Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Χρόνιο βρεφικό, νευρολογικό, δερματικό και αρθρικό σύνδρομο

ΧΡΟΝΙΟ ΒΡΕΦΙΚO NΕΥΡΟΛΟΓΙΚΟ, ΔΕΡΜΑΤΙΚΟ ΚΑΙ ΑΡΘΡΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (ΣΥΝΔΡΟΜΟ CINCA/IOMID)
[Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular syndrome; (CINCA)/ Infantile Onset Multisystem Inflammatory Disease (ΙOMID)]

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

Το σύνδρομο CINCA/IOMID είναι σπάνιο, χρόνιο, συστηματικό, φλεγμονώδες νόσημα, το οποίο παρουσιάζεται στην νεογνική ηλικία και χαρακτηρίζεται από πυρετό, προσβολή του ΚΝΣ, ραγοειδίτιδα, δερματικές αλλοιώσεις, παραμορφωτική αρθροπάθεια (λόγω υπερτροφίας των επιφύσεων) και δυσμορφίες του προσώπου  (Feldmann J et al, 2002 ).
Η προσβολή του ΚΝΣ εκδηλώνεται με χρόνια μηνιγγίτιδα, αμφοτερόπλευρο οίδημα της οπτικής θηλής, νευροαισθητήρια κώφωση, ατροφία του εγκεφάλου και διανοητική καθυστέρηση ( Prieur AM et al, 1987 ).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα

Το σύνδρομο CINCA/IOMID είναι πολύ σπάνιο. Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί περίπου μόνον 100 περίπου περιπτώσεις παγκοσμίως, αλλά η πραγματική του συχνότητα είναι άγνωστη.

Φυλή

Το σύνδρομο CINCA/IOMID δεν έχει εθνική προτίμηση.

Φύλο

Το σύνδρομο CINCA/IOMID προσβάλλει εξίσου και τα 2 φύλα.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Όπως όλα τα CAPS, το σύνδρομο CINCA/IOMID οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CIAS1 (NLP R3).Οι περισσότερες περιπτώσεις οφείλονται σε de novo μεταλλάξεις, αν και έχουν περιγραφεί οικογενείς επαναλήψεις ( Feldmann J et al, 2002 ). Πάντως, μεταλλάξεις του γονιδίου NLRP3 (CIAS1) ανευρίσκονται μόνο στο 50% περίπου των ασθενών με CINCA/IOMID (Torbiak RP et al, 1989).

Η οικογενειακή επίπτωση της νόσου, αν και παρατηρείται λιγότερο συχνά από τις σποραδικές περιπτώσεις, δείχνει ότι το σύνδρομο CINCA/ IOMID μεταβιβάζεται ως αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας κληρονομικότητας (Feldmann J et al,  2002). Ακόμα, ο Feldmann και συν. υποστηρίζουν ότι οι μεταλλάξεις του NLR P3 (CIAS1) έχουν αντιαποπτωτική δράση, η οποία ερμηνεύει την οστική υπερτροφία σε ασθενείς με CINCA/IOMID (Feldmann J et al, 2002).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου CINCA/IOMID συνίστανται σε δερματικό εξάνθημα, χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδα και αρθροπάθεια, με υποτροπιάζοντες πυρετούς και φλεγμονή (Prieur AM and Griscelli C, 1981; Hassink SG and Goldsmith DP, 1983; Torbiak RP et al, 1989; Prieur AM, 2001).

Εξάνθημα

  • Υπάρχει στο 75% των νεογέννητων ή παρουσιάζεται στη διάρκεια της 1ης εβδομάδας της ζωής.
  • Είναι έντονο, μεταναστεύει στην διάρκεια του 24ώρου και έχει τον χαρακτήρα μη κνιδωτικής επίμονης κνίδωσης, με εξάρσεις οι οποίες συμπίπτουν με επεισόδια πυρετού, αρθρίτιδα και λεμφαδενοπάθεια
  • Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από περιαγγειακές διηθήσεις από ουδετερόφιλα.

Νευρολογικές διαταραχές

Οι νευρολογικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν :

  • προοδευτικές διαταραχές της όρασης
  • υψίσυχνη βαρηκοΐα (η οποία συνήθως αναπτύσσεται με την πάροδο της ηλικίας)
  • διάταση των κοιλιών και ατροφία του εγκεφάλου και
  • διανοητική καθυστέρηση.

Η προοδευτική νευρολογική εξασθένηση είναι αποτέλεσμα χρόνιας άσηπτης μηνιγγίτιδας οφειλόμενης σε διήθηση από πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα. Η χρόνια μηνιγγίτιδα συνδυάζεται με προοδευτική αναπτυξιακή καθυστέρηση, υδροκέφαλο και εγκεφαλική ατροφία και είναι αποτέλεσμα, όπως και το εξάνθημα, πολυμορφοπυρηνικής διήθησης.

Αρθρικές εκδηλώσεις

Οι αρθρικές εκδηλώσεις είναι οι πλέον εντυπωσιακές και χαρακτηριστικές εκδηλώσεις του συνδρόμου CINCA/IOMID (Yarom A et al, 1985 ; Torbiak RP et al, 1989;  De Cunto CL et al, 1997).
Η προσβολή των αρθρώσεων παρατηρείται στο 50% των ασθενών, συνήθως στην διάρκεια του 1ου έτους της ζωής, και κυμαίνεται από ασυμπτωματική αρθρίτιδα έως παραμορφωτική αρθροπάθεια.

Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν φλεγμονώδεις αλλοιώσεις των επιφύσεων και μεταφύσεων των μακρών οστών με ανωμαλίες της μετάλλωσης των επιφύσεων και μεγάλη υπερτροφία των χόνδρων και των οστών των αρθρώσεων, χωρίς όμως πάχυνση του αρθρικού υμένα, και ύδραρθρο. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό είναι η πρόωρη οστεοποίηση και η συμμετρική υπερτροφία της επιγονατίδας και του άπω πέρατος του μηριαίου, η οποία δίνει την εικόνα μεγάλης διόγκωσης των γονάτων (Prieur AM and Griscelli C, 1981; Prieur AM et al, 1987).

Η αρθροπάθεια είναι συμμετρική, αφορά συνήθως τις πηχεοκαρπικές, τα χέρια, τους αγκώνες, τα γόνατα, τις ποδοκνημικές και τα πόδια και προοδευτικά οδηγεί σε σοβαρές συγκάμψεις, βράχυνση των μελών και αναπηρικές παραμορφώσεις (Torbiak RP et al, 1989). Μερικές φορές είναι ήπια, συχνά όμως οι ασθενείς έχουν φλεγμονώδη έξαρση των αρθρικών εκδηλώσεων με πυρετό, λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία.


   
ΕΙΚΟΝΑ. Σύνδρομο CINCA : Διόγκωση της άπω επίφυσης του μηριαίου και υπερτροφία της επιγονατίδας με στικτή αύξηση της οστικής πυκνότητας

ΕΙΚΟΝΑ. Σύνδρομο CINCA : Μεγάλη διόγκωση των γονάτων λόγω υπερτροφίας της επιγονατίδας και της μηριαίας επίφυσης

Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες

Οι ασθενείς με σύνδρομο CINCA/IOMID συχνά έχουν ιδιόμορφο προσωπείο, με χαρακτηριστική προβολή του μετώπου και των οφθαλμών, όπως και βράχυνση των περιφερικών τμημάτων των μελών και αναστολή της ανάπτυξης, δίνοντας την εντύπωση ότι είναι δίδυμοι, μολονότι μπορεί να μην έχουν καμμιά συγγένεια μεταξύ τους.

Διαταραχές όρασης

Με την πάροδο της ηλικίας οι ασθενείς με σύνδρομο CINCA/IOMID συχνά αναπτύσσουν προοδευτική απώλεια της όρασης, οφειλόμενη σε κερατοεπιπεφυκίτιδα ή οίδημα της οπτικής θηλής.

Αλλες εκδηλώσεις

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο CINCA/IOMID έχουν γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, πυρετό και ηπατοσπληνομεγαλία.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Δυσμορφικές εκδηλώσεις – σκελετικές ανωμαλίες

  • Αυξημένη πτύχωση παλαμών και πελμάτων
  • Βραχυσωμία με βράχυνση και πάχυνση των μελών
  • Διόγκωση του κρανίου και προβολή του μετώπου
  • Καθυστέρηση σύγκλεισης της πρόσθιας πηγής του κρανίου
  • Μακροκεφαλία
  • Μετωπιαίος ύβος
  • Πληκτροδακτυλία
  • Προβολή οφθαλμών
  • Προοδευτική αναστολή της ανάπτυξης
  • Εφιππιοειδής μύτη (ένα από τα πρωιμότερα μορφολογικά χαρακτηριστικά)
  • Συγκάμψεις των αρθρώσεων (ιδιαίτερα των γονάτων)

Δερματικές αλλοιώσεις

  • Κνιδωτικό δερματικό εξάνθημα

Οφθαλμικές εκδηλώσεις

  • Ατροφία οπτικού νεύρου
  • Aγγειίτιδα αμφιβληστροειδούς (Russo RA and Katsicas MM, 2001)
  • Ελάττωση οπτικής οξύτητας
  • Οίδημα οπτικού δίσκου (Lee AG and Warren RW, 1999)
  • Χρόνια πρόσθια ραγοειδίτιδα
  • Ψευδο-οίδημα οπτικής θηλής

Νευρολογικές εκδηλώσεις

  • Εγκεφαλική ατροφία
  • Κεφαλαλγίες, σπασμοί και σπαστικότητα κάτω άκρων
  • Χρόνια μηνιγγίτιδα
  • Χαμηλό IQ

Αλλες

  • Βαρηκοΐα
  • Βράγχος φωνής
  • Λεμφαδενοπάθεια
  • Νεογνικός ίκτερος και αύξηση των ηπατικών ενζύμων (Russo RA and Katsicas MM, 2001)
  • Πυρετός
  • Σπληνομεγαλία

 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αναιμία
  • Αύξηση ΤΚΕ και άλλων δεικτών οξείας φάσης
  • Θρομβοκυττάρωση
  • Λευκοκυττάρωση, με επικράτηση των πολυμορφοπυρήνων ουδετεροφίλων και ηωσινοφίλων
  • Πολυκλωνική διέγερση της σύνθεσης των ανοσοσφαιρινών
  • Στείρο αρθρικό υγρό, με φυσιολογικό αριθμό κυττάρων
  • Υπόχρωμη αναιμία
  • Ηωσινοφιλία στο αίμα, το ΕΝΥ και τους ιστούς (Prieur AM et al, 1987)

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Ο αρθρικός υμένας είναι φυσιολογικός ή δείχνει ήπια, μη ειδική, χρόνια φλεγμονή. Η βιοψία των δερματικών αλλοιώσεων δείχνει περιαγγειακές πολυμορφοπυρηνικές διηθήσεις. Παρόμοια, η βιοψία του ήπατος μπορεί να δείξει φλεγμονώδεις διηθήσεις (Russo RA and Katsicas MM, 2001).

ΑΞΟΝΙΚΗ – ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Μπορεί να δείξουν την διεύρυνση των κοιλιών και την ατροφία του εγκεφάλου και ασβέστωση του δρεπάνου και της σκληράς μήνιγγας

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου CINCA/IOMID γίνεται με βάση τις χαρακτηριστικές κλινικές και ακτινολογικές εκδηλώσεις.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σύνδρομο υπερανοσοσφαιρίνης D (hyperimmunoglobulin D syndrome).

Χαρακτηρίζεται από πρώιμα επεισόδια περιοδικού πυρετού και αύξηση της πολυκλωνικής IgD του ορού (>100 U/ ml). Τα συμπτώματα στη διάρκεια των προσβολών συνίστανται σε αρθρικές εκδηλώσεις (αρθραλγίες/ αρθρίτιδα), δερματικές αλλοιώσεις, διόγκωση των λεμφαδένων, κεφαλαλγίες και κοιλιακά ενοχλήματα (έμετοι, διάρροια και πόνος). Το ΚΝΣ, σε αντίθεση με το σύνδρομο CINCA/IOMID, δεν προσβάλλεται. Η νόσος κληρονομείται ως αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας και σχετίζεται με ανεπάρκεια του ενζύμου μεβαλονική κινάση (MK). Η ανεπάρκεια του ενζύμου αυτού οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου ΜΚ, η οποία υπάρχει στο 50% των περιπτώσεων.

Ογκοι εκκρίνοντες κυτταροκίνες.

Είναι συνήθως καλοήθεις και ένα από τα αίτια παρατεινόμενου ανεξήγητου πυρετού. Η αφαίρεση του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση του πυρετού.

Σύνδρομο Marshall (PFAPA).

Χαρακτηρίζεται από περιοδικό πυρετό, αφθώδη στοματίτιδα, φαρυγγίτιδα και αυχενική αδενίτιδα και υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού συνδεόμενα με συμπτώματα από την κεφαλή και τον αυχένα. Τα πυρετικά επεισόδια διαρκούν 4-6 ημέρες. Μεταξύ των επεισοδίων μεσολαβούν περίοδοι ηρεμίας διάρκειας 2-6 εβδομάδων, στη διάρκεια των οποίων το παιδί είναι τελείως υγιές.Οι εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν μη ειδική φλεγμονή στη διάρκεια των προσβολών, αλλά είναι φυσιολογικές μεταξύ των προσβολών.

Κνίδωση εκ ψύχους (cold urticaria; FCU) και σύνδρομο Muckle –Wells (MWS).

Και τα 2 αυτά νοσήματα οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CIAS1. Η FCU χαρακτηρίζεται από κνίδωση εμφανιζόμενη μετά από έκθεση στο ψύχος, ενίοτε με πυρετό και αρθραλγίες. Το σύνδρομο MWS εκδηλώνεται με εξάνθημα, πυρετό, ενίοτε αρθρίτιδα και βαρηκοΐα μετά τον 18ο μήνα της  ηλικίας και μπορεί να οδηγήσει σε δευτεροπαθή αμυλοείδωση.Τα 3 αυτά νοσήματα (CINCA/IOMID, FCU και MWS), αν και οι κλινικές τους εκδηλώσεις διαφέρουν μεταξύ τους σημαντικά, φαίνεται ότι έχουν παρόμοιο γενετικό υπόβαθρο.

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα.

Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου CINCA/IOMID στην έναρξη, αλλά και στις εξάρσεις, της νόσου υποδύονται συστηματική ΝΙΑ. Η διάκριση απ’ αυτήν γίνεται από την εμφάνιση της νόσου σε πολύ νεαρή ηλικία, το έντονο εξάνθημα, τις χαρακτηριστικές αρθρικές και ακτινολογικές (εαν υπάρχουν) εκδηλώσεις και την προσβολή του ΚΝΣ.Στο σύνδρομο CINCA/IOMID, η προσβολή των αρθρώσεων, αν και χαρακτηριστική της νόσου, δεν είναι πάντοτε συμμετρική και ομοιόμορφη σε βαρύτητα.

Αλλα

  • Νόσος Castleman
  • Νόσος Still των ενηλίκων
  • Οικογενής μεσογειακός πυρετός
  • Συγγενής λοίμωξη

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Φυσιοθεραπεία

Μπορεί να βοηθήσει μερικές περιπτώσεις. Οι έλξεις για την διόρθωση των συγκάμψεων των γονάτων δεν φαίνεται να έχουν αποτέλεσμα (Torbiak RP et al, 1989)

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορεί να ανακουφίσουν από τις αρθρικές εκδηλώσεις.

Κορτιζόνη

Τα κορτικοειδή καταστέλλουν τον πυρετό και τον πόνο, αλλά δεν βελτιώνουν τις δερματικές αλλοιώσεις, την αρθροπάθεια και τις νευρολογικές εκδηλώσεις.

Κολχικίνη

Η κολχικίνη μπορεί να καταστείλει την δραστηριότητα της νόσου.

Αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη μπορεί να βελτιώσει την αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς (Russo RA and Katsicas MM, 2001).

Θαλιδομίδη

Ενα παιδί με σύνδρομο CINCA/IOMID είχε θεαματική βελτίωση της αρθροπάθειας με θαλιδομίδη (Kallinich T et al, 2005).

IVIG (ενδοφλέβιες εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης)

Πρέπει να αποφεύγονται, γιατί μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή μηνιγγική αντίδραση.

Ετανερσέπτη

Βελτίωσε θεαματικά την αρθροπάθεια ενός παιδιού με σύνδρομο CINCA /IOMID (Federico G et al, 2003).

Ανακίνρα

  • Προκαλεί θεαματική βελτίωση ή και ύφεση των κλινικών και εργαστηριακών εκδηλώσεων (Frenkel J et al, 2004; Granel B et al, 2005; Seitz M et al, 2005; Matsubara T et al, 2006; Matsubayashi T et al, 2006; Rigante D et al, 2006; Caroli F et al, 2007; Gattorno M et al, 2007; Hedrich CM et al, 2008 ; Kashiwagi Y et al, 2008).
  • Εξαφανίζει το εξάνθημα, φυσιολογικοποιεί τους βιοχημικούς δείκτες, και βελτιώνει τις κοχλιακές και λεπτομηνιγγικές αλλοιώσεις στην MRI, αν και η διακοπή της συνοδεύεται από υποτροπή μέσα σε μερικές ημέρες (Frenkel J et al, 2004).
  • Φυσιολογικοποιεί τα αυξημένα επίπεδα της IL1-b και μειώνει τα επίπεδα του TNF-α και την παραγωγή της IL-10 από τα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα του αίματος (Seitz M et al, 2005)
  • Είναι εξίσου αποτελεσματικό σε όλα τα νοσήματα τα συνδεόμενα με μεταλλάξεις του γονιδίου NLRP3 (CIAS1) (Hoffman HM and Patel DD, 2004)

Κανακινουμάμπη (canakinumab)

Η κανακινουμάμπη (Ilaris) είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1β. Είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο CINCA/IOMID, όπως και στα άλλα περιοδικά σύνδρομα τα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (Kuemmerle - Deschner JB et al, 2011; Curan MP, 2012).

Η κανακινουμάμπη έχει εγκριθεί από το FDA ως ορφανό φάρμακο για την θεραπεία της φλεγμονής της σχετιζόμενης με τα CAPS.

Δόση – δοσολογικό σχήμα

  • Δόση ενηλίκων : 150 mg SC κάθε 8 εβδομάδες
  • Παιδιά ηλικίας >4 ετών και βάρους <40 Kg : 2 mg/kg SC κάθε 8 εβδομάδες  
  • Παιδιά βάρους≥40 kg : Δόση ενηλίκων  

Ανεπιθύμητες ενεργειες

Συχνές επιπλοκές περιλαμβάνουν ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια, κεφαλαλγίες, γρίππη και ναυτία. Όπως και άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, η κανακινουμάμπη συνοδεύεται από τοπικές αντιδράσεις στην περιοχή της ένεσης και αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (Lachman HJ et al, 2009).

Ρινολασέπτη

Η ρινολασέπτη (IL-1 Trap/Arcalyst) έχει εγκριθεί από το FDA για την θεραπεία του FCAS και του συνδρόμου Muckle-Wells (MWS) σε παιδιά και σε ενήλικες ηλικίας ≥ 12 ετών.
Επειδή είναι αποτελεσματική στα νοσήματα αυτά, μπορεί, κατ΄ επέκταση, να είναι αποτελεσματική και στο σύνδρομο CINCA/NOMID (Mc Dermott MF, 2009).

MRA

Ένα παιδί που δεν ανταποκρίθηκε στο ανακίνρα και την ετανερσέπτη, είχε μερική ανταπόκριση στη θεραπεία με αντισώματα έναντι των υποδοχέων της IL-6 (MRA) (Matsubara T et al, 2006β).

Η θεραπεία εκλογής του συνδρόμου CINCA/IOMID είναι οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα IL-1 (ανακίνρα, κανακινουμάμπη)

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Το σύνδρομο CINCA/IOMID, εάν μείνει χωρίς θεραπεία, έχει πτωχή μακροπρόθεσμη πρόγνωση.Συνήθως οδηγεί σε προοδευτική βαρηκοΐα και τύφλωση και επιδείνωση των νευρολογικών εκδηλώσεων και μπορεί να καταλήξει κακώς από αγγειίτιδα, λοίμωξη ή δευτεροπαθή αμυλοείδωση (Fajardo JE et al, 1982; Prieur AM et al, 1987).

 



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες