Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Χρόνιο βρεφικό νευρο-δερμο-αρθρικό σύνδρομο (Chronic Infantile Neurological, Cutaneus and Articular syndrome; CINCA syndrome)

ΧΡΟΝΙΟ ΒΡΕΦΙΚΟ ΝΕΥΡΟ-ΔΕΡΜΟ-ΑΡΘΡΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (ΣΥΝΔΡΟΜΟ CINCA) (Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular syndrome; CINCA syndrome)

ΣΥΝΩΝΥΜΑ
 
  • NOMID (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) 
  • IOMID (Infantile Onset Multisystem Inflammatory Disease)
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
 
Το σύνδρομο CINCA είναι σπάνια χρόνια συστηματική φλεγμονώδης νόσος, η οποία παρουσιάζεται στη νεογνική ηλικία και χαρακτηρίζεται από πυρετό, χρόνια μηνιγγίτιδα, ραγοειδίτιδα, νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής, δερματικές αλλοιώσεις και παραμορφωτική αρθροπάθεια (Feldmann J et al, 2002).
 
Τα περιοδικά σύνδρομα τα συνδεόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin-associated periodic syndromes; CAPS) είναι μία ομάδα κληρονομικών φλεγμονωδών νοσημάτων, στα οποία περιλαμβάνονται το οικογενές αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (familial cold-induced autoinflammatory syndrome; FCAS), το σύνδρομο Muckle-Wells (MWS) και το σύνδρομο CINCA. Τα νοσήματα αυτά συνδέονται με ετερόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου NLRP3 (CIAS1), το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη NALP3 ή κρυοπυρίνη, και φλεγμονή οφειλόμενη σε υπερβολική παραγωγή IL-1b. Το 60% των ασθενών με CINCA έχει μεταλλάξεις του γονιδίου CIAS.
 
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
 
Το σύνδρομο CINCA είναι πολύ σπάνιο. Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί περίπου μόνο 100 περιπτώσεις παγκοσμίως.
 
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ
 
Το σύνδρομο CINCA οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CIAS1 (NLPR3), το οποίο κωδικοποιεί μία πυρίνη παρόμοια με πρωτεΐνη και εκφράζεται σχεδόν αποκλειστικά από τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια και τα χονδροκύτταρα. 
 
Η οικογενειακή επίπτωση της νόσου, αν και λιγότερο συχνή από τις σποραδικές περιπτώσεις, είναι ένδειξη ότι το σύνδρομο CINCA μεταβιβάζεται ως αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας κληρονομικότητας (Feldmann J et al, 2002). 
 
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 
 
Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου CINCA συνίστανται σε δερματικό εξάνθημα, χρόνια μηνιγγίτιδα και αρθροπάθεια, με υποτροπιάζοντες πυρετούς και φλεγμονή (Prieur AM and Griscelli C, 1981; Hassink SG and Goldsmith DP, 1983; Torbiak RP et al, 1989; Prieur AM, 2001). 
 
Δερματικές αλλοιώσεις. Το εξάνθημα υπάρχει στο 75% των νεογέννητων ή παρουσιάζεται στη διάρκεια της 1ης εβδομάδας της ζωής. Είναι έντονο, μεταναστεύει στη διάρκεια του 24ώρου και έχει τον χαρακτήρα μη κνιδωτικής επίμονης κνίδωσης, με εξάρσεις οι οποίες συμπίπτουν με επεισόδια πυρετού, αρθρίτιδας και λεμφαδενοπάθειας. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από περιαγγειακές διηθήσεις από ουδετερόφιλα.
 
Νευρολογικές διαταραχές. Η χρόνια μηνιγγίτιδα συνδυάζεται με προοδευτική αναπτυξιακή καθυστέρηση, υδροκέφαλο και εγκεφαλική ατροφία και είναι αποτέλεσμα, όπως και το εξάνθημα, πολυμορφοπυρηνικής διήθησης.
 
Αρθρικές - σκελετικές εκδηλώσεις. Η προσβολή των αρθρώσεων είναι η πλέον εντυπωσιακή και χαρακτηριστική εκδήλωση του συνδρόμου CINCA (Yarom A et al, 1985; Torbiak RP et al, 1989; De Cunto CL et al, 1997).  
 
Η αρθροπάθεια έχει τους εξής χαρακτήρες :
 
  • Παρατηρείται συνήθως στη διάρκεια του 1ου έτους της ζωής. 
  • Χαρακτηρίζεται από μεγάλη οστική υπερτροφία των αρθρώσεων, χωρίς πάχυνση του αρθρικού υμένα, και ύδραρθρο. Χαρακτηριστική είναι η υπερτροφία της επιγονατίδας και του άπω πέρατος του μηριαίου, η οποία δίνει την εικόνα μεγάλης διόγκωσης των γονάτων (Prieur AM and Griscelli C, 1981; Prieur AM et al, 1987). 
  • Είναι συμμετρική, αφορά συνήθως τα γόνατα, τις ποδοκνημικές, τα πόδια, τους αγκώνες, τις πηχεοκαρπικές και τα χέρια και προοδευτικά οδηγεί σε συγκάμψεις.
  • Μερικές φορές είναι ήπια, συχνά όμως οι ασθενείς έχουν φλεγμονώδη έξαρση των αρθρικών εκδηλώσεων με πυρετό, λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία.
Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες. Οι ασθενείς με σύνδρομο CINCA μπορεί να έχουν ιδιόμορφο προσωπείο, με χαρακτηριστικό μετωπιαίο ύβο και προβολή των οφθαλμών, όπως και βράχυνση των περιφερικών τμημάτων των μελών και αναστολή της ανάπτυξης, δίνοντας την εντύπωση ότι είναι «δίδυμοι», μολονότι μπορεί να μην έχουν καμμιά συγγένεια μεταξύ τους. 
 
Διαταραχές ακοής - όρασης. Συχνά, με την πάροδο της ηλικίας, αναπτύσσεται νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής και προοδευτική απώλεια της όρασης οφειλόμενη σε κερατοεπιπεφυκίτιδα ή οίδημα της οπτικής θηλής.  
Αλλες εκδηλώσεις. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο CINCA παρουσιάζουν γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, πυρετό και ηπατοσπληνομεγαλία. 
 
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)
 
Δυσπλασίες
 
  • Αυξημένη πτύχωση παλαμών και πελμάτων
  • Βραχυσωμία
  • Βράχυνση και πάχυνση των μελών
  • Διόγκωση του κρανίου και προβολή του μετώπου
  • Καθυστέρηση σύγκλεισης της πρόσθιας πηγής του κρανίου
  • Πληκτροδακτυλία
  • Προοδευτική αναστολή της ανάπτυξης
  • Σαμαροειδής μύτη (ένα από τα πρωιμότερα μορφολογικά χαρακτηριστικά)
Οφθαλμικές εκδηλώσεις
 
  • Ατροφία οπτικού νεύρου
  • Aγγειίτιδα αμφιβληστροειδούς (Russo RA and Katsicas MM, 2001)
  • Ελάττωση οπτικής οξύτητας
  • Οίδημα οπτικού δίσκου (Lee AG and Warren RW, 1999)
  • Χρόνια πρόσθια ραγοειδίτιδα
  • Ψευδο-οίδημα οπτικής θηλής
 
Νευρολογικές εκδηλώσεις
 
  • Εγκεφαλική ατροφία
  • Κεφαλαλγίες, σπασμοί και σπαστικότητα κάτω άκρων
  • Χρόνια μηνιγγίτιδα
  • Χαμηλό IQ
 
Αλλες
 
  • Βαρηκοΐα
  • Βράγχος φωνής
  • Νεογνικός ίκτερος και αύξηση των ηπατικών ενζύμων (Russo RA and Katsicas MM, 2001) 
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ 
 
  • Αναιμία
  • Αύξηση ΤΚΕ και άλλων δεικτών οξείας φάσης
  • Θρομβοκυττάρωση
  • Λευκοκυττάρωση, με επικράτηση των πολυμορφοπυρήνων ουδετεροφίλων και ηωσινοφίλων
  • Πολυκλωνική διέγερση της σύνθεσης των ανοσοσφαιρινών
  • Στείρο αρθρικό υγρό, με φυσιολογικό αριθμό κυττάρων
  • Υπόχρωμη αναιμία
 
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
 
Ο αρθρικός υμένας είναι φυσιολογικός ή δείχνει ήπια, μη ειδική, χρόνια φλεγμονή. Η βιοψία των δερματικών αλλοιώσεων δείχνει περιαγγειακές πολυμορφυρηνικές διηθήσεις. Παρόμοια, η βιοψία του ήπατος μπορεί να δείξει φλεγμονώδεις διηθήσεις (Russo RA and Katsicas MM, 2001).
 
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
 
  • Εντομή περιφερικής επίφυσης του μηριαίου, ακολουθούμενη από πρώιμη οστεοποίηση της επιγονατίδας, και κατάτμηση και ακανόνιστη, κυπελλοειδή διαμόρφωση της περιφερικής μετάφυσης της κερκίδας. Είναι πρώιμο ακτινολογικό εύρημα.
  • Βράχυνση των διαφύσεων των μακρών οστών, τα οποία κυρτώνονται και διαπλατύνονται, λόγω περιοστικής αντίδρασης στα περάτά τους, η οποία τελικά ενσωματώνεται μέσα στις μεταφύσεις, οδηγώντας σε πρόωρη σύγκλεισή τους
  • Απουσία χόνδρινων διαβρώσεων 
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
 
Η διάγνωση του συνδρόμου CINCA γίνεται με βάση τις χαρακτηριστικές κλινικές και ακτινολογικές εκδηλώσεις.
 
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
 
Σύνδρομο υπερανοσοσφαιρίνης D (hyperimmunoglobulin D syndrome). Χαρακτηρίζεται από πρώιμα επεισόδια περιοδικού πυρετού και αύξηση της πολυκλωνικής IgD του ορού (>100 U/ ml). Τα συμπτώματα στη διάρκεια των προσβολών συνίστανται σε αρθρικές εκδηλώσεις (αρθραλγίες/ αρθρίτιδα), δερματικές αλλοιώσεις, διόγκωση των λεμφαδένων, κεφαλαλγίες και κοιλιακά ενοχλήματα (έμετοι, διάρροια και πόνος). Το ΚΝΣ, σε αντίθεση με το σύνδρομο CINCA, δεν προσβάλλεται. 
 
Η νόσος κληρονομείται ως αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας και σχετίζεται με ανεπάρκεια του ενζύμου μεβαλονική κινάση (mevalonate kinase; MK). Η ανεπάρκεια του ενζύμου αυτού οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου ΜΚ, η οποία υπάρχει στο 50% των περιπτώσεων. 
 
Ογκοι εκκρίνοντες κυτταροκίνες. Είναι συνήθως καλοήθεις και ένα από τα αίτια παρατεινόμενου ανεξήγητου πυρετού. Η αφαίρεση του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση του πυρετού.
 
Οικογενής μεσογειακός πυρετός
 
Νόσος Castleman
 
Σύνδρομο Marshall (PFAPA). Χαρακτηρίζεται από περιοδικό πυρετό, αφθώδη στοματίτιδα, φαρυγγίτιδα και αυχενική αδενίτιδα και υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού συνδεόμενα με συμπτώματα από την κεφαλή και τον αυχένα. Τα πυρετικά επεισόδια διαρκούν 4-6 ημέρες. Μεταξύ των επεισοδίων μεσολαβούν περίοδοι ηρεμίας διάρκειας 2-6 εβδομάδων, στη διάρκεια των οποίων το παιδί είναι τελείως υγιές. Οι εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν μη ειδική φλεγμονή στη διάρκεια των προσβολών, αλλά είναι φυσιολογικές μεταξύ των προσβολών. 
 
Κνίδωση εκ ψύχους (cold urticaria; FCU) και σύνδρομο Muckle –Wells (MWS). Και τα 2 αυτά νοσήματα οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CIAS1. Η FCU χαρακτηρίζεται από κνίδωση εμφανιζόμενη μετά από έκθεση στο ψύχος, ενίοτε με πυρετό και αρθραλγίες. Το σύνδρομο MWS εκδηλώνεται με εξάνθημα, πυρετό, ενίοτε αρθρίτιδα και κώφωση μετά τον 18ο μήνα της  ηλικίας και μπορεί να οδηγήσει σε δευτεροπαθή αμυλοείδωση. 
 
Τα 3 αυτά νοσήματα (CINCA, FCU και MWS), αν και οι κλινικές τους εκδηλώσεις διαφέρουν μεταξύ τους σημαντικά, φαίνεται ότι έχουν παρόμοιο γενετικό υπόβαθρο.
 
Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα. Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου CINCA στην έναρξη, αλλά και στις εξάρσεις, της νόσου υποδύονται συστηματική ΝΡΑ. Η διάκριση απ’ αυτήν γίνεται από την εμφάνιση της νόσου σε πολύ νεαρή ηλικία, το έντονο εξάνθημα, τις χαρακτηριστικές αρθρικές και ακτινολογικές (εαν υπάρχουν) εκδηλώσεις και την προσβολή του ΚΝΣ. Στο σύνδρομο CINCA, η προσβολή των αρθρώσεων, αν και χαρακτηριστική της νόσου, δεν είναι πάντοτε συμμετρική και ομοιόμορφη σε βαρύτητα.
 
Συγγενής λοίμωξη.
 
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
 
Φυσιοθεραπεία. Μπορεί να βοηθήσει μερικές περιπτώσεις. Οι έλξεις για την διόρθωση των συγκάμψεων των γονάτων δεν φαίνεται να έχουν αποτέλεσμα (Torbiak RP et al, 1989)
 
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορεί να ανακουφίσουν από τις αρθρικές εκδηλώσεις.
 
Τα κορτικοειδή καταστέλλουν τον πυρετό και τον πόνο, αλλά δεν βελτιώνουν τις δερματικές αλλοιώσεις, την αρθροπάθεια και τις νευρολογικές εκδηλώσεις.
 
Η κολχικίνη μπορεί να καταστείλει την δραστηριότητα της νόσου.
 
Η αζαθειοπρίνη μπορεί να βελτιώσει την αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς (Russo RA and Katsicas MM, 2001). 
 
Το ανακίνρα προκαλεί συνήθως θεαματική βελτίωση ή και ύφεση των κλινικών εκδηλώσεων και των εργαστηριακών ευρημάτων (Granel B et al, 2005; Seitz M et al, 2005; Matsubara T et al, 2006; Matsubayashi T et al, 2006; Rigante D et al, 2006; Caroli F et al, 2007; Gattorno M et al, 2007; Hedrich CM et al, 2008; Kashiwagi Y et al, 2008). Σε ασθενείς με σύνδρομο CINCA μπορεί να φυσιολογικοποιήσει τα αυξημένα επίπεδα της IL1-b και να μειώσει τα επίπεδα του TNF-α και την παραγωγή της IL 10 στα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα του αίματος (Seitz M et al, 2005).
 
IVIG (ενδοφλέβιες εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης). Πρέπει να αποφεύγονται γιατί μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή μηνιγγική αντίδραση.
 
Κανακινουμάμπη (Canakinumab). Είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει αποκλειστικά την IL-1β. Είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο CINCA, όπως και στα άλλα περιοδικά σύνδρομα τα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (CAPS) (Kuemmerle-Deschner JB et al, 2011; Curan MP, 2012).
Άλλες θεραπείες που έχουν δειχθεί αποτελεσματικές σε μεμονωμένες περιπτώσεις
 
Ενα παιδί με σύνδρομο CINCA είχε θεαματική βελτίωση της αρθροπάθειας με θαλιδομίδη (Kallinich T et al, 2005).
 
Η ετανερσέπτη βελτίωσε θεαματικά την αρθροπάθεια ενός παιδιού με σύνδρομο CINCA (Federico G et al, 2003).
 
Η ρινολασέπτη (IL-1 Trap/Arcalyst), έχει εγκριθεί από το FDA για την θεραπεία του οικογενούς αυτοφλεγμονώδους συνδρόμου εκ ψύχους (FCAS) και του συνδρόμου Muckle-Wells (MWS) σε παιδιά και ενήλικες ηλικίας ≥ 12 ετών. Επειδή είναι αποτελεσματική στα νοσήματα αυτά, μπορεί, κατ΄ επέκταση, να είναι αποτελεσματική και στο σύνδρομο CINCA/NOMID (McDermott MF, 2009).
 
Ένα παιδί που δεν ανταποκρίθηκε στο ανακίνρα και την ετανερσέπτη, είχε μερική ανταπόκριση στη θεραπεία με αντισώματα έναντι των υποδοχέων της IL-6 (MRA) (Matsubara T et al, 2006β).
 
ΠΡΟΓΝΩΣΗ
 
Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση του συνδρόμου CINCA, εάν μείνει χωρίς θεραπεία, είναι πτωχή. Οι ασθενείς αναπτύσσουν προοδευτική απώλεια της ακοής και της όρασης και επιδείνωση των εκδηλώσεων από το ΚΝΣ και μπορεί να καταλήξουν κακώς από αγγειίτιδα, λοίμωξη ή δευτεροπαθή αμυλοείδωση (Fajardo JE et al, 1982; Prieur AM et al, 1987).


Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες