ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΡΟΓΗΡΙΑΣ HUTCHINSON-GILFORD (Hutchinson-Gilford Progeria) Syndrome

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

• Προγηρία
• Προγηρία παιδικής ηλικίας
• Σύνδρομο Hutchinson-Gilford (HGPS)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Το σύνδρομο Hutchinson-Gilford (HGPS) περιγράφηκε αρχικά το 1886 από τον Hutchinson και αργότερα (1904) από τον Gilford.

Πρόκειται για ένα εξαιρετικά σπάνιο κληρονομικό νόσημα, το οποίο προσβάλλει το δέρμα, το μυοσκελετικό σύστημα και τα αγγεία και χαρακτηρίζεται από εκδηλώσεις πρόωρου γήρατος (Brown WT, 1992).

Οι ασθενείς με HGPS παρουσιάζουν και άλλες εκδηλώσεις επιταχυνόμενου γήρατος, όπως περιορισμένη ανάπτυξη, ατροφία των μυών και του δέρματος, απώλεια του υποδόριου λίπους, οστεοπόρωση, αρθρίτιδα και αλωπεκία και ενίοτε όγκους, καταράκτη, διαβήτη και υπερλιπιδαιμία (King CR et al, 1978; Villee DB et al, 1978; Rosenbloom AL et al, 1983). Ακόμα, μπορεί να παρουσιάσουν εκτεταμένες εναποθέσεις λιποφουσκίνης, οι οποίες αποτελούν δείκτη γήρανσης.

Το HGPS συνδέεται με σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα, σαν αποτέλεσμα επιταχυνόμενης αρτηριοσκλήρυνσης των εγκεφαλικών και των στεφανιαίων αρτηριών, οδηγώντας σε πρόωρο θάνατο στην διάρκεια της 1^ης ή 2^ης δεκαετίας της ζωής. Προσβάλλονται οι νεφροί, ο εγκέφαλος, τα επινεφρίδια, το ήπαρ, οι όρχεις και η καρδιά.

Πάντως, σε αντίθεση με την αρτηριοσκλήρυνση την απαντώμενη στο γενικό πληθυσμό, η μόνη ανωμαλία των λιπιδίων που παρατηρείται στην προγηρία είναι η ελάττωση των επιπέδων των HDL.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Το σύνδρομο HGPS είναι πολύ σπάνιο. Εχουν αναφερθεί λιγότερες από 100 περιπτώσεις στη διεθνή βιβλιογραφία (Burton JL, 1992).

Επίπτωση. Υπολογίζεται σε 1/8.000.000 άτομα (DeBusk FL, 1972) και σε 1/4.000.000 γεννήσεις (Brown WT et al, 1990).

Φυλή. Η προγηρία παρατηρείται κυρίως σε άτομα της Καυκάσιας φυλής (97%) (DeBusk FL, 1972).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Σε πολλούς ασθενείς με HGPS έχουν ανευρεθεί de novo σημειακές μεταλλάξεις του γονιδίου LMNA, κυρίως στο κωδικόνιο 608 (De Sandre-Giovannoli A et al, 2002; Eriksson M et al, 2003; Cao H and Hegele RA, 2003).

Οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε ανωμαλία της κυτταρικής διαίρεσης και του σχηματισμού και της αναδόμησης του κολλαγόνου και της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Ακόμα, έχει παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων του υαλουρονικού οξέος, η οποία ευθύνεται για τις σκληροδερματικές αλλοιώσεις και τις καρδιαγγειακές ανωμαλίες.

Η νόσος μεταβιβάζεται συνήθως σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας (Badame AL, 1989).  Εχει ακόμα αναφερθεί σε αδελφούς, όπου μεταβιβάζεται με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας (Mostafa AH and Gabr M, 1954; Khalifa MM, 1989).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα παιδιά με HGPS συνήθως είναι φυσιολογικά στην πρώιμη βρεφική ηλικία, αν και τα νεογέννητα ενίοτε παρουσιάζουν μεσοπροσωπική κυάνωση, «ανάγλυφη» μύτη και σκληροδερματικές αλλοιώσεις («σκλήρημα»). 

Σε ηλικία όμως περίπου 9-24 μηνών αρχίζουν να παρουσιάζουν σημαντική καθυστέρηση της ανάπτυξης, η οποία οδηγεί σε βραχυσωμία και χαμηλό βάρος (Brown WT, 1992; Sarkar PK and Shinton RA, 2001).

Ακόμα, αναπτύσσουν ιδιόμορφο προσωπείο, χαρακτηριζόμενο από δυσανάλογα μικρό πρόσωπο συγκριτικά με την κεφαλή, μικρογναθία, οδοντικές ανωμαλίες (καθυστέρηση της οδοντοφυίας, ανοδοντία, υποδοντία ή συνωστισμό των οδόντων), εξόφθαλμο, μικρή μύτη και ήπια περιστοματική κυάνωση. Το ιδιόμορφο προσωπείο, σε συνδυασμό με την βρεγματοϊνιακή αλωπεκία, δίνουν στον πάσχοντα την όψη «μαδημένου πτηνού».

Κατά το 2^ο έτος της ζωής παρουσιάζουν απώλεια των μαλλιών, των οφρύων και των βλεφαρίδων, και το τριχωτό της κεφαλής αντικαθίσταται από μικρές, πτιλλωτές, λευκές ή ξανθές, τρίχες.

Συχνά ακόμα έχουν εξάρθρημα των ισχίων, υπερπλαστικές ουλές, ανωμαλίες των ονύχων, προβολή των φλεβών του τριχωτού της κεφαλής, διαπεραστική φωνή, δυσκολία στη σίτιση, διάχυτη οστεοπόρωση και παθολογικά κατάγματα. 

Αλλοτε παρουσιάζουν σκληροδερματικές αλλοιώσεις στο κατώτερο μέρος της κοιλιάς και τους εγγύς μηρούς, με ακανόνιστα εξογκώματα λόγω της υποκείμενης λιποδυστροφίας.

Το δέρμα είναι χαλαρό και ρυτιδωμένο, λόγω απώλειας του υποδόριου λίπους, ιδιαίτερα στα χέρια και τα πόδια. Ακόμα, μπορεί να είναι λεπτό, τεταμένο και ξηρό, με καφεοειδείς κηλίδες σε διάφορες περιοχές του σώματος  

Λόγω της σοβαρής καθυστέρησης της ανάπτυξης, οι ασθενείς με HGPS δεν ωριμάζουν φυλετικά και δεν έχουν αναπαραγωγική ικανότητα.

Ακόμα, συχνά αναπτύσσουν συγκάμψεις των αρθρώσεων και βλαισό ισχίο, με ήπιες συγκάμψεις των γονάτων που τους υποχρεώνουν να βαδίζουν σε ευρεία βάση («σερνάμενο» βάδισμα) και να υιοθετούν στάση «αναβάτη αλόγου», άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και εξάρθρημα του ισχίου (Moen C, 1982; Gamble JG, 1984).

Η κινητική και διανοητική ανάπτυξη είναι φυσιολογική.

Σοβαρή επιπλοκή του HGPS είναι η προχωρημένη αρτηριοσκλήρυνση, συνήθως χωρίς εμφανείς ανωμαλίες του λιπιδαιμικού προφίλ (Gordon LB et al, 2005).

Η αρτηριοσκλήρυνση οδηγεί σε σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές στη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας ή στη πρώιμη ενήλικη ζωή, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, διάμεση ίνωση, διάχυτη μυοκαρδιακή ίνωση και αποτιτανώσεις της μιτροειδούς βαλβίδας και της αορτής (Baker PB et al, 1981).

Οι εγκεφαλοαγγειακές επιπλοκές είναι αποτέλεσμα εγκεφαλοαγγειακών εμφράκτων και περιλαμβάνουν ημιπληγία, υποσκληρίδιο αιμάτωμα και σπασμούς.

Αλλα αίτια νοσηρότητας και θνητότητας είναι μαρασμός, εγκεφαλικά επεισόδια, απώλεια της κινητικότητας, εξάντληση και τυχαία κάκωση της κεφαλής (DeBusk FL, 1972).

Ο θάνατος είναι συνήθως αποτέλεσμα των επιπλοκών της καρδιοπάθειας ή της εγκεφαλοαγγειακής νόσου (καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο) γενικά στην ηλικία των 6-20 ετών (μέσος όρος ζωής 13 έτη). Ενας ασθενής με HGPS απεβίωσε από χονδροσάρκωμα του θωρακικού τοιχώματος σε ηλικία 13 ετών (Oshima J et al, 1996).

Η μέση διάρκεια ζωής των ασθενών με HGPS είναι περίπου τα 13 χρόνια, αν και μερικοί ασθενείς επιζούν έως το 45^ο έτος της ηλικίας (Fukuchi K et al, 2004).

Οι ασθενείς που έχουν τις περισσότερες από τις παραπάνω εκδηλώσεις θεωρούνται ότι έχουν κλασικό σύνδρομο προγηρίας Hutchinson-Gilford. Αυτοί που έχουν είτε περισσότερο είτε λιγότερο σοβαρές εκδηλώσεις θεωρούνται ότι έχουν άτυπη προγηρία.

Κλινικές εκδηλώσεις

Από το δέρμα και τα εξαρτήματα

• Απώλεια των οφρύων και ενίοτε των βλεφαρίδων
• Γενικευμένη αλωπεκία
• Δυστροφία ονύχων
• Εξαφάνιση υποδόριου λίπους  
• Λέπτυνση, διάταση, ξηρότητα και ρυτίδωση του δέρματος, με καφεοειδείς κηλίδες
• Προέχουσες φλέβες τριχωτού κεφαλής
• Σκληροδερματικές αλλοιώσεις
• Υπερπλαστικές ουλές
• Χαλάρωση και ρυτίδωση του δέρματος

Κεντρικό νευρικό σύστημα

• Αρτηριοσκλήρυνση

Κρανίο

• Καθυστέρηση σύγκλεισης πρόσθιας πηγής
• Κεφαλή δυσανάλογα μεγάλη με το πρόσωπο
• Μεσοπροσωπική υποπλασία με μικρογναθία
• Μετωπιαίος και βρεγματικός ύβος με ψευδοϋδροκεφαλία

Χαρακτηριστικό προσωπείο

• Γαμψή μύτη
• Εξόφθαλμος
• Λαγώφθαλμος
• Λεπτά χείλη με κεντροπροσωπική κυάνωση
• Μικρογναθία
• Προέχοντα πτερύγια ώτων/απουσία λοβών

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

• Αμφοτερόπλευρο εξάρθρημα του ισχίου
• Απιοειδούς σχήματος θώρακας με κοντές, δυστροφικές, κλείδες
• Βραχυσωμία
• Βάρος σημαντικά μικρότερο αναλογικά με το ύψος 
• Coxa valga
• Διάταση αρθρικών συνδέσμων
• Λέπτυνση των μελών με προβολή των αρθρώσεων
• Περιφερική φαλαγγική οστεόλυση
• Συγκάμψεις των αρθρώσεων
• Διάταση αρθρικών συνδέσμων

Άλλες

• Αντίσταση στην ινσουλίνη
• Αποτυχία ολοκλήρωσης των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου
• Καθυστέρηση εμφάνισης και συνωστισμός οδόντων
• Καταράκτες του φακού
• Λεπτή, διαπεραστική φωνή
• Υποπλασία των θηλών των μαστών

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Παρατηρούνται συνήθως τον 1^ο ή 2^ο χρόνο της ζωής, ιδιαίτερα στο κρανίο, τον θώρακα, τα μακρά οστά και τις φάλαγγες.

• Ακρο-οστεόλυση των φαλάγγων, των περιφερικών κλειδών, των ανώτερων πλευρών και του άνω πέρατος του βραχιονίου
• Ανοιχτές κρανιακές ραφές και πηγές
• Βλαισό ισχίο
• Βορμιανά οστάρια
• Διάχυτη οστεοπενία
• Λέπτυνση της διπλόης του κρανίου
• Λέπτυνση των μακρών οστών και διαπλάτυνση των μεταφύσεων
• Λεπτές και επικλινείς πλευρές
• Μικρός θωρακικός κλωβός
• Σπονδυλικά σώματα δίκην «στόματος ιχθύος»
• Υποπλασία οστών προσώπου και κόλπων
• Υποπλασία της γνάθου

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Η ιστολογική εξέταση του δέρματος δείχνει αλλοιώσεις χαρακτηριστικές σκληροδερμίας με υαλινοποιημένο κολλαγόνο. Στα πρώιμα στάδια, η επιδερμίδα παρουσιάζει μέτρια ακάνθωση και μικρή ελάττωση των δερματικών πτυχών. Το χόριο μπορεί να περιέχει παχιές κολλαγόνες δεσμίδες.

Προοδευτικά εναποτίθεται ομογενοποιημένο κολλαγόνο, το οποίο εκτείνεται μέσα στον υποδόριο ιστό. Στην ανώτερη στιβάδα του χορίου μπορεί να παρατηρηθεί ήπια περιαγγειακή διήθηση. Η ποσότητα των όξινων πολυσακχαριδών αυξάνεται.

Σε όψιμα στάδια, το υποδόριο λίπος ελαττώνεται σημαντικά, εκτός από μερικά διάσπαρτα λόβια λίπους περιβαλλόμενα από συνδετικό ιστό. Τα αιμοφόρα αγγεία παρουσιάζουν μέτρια πάχυνση του μυϊκού τοιχώματος με στένωση του αγγειακού αυλού. Οι θύλακοι των τριχών μπορεί να είναι ατροφικοί.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου Hutchinson-Gilford βασίζεται στις χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις και στην ανεύρεση της μετάλλαξης του G608G στο εξόνιο 11 του γονιδίου LMNA, η οποία υπάρχει σε όλους τους ασθενείς με HGPS.

Η μέτρηση του υαλουρονικού οξέος των ούρων, αν και είναι αυξημένο στα περισσότερα παιδιά με HGPS (Brown WT et al, 1990), θεωρείται αναξιόπιστη (Gordon LB et al, 2003) και επομένως δεν συνιστάται για την διάγνωση.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

• Ακρογηρία (τύπος Gottron)
• Ηωσινοφιλική περιτονιίτιδα
• Νεανικό σκληροίδημα (sclerema neonatorum)
• Νεογνικό προγηροειδές σύνδρομο (σύνδρομο Weidemann-Rautenstrauch)
• Οικογενής ακρογναθική δυσπλασία
• Οστεοδυσπλαστική γηροδερμία (gerodermia osteodysplastica)
• Περιοριστική δερματοπάθεια
• Προγηροειδές σύνδρομο Petty-Laxova- Weidemann
• Συγγενής προσωπική δυστροφία 
• Συγγενής λιποδυστροφία Berardinelli-Seip (συγγενής γενικευμένη λιποδυστροφία)  
• Συστηματική σκλήρυνση
• Σύνδρομο Berardinelli-Seip
• Σύνδρομο Cockayne
• Σύνδρομο DeBarsy
• Σύνδρομο Donahue 
• Σύνδρομο Ehlers-Danlos (προγηροειδής τύπος)
• Σύνδρομο Hallermann-Streif
• Σύνδρομο Rothmund-Thomson
• Σύνδρομο Seckel
• Σύνδρομο Werner (πανγηρία)
• Σύνδρομο Wiedemann-Rautenstrauch
• Σύνδρομο δύσκαμπτου δέρματος
• Σύνδρομο GAPO (αναστολή ανάπτυξης, αλωπεκία, ψευδοανοδοντία, οπτική ατροφία)

 ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Υπερλιπιδαιμία

• Ασκήσεις, τροποποίηση του διαιτολογίου και, εάν χρειάζεται,  φαρμακευτική αγωγή

Καρδιοπάθεια

• Νιτρογλυκερίνη, σε περιπτώσεις ισχαιμικής καρδιοπάθειας
• Θεραπεία συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (εάν υπάρχει)
• Ασπιρίνη. Σε μικρές δόσεις, καθυστερεί τα καρδιαγγειακά επεισόδια, γι΄αυτό και μπορεί να χορηγηθεί μία «παιδική» ασπιρίνη κάθε 2^η ημέρα σε παιδιά με HGPS
• Ισχυρότερη αντιπηκτική αγωγή εάν υπάρχει αγγειακή απόφραξη, παροδικά ισχαιμικά επεισόδια (TIAs), εγκεφαλικά επεισόδια ή μυοκαρδιακό έμφρακτο  

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

Η παρεκτόπιση του ισχίου αντιμετωπίζεται συντηρητικά με φυσιοθεραπεία και νάρθηκες.

Οι χειρουργικές οστικές επεμβάσεις πρέπει να αποφεύγονται όσο είναι δυνατόν

Οδόντες

Εξαγωγή οδόντων μπορεί να χρειασθεί για να αποφευχθεί ο συνωστισμός των οδόντων

Φυσιοθεραπεία

• Φυσιοθεραπεία και εργασιοθεραπεία για να διατηρηθεί το εύρος της κίνησης σε μεγάλες και μικρές αρθρώσεις
• Ενεργείς ασκήσεις και ασκήσεις ενδυνάμωσης και υδροθεραπεία