σπαστική διπληγία (σπάνια) στη διάρκεια της 2ης δεκαετίας της ζωής (Bargal R et al, 2000),
διαταραχές της όρασης,
σημαντική αύξηση της γαστρίνης του ορού (Bargal R et al, 2001),
ανωμαλίες του εγκεφάλου στην MRI (Bargal R et al, 2002),
σιδηροπενική αναιμία,
τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου (όψιμα)
φυσιολογικές βλεννοπολυσακκχαρίδες και ολιγοσακκχαρίδες ούρων και φυσιολογική λυσοσωμική υδρολάση στο πλάσμα και
απουσία οργανομεγαλίας και σκελετικών ανωμαλιών

Η ψυχοκινητική καθυστέρηση γίνεται εμφανής περί το τέλος του 1ου έτους της ζωής. Το 15% των ασθενών με σιαλολιπίδωση παρουσιάζει νευροεκφύλιση. Οι οπτικές διαταραχές συνίστανται σε βραδύρυθμη προοδευτική εξασθένηση της όρασης στη διάρκεια της 1ης δεκαετίας της ζωής και στην πρώιμη εφηβική ηλικία συνεπεία θολεροτήτων του κερατοειδούς και εκφυλιστικής αμφιβληστροειδοπάθειας.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η σιαλολιπίδωση είναι σπάνια στο γενικό πληθυσμό, αλλά συχνότερη στους Εβραίους Ασκενάζι, όπου η επίπτωσή της ανέρχεται σε 1/40.000 γεννήσεις (Chen CS et al, 1998).

Η συνδυασμένη συχνότητα των φορέων των 2 μεταλλάξεων κυμαίνεται από 1:100-1:127 σε Ασκενάζι Ιουδαϊκής καταγωγής (Bargal R et al, 2001; Edelmann L et al, 2002), αν και σε μια μικρή ομάδα 123 ατόμων η συχνότητά της ήταν μεγαλύτερη (Wang ZH et al, 2001).

Η μετάλλαξη συναρμογής (c.406-2A>G) είναι τουλάχιστον 3 φορές συχνότερη από την μετάλλαξη διαγραφής (g.511_6943del) (Edelmann L et al, 2002). Η μετάλλαξη διαγραφής είναι ιδιαίτερα σπάνια στους Ισραηλινούς (1:2000), σε σύγκριση με την συχνότητά της στη Μητροπολιτική περιοχή της Νέας Υόρκης (1:406) (Bargal R et al, 2001; Edelmann L et al, 2002).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η σιαλολιπίδωση μεταβιβάζεται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου το οποίο κωδικοποιεί την βλεννολιπίνη-1 (MCOLN1) και εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 19p 13.3-p13.2 (Bach G, 1991).

Η μετάλλαξη του γονιδίου MCOLN1 οδηγεί σε άθροιση φωσφολιπιδίων, γαγγλιοσιδών και βλεννοπολυσακκχαριδών στα λυσοσωμικά έγκλειστα, μερικά εκ των οποίων υποδύονται μεμβρανικά κυτταροπλασματικά σωμάτια παρατηρούμενα στις γαγγλιοσιδώσεις.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι πρώτες εκδηλώσεις της σιαλολιπίδωσης παρουσιάζονται στην διάρκεια του 1ου έτους της ζωής ή αργότερα και εξελίσσονται συνήθως με βραδύ ρυθμό. Ο φαινότυπος της νόσου μπορεί να είναι είτε τυπικός (~95% των ασθενών) ή άτυπος (~5% των ασθενών) (Altarescu G et al, 2002).

1. ΤΥΠΙΚΗ ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΗ IV (typical mucolipidosis IV)

Η τυπική ML IV παρουσιάζεται συνήθως με σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση κατά το τέλος του 1ου έτους της ζωής, εξασθένηση της όρασης λόγω θολεροτήτων του κερατοειδούς και εκφύλισης του αμφιβληστροειδούς. Η ψυχοκινητική ανάπτυξη περιορίζεται συνήθως σε δυσαρθρία ή αναρθρία και πτωχή λειτουργικότητα των χεριών (Altarescu G et al, 2002). Οι ασθενείς με τυπική ML IV δυσκολεύονται να μασήσουν και να καταπιούν τις τροφές και μπορεί να παρουσιάσουν σπαστική διπληγία ή τετραπληγία (Altarescu G et al, 2002).

Μερικά παιδιά έχουν την ικανότητα να κάθονται ανεξάρτητα ή να μπουσουλάνε. Τα περισσότερα δεν μπορούν να βαδίσουν ανεξάρτητα και μερικά μαθαίνουν να βαδίζουν με την βοήθεια περιπατητήρα (Altarescu G et al, 2002) .

Οι ασθενείς μπορεί να είναι υποτονικοί, αλλά τα τενόντια αντανακλαστικά είναι συνήθως αυξημένα. Επιληπτόμορφες εκφορτίσεις είναι συχνές, αλλά δεν συνοδεύονται συχνά από κλινικούς σπασμούς (Siegel H et al, 1998).

Οι νευρολογικές ανωμαλίες συνήθως σταθεροποιούνται στη διάρκεια των 3 πρώτων δεκαετιών της ζωής (Altarescu G et al, 2002), αν και σε μερικούς ασθενείς επιδεινώνονται.

Οι ασθενείς με τυπική βλεννολιπίδωση IV έχουν επιφανειακές θολερότητες του κερατοειδούς, οι οποίες είναι συμμετρικές, αμφοτερόπλευρες και εντοπίζονται κυρίως στο κέντρο του κερατοειδούς (Smith JA et al, 2002). Συχνά επίσης έχουν επώδυνα επεισόδια οφειλόμενα σε διαβρώσεις του κερατοειδούς, τα οποία όμως μειώνονται σε συχνότητα και βαρύτητα με την πάροδο της ηλικίας.

Στη διάρκεια της 1ης δεκαετίας της ζωής, οι ασθενείς με ML IV αναπτύσσουν προοδευτική εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, με αραίωση των αγγείων, αλλοιώσεις του χρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς και ωχρότητα του οπτικού νεύρου (Siegel H et al, 1998; Smith JA et al, 2002; Altarescu G et al, 2002; Pradhan SM et al, 2002). Οι αλλοιώσεις αυτές εξασθενούν ακόμα περισσότερο την όραση.

Η οπτική οξύτητα μειώνεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με ML IV μετά το 5ο έτος της ηλικίας. Ουσιαστικά όλοι οι ασθενείς με ML IV αναπτύσσουν εξασθένηση της όρασης κατά την πρώιμη εφηβική ηλικία σαν αποτέλεσμα εκφύλισης του αμφιβληστροειδούς. Αμφοτερόπλευρη κηλιδοπάθεια έχει αναφερθεί σε έναν ασθενή με ML IV (Smith JA et al, 2002).

Άλλες οφθαλμικές εκδηλώσεις που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ML IV είναι στραβισμός (>50% των περιπτώσεων), νυσταγμός, βλεφαρόπτωση και καταράκτης (Bach G, 2001; Smith JA et al, 2002).

Ανεπάρκεια σιδήρου παρατηρείται στο 50% των ασθενών και σιδηροπενική αναιμία, η οποία είναι συνήθως καλά ανεκτή, στο 10% των ασθενών με σιαλολιπίδωση (Altarescu G et al, 2002). Ασυμπτωματική αχλωρυδρία είναι συχνή σε ασθενείς με ML IV.

2. ΑΤΥΠΗ ΚΑΙ ΗΠΙΑ ΒΛΕΝΝΟΛΙΠΙΔΩΣΗ IV

Οι ασθενείς με άτυπη βλεννολιπίδωση IV προσβάλλονται λιγότερο σοβαρά από τους πάσχοντες από τυπική βλεννολιπίδωση IV, ή παρουσιάζουν δυσανάλογη προσβολή ενός οργανικού συστήματος (Altarescu G et al, 2002).

Μερικοί ασθενείς, συνήθως μη-Ασκενάζοι Ιουδαίοι, μπορούν να βαδίσουν χωρίς βοήθεια, αλλά προοδευτικά αναπτύσσουν αταξία και ήπιες οφθαλμικές ανωμαλίες (Altarescu G et al, 2002).

Αλλοι παρουσιάζονται με συγγενή μυοπάθεια με σημαντική γενικευμένη υποτονία και αύξηση των επιπέδων της CΚ στον ορό και μερικοί, με στατική (μη προοδευτική) κινητική καθυστέρηση και καθυστέρηση της αναγνώρισης και ελάχιστες οφθαλμικές ανωμαλίες.

Μία ασθενής η οποία παρουσιάσθηκε με προοδευτική εξασθένηση της όρασης με θολερότητες του κερατοειδούς, αμφιβληστροειδοπάθεια και διαταραχές της συμπεριφοράς εμφάνισε αστάθεια στη βάδιση σε ηλικία 20 ετών (Altarescu G et al, 2002).

Δυο άλλοι ασθενείς, χωρίς νευρολογικές ανωμαλίες, διαγνώσθηκαν με βάση τα οφθαλμολογικά ευρήματα (Dobrovolny R et al, 2007; Goldin E et al, 2008). Οι ασθενείς αυτοί είχαν όλες τις άλλες τυπικές εκδηλώσεις της βλεννολιπίδωσης IV, περιλαμβανομένης της αχλωρυδρίας, και αυτοφθορίζοντα έγκλειστα σε καλλιέργεια ινοβλαστών του δέρματος (Dobrovolny R et al, 2007; Goldin E et al, 2008).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ML IV

Νευρολογικές ανωμαλίες

Σπασμοί
Υποτονία
Ψυχοκινητική καθυστέρηση (δυσκολία στη βάδιση, δυσαρθρία ή αναρθρία, αργή μάσηση, σίτιση και κατάποση, σπαστική διπληγία ή τετραπληγία)

Οφθαλμικές ανωμαλίες

Αμφιβληστροειδοπάθεια (εκφύλιση αμφιβληστροειδούς, αραίωση αγγείων, αλλοιώσεις χρωστικού επιθηλίου)
Βλεφαρόπτωση
Θολερότητες κερατοειδούς
Καταράκτης
Κηλιδοπάθεια
Νυσταγμός
Στραβισμός

Άλλες

Αναιμία
Αχλωρυδρία

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Οι συγκεντρώσεις της γαστρίνης στο πλάσμα είναι αυξημένες ουσιαστικά σε όλους τους ασθενείς με βλεννολιπίδωση IV (μέσος όρος 1507 pg/mL, εύρος 400-4100 pg/mL) (φυσιολογικές τιμές 0-200 pg/mL) (Schiffmann R et al, 1998; Altarescu G et al, 2002).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Η βιοψία του δέρματος ή του επιπεφυκότα δείχνει άθροιση ανώμαλων πεταλοειδών μεμβρανικών σχηματισμών και άμορφα κυτταροπλασματικά έγκλειστα σε διάφορα κύτταρα.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η σιαλολιπίδωση πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε ασθενείς με :

Πρώιμη αναπτυξιακή καθυστέρηση είτε στατική, όπως στην εγκεφαλική παράλυση, είτε προοδευτικά επιδεινούμενη με απώλεια των ικανοτήτων αντίληψης και κίνησης (Altarescu G et al, 2002)
Δυστροφική αμφιβληστροειδοπάθεια, με/ή χωρίς θολερότητες του κερατοειδούς (Smith JA et al, 2002)
Αύξηση των επιπέδων της γαστρίνης στο πλάσμα ή πολυμορφικά λυσοσωμικά έγκλειστα στη βιοψία του δέρματος ή του επιπεφυκότα και
Από την απουσία δυσμορφικών εκδηλώσεων, σκελετικών διαταραχών ή οργανομεγαλίας.

Η διάγνωση υποβοηθείται από την ανεύρεση αυξημένων επιπέδων γαστρίνης στο αίμα λόγω συστηματικής αχλωρυδρίας και επιβεβαιώνεται με την μοριακή γενετική εξέταση του γονιδίου MCOLN1, του μόνου γνωστού γονιδίου το οποίο συνδέεται με την βλεννολιπίδωση IV. Δύο μεταλλάξεις, c.406-2A> G και g.511_6943 del, ευθύνονται για το 95% των μεταλλάξεων του γονιδίου αυτού σε Ιουδαίους Ασκενάζι.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Άλλες βλεννολιπιδώσεις. Οι νευρολογικές ανωμαλίες και η διάχυτη εναπόθεση υλικού στην ιστική βιοψία είναι ενδείξεις άλλων λυσοσωμικών νοσημάτων θησαυρισμού, όπως η ML τύπου I και II και οι βλεννοπολυσακκαριδώσεις.

Υπομυελινωτικές λευκοδυστροφίες. Οι ανωμαλίες της λευκής ουσίας και η δυσπλασία του μεσολοβίου είναι ενδείξεις άλλων κληρονομικών υπομυελινωτικών λευκοδυστροφιών, όπως η νόσος Salla (νόσος θησαυρισμού του σιαλικού οξέος)

Βλεννοπολυσακκχαριδώσεις. Θολερότητες του κερατοειδούς παρατηρούνται επίσης στις βλεννοπολυσακκχαριδώσεις (MPSI, MPSIII, MPSIV και MPSVI), στην βλεννολιπίδωση II και III και στην γαγγλιοσίδωση GM1.

Νόσος Fabry. Στη νόσο αυτή παρατηρείται σπειροειδής δυστροφία του κερατοειδούς (cornea verticillata), (χωρίς δυστροφία του αμφιβληστροειδούς)

Νευρωνική ceroid-λιποφουσκίνωση. Η δυστροφία του αμφιβληστροειδούς στη βλεννολιπίδωση IV είναι παρόμοια με την παρατηρούμενη στην νευρωνική ceroid-λιποφουσκίνωση και άλλα γενετικά νοσήματα με αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, όπως τα σύνδρομα Bardet-Biedl και Alström.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Λογοθεραπεία
Φυσιοθεραπεία και φυσική αποκατάσταση, για την κινητική δυσλειτουργία (κυρίως σπαστικότητα και αταξία)
Ορθώσεις ποδοκνημικής – άκρου ποδιού, σε ασθενείς με υποτονία και αδυναμία ραχιαίας έκτασης της ποδοκνημικής
Αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs)
Τοπικές λιπαντικές οφθαλμικές σταγόνες, τεχνητά δάκρυα, γέλη ή αλοιφές για την θεραπεία του ερεθισμού των οφθαλμών
Χειρουργική διόρθωση στραβισμού
Συμπληρωματικός σίδηρος, για την σιδηροπενική αναιμία
Μεταμόσχευση κερατοειδούς, για τις θολερότητες του κερατοειδούς, αν και δεν φαίνεται επιτυχής, δεδομένου ότι το επιθήλιο του κερατοειδούς του δότη αντικαθίσταται από το παθολογικό επιθήλιο του λήπτη