Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ασπαρτυλγλυκοζαμιναμινουρία (Aspartylglucosaminuria)

ΑΣΠΑΡΤΥΛΓΛΥΚΟΖΑΜΙΝΟΥΡΙΑ (Aspartylglycosaminuria)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

  • AGU
  • Ανεπάρκεια γλυκοσυλ-ασπαραγινάσης (glycosylasparaginase deficiency)
  • Ανεπάρκεια ασπαρτυλ-γλυκοζαμινιδάσης (aspartylglucosaminidase deficiency)
  • Ανεπάρκεια AGA (AGA deficiency)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Η ασπαρτυλγλυκοζαμινουρία (AGU) πρωτοπεριγράφηκε από τους Jenner and Pollitt (1967) και Pollitt et al (1968) (Jenner FA and Pollitt RJ, 1967). Χαρακτηρίζεται από σφαιρική καθυστέρηση της ψυχοκινητικής ανάπτυξης, η οποία παρουσιάζεται μεταξύ 2ου-4ου έτους της ηλικίας. Καθυστέρηση της ομιλίας και κινητική αδεξιότητα συχνά προπορεύονται επανειλημμένων λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού.

Οι πάσχοντες από AGU φθάνουν τις αναπτυξιακές δεξιότητες ενός παιδιού ηλικίας 5-6 ετών γύρω από την εφηβική ηλικία και στη συνέχεια αναπτύσσουν προοδευτικά σοβαρή διανοητική καθυστέρηση στην ενήλικη ζωή.

Η αναπτυξιακή καθυστέρηση συνδέεται με ήπιες αλλοιώσεις του συνδετικού ιστού οι οποίες προκαλούν τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, πάχυνση του θόλου του κρανίου και οστεοπόρωση.

Πολλοί ασθενείς έχουν επιληπτικούς σπασμούς στα όψιμα στάδια της νόσου. Η MRI δείχνει ανωμαλίες στην διαφοροποίηση μεταξύ φαιάς και λευκής ουσίας και καθυστέρηση της μυελίνωσης.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Η AGU είναι πολύ σπάνια νόσος. Εχουν αναφερθεί περίπου 200 περιπτώσεις σ΄ ολόκληρο τον κόσμο. Στη Φινλανδία, το 1980, η συχνότητά της είχε υπολογισθεί σε 1 : 26.000 κατοίκους (συνολικά 128 περιπτώσεις σε 97 οικογένειες) (Autio M, 1980). Στη Δυτική Φινλανδία, η συχνότητά της το 1991 ήταν 1:3.643 κατοίκους (Mononen T et al, 1991).

Φυλή. Οι περισσότερες περιπτώσεις AGU έχουν αναφερθεί στην Φινλανδία (Autio S, 1972; Autio S et al, 1973; Aula P et al, 1986), αν και σποραδικές περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σ΄ ολόκληρο τον κόσμο (Hreidarsson S et al, 1983). Η AGU έχει επίσης αναφερθεί και σε Φινλανδούς οι οποίοι ζουν στη Νορβηγία (Borud O and Torp KH, 1976).

Μερικές περιπτώσεις έχουν ανακαλυφθεί σε άλλες εθνικές ομάδες, όπως π. χ. Πουερτορικανούς (Chitayat D et al, 1988), Ιταλούς (Gehler G et al, 1981), Ολλανδούς (Engelen J et al, 1992), Μαυριτανούς (Park H et al, 1996), Αραβες από την Παλαιστίνη (Zlotogora J et al, 1997), και άλλους.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η AGU χαρακτηρίζεται από άθροιση γλυκοασπαραγινών, κυρίως ασπαρτυλγλυκοζαμίνης, στα λυσοσώματα, λόγω ανεπάρκειας μιάς λυσοσωμικής υδρολάσης, της Ν-ασπαρτυλ-β- γλυκοζαμινιδάσης (N- aspartyl-β-glucosaminidase) (1-aspartamido-α-N- acetylglucosaminine  amidohydrolase) (ασπαρτυλγλυκοζαμινιδάση ή γλυκοασπαραγινάση) (aspartylglucosaminidase ή glycoasparaginase).

Η ασπαρτυλγλυκοζαμινιδάση αποσπά την ασπαραγίνη από τις υπόλοιπες N - ακετυλγλυκοζαμίνες, σαν ένα από τα τελικά βήματα της λυσοσωμικής αποδόμησης των γλυκοπρωτεϊνών. Το γονίδιο της ασπαρτυλγλυκοζαμινιδάσης (AGA) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 4q32–q33 και αποτελείται από 6 εξόνια.

Η AGU οφείλεται σε μια παρανοηματική μετάλλαξη, η οποία μετατρέπει το υπόλοιπο της κυστεΐνης στη θέση 163 σε μία σερίνη (C163S). Η μετάλλαξη αυτή παρατηρείται στο 98% όλων των περιπτώσεων AGU. Η ανεπάρκεια της ασπαρτυλγλυκοζαμινιδάσης οδηγεί σε προοδευτική άθροιση ασπαρτυλγλυκοζαμίνης στους ιστούς, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και τα ούρα.

Η AGU μεταβιβάζεται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Τα παιδιά με AGU συχνά δεν έχουν συμπτώματα στη γέννηση.

Γαστρεντερικές. Στη διάρκεια του 1ου έτους της ζωής τα περισσότερα αναπτύσσουν βουβωνοκήλες και ομφαλοκήλες. Μπορεί επίσης να εμφανίσουν διόγκωση του ήπατος και του σπληνός, χωρίς σημαντικά συμπτώματα. Μερικά υποφέρουν από διάρροια.

Ανάπτυξη. Αρχικά, η ανάπτυξη συντελείται κανονικά, αν και με βραδύ ρυθμό, μέχρι την μέση εφηβική ηλικία, οπότε και ανακόπτεται.  

Θώρακας. Ο θώρακας μπορεί να έχει ανώμαλο σχήμα και το στέρνο είναι δύσκαμπτο, περιορίζοντας την έκπτυξη του θώρακα.

Καρδιαγγειακές. Η εναπόθεση των ολιγοσακκχαριδών στην καρδιά προκαλεί βλάβη των καρδιακών βαλβίδων. Συστολικά φυσήματα και άλλες καρδιακές ανωμαλίες είναι συχνές σε ασθενείς με AGU. Οι ασθενείς με AGU μπορεί ακόμα να έχουν μεγαλοκαρδία και να αναπτύξουν μυοκαρδιοπάθεια (Stevenson RE et al, 1982)

Λοιμώξεις. Στη διάρκεια της πρώιμης παιδικής ηλικίας υποτροπιάζουσες λοιμώξεις των ώτων και του ανώτερου αναπνευστικού είναι συχνές.

Μυοσκελετικές. Οι σπόνδυλοι είναι αποπλατυσμένοι και συχνά υπάρχει ήπια πολλαπλή δυσόστωση, κύφωση ή σκολίωση, σπονδυλολίσθηση και σπονδυλόλυση (Chitayat D et al, 1988). Οι μετωπιαίοι και οι γναθιαίοι κόλποι απουσιάζουν ή είναι πτωχά σχηματισμένοι και η οδοντοειδής απόφυση μπορεί να είναι υποπλαστική. Η ωλένη είναι σχετικά κοντή (Schmidt H et al, 1988).

Άλλες μυοσκελετικές ανωμαλίες είναι βλαισογωνία (75%), πλατυποδία, μυική υποτονία (20%), χαλάρωση των αρθρώσεων, πάχυνση του θόλου του κρανίου και βραχυκεφαλία.

Νευρολογικές. Οι ασθενείς με AGU υποφέρουν συχνά από νευρολογικές διαταραχές λόγω άθροισης των ολιγοσακκχαριδών στον εγκέφαλο.

Κινητική ανάπτυξη. Αρχικά, η κινητική ανάπτυξη είναι φυσιολογική. Τα πρώτα σημεία εξασθένησης της ανάπτυξης εκδηλώνονται συνήθως τα πρώτα χρόνια της ζωής. Το παιδί παρουσιάζει έλλειψη συντονισμού και καθυστέρηση του λόγου και της γλωσσικής ανάπτυξης. Η διαταραχή του συντονισμού παραμένει, αλλά με την βοήθεια του συγγενικού και φιλικού περιβάλλοντος, οι περισσότεροι ασθενείς με AGU είναι σε θέση να κάνουν τις καθημερινές τους δραστηριότητες και να συμμετέχουν σε παιχνίδια και αθλήματα μέχρις ότου ενηλικιωθούν.

Διανοητική καθυστέρηση. Η προοδευτική καθυστέρηση της διανοητικής ανάπτυξης είναι ένα από τα κυριότερα χαρακτηριστικά της AGU. Στη διάρκεια των πρώτων ετών της ζωής τους, τα παιδιά με AGU αναπτύσσονται φυσιολογικά, αλλά πριν από την σχολική ηλικία εμφανίζουν διαταραχές της συγκέντρωσης, όπως και καθυστέρηση της γλωσσικής και διανοητικής ανάπτυξης.

Η ανάπτυξη συνεχίζεται, αλλά με ρυθμό αργότερο από το φυσιολογικό, και περί την μέση εφηβική ηλικία παρουσιάζεται ήπια έως μέτρια διανοητική αναπηρία. Μετά την ηλικία αυτή, οι ασθενείς είτε παραμένουν στο αναπτυξιακό αυτό στάδιο, είτε επιδεινώνονται ελαφρώς μέχρι το 25ο-30ό έτος της ηλικίας. Στη συνέχεια όμως οι αποκτημένες δεξιότητες χάνονται με αυξανόμενο ρυθμό, οδηγώντας σε σοβαρή μαθησιακή αναπηρία.

Περιορισμός κινητικών δεξιοτήτων. Στο ίδιο χρονικό διάστημα, οι κινητικές δεξιότητες περιορίζονται. Οι ασθενείς με AGU γίνονται λιγότερο κινητικοί και περισσότερο εξαρτώμενοι από το περιβάλλον τους και, τελικά, καθηλώνονται σε αναπηρικό κάθισμα. Πάντως, πρέπει να σημειωθεί ότι το επίπεδο της διανοητικής ανάπτυξης και η εξέλιξη της νόσου έχουν μεγάλες διακυμάνσεις από ασθενή σε ασθενή.  

Μεταβολές  προσωπικότητας. Στη διάρκεια της παιδικής και της σχολικής ηλικίας οι ασθενείς με AGU είναι ήρεμοι και ήσυχοι. Οι νεότεροι ασθενείς είναι συνήθως ενεργητικοί, αλλά όταν ενηλικιωθούν μπορεί να γίνουν ισχυρογνώμονες, ευερέθιστοι και παθητικοί. Μερικοί υποφέρουν από κατάθλιψη.

Επιληψία. Πάνω από 50% των ενηλίκων και μερικοί νεότεροι ασθενείς παρουσιάζουν επιληπτικούς σπασμούς. Οι ενήλικες συχνά έχουν και αϋπνία.

Τράχυνση φωνής. Στη διάρκεια της πρώτης δεκαετίας της ζωής, η εναπόθεση των ολιγοσακκχαριδών στον λάρυγγα οδηγεί σε τράχυνση της φωνής. Στο 1/3 περίπου των ασθενών, η τράχυνση της φωνής παρουσιάζεται στην ενήλικη ζωή.

Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα. Είναι συχνό σε ασθενείς με AGU.

Οφθαλμοί. Καταράκτες και θολερότητες του κερατοειδούς είναι συχνές σε ασθενείς με AGU. Μερικοί έχουν και φωτοφοβία.Στο 50% των περιπτώσεων έχουν ήπιο υπερτελορισμό και επικάνθιες πτυχές

Προσωπείο. Οι πάσχοντες από AGU μοιάζουν πολύ μεταξύ τους. Συχνά έχουν ασυμμετρία του κρανίου και, στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, βαθμιαία τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου. Η δυσμορφία του προσώπου είναι  ηπιότερη στην παιδική ηλικία, ενώ, στους ενήλικες είναι εντονότερη και οφείλεται κυρίως σε ανωμαλίες του συνδετικού ιστού. Η ρινική γέφυρα είναι πλατιά και χαμηλή και οι ρώθωνες, ανεστραμμένοι.

Δερματικές αλλοιώσεις. Το δέρμα του προσώπου, ιδιαίτερα των βλεφάρων και των παρειών, είναι γενικά παχύτερο από το φυσιολογικό και με την πάροδο της ηλικίας ρυτιδώνεται («σακκουλιάζει») (Palo J and Mattsson K, 1970). Στην εφηβική ηλικία αρχίζει να γίνεται σμηγματορροϊκό και ερυθηματώδες (Arvio P et al, 1999).

Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν ακμή, ιδιαίτερα στο πρόσωπο (Thomas GH and Beaudet AL, 1995) και, στο 20% των περιπτώσεων, angiokeratoma corporis diffusum στις κνήμες και τα πόδια (Schmidt H et al, 1988; Yoshida et al, 1991; Vargas-Diez et al, 2002), πάχυνση του δέρματος του προσώπου και δερματικό εξάνθημα με διάταση των μικτών αιμοφόρων αγγείων, παρόμοιο με acne rosacea.

Στόμα. Οι ασθενείς με AGU έχουν αραιά μεσοδόντια διαστήματα και συχνά κακή σύγκλειση των οδόντων, διόγκωση της γλώσσας (Arvio P et al, 1997), παχειά χείλη, ινοεπιθηλιακή υπερπλασία των ούλων και λευκοίδημα του στοματικού βλεννογόνου (Arvio P et al, 1999)

Ωτα. Ηπια έως μέτρια απώλεια της ακοής παρουσιάζει το 20% περίπου των ενηλίκων με AGU. Μπορεί να είναι αγώγιμη, νευροαισθητήρια ή μικτή και επιδεινώνεται από τις συχνές ωτικές λοιμώξεις.

Αλλες :

  • Μακροορχιδισμός (Chitayat D et al, 1988)
  • Αμηνόρροια και ολιγομηνόρροια (Autio S, 1972)

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Γαστρεντερικές

  • Βουβωνοκήλες/ομφαλοκήλες
  • Διάρροια
  • Ηπατομεγαλία
  • Σπληνομεγαλία

Δερματολογικές

  • Πάχυνση και ρυτίδωση δέρματος
  • Αγγειοκερατώματα
  • Ακμή
  • Δερματικό εξάνθημα παρόμοιο με acne rosacea

Καρδιαγγειακές

  • Βαλβιδοπάθειες
  • Μεγαλοκαρδία
  • Μυοκαρδιοπάθεια

Λοιμώξεις

  • Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις ώτων και ανώτερου αναπνευστικού

Μυοσκελετικές

  • Απουσία/υποπλασία μετωπιαίων και γναθιαίων κόλπων
  • Βλαισογωνία
  • Βραχυκεφαλία/μικροκεφαλία
  • Βραχυλαιμία/βραχυσωμία
  • Βράχυνση ωλένης
  • Κύφωση/σκολίωση
  • Μυική υποτονία
  • Πάχυνση του θόλου του κρανίου
  • Πλατυποδία
  • Πλατυσπονδυλία
  • Σπονδυλολίσθηση/σπονδυλόλυση
  • Τροπιδοειδής θώρακας
  • Υποπλασία οδοντοειδούς απόφυσης
  • Χαλάρωση των αρθρώσεων

Νευρολογικές

  • Διανοητική καθυστέρηση
  • Διαταραχές συμπεριφοράς/αυτισμός
  • Επιληπτικοί σπασμοί
  • Καθυστέρηση λόγου και γλωσσικής ανάπτυξης
  • Κατάθλιψη
  • Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
  • Τράχυνση φωνής
  • Υπερδραστηριότητα και συναισθηματική αστάθεια
  • Υποτονία

Οφθαλμικές

  • Καταράκτες
  • Φωτοφοβία

 Προσωπείο 

  • Ασυμμετρία κρανίου
  • Επικάνθιες πτυχές
  • Πλατειά και χαμηλή ρινική γέφυρα με αναστροφή των ρωθώνων
  • Προγναθισμός
  • Υπερτελορισμός
  • Τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου

 Στομ ατικές ανωμαλίες 

  • Αραιά μεσοδόντια διαστήματα/κακή σύγκλειση οδόντων
  • Διόγκωση της γλώσσας
  • Λευκοίδημα στοματικού βλεννογόνου
  • Μακρογλωσσία
  • Μακροστομία
  • Παχειά χείλη
  • Υπερτροφία ούλων

Αλλες

  • Μακρο-ορχιδισμός (περιστασιακά)
  • Απώλεια ακοής
  • Αμηνόρροια/ολιγομηνόρροια

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Ανωμαλία μεγέθους/σχήματος σπονδύλων/πλατυσπονδυλία
  • Ανωμαλίες των μετακαρπίων και μεταταρσίων οστών
  • Απουσία/ανωμαλία κερκίδας  
  • Λέπτυνση των επιφύσεων
  • Λέπτυνση του φλοιού των μακρών οστών και βράχυνση της περόνης
  • Πλατιά, υποπλαστικά μετακάρπια (Hreidarsson S et al, 1983)
  • Πύκνωση και πάχυνση των οστών του θόλου του κρανίου
  • Σπονδυλολίσθηση

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Το 5-20% των λεμφοκυττάρων του αίματος παρουσιάζουν κενοτόπια στο 75% των ασθενών.  Το 50% των ασθενών παρουσιάζει ήπια ουδετεροπενία και ελάττωση του χρόνου προθρομβίνης.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η οριστική διάγνωση γίνεται με την ανεύρεση μεγάλων ποσοτήτων ασπαρτυλγλυκοζαμίνης στα ούρα. Η τελική διάγνωση βασίζεται συνήθως στην εκτίμηση της δραστηριότητας της ασπαρτυγλυκοζαμινιδάσης στα λευκά αιμοσφαίρια ή σε ινοβλάστες. Προνεογνικά, η διάγνωση μπορεί να γίνει με την χρήση καλλιεργημένων αμνιακών κυττάρων ή με βιοψία χοριακών λαχνών (Aula P et al, 1989).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Βλεννολιπίδωση τύπου ΙΙ
  • Βλεννολιπίδωση τύπου ΙΙΙ
  • Βλεννοπολυσακκχαριδώσεις
  • Μαννοσίδωση
  • Νόσος Salla
  • Συγγενής σιαλίδωση

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχει οριστική θεραπεία της AGU. Σε μερικές περιπτώσεις έχει γίνει μεταμόσχευση μυελού των οστών (Arvio M et al, 2001)

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η νόσος έχει βραδεία κλινική διαδρομή και πολλοί ασθενείς επιβιώνουν μέχρι το 40ό έτος της ηλικίας.



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες