Ως αντιδραστική αρθρίτιδα (ReA) χαρακτηρίζεται η οξεία φλεγμονή των αρθρώσεων η οποία ακολουθεί λοιμώξεις αναπτυσσόμενες σε οποιαδήποτε περιοχή του σώματος και στην οποία λοιμώδεις μικρο-οργανισμοί δεν απομονώνονται στο αρθρικό υγρό, αν και, με την χρήση ειδικών μοριακών τεχνικών, μπορεί να ανευρεθεί γενετικό υλικό στις φλεγμαίνουσες αρθρώσεις. Στο παρόν κεφάλαιο, ο όρος «αντιδραστική αρθρίτιδα» απευθύνεται στις αρθρίτιδες τις συνδεόμενες με το HLA-B27, οι οποίες παραδοσιακά κατατάσσονται στην ομάδα των σπονδυλαρθροπαθειών και πυροδοτούνται από γεννητικές και εντερικές βακτηριδιακές λοιμώξεις.

Το σύνδρομο Reiter, το οποίο χαρακτηρίζεται από την κλασική τριάδα συμπτωμάτων «αρθρίτιδα, επιπεφυκίτιδα και ουρηθρίτιδα/τραχηλίτιδα», είναι κοινό παράδειγμα αντιδραστικής αρθρίτιδας. Πάντως, η ονομασία αυτή δεν χρησιμοποιείται πλέον στην ιατρική ορολογία και έχει αντικατασταθεί από τον όρο αντιδραστική αρθρίτιδα.

Η αντιδραστική αρθρίτιδα προσβάλλει συχνά την σπονδυλική στήλη (σπονδυλίτιδα), τις ιερολαγόνιες (ιερολαγονίτιδα) και τις περιφερικές αρθρώσεις, συνοδεύεται από εξω-αρθρικές εκδηλώσεις και σχετίζεται γενετικά με ορισμένα HLA-B27 αλλήλια.

Στις αντιδραστικές αρθρίτιδες περιλαμβάνεται ο οξύς ρευματικός πυρετός, η μεταστρεπτοκοκκική αντιδραστική αρθρίτιδα και η αρθρίτιδα η οποία ακολουθεί λοιμώξεις του ουροποιογεννητικού και του γαστρεντερικού σωλήνα από ειδικούς μικρο-οργανισμούς.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ  

Συχνότητα : Η επίπτωση της ReA διεθνώς είναι 1/1.000. Στη Σουηδία, η ετήσια συχνότητα της ReA υπολογίζεται σε 28/100.000 πληθυσμού και, σε συνδυασμό με την ΡΑ, αποτελεί το 45% της συχνότητας των αρθριτίδων διεθνώς (Soderlin MK et al, 2002).

Στον γενικό πληθυσμό, η συχνότητα της συνδεόμενης με ουροποιογεννητικές λοιμώξεις ReA ανέρχεται σε 4.6 έως 13/100.000 και της μεταδυσεντερικής ReA, σε 5-14/100.000 (Kvien TK et al, 1994). Η ετήσια συχνότητα της ReA της συνδεόμενης με λοίμωξη από καμπυλοβακτηρίδιο ανέρχεται σε 4.3/100.000 (Hannu T et al, 2002a).

Στα παιδιά, οι αντιδραστικές αρθρίτιδες φαίνεται ότι είναι από τα συχνότερα ρευματικά νοσήματα σ΄ολόκληρο τον κόσμο. Η συχνότητά τους σχετίζεται με την επίπτωση του HLA-B27 και πιθανώς με την συχνότητα των λοιμώξεων από αρθριτογόνα βακτηρίδια στον γενικό πληθυσμό.

Αντιδραστική αρθρίτιδα αναπτύσσει το 1% των πασχόντων από σεξουαλικά μεταδιδόμενες λοιμώξεις, το 2.4%, με λοιμώξεις από σιγκέλλα ή καμπυλοβακτηρίδιο, το 3.2%, με λοιμώξεις από σαλμονέλλα και έως 33% και 5-10% των ενηλίκων και παιδιών με λοίμωξη από υερσίνια, αντίστοιχα (Leino R et al, 1980; Keat A, 1983; Hoogkamp-Korstanje JA and Stolk-Engelaar VM, 1995).

Σύμφωνα με τα μητρώα 4 Παιδο-Ρευματολογικών Κλινικών στις ΗΠΑ (Denardo BA et al, 1994; Bowyer S and Roettcher P, 1996), τον Καναδά (Malleson PN et al, 1996) και την Αγγλία (Symmons DPM et al, 1996), η σχετική συχνότητα της ReA κυμαίνεται από 8.6-41.1%. Οι μεγάλες αυτές διαφορές στη συχνότητα οφείλονται πιθανώς στην αυστηρότητα των διαγνωστικών και ταξινομικών κριτηρίων που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες αυτές.

Φύλο : Η ReA η συνδεόμενη με ουροποιογεννητικές λοιμώξεις έχει προτίμηση στους άρρενες σε αναλογία 9:1 με τις θήλεις (Khan MA, 2002), ενώ στην μεταδυσεντερική ReA η αναλογία αρρένων/θήλεα είναι ισοδύναμη (1:1). Στις θήλεις, η διαφορά αυτή μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι τα ουρηθρικά συμπτώματα συχνά παραβλέπονται, ενώ στους άρρενες η χυμική απόκριση στα βακτηριδιακά αντιγόνα, ιδιαίτερα η σχετιζόμενη με την C. trachomatis, φαίνεται ότι είναι ανεπαρκής (Bas S et al, 2001).

Ηλικία : Οι αντιδραστικές αρθρίτιδες παρατηρούνται συχνότερα σε αγόρια ηλικίας 8-12 ετών, αν και η ηλικιακή και φυλετική κατανομή ποικίλλει ανάλογα με τον υπεύθυνο μικρο-οργανισμό. Στην Ιταλία, οι περισσότερες αντιδραστικές αρθρίτιδες από υερσίνια έχουν παρατηρηθεί μεταξύ 3_^ου-7_^ου έτους της ηλικίας, με ελαφρά υπεροχή των θηλέων (Taccetti G et al, 1994).

Οι εντερικές λοιμώξεις ευθύνονται για αντιδραστικές αρθρίτιδες σε όλες τις ηλικίες, αλλά οι αντιδραστικές αρθρίτιδες οι συνδεόμενες με χλαμυδιακές λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος είναι συχνότερες στην εφηβική ηλικία.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Η διάγνωση της ReA μπορεί να γίνει με βάση τα κριτήρια του 3^ου Διεθνούς Workshop για την Αντιδραστική Αρθρίτιδα, το 1995 (Third International Workshop on Reactive Arthritis) (Kingsley G and Sieper J, 1996) (ΠΙΝΑΚΑΣ 184).

ΠΙΝΑΚΑΣ 184

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ (ΒΕΡΟΛΙΝΟ, 1995)

Τυπική περιφερική αρθρίτιδα κυρίως των κάτω άκρων, ασύμμετρη ολιγοαρθρίτιδα, σε συνδυασμό με :

Ενδείξεις προηγηθείσας λοίμωξης : Εάν υπάρχει εξακριβωμένο ιστορικό διάρροιας ή ουρηθρίτιδας στη διάρκεια των προηγούμενων 4 εβδομάδων εργαστηριακή επιβεβαίωση είναι επιθυμητή, αλλ΄όχι απαραίτητη. Εάν η λοίμωξη δεν διαπιστώνεται κλινικά, πρέπει να επιβεβαιώνεται εργαστηριακά

  Κριτήρια αποκλεισμού : Αλλα, γνωστά, αίτια μονοαρθρίτιδας ή ολιγοαρθρίτιδας (διαφοροποιημένες σπονδυλαρθροπάθειες, σηπτική ή κρυσταλλογενής αρθρίτιδα, νόσος Lyme, στρεπτοκοκκική ReA).

(Τροποποιημένο από: Kingsley G, Sieper J. Third International Workshop on Reactive Arthritis. 23–26 September 1995, Berlin, Germany. Ann Rheum Dis 1996; 55:564–84).

Τα κριτήρια αυτά περιλαμβάνουν τυπική περιφερική αρθρίτιδα (κυρίως κάτω άκρων, ασύμμετρη ολιγοαρθρίτιδα), με/ή χωρίς φλεγμονή των ιερολαγονίων αρθρώσεων ή των τενόντων, και ενδείξεις λοίμωξης του ΓΕΣ ή του ουροποιογεννητικού συστήματος (ιστορικό διάρροιας ή ουρηθρίτιδας στην διάρκεια των προηγούμενων 4 εβδομάδων ή εργαστηριακή επιβεβαίωση της λοίμωξης από αρθριτογόνους μικρο-οργανισμούς, με την απουσία κλινικών εκδηλώσεων). Η αξία των κριτηρίων αυτών δεν έχει προσδιορισθεί, ιδιαίτερα όσον αφορά την αναδρομική διάγνωση της λοίμωξης.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Οι κύριοι παράγοντες οι οποίοι φαίνεται ότι συμβάλλουν στην αιτιοπαθογένεση της ReA είναι :

1. Το γενετικό υπόβαθρο
2. Η παρουσία βακτηριδίων ή βακτηριδιακών προϊόντων μέσα στις αρθρώσεις
3. Η αλληλεπίδραση βακτηριδίων – ξενιστή, και
4. Η τοπική ανοσοαπάντηση έναντι των βακτηριδίων αυτών.

ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ

Το HLA-B27, σε συνδυασμό με τις περισσότερες κλινικές εκδηλώσεις, συνδέει την ReA με την αρθρίτιδα την σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα (νεανική αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα). Το αλλήλιο αυτό είναι θετικό συνολικά στο 65-80% των ασθενών με ReA (Pott HG et al, 1988), στο 80-90% των ατόμων με λοιμώξεις από σιγκέλλα, 70-80% από υερσίνια, 40-50%, από χλαμύδια και 20-33%, από σαλμονέλλα. Πάντως, η συσχέτισή του με την ReA δεν είναι απόλυτη, δεδομένου ότι αντιδραστική αρθρίτιδα μπορεί να αναπτύξουν ακόμα και ασθενείς με αρνητικό HLA-B27 (Nicholls A, 1975).

Η συχνότητα του HLA-B27 στη νεανική ReA ποικίλλει σημαντικά. Σε μερικά παιδιά, ιδιαίτερα με ήπιους τύπους αντιδραστικής αρθρίτιδας συνδεόμενης με λοιμώξεις από υερσίνια, καμπυλοβακτηρίδιο και χλαμύδια, ή σε παιδιά με ρινοφαρυγγικές λοιμώξεις, η συχνότητά του HLA-B27 είναι παρόμοια με του γενικού πληθυσμού (Leino R et al, 1980; Johnsen K et al, 1983; Artamonov VA et al, 1991; Hoogkamp-Korstanje JA and Stolk-Engelaar VM, 1995). Μερικά παιδιά με μεταδυσεντερικό σύνδρομο Reiter και θετικό HLA-B27 είχαν σχετικό κίνδυνο 149 (Artamonov VA et al, 1991).

Παρά την μεγάλη του συχνότητα σε ασθενείς με ReA, ο ρόλος του HLA-B27 στην παθογένεση της αντιδραστικής αρθρίτιδας δεν έχει προσδιορισθεί (Wordsworth P, 1998; Ikeda M and Yu DT, 1998). Το HLA-B27 δεν προδιαθέτει στην ανάπτυξη λοίμωξης ή αντιδραστικής αρθρίτιδας, αλλά συνδέεται με μεγάλο κίνδυνο ανάπτυξης βαριάς και μακροχρόνιας ReA (Aho K et al, 1973).

Οι ασθενείς με το αλλήλιο αυτό έχουν μειωμένη ικανότητα εξόντωσης των βακτηριδίων και πιθανώς αυξημένη ενδοκυττάρια επιβίωση των παθογόνων μικρο-οργανισμών (Sigal LH, 2001). Οι ασθενείς με αντιδραστική αρθρίτιδα από υερσίνια και θετικό HLA-B27 παρουσιάζουν μεγαλύτερη απόκριση σε χημειοτακτικό ερέθισμα από HLA-B27-αρνητικούς ασθενείς (Leirisalo M et al, 1980), η οποία πιθανώς συμβάλλει στα εντονότερα φλεγμονώδη συμπτώματα στους φορείς του αλληλίου αυτού.

Η ελαττωματική αναδίπλωση του HLA-Β27 συνδέεται με ανώμαλο ενδομοριακό σχηματισμό δισουλφιδικού δεσμού (διμερισμός) στο ενδοπλασματικό δίκτυο, ένδειξη ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη παθογένεση των σπονδυλαρθροπαθειών (Dangoria NS et al, 2002). 

Εκτός από το HLA-B27, στους Μεξικανούς η ReA σχετίζεται με τα HLA-DR1 και HLA-B15. Στους ασθενείς αυτούς, το HLA-B27 συνδέεται με νεότερη ηλικία στην έναρξη και αυξημένη βαρύτητα της νόσου και το HLA-DR1, με μεγαλύτερη ηλικία στην έναρξη της νόσου (Vargas-Alarcon G et al, 2002).

Σε Φινλανδούς με ReA, κυρίως ενήλικες, έχει παρατηρηθεί αύξηση του αλληλίου c1 του TNF, ανεξάρτητα από το HLA-B27 (Tuokko J et al, 1998a).

Τα πολυμορφικά γονίδια TAP1 και TAP2 κωδικοποιούν υπο-ομάδες του μεταφορέα, ο οποίος παραδίδει πεπτίδια στα μόρια των HLA τάξης I. Επειδή οι πολυμορφισμοί των γονιδίων TAP επηρεάζουν την μεταφορά των πεπτιδίων, υποστηρίζεται ότι τα γονίδια ΤΑΡ τροποποιούν την ανοσιακή απάντηση. Ο TAP2J, ένας πολυμορφισμός των μεταφορέων συνδεόμενος με την παρουσίαση του αντιγόνου (TAP2), είναι συχνότερος σε Φινλανδούς με ReA και θετικό HLA-B27 (Tuokko J et al, 1998b). Κατ΄άλλους, οι πολυμορφισμοί του ΤΑΡ δεν παίζουν ρόλο στην παθογένεση της ReA (Westman P et al, 1995).

ΑΡΘΡΙΤΟΓΟΝΑ ΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ

Τα κλασικά βακτηρίδια τα οποία πυροδοτούν την ReA είναι Gram αρνητικά υποχρεωτικά ή δυνητικά ενδοκυττάρια αερόβια μικρόβια με εξωτερική μεμβράνη περιέχουσα λιποπολυσακχαρίδη. Τα μικρόβια αυτά είναι διεισδυτικά και προκαλούν πρωτοπαθή λοίμωξη του βλεννογόνου του ΓΕΣ (εντερικά παθογόνα) ή του ουροποιογεννητικού σωλήνα (C. Trachomatis).

Εντερικές λοιμώξεις. Στα παιδιά, οι εντερικές λοιμώξεις προηγούνται της αρθρίτιδας στο 80% των περιπτώσεων. Σε παιδιά με μεταδυσεντερικό σύνδρομο Reiter έχουν απομονωθεί διάφοροι εντερικοί παθογόνοι μικρο-οργανισμοί, όπως Shigella flexneri, Υersinia enterocolitica και Salmonella enteritidis, oranienburg και typhimurium.

Σε μερικές περιπτώσεις, η ReA συνδέεται με εντερικές λοιμώξεις από Giardia lamblia (Letts M et al, 1998), Cryptosporidium (Cron RQ and Sherry DD, 1995) και Clostridium difficile (Cron RQ and Gordon PV, 1997; Kocar IH et al, 1998). Σε μία μελέτη, το 50% περίπου των ασθενών με ReA συνδεόμενη με την τοξίνη Α του Clostridium difficile είχαν θετικό HLΑ-Β27 (Cron RQ and Gordon PV, 1997).

Στα παιδιά προεφηβικής ηλικίας, οι αντιδραστικές αρθρίτιδες οι συνδεόμενες με εντερικές λοιμώξεις από σαλμονέλλα, σιγκέλλα, υερσίνια και καμπυλοβακτηρίδιο είναι πολύ συχνότερες από τις συνδεόμενες με γεννητικές λοιμώξεις από χλαμύδια.

Ουροποιογεννητικές λοιμώξεις. Στο αρθρικό υγρό παιδιών με ReA έχει ανευρεθεί Chlamydia trachomatis (Rosenberg AM and Petty RE, 1979).

Αναπνευστικές λοιμώξεις. Η ReA συχνά ακολουθεί λοιμώξεις του αναπνευστικού από Mycoplasma pneumoniae (Cimolai N et al, 1989) ή Chlamydia pneumoniae (Hannu T et al, 1999). Σε μία Φινλανδική μελέτη, το 10% των ασθενών με ReA είχαν υψηλούς τίτλους αντισωμάτων έναντι του C. pneumoniae (Hannu T et al, 1999).

Ενδείξεις ύπαρξης χλαμυδίων στις αρθρώσεις. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχουν παρατηρηθεί διάφοροι τύποι χλαμυδίων στις αρθρώσεις ασθενών με ReA. Με in situ υβριδισμό έχει ανευρεθεί ειδικό DNA προερχόμενο πιθανώς από χλαμυδιακά κύτταρα (Taylor-Robinson D et al, 1992; Bas S et al, 1995) και, με ανάστροφη τρανσκριπτάση PCR (PT-PCR), χλαμυδιακό mRNA (Hammer M et al, 1992; Sigal LH, 2001). Το χλαμυδιακό DNA ανιχνεύεται συχνότερα στους υμενικούς ιστούς, παρά στο αρθρικό υγρό (Nanagara R et al, 1995; Branigan PJ et al, 1996).

Στον αρθρικό υμένα ασθενών με ReA έχει ανευρεθεί mRNA και rRNA της C. trachomatis με PT-PCR (Gerard HC et al, 1998).

Η C. trachomatis έχει επίσης ανευρεθεί με PCR στα κύτταρα του περιφερικού αίματος, αλλά όχι στον ορό, ασθενών με πρώιμη χλαμυδιακή ReA (Kuipers JG et al, 1998), ένδειξη ότι τα μονοκύτταρα παίζουν τον ρόλο μεταφορέα των χλαμυδίων από το γεννητικό επιθήλιο στον αρθρικό υμένα (Nanagara R et al, 1995).

Στις αρθρώσεις ασθενών με ReA, το χλαμυδιακό DNA δεν σχετίζεται με την ανοσιακή απάντηση (Sieper J et al, 1999), ένδειξη ότι η εξασθένηση της Τ-κυτταρικής απάντησης συμβάλλει στην επιμονή των βακτηριδίων. Στον αρθρικό υμένα δεν έχει παρατηρηθεί μεταγραφή της Omp1, της κύριας πρωτεΐνης της εξωτερικής μεμβράνης των χλαμυδίων, η οποία είναι ο κύριος στόχος της χυμικής ανοσιακής απόκρισης, αλλά και άλλων χλαμυδιακών πρωτεϊνών, π.χ. HSP60 (Gerard HC et al, 1998).

Ενδείξεις εντερικών παθογόνων στις αρθρώσεις. Οι καλλιέργειες υμενικών ιστών ή αρθρικού υγρού από αρθρώσεις ασθενών με ReA συνήθως δεν αποκαλύπτουν υερσίνια ή σαλμονέλλα (Granfors K et al, 1989; Granfors K et al, 1990; Hammer M et al, 1990).

Παρόμοια, στις φλεγμαίνουσες αρθρώσεις ασθενών με ReA, DNA υερσίνια, σιγκέλλας ή καμπυλοβακτηριδίου σπάνια ανευρίσκεται (Sibilia J and Limbach FX, 2002), ενώ DNA σαλμονέλλας δεν έχει απομονωθεί (Nikkari S et al, 1992). Πάντως, στα κύτταρα του αρθρικού υγρού ή του υμένα έχει ανευρεθεί DNA ή RNA μερικών βακτηριδιακών στελεχών όπως Chlamydia sp, Salmonella sp, Shigella sp και Campylobacter sp, με PCR (Hussein A, 1987; Braun J et al, 1997; Pacheco-Tena C et al, 2001; Cuchacovich R et al, 2002; Cox CJ et al, 2003).

Στο αρθρικό υγρό και τον αρθρικό υμένα ασθενών με ReA, με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους έχουν ανευρεθεί αντιγόνα της Y. enterocolitica, S. enterica serovar Enteritidis και S. enterica serovar Typhimurium (Granfors K et al, 1989; Hammer M et al, 1990). Ακόμα, στις αρθρώσεις ασθενών με ReA έχει ανευρεθεί λιποπολυσακχαρίδη LPS της υερσίνιας, σαλμονέλλας και σιγκέλλας (Granfors K et al, 1989; Granfors K et al, 1990; Granfors K et al, 1992) και της C. trachomatis (Jendro MC et al, 2000), όπως και πρωτεΐνη YadA (Hammer M et al, 1990) και 61-kDa HSP (Granfors K et al, 1998) της υερσίνιας.

Λιποπολυσακχαρίδη και HSP της υερσίνια έχει εντοπισθεί ακόμα και μετά από 4 χρόνια στο αρθρικό υγρό και τα κύτταρα του περιφερικού αίματος ασθενών με αντιδραστική αρθρίτιδα (Granfors K et al, 1998). Ακόμα, λιποπολυσακχαρίδη σαλμονέλλας έχει ανευρεθεί στους υμενικούς ιστούς 2 χρόνια μετά την έναρξη της λοίμωξης (Granfors K et al, 1990).

Εμμεση απόδειξη της εμμονής της σαλμονέλλας στον ξενιστή, είναι η ανεύρεση, επί πολλούς μήνες, αντισωμάτων σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό των ασθενών με ReA, ενώ οι συγκεντρώσεις των αντισωμάτων ελαττώνονται σε ασθενείς με σαλμονέλλωση, αλλά χωρίς αρθρίτιδα (Maki-Ikola O et al, 1991).

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Σε ασθενείς με ReA από C. trachomatis, μεγαλύτερος αριθμός αντιγόνων της C. trachomatis αναγνωρίζεται από την IgG του αρθρικού υγρού, η οποία συνδέεται ισχυρότερα με την πρωτεΐνη 2 της εξωτερικής μεμβράνης (OMP2) (Bas S et al, 2001). Το εύρημα αυτό δείχνει ότι η ενδαρθρική παραγωγή IgG και η OMP2 μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεση της ReA της συνδεόμενης με C. trachomatis.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ

Ο μικροδορυφορικός πολυμορφισμός της IL10.G12 συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ReA, ενώ ο πολυμορφισμός της IL10.G8 είναι δείκτης χρονιότητας της νόσου (Kaluza W et al, 2001). Η αύξηση των επιπέδων της IL-10 και των κυττάρων των εκκρινόντων TGF-b στον υμένα ασθενών με ReA, συγκριτικά με ΡΑ, είναι ένδειξη ανεπαρκούς εξόντωσης των βακτηριδίων στις αρθρώσεις, η οποία συντελεί στην διαιώνιση της αρθρίτιδας (Appel H et al, 2004).

Στην οξεία φάση της αρθρίτιδας έχει παρατηρηθεί διαταραχή της ισορροπίας στην παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα μονοπύρηνα του περιφερικού αίματος (χαμηλή παραγωγή TNF) (Braun J et al, 1999; Butrimiene I et al, 2004).

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΘΕΡΜΙΚΟΥ STRESS ΚΑΙ ΠΕΠΤΙΔΟΓΛΥΚΑΝΕΣ

Οι πρωτείνες θερμικού stress και οι βακτηριδιακές πεπτιδογλυκάνες μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεση της ReA. Σε ασθενείς με νεανική χρόνια αρθρίτιδα, ιδιαίτερα με ολιγοαρθρικό τύπο, έχουν παρατηρηθεί σημαντικές Τ-κυτταρικές αποκρίσεις του αρθρικού υμένα σε εντερικούς μικρο-οργανισμούς και στην HSP60, παρόμοιες με τις παρατηρούμενες σε HLA-B27-θετικούς ασθενείς με αντιδραστική αρθρίτιδα (Life P et al, 1993).

Θεωρία αρθριτογόνου πεπτιδίου. Η άποψη αυτή υποστηρίζει ότι η αντιδραστική αρθρίτιδα πυροδοτείται από μία Τ-κυτταρική απάντηση σε ειδικά αντιγονικά πεπτίδια προερχόμενα από τα αιτιοπαθογόνα βακτηρίδια και ότι στη συνέχεια τα Τ-λεμφοκύτταρα αυτά αντιδρούν σταυροειδώς με πεπτίδια προερχόμενα από αυτοαντιγόνα (Granfors K et al, 2002). Ορισμένα βακτηρίδια έχουν συστατικά τα οποία διαθέτουν ισχυρή ομολογία με τις πρωτεΐνες του ξενιστή (π.χ. YopH της Y. pseudotuberculosis και CD45).

Η μοριακή αυτή μίμηση μπορεί να δώσει γένεση σε ανοχή σε μερικά μικρόβια, τα οποία μπορεί με τον τρόπο αυτό να δραπετεύσουν από το ανοσιακό σύστημα του ξενιστή. Από την άλλη μεριά, η μοριακή μίμηση μπορεί να ερμηνευθεί διαφορετικά από τον ξενιστή, δεδομένου ότι η ομολογία μεταξύ του βακτηριδιακού αυτού συστατικού και ενός αντιγόνου της αρθρικής κοιλότητας μπορεί να οδηγήσει σε «αυτοάνοση» υμενίτιδα (Sibilia J and Limbach FX, 2002).

Θεωρία ανομοιογενούς πεπτιδίου. Σύμφωνα με την θεωρία αυτή, πεπτίδια προερχόμενα από το μόριο HLA-B27 παρουσιάζονται από τα μόρια MHC τάξης ΙΙ σε CD4+ κύτταρα ενεργοποιηθέντα από βακτηριδιακά αντιγόνα (Jacobs AG, 1961; Davenport MP, 1995; Sieper J and Braun J, 1995). Tα πεπτίδια αυτά μπορεί να προκαλέσουν μία CD4 θετική απάντηση, η οποία στη συνέχεια αντιδρά σταυροειδώς με πεπτίδια HLA-B27. Πάντως, η θεωρία αυτή αντικρούεται από μελέτες σε διαγονιδιακούς ποντικούς (Khare SD et al, 1998a) και το μόριο B27, αυτό καθαυτό, έχει την ικανότητα να συνδέει αυτοπεπτίδια και να τα παρουσιάζει στα CD8 κύτταρα (Scofield RH et al, 1995).

Η παρουσίαση των αυτοπεπτιδίων των προερχόμενων από το HLA-B27 δεν φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση των SpA, δοθέντος ότι τα αυτοπεπτίδια αυτά παρουσιάζονται φυσιολογικά από διάφορους υπότυπους του HLA-B27 (García F et al, 1997).

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ - ΞΕΝΙΣΤΗ

Στην ReA, η αρθρική φλεγμονή αναπτύσσεται μετά τις εκλυτικές λοιμώξεις και οι αιτιολογικοί παράγοντες δεν απομονώνονται στην περιοχή της φλεγμονής. Πάντως, με ανοσοφθορισμό, ανοσοαποτύπωση και PCR και στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχουν ανευρεθεί διάφορα βακτηριδιακά προϊόντα (DNA, RNA, λιπολυσακχαρίδες) στα πολυμορφοπύρηνα του αρθρικού υγρού και τα υμενοκύτταρα ασθενών με ReA (Schumacher HR et al, 1988 ; Granfors K et al, 1989; Hammer M et al, 1990; Granfors K et al, 1990; Taylor-Robinson D et al, 1992; Braun J et al, 1997; Pacheco-Tena C et al, 2001; Cuchacovich R et al, 2002; Cox CJ et al, 2003).

Τα αρθριτογόνα βακτηρίδια εισδύουν στον βλεννογόνο και αναπαράγονται στα πολυμορφοπύρηνα και τα μακροφάγα (Granfors K, 1992; Wuorela M and Granfors K, 1998). Στη συνέχεια, λόγω αυξημένης διαπερατότητας, διέρχονται μέσω της επιθηλιακής στιβάδας του εντέρου, εισέρχονται στο ΔΕΣ και ενεργοποιούν το ανοσιακό σύστημα. Η μετανάστευση των βακτηριδίων και των προϊόντων τους από τους βλεννογόνους στις αρθρώσεις είναι πολύπλοκη διαδικασία και περιλαμβάνει μόρια προσκόλλησης στα φαγοκύτταρα.

Στους ασθενείς με ReA και θετικό HLA-B27, η χημειοτακτική απάντηση των ουδετεροφίλων είναι αυξημένη, ενώ η ικανότητα εξόντωσης των αρθριτογόνων μικρο-οργανισμών, ελαττωμένη (Leirisalo M et al, 1980; Granfors K et al, 1988).

Μελέτες σε murine ινοβλάστες επιμολυνθέντες με HLA-Β27 δείχνουν ότι η έκφραση του αντιγόνου αυτού αναστέλλει την είσδυση των αρθριτογόνων βακτηριδίων (Kapasi K and Inman RD, 1992; Kapasi K and Inman RD, 1994). Το φαινόμενο αυτό δεν έχει αναπαραχθεί σε ανθρώπινα κύτταρα (Huppertz H-I and Heesemann J, 1996; Laitio P et al, 1997; Ortiz -Alvarez O et al, 1998), αν και η παραμονή του μικρο-οργανισμού μέσα στα κύτταρα παρατείνεται σε κύτταρα τα οποία εκφράζουν HLA-Β27 (Granfors K, 1998).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Τα κύρια αρθριτογόνα βακτηρίδια (υερσίνια, σιγκέλλα, καμπυλοβακτηρίδιο και σαλμονέλλα) μοιράζονται πολλές κοινές εκδηλώσεις :

• Είναι υποχρεωτικά ή δυνητικά ενδοκυττάρια
• Είναι αερόβια (το καμπυλοβακτηρίδιο είναι μικρο-αερόφιλο) και gram (-)
• Η εξωτερική τους μεμβράνη περιέχει λιποπολυσακχαρίδη
• Είναι διεισδυτικά και μολύνουν τον ΓΕΣ, προκαλώντας τοπική εντερική φλεγμονή
• Μεταφέρονται όλα από τον εντερικό βλεννογόνο στις αρθρώσεις με τα μονοκύτταρα

Ο λόγος της εκλεκτικής εντόπισης της ReA σε συγκεκριμένες αρθρώσεις, συνήθως των κάτω άκρων, δεν είναι γνωστός, αλλά πιθανώς σχετίζεται με την έξοδο των κυκλοφορούντων μονοπυρήνων κυττάρων σε περιοχές φλεγμονής. Ακόμα, μπορεί να υποβόσκει ήπια φλεγμονή στις επανειλημμένα μικροτραυματιζόμενες αρθρώσεις των κάτω άκρων, οι οποίες φέρουν το βάρος του σώματος.

Η ReA χαρακτηρίζεται κλινικά από οξεία, ασύμμετρη ολιγοαρθρίτιδα συνδεόμενη με ενθεσίτιδα και εξω-αρθρικές εκδηλώσεις, όπως ουρηθρίτιδα, δερματικά εξανθήματα και επιπεφυκίτιδα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της λοίμωξης προηγούνται των μυοσκελετικών (αρθρίτιδα, ενθεσίτιδα) ή εξω-αρθρικών εκδηλώσεων της νόσου (είτε μεμονωμένα, είτε σε συνδυασμό) κατά 1-4 εβδομάδες.

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Τα μυοσκελετικά συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως 2-4 εβδομάδες μετά την γαστρεντερική ή ουροποιογεννητική λοίμωξη. Όταν εμφανισθούν οι αρθρικές εκδηλώσεις, η λοίμωξη συνήθως έχει υποχωρήσει ή υφεθεί, γι΄αυτό και ο μικρο-οργανισμός δεν καλλιεργείται στα κόπρανα/ουρηθρικό έκκριμα.

Αρθραλγίες. Μπορεί να προηγούνται της αρθρίτιδας κατά ποικίλα χρονικά διαστήματα.

Ενθεσίτιδα. Μπορεί να είναι μεμονωμένη ή να συνδυάζεται με αρθρίτιδα, τενοντοελυτρίτιδα ή θυλακίτιδα. Η φλεγμονή της κατάφυσης του Αχίλλειου τένοντα και της πελματιαίας απονεύρωσης προκαλεί συχνά έντονη πτερναλγία. Άλλες ενθεσοπαθικές περιοχές είναι τα ισχιακά κυρτώματα, οι λαγόνιες ακρολοφίες, τα κνημιαία κυρτώματα και οι πλευρές (Sholkoff SD et al, 1971).

Αρθρίτιδα. Μπορεί να ακολουθεί λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, του ΓΕΣ ή του ουροποιογεννητικού. Παρουσιάζεται συνήθως τελευταία, μετά την ραγοειδίτιδα. Είναι συνήθως οξεία και έντονη, μερικές φορές με υπερκείμενο ερύθημα, και πολύ επώδυνη, γι΄αυτό και προκαλεί δυσκολία στη βάδιση και κλινικά δύσκολα διαχωρίζεται από την οξεία σηπτική αρθρίτιδα.

Ο πόνος της αρθρίτιδας είναι συνήθως δυσανάλογος με τα κλινικά ευρήματα. Συνήθως αναπτύσσεται σημαντική αρθρική συλλογή, αλλά υπερπλαστική υμενίτιδα είναι ασυνήθιστη. Ενίοτε προκαλεί ήπιο έως μέτριο αρθρικό πόνο και διόγκωση των αρθρώσεων σε διάστημα μερικών εβδομάδων (Rosenberg AM and Petty RE, 1979; Leino R et al, 1980; Taccetti G et al, 1994; Kanakoudi-Tsakalidou F et al, 1998).

Προσβάλλονται τυπικά οι μεγάλες αρθρώσεις των κάτω άκρων, ιδίως τα γόνατα, οι ποδοκνημικές και οι αρθρώσεις των ποδιών. Συχνά προσβάλλονται ταυτόχρονα πολλές αρθρώσεις.

Σε ασθενείς με ReA συνδεόμενη με λοίμωξη από υερσίνια και σαλμονέλλα μπορεί επίσης να προσβληθούν και οι μικρές αρθρώσεις των χεριών (Rosenberg AM and Petty RE, 1979; Leino R et al, 1980; Carroll WL et al, 1981; Iakovleva AA et al, 1989; Jezequel C et al, 1991; Taccetti G et al, 1994; Kanakoudi -Tsakalidou F et al, 1998), ιδιαίτερα οι άπω φαλαγγοφαλαγγικές αρθρώσεις.

Στις ΜΤΦ και ΕΜΦ και τις άπω φαλαγγοφαλαγγικές αρθρώσεις των ποδιών, η αρθρίτιδα μπορεί να δώσει την εικόνα διάχυτης διόγκωσης της φάλαγγας (δακτυλίτιδα) (δάκτυλο «λουκάνικο»), προσβάλλοντας 2-3 αρθρώσεις μιας ή περισσότερων φαλάγγων, σε συνδυασμό με τενοντοελυτρίτιδα και θυλακίτιδα. Η δακτυλίτιδα είναι αποτέλεσμα φλεγμονής της αρθρικής κάψας και των περιαρθρικών σχηματισμών (Khan MA and Sieper J, 2005).

Εκτός από τις περιφερικές αρθρώσεις και τις ενθέσεις, συχνά προσβάλλεται και ο αξονικός σκελετός, προκαλώντας πόνο στη σπονδυλική στήλη και τις ιερολαγόνιες, δυσκαμψία και περιορισμό της κινητικότητας της ΟΜΣΣ και της ΑΜΣΣ. Περίπου 50% των ασθενών με αντιδραστική αρθρίτιδα έχουν χαμηλή οσφυαλγία ή πόνο στο γλουτό λόγω ιερολαγονίτιδας, η οποία μπορεί να αποδοθεί σε ισχιαλγία (Hill Gaston JS and Lillicrap MS, 2003). Στη ReA, η ιερολαγονίτιδα είναι ετερόπλευρη, ενώ στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αμφοτερόπλευρη. 

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Πυρετός, απώλεια βάρους, κόπωση και μυϊκή αδυναμία. Οι εκδηλώσεις αυτές παρατηρούνται στη διάρκεια της ενεργότητας της νόσου και μπορεί να συνοδεύονται από πολυαρθραλγίες, μυαλγίες και δυσκαμψία των περιφερικών αρθρώσεων και του αξονικού σκελετού.

Μυοκαρδίτιδα και περικαρδίτιδα. Εχουν αναφερθεί στην διάρκεια της δραστηριότητας της νόσου σε παιδιά με ReA από Salmonella enteritidis (Huppertz HI and Sandhage K, 1994).

Η φλεγμονή της καρδιάς και των στεφανιαίων αγγείων μπορεί να οδηγήσει σε παλινδρόμηση της αορτής. Η φλεγμονή της αορτής ιστοπαθολογικά δύσκολα διακρίνεται από την συφιλιδική αορτίτιδα (Hoogland YT et al, 1994) και μπορεί να συνοδευθεί από σοβαρές διαταραχές του συστήματος αγωγιμότητας και, λιγότερο συχνά, παλινδρόμηση της μιτροειδούς (Bergfeldt L, 1997).

Η μυοκαρδίτιδα συνοδεύεται από ασυμπτωματικές διαταραχές της αγωγιμότητας του κολποκοιλιακού (AV) κόμβου (Weinberger HW et al, 1962) στο 5-14% των ασθενών με ReA. Πρώτου βαθμού AV αποκλεισμός είναι συχνότερος, αλλά μπορεί να μεταπέσει σε 2_^ου βαθμού, ακόμα και σε πλήρη καρδιακό αποκλεισμό (Colmegna I et al, 2004).

ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Οι βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις συνήθως συμβαδίζουν με την δραστηριότητα της περιφερικής αρθρίτιδας.

Έλκη στοματικού βλεννογόνου και υπερώας. Είναι αβαθή και ανώδυνα, γι΄ αυτό και συχνά διαφεύγουν της προσοχής.

Αφθώδης στοματίτιδα (ενίοτε).

Ουρηθρίτιδα και τραχηλίτιδα. Είναι σπάνιες εκδηλώσεις. Παρατηρούνται συχνότερα σε εφήβους με μετασεξουαλική ReA από χλαμύδια, αλλά και άλλους μικρο-οργανισμούς (Rosenberg AM and Petty RE, 1979). Είναι συνήθως ήπιες και στα κορίτσια συνήθως ασυμπτωματικές, γι΄αυτό και διαπιστώνονται μόνον από την ύπαρξη στείρας πυουρίας.

Οζώδες ερύθημα. Παρατηρείται σε παιδιά με ReA συνδεόμενη με υερσίνια.

Βλεννορραγική κερατοδερμία και γυροειδής βαλανίτιδα. Παρατηρούνται σε ασθενείς με/ή χωρίς στίγματα συνδρόμου Reiter (Rosenberg AM and Petty RE, 1979; Iakovleva AA et al, 1989; Zivony D et al, 1998; Rudwaleit M et al, 2001).

Η βλεννορραγική κερατοδερμία χαρακτηρίζεται από υπερκερατωσικές αλλοιώσεις εντοπιζόμενες συνήθως στα πέλματα και τις παλάμες. Αρχικά παρουσιάζονται ως διαυγείς φυσαλίδες σε ερυθηματώδη βάση, οι οποίες εξελίσσονται σε οζίδια, παρουσιάζουν επίπαγο και οι γειτονικές αλλοιώσεις συγκεντρώνονται σε ομάδες (Hill Gaston JS and Lillicrap MS, 2003). Οι αλλοιώσεις αυτές κλινικά και ιστολογικά, διακρίνονται πολύ δύσκολα από φλυκταινώδη ψωρίαση.

Αλλοιώσεις των ονύχων παρόμοιες με ψωριασικές παρατηρούνται έως το 15% των ασθενών με ReA. Αντίστοιχα, η ψωριασική αρθρίτιδα δύσκολα διαχωρίζεται από τις αρθρικές και δερματικές εκδηλώσεις της ReA.

Η γυροειδής βαλανίτιδα συνίσταται σε ανώδυνο, αβαθές ερυθηματώδες έλκος της κεφαλής του πέους, παρατηρούμενο έως 25% των αρρένων. Σε περιτομηθέντες ασθενείς είναι ξηρό, παρόμοιο με πλάκα και υπερκερατωσικό, υποδυόμενο ψωρίαση ή κερατοδερμία. Στους μη περιτομηθέντες άρρενες είναι τυπικά υγρό και αβαθές και περιβάλλει το στόμιο της ουρήθρας.

Επιφανειακά, συνήθως ανώδυνα, στοματικά έλκη εμφανίζει το 5-15% περίπου των ασθενών με ReA. Τα έλκη εντοπίζονται συνήθως στην σκληρά υπερώα ή την γλώσσα, αλλά και στην μαλθακή υπερώα, τα ούλα και τις παρειές (Arnett FC, 1987).

ΟΦΘΑΛΜΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Επιπεφυκίτιδα. Είναι μία από τις εκδηλώσεις του συνδρόμου Reiter και υπάρχει στα 2/3 περίπου των ασθενών στην έναρξη της νόσου. Παρατηρείται συχνότερα στους άρρενες, σε αναλογία 1.3:1 με τα θήλεα. Είναι συνήθως ετερόπλευρη και παρατηρείται πρώιμα στη διαδρομή της νόσου, τυπικά μετά την ουρηθρίτιδα. Είναι συχνότερη σε ασθενείς με σεξουαλικά επίκτητη και μετά από λοίμωξη από Shigella, παρά σε ασθενείς με άλλες μεταδυσεντερικές ReA (Monnet D et al, 2004).Σε ασθενείς με αντιδραστική αρθρίτιδα από υερσίνια μπορεί να είναι πυώδης και σοβαρή (Saari KM et al, 1986). Η χρόνια οφθαλμική φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική βλάβη του οφθαλμού και απώλεια της όρασης (Khan MA and Sieper J, 2005).

Οξεία ιριδοκυκλίτιδα. Χαρακτηρίζεται από φαινόμενο Tyndall και κύτταρα στο υγρό του πρόσθιου θαλάμου, μικρά καθιζήματα στον κερατοειδή, κύτταρα στον υαλοειδή και περιστασιακά ινιδώδη εξιδρώματα, οπίσθιες συνέχειες και οίδημα της ωχράς κηλίδας του αμφιβληστροειδούς. 

Οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα. Εχει περιγραφεί σε ασθενείς με ReA από Salmonella typhimurium (Fischel JD and Lipton J, 1996). Χαρακτηρίζεται από οξεία ετερόπλευρη φλεγμονή του πρόσθιου θαλάμου. Παρατηρείται στο 5% περίπου των ασθενών με ReA και εκδηλώνεται με οφθαλμικό πόνο, ερύθημα και φωτοφοβία. Εχει καλή πρόγνωση, αλλά, εάν δεν θεραπευθεί, μπορεί να οδηγήσει σε τύφλωση στο 11% των προσβληθέντων ασθενών (Monnet D et al, 2004).

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Διάρροια. Οφείλεται στη βακτηριδιακή λοίμωξη, αλλά μπορεί και να αποτελεί μέρος των γενικευμένων επεισοδίων βλεννογονίτιδας.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Μικρή πτώση Hb και Ht (στην πρώιμη φλεγμονώδη φάση)Μικρή λευκοκυττάρωση και ουδετεροφιλία (στην πρώιμη φλεγμονώδη φάση)
• Θρομβοκυττάρωση
• Αύξηση επιπέδων IgM, IgG και ενίοτε IgA στον ορό  Αύξηση ΤΚΕ και CRP. Τα επίπεδά τους σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου και μπορεί να παραμείνουν αυξημένα για μεγάλο χρονικό διάστημα
• Αυτοαντισώματα (π.χ. RF και ΑΝΑ) συνήθως απουσιάζουν. ANCA έχουν ανευρεθεί σε ασθενείς με ReA, αλλά δεν έχουν διαγνωστική αξία (Locht H et al, 1999).

Σε ασθενείς με σοβαρή νόσο, ιδιαίτερα με πολυαρθρίτιδα και πολυενθεσίτιδα, πυρετό, απώλεια βάρους, κόπωση, δερματίτιδα ή βλεννογονίτιδα, τα εργαστηριακά αυτά ευρήματα μπορεί να επιδεινωθούν. Ιδιαίτερα οι συγκεντρώσεις της Hb μπορεί να μειωθούν σε 8-10 gr/dl, τα αιμοπετάλια, να αυξηθούν >400.000 mm_³ και η ΤΚΕ, >100 mmHg.

ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Με εξαίρεση τις επιδημικές περιπτώσεις και μερικούς μεμονωμένους ασθενείς, η κλινική και εργαστηριακή επιβεβαίωση του εκλυτικού λοιμογόνου αιτίου είναι σχεδόν αδύνατη σε παιδιά με ReA.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΒΟΗΘΗΣΟΥΝ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Αντιγόνο ιστοσυμβατότητας B27. Μόνον 20% των ατόμων με θετικό HLA-B27 αναπτύσσει κάποτε οροαρνητική σπονδυλαρθροπάθεια, γι΄αυτό και το HLA-B27 έχει μικρή διαγνωστική ή θεραπευτική σημασία και δεν χρειάζεται να γίνεται, αν και μπορεί να έχει προγνωστική αξία.

Καλλιέργειες κοπράνων – ουρηθρικού εκκρίματος. Μπορεί να πιστοποιήσουν τους αιτιολογικούς μικρο-οργανισμούς, αλλά σπάνια είναι θετικές. Εάν γίνουν στη διάρκεια της λοίμωξης, μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση. Πάντως, αρνητικές καλλιέργειες δεν αποκλείουν την διάγνωση της αρθρίτιδας της συνδεόμενης με λοίμωξη.

Διάφοροι παθογόνοι μικρο-οργανισμοί, όπως π.χ. σαλμονέλλα, υερσίνια, σιγκέλλα και καμπυλοβακτηρίδιο, μπορεί να απομονωθούν στο έντερο στη διάρκεια διαρροϊκών επεισοδίων, ή να καλλιεργηθεί χλαμύδια στην ουρήθρα.

Η σαλμονέλλα και τα χλαμύδια, επειδή υπάρχουν και σε ασυμπτωματικούς φορείς, μπορεί περιστασιακά να καλλιεργηθούν σε περιπτώσεις αρθρίτιδας μη σχετιζόμενης άμεσα με τους μικρο-οργανισμούς αυτούς.

Μικροσκοπική εξέταση, καλλιέργεια και χρώση αρθρικού υγρού κατά gram. Πρέπει να γίνονται για να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο λοίμωξης ή κρυσταλλογενούς αρθροπάθειας και να αποφευχθεί αρθρική βλάβη και πιθανώς σηψαιμία. Η ανάλυση του αρθρικού υγρού επιτρέπει την διάκριση της ReA από την σηπτική αρθρίτιδα (Huppertz HI et al, 1995). Στη ReA, οι καλλιέργειες του αρθρικού υγρού είναι αρνητικές.

Αντισώματα έναντι αρθριτογόνων βακτηριδιακών αντιγόνων. Οι ασθενείς με ReA μπορεί να έχουν υψηλούς τίτλους αντισωμάτων έναντι αρθριτογόνων βακτηριδιακών αντιγόνων στον ορό (Kingsley G and Sieper J, 1996; Pacheco-Tena C et al, 1999).

Δοκιμασίες αιμοσυγκολλητίνης. Μπορεί να βοηθήσουν στην πιστοποίηση πρόσφατων λοιμώξεων από σαλμονέλλα ή υερσίνια (Rosenberg AM and Petty RE, 1979; Carroll WL et al, 1981; Jezequel C et al, 1991; Taccetti G et al, 1994; Kanakoudi-Tsakalidou F et al, 1998; Rudwaleit M et al, 2001).

Ενζυμική ανοσοδοκιμασία (ΕLISA) . Εχει ευαισθησία και ειδικότητα για τα κυκλοφορούντα IgA και IgM αντισώματα έναντι της σαλμονέλλας, της υερσίνιας και του καμπυλοβακτηριδίου. Τα επίπεδα των IgG αντισωμάτων μπορούν να χρησιμεύσουν στη διάγνωση, εάν μεταβάλλονται σημαντικά. Ο τίτλος των IgA μπορεί να αυξάνεται προοδευτικά.

Λεμφοϋπερπλαστικός προσδιορισμός (lymphoproliferation assay). Ο λεμφοϋπερπλαστικός προσδιορισμός σε κύτταρα του περιφερικού αίματος ή του αρθρικού υγρού μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση της ReA (Kingsley G and Sieper J, 1996; Pacheco-Tena C et al, 1999).

Ο ρόλος των παραπάνω δοκιμασιών στη διάγνωση της ReA είναι περιορισμένος.

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Στα πρώιμα στάδια της νόσου, οι απλές ακτινογραφίες είναι αρνητικές ή δείχνουν μη ειδικά ευρήματα (διόγκωση μαλακών μορίων, αρθρικές συλλογές, παρα-αρθρική οστεοπενία και, λιγότερο συχνά, ήπιες περιοστικές ανωμαλίες στις καταφύσεις των συνδέσμων) (Azouz EM and Duffy CM, 1995). Σε ορισμένες ανατομικές περιοχές, ιδιαίτερα τα πόδια, η οστεοπενία μπορεί να είναι εκτεταμένη και να προσβάλλει ολόκληρα τα οστά.

Υποχόνδριες κύστεις και οστικές διαβρώσεις. Σε βαρύτερες περιπτώσεις, μπορεί να παρατηρηθούν υποχόνδριες κύστεις, διαβρώσεις και ενίοτε εκτεταμένες καταστρεπτικές αλλοιώσεις των αρθρώσεων (ισχίων, ΕΜΦ και ΑΜΦ των χεριών και των ποδιών και, λιγότερο συχνά, των πηχεοκαρπικών), με ετερόπλευρη ή ασύμμετρη κατανομή. Οι αρθρικές διαβρώσεις μπορεί να σχετίζονται με ασυμπτωματική φλεγμονή του εντέρου (De Keyser F et al, 1998).

Ενθεσοπαθικές αλλοιώσεις. Διαβρώσεις, σημαντική οστική υπερπλασία, ασβεστώσεις και οστικές άκανθες μπορεί να παρατηρηθούν, ιδιαίτερα στην πρόσφυση της πελματιαίας περιτονίας στην πτέρνα, αλλά και στο σκαφοειδές οστούν, τον μείζονα τροχαντήρα και το ισχίο.

Περιοστίτιδα. Μπορεί να παρατηρηθεί κατά μήκος των ΜΚΦ, ΜΤΦ και των διαφύσεων των φαλάγγων.

Προσβολή ιερολαγονίων και ΣΣ. Η σφραγίδα της ReA είναι η ασύμμετρη ιερολαγονίτιδα, η οποία όμως, όπως και η προσβολή της ΣΣ, είναι σπάνια στα παιδιά.

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Απεικονίζει με μεγάλη ακρίβεια και ευκρίνεια τις περιφερικές και αξονικές αρθρώσεις και τις ενθέσεις (Lockie GN and Hunder GG, 1971).Μπορεί να δείξει ευρήματα χρόνιας ή οξείας ιερολαγονίτιδας στο ½ των παιδιών με αντιδραστικές αρθρίτιδες, αλλά χωρίς συμπτώματα από τις ιερολαγόνιες (Bollow M et al, 1998).

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ

Μπορεί να δείξει πάχυνση του υμενικού ελύτρου και των τενόντων και συγκέντρωση υγρού στο έλυτρο των τενόντων και τους θυλάκους.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Τα κριτήρια του Διεθνούς Workshop (ΠΙΝΑΚΑΣ 184, σελ. 496) μπορούν μεν να βοηθήσουν στη διάγνωση, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν γενικώς αποδεκτά διαγνωστικά ή ταξινομικά κριτήρια των ReA. Η διάγνωση της ReA βασίζεται στο ιστορικό, τα κλινικά ευρήματα και τον αποκλεισμό άλλων καταστάσεων με τις εργαστηριακές εξετάσεις.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Οι αντιδραστικές αρθρίτιδες πρέπει να διακρίνονται από άλλες αρθροπάθειες της παιδικής ηλικίας (ΠΙΝΑΚΑΣ 185). Πάντως, η διάκριση αυτή είναι συχνά δύσκολη, ιδιαίτερα όταν παρουσιάζονται με μονοαρθρίτιδα ή ολιγοαρθρίτιδα, δεδομένου ότι οι προηγηθείσες εντερικές ή ουροποιογεννητικές λοιμώξεις μπορεί να είναι ήπιες ή κλινικά ασυμπτωματικές ή υποχωρούν μετά την εμφάνιση της αρθρίτιδας.

Η μεγαλύτερη δυσκολία έγκειται στη διάκριση της ReA από λοιμώδη φλεγμονή της άρθρωσης ή από άλλα ρευματικά νοσήματα, τα οποία μοιράζονται κοινές εκδηλώσεις. Π.χ. η δακτυλίτιδα και οι δερματικές αλλοιώσεις, όπως η βλεννορραγική κερατοδερμία και οι αλλοιώσεις των ονύχων, μπορεί να δυσχεράνουν την διάκριση της ReA από την ψωριασική αρθρίτιδα.

Η διάκριση της ReA από τα νοσήματα αυτά γίνεται με βάση το ιστορικό (προηγηθείσα λοίμωξη εντέρου ή ουροποιογεννητικού), τις κλινικές εκδηλώσεις και τις παρακλινικές εξετάσεις. Εάν υπάρχει υποψία σηπτικής αρθρίτιδας, πρέπει να γίνεται θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά, μέχρις ότου η πιθανότητα αυτή αποκλεισθεί με βάση τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων, κυρίως των καλλιεργειών του αρθρικού υγρού ή/και του αίματος.

ΠΙΝΑΚΑΣ 185

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Λοιμώδεις αρθρίτιδες

• Γονοκοκκική αρθροπάθεια
• Ιογενείς αρθρίτιδες
• Μεταστρεπτοκοκκική αρθρίτιδα
• Νόσος Lyme
• Οξύς ρευματικός πυρετός
• Σηπτική αρθρίτιδα
• Φυματιώδης αρθρίτιδα

 Νοσήματα σχετιζόμενα πιθανώς με λοίμωξη

• Ευερέθιστο ισχίο ή τοξική υμενίτιδα του ισχίου
• Σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet
• Νόσος Kawasaki
• Σύνδρομο SAPHO

 «Ορθοπεδικά» σύνδρομα και σύνδρομα υπερβολικού πόνου

• «Αυξητικοί πόνοι»
• Νόσος Legg-Calve-Perthes
• Νόσος Osgood-Schlatter
• Σύνδρομα ιδιοπαθούς πόνου (ινομυαλγία, αλγοδυστροφία)

Άλλοι τύποι νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας

• Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
• Νόσος Crohn και ελκώδης κολίτιδα
• Σπονδυλαρθροπάθειες
• Ψωριασική αρθρίτιδα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Δεν υπάρχει ριζική θεραπεία για την ReA. Σκοπός της «θεραπείας» είναι η ανακούφιση από τα συμπτώματα και εξαρτάται από την βαρύτητά τους. Στα 2/3 των περιπτώσεων η ReA έχει αυτοπεριοριζόμενη διαδρομή και δεν χρειάζεται καμμιά, εκτός από την συμπτωματική, ειδική θεραπεία. Πάντως, το 30% των ασθενών αναπτύσσει χρόνια συμπτώματα και χρειάζεται θεραπεία [Rihl M and Kuipers JG, 2010].

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Τα ΜΣΑΦ (π.χ. ινδομεθακίνη, ναπροξένη, κ.ά.) είναι η βάση της θεραπεία της ReA [Rudwaleit M et al, 2000]. Οι ασθενείς που δεν ανέχονται τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ μπορoύν να θεραπευθούν με αναστολείς της COX- 2. Η ετρετινάτη/ασιτρετίνη βοηθά στη μείωση της δόσης των ΜΣΑΦ [Wu IB and Schwartz RA, 2008].

Η επιλογή του ΜΣΑΦ εξαρτάται από την ανταπόκριση του ασθενούς Η φαινυλοβουταζόνη μπορεί να είναι περισσότερο αποτελεσματική σε ασθενείς ανθεκτικούς σε άλλα ΜΣΑΦ.

Τα ΜΣΑΦ συνεχίζονται για ένα τουλάχιστον μήνα στις μέγιστες δόσεις πριν εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητά τους. Μπορεί να μειώσουν την βαρύτητα και συχνότητα των υποτροπών της οφθαλμικής φλεγμονής και βοηθούν στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών.

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται per os, ενδαρθρικά ή τοπικά (σε περιπτώσεις οφθαλμικής προσβολής).

Είναι ιδιαίτερα χρήσιμα σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά ή έχουν επιπλοκές στα ΜΣΑΦ. Χρησιμοποιείται πρεδνιζόνη αρχικά σε δόση 0.5-1 mg/kg/24ωρο, η οποία μειώνεται προοδευτικά, ανάλογα με την ανταπόκριση.

Τα τοπικά κορτικοστεροειδή και τα μυδριατικά χρησιμοποιούνται πρώιμα και επιθετικά, για να περιορισθεί η ιστική βλάβη. Μετά την ύφεση της φλεγμονής, η τοπική θεραπεία πρέπει να συνεχιζεται για αρκετές εβδομάδες, δεδομένου ότι η πρόωρη απόσυρση των τοπικών κορτικοστεροειδών γενικά συνοδεύεται από υποτροπή της φλεγμονής.

Τα κερατολυτικά ή τοπικά κορτικοστεροειδή μπορεί να βελτιώσουν τις δερματικές αλλοιώσεις. Τα τοπικά κορτικοστεροειδή είναι χρήσιμα στην ιριδοκυκλίτιδα.

Οι ενδαρθρικές εγχύσεις κορτικοστεροειδών ανακουφίζουν μακροχρόνια τον άρρωστο και τον βοηθούν να αποφύγει την συστηματική κορτικοειδοθεραπεία. Οι εγχύσεις μπορεί να γίνουν και μέσα στις ιερολαγόνιες, κάτω από φθοριοσκοπική καθοδήγηση [Maugars Y et al, 1992].

Τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDS)

Οι ασθενείς που δεν έχουν ανακούφιση μετά από 1 μήνα θεραπείας ή έχουν αντενδείξεις στα ΜΣΑΦ μπορούν να θεραπευθούν με σουλφασαλαζίνη ή μεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς που ανθίστανται στη σουλφασαλαζίνη μπορεί να ανταποκριθούν στη μεθοτρεξάτη [Nanke Y et al, 2010].

Μπορεί να βελτιώσει μερικούς ασθενείς. Εχει ενδιαφέρον στην ReA, γιατί πολλοί ασθενείς με ReA έχουν κλινική ή υποκλινική φλεγμονή του εντέρου.

Σε μία μελέτη ασθενών με σπονδυλαρθροπάθειες, αυτοί που θεραπεύθηκαν με σουλφασαλαζίνη για περιφερική αρθρίτιδα είχαν ανταπόκριση 62.3%, συγκριτικά με 47.7% στην ομάδα του πλασέμπο [Clegg DO et al, 1996].

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νόσο παρόμοια με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Εχουν χρησιμοποιηθεί στην ReA, αλλά δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες  [Calin A, 1986; Bravo G et al, 1992]. Οι ασθενείς με ReA που πάσχουν από λοίμωξη από HIVή AIDS δεν πρέπει να θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη ή άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Αντιβιοτικά

Η αντιβιοτική θεραπεία ενδείνυται σε ασθενείς με τραχηλίτιδα ή ουρηθρίτιδα, αλλά όχι με μεταδυσεντερική ReA. Σε ασθενείς με ReA οφειλόμενη σε χλαμύδια η μακροχρόνια συνδυασμένη αντιβιοτική αγωγή μπορεί να είναι αποτελεσματική [Carter JD and Hudson AP, 2010].

Τα αντιβιοτικά, μολονότι η ReA φαίνεται ότι πυροδοτείται από λοιμώξεις, δεν μεταβάλλουν την πορεία της νόσου, ακόμα και εάν έχει απομονωθεί ο υποτιθέμενος αιτιοπαθογόνος μικρο-οργανισμός. Στις περιπτώσεις αυτές, τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της υποκείμενης λοίμωξης, αλλά ειδικές θεραπευτικές οδηγίες για την χρήση τους στην ReA δεν υπάρχουν.

Σε ασθενείς με ReA οφειλόμενη σε χλαμύδια, η κατάλληλη θεραπεία της οξείας ουροποιογεννητικής λοίμωξης μπορεί να προλάβει την εμφάνιση της ReA και η θεραπεία της οξείας ReA με τετρακυκλίνη για 3 μήνες περιορίζει την διάρκεια της νόσου.

Η μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα και άλλες λοιμώξεις θεραπεύονται με συστηματικά αντιβιοτικά. Η ουρηθρίτιδα και η τραχηλίτιδα θεραπεύονται συνήθως με αντιοβιοτκά, όχι όμως και η διάρροια.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η αντιβιοτική θεραπεία ωφελεί την εντεροπαθητική ή χρόνια ReA.

Σε μία μελέτη εμείωσε σημαντικά την διάρκεια της νόσου σε ασθενείς με ReAοφειλόμενη σε χλαμύδια [Lauhio A et al, 1991] 

Αζιθρομυκίνη ή δοξυκυκλίνη σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη (σε ασθενείς με ReA οφειλόμενη σε χλαμυδιακή λοίμωξη) [Carter JD et al, 2009].

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Αντι-TNF-a παράγοντες

Οι αντι-TNF παράγοντες (ετανερσέπτη και ινφλιξιμάμπη) είναι αποτελεσματικοί στην ReA και βοηθούν στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών [Aksu K et al, 2006; Schafranski MD, 2010; Gill H and Majithia V, 2008; Abdelmoula LC et al, 2008; Meyer A et al, 2011].

Ενδείκνυνται σε ασθενείς ανθεκτικούς στα ΜΣΑΦ και τα DMARDS, αλλά συνδέονται με σοβαρές λοιμώξεις και σοβαρή σπειραματονεφρίτιδα.

Αναστολείς ιντερλευκίνης - 6

Η τοσιλιζουμάμπη μπορεί να βελτιώσει περιπτώσεις ανθεκτικές στην συμβατική θεραπεία ή στους αντι-TNF παράγοντες [Tanaka T et al, 2009].

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ

Αρθρίτιδα και ενθεσίτιδα

Η αρθρίτιδα θεραπεύεται με ασπιρίνη ή παραδοσιακά ΜΣΑΦ (π.χ. ινδομεθακίνη, ναπροξένη).

Σε σοβαρές περιπτώσεις σουλφασαλαζίνη, μεθοτρεξάτη, ετρετινάτη, κετοκοναζόλη ή αζαθειοπρίνη και ενδαρθρικές εγχύσεις κορτικοστεροειδών.

Σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή σε ασθενείς με αντιδραστική αρθρίτιδα συνδεόμενη με λοίμωξη από HIV η ινφλιξιμάμπη έχει δειχθεί αποτελεσματική [Gill H and Mjithia V, 2008]. 

Ανάλογα με τα αποτελέσματα των καλλιεργειών, βραχυπρόθεσμη θεραπεία με αντιβιοτικά, αν και δεν επηρεάζει την έκβαση της νόσου. Η μακροχρόνια θεραπεία των αρθρικών εκδηλώσεων με αντιβιοτικά  δεν έχει βέβαιο όφελος.

Επιπεφυκίτιδα και ραγοειδίτιδα

Η παροδική και ήπια επιπεφυκίτιδα δεν χρειάζεται καμμιά θεραπεία. Σε ασθενείς με οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα μυδριατικά και κυκλοπληγικά (π.χ. ατροπίνη) με τοπικά κορτικοστεροειδή.

Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα οφθαλμική φλεγμονή μπορεί να χρειασθούν θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή και ανοσοτροποποιητικά για να σωθεί η όραση και να προληφθούν οι οφθαλμικές επιπλοκές [Kiss S et al, 2003].

Ουρηθρίτιδα και γαστρεντερίτιδα

Σε ασθενείς με ουρηθρίτιδα και γαστρεντερίτιδα αντιβιοτικά, ανάλογα με τις καλλιέργειες και την ευαισθησία. Η ουρηθρίτιδα θεραπεύεται με ερυθρομυκίνη ή τετρακυκλίνη για 7-10 ημέρες.

Βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις

Τοπικά κορτικοστεροειδή, π.χ. υδροκορτιζόνη ή τσιαμσινολόνη. Εάν χρειασθεί, τοπικά κερατολυτικά, όπως αλοιφή σαλικυλικού οξέος 10%, ή σαλικυλικό οξύ τοπικά με υδροκορτιζόνη και ασπιρίνη per os [Arora S and Arora G, 2005].

Στη χρόνια βλεννορραγική κερατοδερμία και γυροειδή βαλανίτιδα τοπικά κρέμα υδροκορτιζόνης 2.5% και αλοιφή σαλικυλικού οξέος 10%.

Η γυροειδής βαλανίτιδα ανταποκρίνεται συνήθως στα τοπικά κορτικοειδή. Εάν δεν ανταποκριθεί στη συμβατική θεραπεία, τοπική αλοιφή τακρόλιμους 0.1% [Carter JD et al, 2004].

Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, ασιτρετίνη peros, PUVA, μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη ή συνδυασμός αυτών των θεραπειών.

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 2/3/2015