ABATACEPT : ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με abatacept, ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADRs) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 52,2% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με abatacept και 46,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (5%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν abatacept ήταν κεφαλαλγία και ναυτία. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου ήταν 3,4% για τους ασθενείς που θεραπεύθηκαν με  abatacept και 2,2% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

1.   ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, λοιμώξεις πιθανώς τουλάχιστον σχετιζόμενες με τη θεραπεία αναφέρθηκαν στο 23,2% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με abatacept και στο 19,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σοβαρές λοιμώξεις πιθανώς τουλάχιστον σχετιζόμενες με τη θεραπεία αναφέρθηκαν στο 1,8% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με abatacept και στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε έναν τουλάχιστον ασθενή που θεραπεύθηκε με abatacept (0,05% των ασθενών) και περιελάμβαναν: πνευμονία, βρογχίτιδα, κυτταρίτιδα, οξεία πυελονεφρίτιδα, ουρολοίμωξη, εκκολπωματίτιδα, εντερικό απόστημα, εντοπισμένη λοίμωξη, απόστημα του δέρματος, λοιμώξεις του μυοσκελετικού, σήψη, εμπύημα, ηπατίτιδα Ε και φυματίωση

Σε διπλές-τυφλές και ανοιχτές κλινικές δοκιμές σε 4.149 ασθενείς που θεραπεύθηκαν με abatacept σε διάστημα 11.658 ετών- ασθενών, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,87 ανά 100 έτη-ασθενών και η ετήσια συχνότητα εμφάνισης παρέμεινε σταθερή.

Τα είδη των λοιμώξεων ήταν σύμφωνα με εκείνα που συχνά παρατηρούνται σε πληθυσμούς εξωτερικών παιδιατρικών ασθενών. Οι λοιμώξεις υποχώρησαν χωρίς επακόλουθα. Αναφέρθηκε μια σοβαρή λοίμωξη (ανεμευλογία) κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 μηνών της θεραπείας με ORENCIA.

2.   ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, κακοήθεις νόσοι αναφέρθηκαν σε 27 από 1.955 ασθενείς που έλαβαν abatacept, και οι οποίες παρατηρήθηκαν για διάστημα 1.687 ετών ασθενών, και σε 11 από 989 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και οι οποίες παρατηρήθηκαν για διάστημα 794 ετών ασθενών.

Σε διπλές-τυφλές και ανοιχτές κλινικές δοκιμές σε 4.149 ασθενείς που θεραπεύθηκαν με abatacept σε διάστημα 11.658 ετών ασθενών (από τους οποίους περισσότεροι από 1.000 θεραπεύονταν με abatacept πάνω από 5 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης κακοήθων νοσημάτων ήταν 1,43 ανά 100 έτη ασθενών, και η ετήσια συχνότητα εμφάνισης παρέμεινε σταθερή. Οι συχνότητες εμφάνισης ανά 100 έτη ασθενών ήταν 0,72 για μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος, 0,59, για κακοήθειες συμπαγών οργάνων και 0,13, για αιματολογικές κακοήθειες. Ο συχνότερα αναφερόμενος καρκίνος οργάνου ήταν ο καρκίνος του πνεύμονα (0,17 ανά 100 έτη ασθενών), και η συχνότερη αιματολογική κακοήθεια ήταν το λέμφωμα (0,06 ανά 100 έτη ασθενών).

Η συχνότητα εμφάνισης δεν αυξήθηκε συνολικά για τις κακοήθειες, ανά μείζων είδος (μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος, συμπαγείς όγκοι και αιματολογικές κακοήθειες), ή για μεμονωμένα είδη όγκων κατά την διπλή-τυφλή και ανοιχτή περίοδο, σε σύγκριση με την διπλή-τυφλή εμπειρία. Το είδος και η κατανομή των κακοήθων νόσων που αναφέρθηκαν κατά την ανοιχτή φάση των δοκιμών ήταν παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν από την εμπειρία της διπλής-τυφλής φάσης.

Η επίπτωση των κακοήθων νοσημάτων που παρατηρήθηκαν, ήταν σύμφωνη με εκείνον που αναμενόταν από έναν πληθυσμό ρευματοειδούς αρθρίτιδας, για τις ίδιες αναλογίες ηλικίας και φύλου

3.   ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΓΧΥΣΗ

Τα σχετιζόμενα με την έγχυση οξέα συμβάματα (ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν εντός 1 ώρας από της έναρξης της έγχυσης) στις Μελέτες ΙΙ, ΙΙΙ και IV ήταν συχνότερα στους ασθενείς που θεραπεύθηκαν με abatacept, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (9,8% για το abatacept, 6,7% για το εικονικό φάρμακο). Οι συχνότερες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με το abatacept (1-2%) ήταν ζάλη, κεφαλαλγία και υπέρταση.

Στα σχετιζόμενα με την έγχυση οξέα συμβάματα συμπεριλαμβάνονταν καρδιοαναπνευστικά συμπτώματα, όπως υπόταση, αύξηση ή μείωση της αρτηριακής πίεσης και δύσπνοια. Αλλα συμπτώματα περιέλαβαν ναυτία, έξαψη, κνίδωση, βήχα, υπερευαισθησία, κνησμό, εξάνθημα και συριγμό. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης.

Τα επεισόδια αναφυλαξίας παρέμειναν σταθερά μεταξύ των διπλών-τυφλών μελετών και των μελετών της μακροχρόνιας εμπειρίας ανοιχτής-φάσης. Υπερευαισθησία δεν ήταν συχνή. Άλλες αντιδράσεις πιθανώς σχετιζόμενες με υπερευαισθησία στο φάρμακο, όπως υπόταση, κνίδωση και δύσπνοια που εμφανίστηκαν εντός 24 ωρών από την έγχυση με ORENCIA δεν ήταν συχνές.

Διακοπή λόγω οξείας αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση εμφανίσθηκε σε 0,4% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με abatacept και σε 0,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

4.   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΑ (ΧΑΠ)

Στη Μελέτη IV, 37 ασθενείς με ΧΑΠ θεραπεύθηκαν με abatacept και 17, έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς με ΧΑΠ που θεραπεύθηκαν με abatacept ανέπτυξαν ανεπιθύμητες ενέργειες συχνότερα από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (51,4% έναντι 47,1%, αντίστοιχα).

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος (παρόξυνση της ΧΑΠ και δύσπνοια) εμφανίσθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που θεραπεύθηκαν με abatacept, σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (10,8% έναντι 5,9%, αντίστοιχα). Υψηλότερο ποσοστό των ασθενών με ΧΑΠ που θεραπεύθηκαν με abatacept σε σχέση εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (5,4% έναντι 0%), συμπεριλαμβανομένης παρόξυνσης της ΧΑΠ (1 από 37 ασθενείς [2,7%]) και βρογχίτιδας (1 από 37 ασθενείς [2,7%]).

5.   ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ

Η θεραπεία με abatacept δεν συνοδεύεται από αυξημένο σχηματισμό αυτοαντισωμάτων, όπως αντιπυρηνικών και αντι-dsDNA αντισωμάτων, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Η συχνότητα εμφάνισης αυτοάνοσων διαταραχών παρέμεινε σταθερή κατά την εμπειρία ανοιχτής φάσης (1,63 ανά 100 έτη ασθενών), σε σύγκριση με την εμπειρία των διπλών-τυφλών μελετών (2,07 ανά 100 έτη ασθενών). Οι πιο συχνά αναφερόμενες διαταραχές οι σχετιζόμενες με την ανοσία κατά την εμπειρία ανοιχτής φάσης ήταν η ψωρίαση, η αγγειίτιδα και το σύνδρομο Sjogren.

6.   ΑΝΟΣΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ

Αντισώματα στρεφόμενα εναντίον τουμορίου του abatacept προσδιορίστηκαν μέσω τεχνικών ELISA σε 3.985 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, που θεραπεύθηκαν με abatacept για διάστημα έως 8 ετών. Εκατόν ογδόντα επτά από τους 3.877 (4,8%) ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του abatacept κατά την διάρκεια της θεραπείας.

Σε ασθενείς που εξετάσθηκε η παρουσία αντισωμάτων έναντι του abatacept μετά τη διακοπή του abatacept(> 42 ημέρες μετά την τελευταία δόση), 103 από 1.888 (5,5%) ήταν οροθετικοί.

Δείγματα με επιβεβαιωμένη δραστικότητα σύνδεσης στο CTLA-4 αναλύθηκαν για την παρουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Είκοσι δύο από 48 αξιολογήσιμους ασθενείς έδειξαν σημαντική δραστηριότητα εξουδετέρωσης. Η πιθανή κλινική σημασία της ανάπτυξης εξουδετερωτικών αντισωμάτων δεν είναι γνωστή.

Συνολικά, δεν υπήρξε προφανής συσχετισμός μεταξύ της ανάπτυξης αντισωμάτων και της κλινικής ανταπόκρισης ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αντισώματα κατευθυνόμενα προς ολόκληρο το μόριο του abatacept ή το τμήμα CTLA-4 του abatacept προσδιορίστηκαν μέσω τεχνικών ELISA σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ μετά από επαναλαμβανόμενη αγωγή με ORENCIA.

 Το ποσοστό οροθετικότητας στη διάρκεια της θεραπείας με abatacept ήταν 0,5% (1/189) κατά την Περίοδο Α, 13,0% (7/54), κατά την Περίοδο Β, και 11,4% (17/149), κατά την Περίοδο Γ. Για τους ασθενείς της Περιόδου Β που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (κατά συνέπεια αποσύρθηκαν από την μελέτη για διάστημα έως και 6 μηνών) το ποσοστό οροθετικότητας ήταν 40,7% (22/54). Αντισώματα έναντι του abatacept ήταν γενικά παροδικά και σε χαμηλό τίτλο. Η παρουσία αντισωμάτων δεν συσχετίστηκε με ανεπιθύμητες ενέργειες ή αντιδράσεις της έγχυσης ή με μεταβολές της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων του abatacept στον ορό. Από τους 54 ασθενείς που αποσύρθηκαν από το ORENCIA κατά την διπλή - τυφλή περίοδο για διάστημα έως και 6 μηνών, κανένας δεν είχε αντίδραση από την έγχυση μετά την επανέναρξη του ORENCIA.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΒΑΤΑΣΕΠΤΗΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

•    Εξάψεις
•    Υπέρταση
•    Υπόταση

ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ

•    Θρομβοπενία
•    Λευκοπενία

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΕΣ

•    Βήχας
•    Βρογχίτιδα (5.8%)
•    Βρογχόσπασμος
•    Δύσπνοια
•    Κρυπτοκόκκωση πνεύμονα (Karino T et al, 2010)
•    Παραρινοκολπίτιδα (6.2%)
•    Πνευμονία
•    Ρινοφαρυγγίτιδα (7.8-11.5%)
•    Τραχειίτιδα

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΓΧΥΣΗ

•    Δύσπνοια
•    Βήχας
•    Εξάνθημα
•    Εξαψη
•    Ζάλη
•    Κεφαλαλγία
•    Κνησμός
•    Κνίδωση
•    Ναυτία
•    Συριγμός
•    Υπέρταση
•    Υπερευαισθησία
•    Υπόταση

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

•    Αναφυλαξία ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις  
•    Δύσπνοια
•    Κνίδωση
•    Υπόταση

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ

•    Αφθώδης στοματίτιδα
•    Γαστρίτιδα
•    Δυσπεψία
•    Διάρροια (5.8- 6.91%)
•    Εκκολπωματίτιδα (0.4%)
•    Κοιλιακό άλγος
•    Ναυτία (6.6-11.5%)

ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ

•    Αλωπεκία
•    Εκχυμώσεις
•    Εξάνθημα
•    Εrythema elevatum diutinum (Golmia A et al, 2008)
•    Ξηροδερμία
•    Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα (Wollina U and Unger L, 2008)
•    Ψωριασιόμορφες αλλοιώσεις (Jost C et al, 2009; Silverman D and Oliver A, 2011;  Konsta M et al, 2012) ή αναζωπύρωση ψωριασικών δερματικών αλλοιώσεων (Florent A et al, 2010)

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ

•    Αίσθημα παλμών
•    Βραδυκαρδία
•    Ταχυκαρδία

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

•    Αναζωπύρωση ηπατίτιδας Β (Germanidis G et al, 2011)
•    Απόστημα μέλους (0.4%)
•    Βακτηριαιμία – σηψαιμία
•    Επιμολυνθέν έλκος δέρματος
•    Ερπητας απλός - ζωστήρας
•    Οδοντική λοίμωξη
•    Ονυχομυκητίαση
•    Ουρολοίμωξη
•    Ρινίτιδα - ρινοφαρυγγίτιδα
•    Στρεπτοκοκκική σηψαιμία (0.4%)

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ

•    Αρθραλγίες
•    Πόνος στα μέλη

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ

•    Ζάλη
•    Κεφαλαλγία (11.79%)
•    Παραισθησία

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΕΣ

•    Καρκίνος πνεύμονα, δέρματος, μαστού, χοληφόρων πόρων, ουροδόχου κύστης, ενδομητρίου, ωοθηκών, προστάτη, νεφρών, θυρεοειδούς, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
•    Λέμφωμα
•    Μελάνωμα
•    Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο

ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ

•    Ουρολοιμώξεις

ΟΦΘΑΛΜΙΚΕΣ

•    Ελάττωση οπτικής οξύτητας
•    Επιπεφυκίτιδα

ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ

•    Αγχος
•    Κατάθλιψη

ΑΛΛΕΣ

•    Αμηνόρροια
•    Γριππώδης συνδρομή
•    Εξασθένηση
•    Ίλιγγος
•    Κόπωση

Τελευταία ενημέρωση 28/3/12