Η τολμετίνη είναι παράγωγο του πυρρολοξεικού οξέος. Αν και δεν είναι ινδόλη, χημικά σχετίζεται περισσότερο με την ινδομεθακίνη, παρά με τα παράγωγα του προπιονικού οξέος, ενώ δομικά και φαρμακολογικά σχετίζεται με την ζομεπιράκη. Η τολεκτίνη είναι το νατριούχο άλας της τολμετίνης (tolmetin sodium).

16.2.7.1   ΧΗΜΕΙΑ

Τολμετίνη (Tolmetin sodium)

• Χημικό όνομα : 1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1Η-pyrrole-2-acetate dihydrate  
• Μοριακός τύπος : C₁₅H₁₄NO₃.Na.2H₂O

ΕΙΚΟΝΑ 29 : Συντακτικός τύπος νατριούχου τολμετίνης (Tolectin)

Περιγραφή : Η τολμετίνη διατίθεται στο εμπόριο ως νατριούχος διϋδρική τολμετίνη (Tolmetin sodium trihydrate), αν και η δυνητικότητα των εμπορικά διαθέσιμων δισκίων και καψουλών της νατριούχου τολμετίνης εκφράζεται με την έννοια της τολμετίνης. Η νατριούχος τολμετίνη υπάρχει σαν ελαφρώς κίτρινη έως πορτοκαλόχρους κρυσταλλική σκόνη, διαλυτή στο ύδωρ και πρακτικά αδιάλυτη στο οινόπνευμα. Έχει pKa 3.5, μοριακό βάρος 316.3 και συντελεστή μερισμού οκτανόλης/ύδωρ 0.8.

16.2.7.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η τολμετίνη έχει αναλγητική, αντιφλεγμονώδη και αντιπυρετική δράση στα ζώα και στον άνθρωπο. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι γνωστός. Αναστέλλει την συνθετάση των προσταγλανδινών, in vitro, και μειώνει τα επίπεδα της PGE₂ στον άνθρωπο. Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να ευθύνεται για την αντιφλεγμονώδη δράση της. Η δράση αυτή είναι μεγαλύτερη της ασπιρίνης, αλλά στα ζώα, μικρότερη της ινδομεθακίνης και της φαινυλοβουταζόνης.

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Aναστέλλει το οίδημα των ποδών το προκαλούμενο από καραγενίνη ή καολίνη (Wong S et al, 1973)
• Αποτρέπει την πρώιμη ή βελτιώνει την εγκατεστημένη ανοσιακή αρθρίτιδα, σε ποντικούς. Έχει καλύτερα αποτελέσματα εάν χορηγηθεί πρώιμα και μακροχρόνια
• Καταστέλλει εντονότερα την φλεγμονή και βελτιώνει περισσότερο τις εκδηλώσεις της εκφυλιστικής αρθροπάθειας, σε συνδυασμό με ακεταμινοφαίνη ή ασπιρίνη
• Καθυστερεί την εμφάνιση του ερυθήματος του προκαλούμενου από υπεριώδη ακτινοβολία, σε ινδόχοιρους (Awouters R et al, 1975).
• Μειώνει τον αριθμό των συμφύσεων του περιτοναίου μετά από πειραματική χειρουργική επέμβαση και πιθανώς τροποποιεί τα επίπεδα της κολλαγενάσης και της ελαστάσης και την δραστηριότητα του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου στα μεταχειρουργικά μακροφάγα
• Αναστέλλει αναστρέψιμα την σύνθεση των προσταγλανδινών της σπερματοδόχου κύστης βοοειδών, in vitro, και μη αναστρέψιμα την συνθετάση των προσταγλανδινών της μυελώδους ουσίας των νεφρών ποντικών (Noordewier B et al, 1978).
• Βελτιώνει την ανεπάρκεια της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων, in vitro και in vivo.
• Αυξάνει την κατακράτηση της θυμιδίνης των Τ-λεμφοκυττάρων, μετά από διέγερση με φυτοαιμοσυγκολλητίνη.
• Αυξάνει την ανταπόκριση κατά 31.5% (περισσότερο από την λεβαμιζόλη) σε ασθενείς με ΡΑ και μειωμένη απάντηση των Τ-λεμφοκυττάρων, σε δόση 800-1.600 mg/24ωρο, μετά από διέγερση με φυτοαιμοσυγκολλητίνη. Η αύξηση αυτή πιθανώς συνδέεται με την κλινική βελτίωση (Levy J, 1983).

Αναλγητική – αντιπυρετική δράση :

• Αναστέλλει την φαινυλοκινόνη και την κοιλιακή σύσπαση την προκαλούμενη από ακετυλοχολίνη, εξίσου με την ναπροξένη και την ιμπουπροφαίνη και λιγότερο από την ινδομεθακίνη, σε ποντικούς (Wong S et al, 1973).
• Μειώνει την θερμοκρασία του σώματος ποντικών με υπερθερμία προκαλούμενη από ζύμη.

16.2.7.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση :

• Δεν έχει μεταλλαξιογόνες ιδιότητες στα ζώα.
• Δεν έχει καρκινογόνο δράση, σε ποντικούς (σε δόσεις έως 50 mg/kg) και αρουραίους (σε δόσεις 75 mg/kg)
• Δεν έχει τερατογόνο δράση, σε αρουραίους ή κουνέλια (σε δόσεις έως 50 mg/kg)
• Δεν επηρεάζει την γονιμότητα στα ζώα. Πάντως, όπως άλλοι αναστολείς των προσταγλανδινών, αυξάνει την συχνότητα της δυστοκίας και καθυστερεί τον τοκετό, στα ζώα.

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) : Η τολμετίνη, μετά από την χορήγηση απλών ή πολλαπλών δόσεων, προκαλεί αλλοιώσεις του βλεννογόνου του στομάχου και του λεπτού εντέρου σε ποντικούς, λιγότερo όμως από ισοδύναμες δόσεις ινδομεθακίνης ή ασπιρίνης.

Σε δόση 2 gr ημερησίως προκαλεί μεγαλύτερη ενδοσκοπική βλάβη του γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου από placebo και μεγαλύτερη 12δακτυλική βλάβη από την ιμπουπροφαίνη (2.4 gr/24ωρο). Σε δόσεις έως 1.8 gr/24ωρο έχει παρόμοια γαστροτοξικότητα με την ιμπουπροφαίνη (έως 2.4 gr/24ωρο). Σε υγιή άτομα, σε δόση 1.2 gr ημερησίως, προκαλεί απώλεια αίματος από τα κόπρανα μικρότερη από 3.9 gr ασπιρίνης και περίπου ισοδύναμη με 200 mg ινδομεθακίνης ημερησίως.

Δράση στους νεφρούς (νεφροτοξικότητα) : Στα ζώα, η τολμετίνη, χορηγούμενη μακροχρόνια και σε μεγάλες δόσεις, μπορεί να προκαλέσει νεφρίτιδα, σκλήρυνση των νεφρικών σπειραμάτων και νεφρική σωληναριακή νέκρωση.

Σε φυσιολογικά άτομα, δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία, αλλά, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να την επιδεινώσει σε περιπτώσεις όπου η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από την παραγωγή της PGE₂ (π.χ. νεφρική ανεπάρκεια, βαριά υπέρταση, διαβητική νεφροπάθεια, ηπατική κίρρωση). Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να ερμηνεύσει την απώλεια ελέγχου της υποτασικής ή διουρητικής δράσης πολλών φαρμάκων σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ.

16.2.7.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Η τολμετίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως (99%) μετά την per os χορήγησή της, στα ζώα και στον άνθρωπο. Στα ζώα, το μεγαλύτερο μέρος της απορροφάται από το ανώτερο τμήμα του 12δακτύλου και μικρό μόνο μέρος από τον στόμαχο (Hashimoto M et al, 1979).

Η ταυτόχρονη χορήγησή της με γάλα δεν επηρεάζει τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, αλλά μειώνει την ολική βιοδιαθεσιμότητα κατά 16%. Εάν χορηγηθεί αμέσως μετά το φαγητό, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μειώνονται κατά 50%, ενώ η ολική βιοδιαθεσιμότητα, κατά 16%.

Μετά από την per os χορήγηση δισκίων ή διαλύματος τολμετίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 30-60’ και εξαρτώνται γραμμικά από την δόση. Μετά από την εφάπαξ χορήγηση 200, 600 και 800 mg τολμετίνης, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ανέρχονται σε 21, 70 και 78 μg/ml, αντίστοιχα (Cressman WA et al, 1976). Ο Tmax της τολμετίνης παρατείνεται κατά 20΄περίπου μετά την χορήγηση ενός δισκίου 600 mg, συγκριτικά με ένα δισκίο 200 mg. 

Σε ποντικούς, η βιοδιαθεσιμότητα της per os χορηγούμενης τολμετίνης ανέρχεται σχεδόν σε 100% (Hashimoto M et al, 1979). Τα δισκία της τολμετίνης έχουν βιοϊσορροπία με τα per os διαλύματα.

Σε υγιείς εθελοντές που πήραν 1.200 mg τολμετίνης ημερησίως επί 18 ημέρες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η AUC αυξήθηκαν σημαντικά, αν και η διαφορά μεταξύ 1^ης και 18^ης ημέρας δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Cressman WA et al, 1976).

Αντίθετα, ασθενείς με ΡΑ που πήραν 1.600 mg τολμετίνης/24ωρο επί μίαν εβδομάδα είχαν αύξηση της AUC κατά 11%, πιθανώς όμως χωρίς κλινική σημασία. Παρά τις διαφορές στην ηλικία, την δόση και την μυϊκή δραστηριότητα και στάση, δεν έχουν διαπιστωθεί σημαντικές διαφορές μεταξύ ρευματοπαθών και φυσιολογικών ατόμων, όσον αφορά τον βαθμό της απορρόφησης και την αποβολή της τολμετίνης ή του μείζονα μεταβολίτη της.

Τα φυσιολογικά άτομα δεν έχουν διαφορές στην κινητική της τολμετίνης, συγκριτικά με ασθενείς με ΡΑ (Furst DE et al, 1983). Ο τελικός β-t(1/2) της αποβολής της τολμετίνης κυμαίνεται σε 2.1 και 6.8 ώρες.

Σε ποντικούς, αρουραίους και στον άνθρωπο, η τολμετίνη, όπως πολλά άλλα ΜΣΑΦ, συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτείνες του πλάσματος. Στο μεγαλύτερο μέρος της συνδέεται με την λευκωματίνη, ενώ σε θεραπευτικά επίπεδα δεν συνδέεται σημαντικά με τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Στο μόριο της λευκωματίνης η τολμετίνη αλληλεπιδρά με 3 τάξεις σημείων σύνδεσης. Η συγγένεια των δύο πρώτων τάξεων είναι πολύ μεγαλύτερη από την τελευταία.

Ο βαθμός της πρωτεϊνικής σύνδεσης της τολμετίνης δεν διαφέρει σημαντικά από το θεραπευτικό εύρος των συνολικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου. Σε συγκεντρώσεις 3.0-28 μg /ml, η τολμετίνη συνδέεται με τις πρωτείνες κατά 99.7%, σε 100 μg/ml, κατά 99.2% και σε 434 μg/ ml, κατά 96.4%. Σε φυσιολογικά άτομα, όπως και σε ασθενείς με ΡΑ, σε συγκεντρώσεις μεταξύ 0.1-50 μg/ml, συνδέεται σε ποσοστό 99.3% (Furst DE et al, 1983).

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της τολμετίνης είναι 2.5 L (0.035 l/Kg). Σε ποντικούς και αρουραίους, μετά από την χορήγηση απλών και πολλαπλών δόσεων 14C-τολμετίνης, επίπεδα ραδιενέργειας στους ιστούς παρόμοια με τα επίπεδα στον αίμα παρατηρούνται μόνο στο ήπαρ και τους νεφρούς, πιθανώς λόγω της εκτεταμένης πρωτεϊνικής σύνδεσης της τολμετίνης (Hashimoto M et al, 1979). Η ραδιενέργεια απομακρύνεται από τους περισσότερους ιστούς με ρυθμό παρόμοιο στο αίμα και ελάχιστα ποσά της ανιχνεύονται στους ιστούς 24 ώρες μετά την χορήγηση του φαρμάκου, ενώ τα έμβρυα των ποντικών περιέχουν πολύ λιγότερη ραδιενέργεια από τους μητρικούς ιστούς.

Η αντιφλεγμονώδης δράση της τολμετίνης μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη κατακράτηση της ραδιενέργειας σε συνδετικούς ιστούς και εξωκυττάρια υγρά, όπως το πλευριτικό υγρό. Η φλεγμονή επαυξάνει την συγκέντρωση της τολμετίνης, δεδομένου ότι ανευρίσκεται 3.5 φορές περισσότερη τολμετίνη στους άκρους πόδες ποντικών με αρθρίτιδα προκληθείσα από καραγενίνη (Wood SG et al, 1983). Το ελεύθερο τμήμα του φαρμάκου αυξάνεται από 0.3% σε 3.1% από το σαλικυλικό οξύ σε δόσεις 400 mg και σε ουραιμικούς ασθενείς με ΡΑ, σε 0.6% (Pritchard JF et al, 1984).

Σε ασθενείς με ΡΑ, η τολμετίνη, σε δόση 400 mg/24ωρο, και ο μείζων μεταβολίτης της εισέρχονται στο αρθρικό υγρό. Μετά από 4 περίπου ώρες, οι συγκεντρώσεις της τολμετίνης στο αρθρικό υγρό είναι υψηλότερες από του πλάσματος, όπου και παραμένουν στο ύψος αυτό επί 24 ώρες. Αν και οι συγκεντρώσεις της τολμετίνης στο αρθρικό υγρό δεν σχετίζονται με τις συγκεντρώσεις των προσταγλανδινών, τα επίπεδα των τελευταίων στο αρθρικό υγρό καταστέλλονται τουλάχιστον επί 24 ώρες μετά την τελευταία από τις 28 δόσεις της τολμετίνης (Dromgoole SH et al, 1982).

Σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους μακροχρόνια με 1.200 mg τολμετίνης ημερησίως, η ραδιενέργεια αποβάλλεται από τα ούρα εντός 72 ωρών, ενώ το μεγαλύτερο μέρος της δόσης, εντός 24 ωρών (Grindel JM et al, 1979). 24 ώρες μετά την χορήγηση [14C] τολμετίνης, μόνο 3% της ραδιενέργειας αποβάλλεται από την χολή αρουραίων με χολικά συρίγγια, ένδειξη ότι η τολμετίνη και οι μεταβολίτες της δεν συμμετέχουν σημαντικά στον εντεροηπατικό κύκλο (Hashimoto M et al, 1979).

Σε φυσιολογικά άτομα, >99% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβάλλεται από τα ούρα εντός 72 ωρών, ενώ το 98%, εντός 24 ωρών. Η τολμετίνη έχει διφασική απομάκρυνση από το πλάσμα, αποτελούμενη από μία ταχεία φάση με t(1/2) 1-2 ώρες, ακολουθούμενη από μία βραδύτερη, με t(1/2) περίπου 5 ώρες.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για τα επίπεδα της τολμετίνης στον εγκέφαλο/ΕΝΥ, την μεταφορά της μέσω του πλακούντα ή την απέκκρισή της σε γυναίκες που θηλάζουν.

Τα ηπατικά νοσήματα μπορεί να επηρεάζουν την αποβολή της τολμετίνης. Η νεφρική ανεπάρκεια και η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με την ηλικία δεν φαίνεται να μεταβάλλουν σημαντικά την κινητική της τολμετίνης.

Η τολμετίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, αλλά δεν συμμετέχει στον εντεροηπατικό κύκλο.

ΕΙΚΟΝΑ 30 : Μεταβολισμός τολμετίνης

Σε πιθήκους, ποντικούς, αρουραίους και στον άνθρωπο, ο μείζων μεταβολίτης της στα ούρα είναι ο μεταβολίτης του δικαρβοξυλικού οξέος 5(p-καρβοξυβενζουλ)-1-μεθυλ-πυρρολο-2-οξεικό οξύ. Στον άνθρωπο, ο μεταβολίτης αυτός και τα γλυκουρονικά του σύμπλοκα αποτελούν το 10-70% της ποσότητας της τολμετίνης της αποβαλλόμενης στα ούρα 24 ώρες μετά την χορήγηση μιας δόσης του φαρμάκου (Selley ML et al, 1974).

Το 10-17% μιας δόσης τολμετίνης αποβάλλεται σαν αναλλοίωτη τολμετίνη και 5-60%, με την μορφή γλυκουρονικών συμπλόκων της τολμετίνης. Μικρά ποσά του υδροξυ-μεθυλμεταβολίτη (τολμετίνη-ΟΗ) αποβάλλονται από τα ούρα ποντικών, αρουραίων και ανθρώπων (Hashimoto M et al, 1979).

Το ποσοστό των αποβαλλόμενων με τα ούρα μεταβολιτών ποικίλλει σημαντικά από άτομο σε άτομο. Π. χ. Σε μερικά φυσιολογικά άτομα, 72% μιας δόσης 300 mg τολμετίνης αποβάλλεται σαν μεταβολίτης του δικαρβοξυλικού οξέος (67%) και το σύμπλοκό της (5%) και 22% σαν τολμετίνη (17%) και τα σύμπλοκά της (5%), ενώ σε άλλα, περί το 60% της δόσης σαν τολμετίνη (9%) και γλυκουρονικό σύμπλοκο (55%), αλλά μόνο το 10-15% σαν μεταβολίτης του δικαρβοξυλικού οξέος και το σύμπλοκό του. Τα τελευταία αυτά σύμπλοκα δεν ανιχνεύονται μετά από την χορήγηση δόσεων 100 mg τολμετίνης (Bachman F et al, 1975).

Κανένας από τους μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργός. Ο δικαρβοξυλικός μεταβολίτης δεν έχει αντιφλεγμονώδη δράση στο οίδημα των ποδών το προκαλούμενο από καραγενίνη και δεν αναστέλλει ουσιαστικά την συνθετάση των προσταγλανδινών, in vitro (Taylor RJ and Salata JJ, 1976).

Το γλυκουρονιδικό-α/β ισομερές της τολμετίνης συνδέεται με ελεύθερη λιπαρών οξέων ανθρώπινη λευκωματίνη του ορού με μεγάλη συγγένεια. Η αποδόμηση του γλυκουρονιδίου της τολμετίνης σε βιολογικά υγρά και ομογενοποιημένους ιστούς φαίνεται ότι ακολουθεί πρώτης τάξης κινητική και η σύνδεση γίνεται με τις πρωτείνες των ιστών και του πλάσματος (Ojingwa JC et al, 1994).

Η ταυτόχρονη χορήγηση υγρού αντιόξινου (Maalox) περιέχοντος μείγμα υδροξειδίου του αλουμινίου και του μαγνησίου (80 ml/24ωρο) με 400 mg τολμετίνης/24ωρο δεν επηρεάζει σημαντικά τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή την AUC της τολμετίνης (Ayres JW et al, 1977). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρούνται στην ποσότητα της αναλλοίωτης τολμετίνης της αποβαλλόμενης από τα ούρα σε 0-24 ώρες, αλλά στερούνται κλινικής σημασίας.

Ο μεταβολισμός της τολμετίνης μεταβάλλεται ριζικά σε ποντικούς με ανοσιακή αρθρίτιδα (Grindel JM et al, 1982). Η πρωτεϊνική σύνδεση της τολμετίνης μειώνεται κατά 3 φορές και ο όγκος κατανομής και η νεφρική της κάθαρση αυξάνονται, αν και η ηπατική κάθαρση δεν επηρεάζεται. Η κινητική της τολμετίνης μπορεί να μεταβληθεί και σε ασθενείς με ΡΑ.

16.2.7.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ -ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Η κλινική αποτελεσματικότητα της τολμετίνης πιθανώς δεν σχετίζεται άμεσα με τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα και δεν έχει προσδιορισθεί το θεραπευτικό εύρος. Ακόμα, η κλινική ανταπόκριση σχετίζεται πτωχά με τα επίπεδα του φαρμάκου.

16.2.7.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

16.2.7.6.1  ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αμινογλυκοσίδες

Αλληλεπιδράσεις : Η τολμετίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα στα πρόωρα νεογνά.

Μηχανισμός : Η τολμετίνη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να μειώσει την σπειραματική διήθηση των αμινογλυκοσιδών.

Συστάσεις :

• Οι αμινογλυκοσίδες πρέπει να χορηγούνται σε μικρότερη δόση πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολμετίνη
• Στη διάρκεια της θεραπείας με τολμετίνη, η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τα επίπεδά της στον ορό και την νεφρική λειτουργία.

Αντιδιαβητικά

Η τολμετίνη, επειδή συνδέεται εκτεταμένα με τις πρωτείνες του πλάσματος, μπορεί να ανταγωνισθεί άλλα φάρμακα συνδεόμενα με τις λευκωματίνες, όπως η γλιβενκλαμίδη, χωρίς όμως κλινική σημασία. Στους διαβητικούς, η τολμετίνη δεν επηρεάζει την κλινική δράση των σουλφονυλουριών ή της ινσουλίνης.

Αντιπηκτικά

Aλληλεπιδράσεις : Η τολμετίνη μπορεί να παρέμβει στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, να παρατείνει την αιμορραγία και να προκαλέσει γαστρικό ερεθισμό, αλλά δεν επηρεάζει την σύνδεση της βαρφαρίνης με τις πρωτείνες του πλάσματος in vitro και τον χρόνο προθρομβίνης.

Συστάσεις : Η χορήγηση της τολμετίνης ταυτόχρονα με βαρφαρίνη μπορεί να παρατείνει τον χρόνο ροής και προθρομβίνης, γι΄αυτό και πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντιπηκτικά.

Επτιφιμπατίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, ΜΣΑΦ, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη). Εκτός από την επτιφιμπατίδη και άλλοι αναστολείς GP IΙb/IIIa των αιμοπεταλίων μπορεί να προκαλέσουν δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της τολμετίνης με επτιφιμπατίδη πρέπει να αποφεύγεται.

Κυκλοσπορίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η τολμετίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στον ορό. 

Μηχανισμός : Γενικά, τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης, πιθανώς λόγω ελάττωσης της σύνθεσης της νεφρικής προστακυκλίνης.

Συστάσεις : Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη και κάτω από προσεκτικό, συχνό, έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η τολμετίνη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές δράσεις και την τοξικότητα (καταστολή του μυελού των οστών, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, βαριά στοματίτιδα κ.ά.) της μεθοτρεξάτης.

Μηχανισμός : Η τολμετίνη μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Εάν προκύψει αλληλεπίδραση μεταξύ τολμετίνης - μεθοτρεξάτης, μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης της μεθοτρεξάτης ή αύξηση της δόσης διαφυγής της λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με τολμετίνη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της τολμετίνης.

Μηχανισμός : Η προβενεσίδη μπορεί να αναστείλει τον ηπατικό μεταβολισμό της τολμετίνης.

Συστάσεις : Εάν οι επιπλοκές της τολμετίνης αυξηθούν πρέπει να τροποποιείται ανάλογα η δόση της προβενεσίδης.

Σαλικυλικά

Αλληλεπιδράσεις : Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της τολμετίνης, όπως και άλλων ΜΣΑΦ, στον ορό.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός. Και τα 2 αυτά φάρμακα μπορεί να αλληλοανταγωνίζονται στα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της ασπιρίνης με τολμετίνη δεν έχει μεγαλύτερο όφελος από την θεραπεία με κάθε ένα φάρμακο ξεχωριστά, ενώ μπορεί να συνοδευθεί από αυξημένη τοξικότητα.

16.2.7.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

• Νάτριο ορού           ®  αύξηση

16.2.7.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Περιαρθρικά νοσήματα
• Ψωρίαση

16.2.7.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ιστορικό άσθματος, ρινίτιδας, κνίδωσης ή άλλων αλλεργικών ή αναφυλακτοειδών αντιδράσεων στην ασπιρίνη και άλλα ΜΣΑΦ
• Ενεργό πεπτικό έλκος
• Υπερευαισθησία στα συστατικά του φαρμάκου
• Ηπατίτιδα
• Χρόνια, σοβαρή ηπατοπάθεια
• Ίκτερος
• Κύηση
• Γαλουχία

ΣΧΕΤΙΚΕΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Αιμορραγικά νοσήματα
• Έλκος στομάχου-12δακτύλου
• Στοματίτιδα
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Ελκώδης κολίτιδα
• Νοσήματα ανώτερου γαστρεντερικού
• Βρογχικό άσθμα
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Υπέρταση
• Ηπατική ανεπάρκεια
• Νεφρική ανεπάρκεια

16.2.7.9    ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.2.7.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με βραχυπρόθεσμες (di Munno O and Sarchi C, 1982) και μακροπρόθεσμες (Cordrey JJ, 1976; O’ Brien WM, 1983b) μελέτες, η τολμετίνη είναι αποτελεσματική στη ΡΑ, περισσότερο από placebo. Όπως άλλα ΜΣΑΦ, μειώνει τον αριθμό των φλεγμαινουσών αρθρώσεων και την διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας και βελτιώνει την λειτουργική ικανότητα (Ehrlich GE, 1983).    

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την τολμετίνη

• Ασπιρίνη (3.9-4.5 gr/24ωρο)
• Ινδομεθακίνη (100-150 mg/24ωρο)
• Φαινοπροφαίνη
• Ναπροξένη
• Φαινυλοβουταζόνη (400 mg/24ωρο) 
• Αλκλοφενάκη (4 gr/24ωρο)
• Ιμπουπροφαίνη : Είναι εξίσου ή λιγότερο αποτελεσματική από 1.600 mg/kg τολμετίνης ημερησίως.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τολμετίνη + ασπιρίνη : Μπορεί να έχει μικρό αθροιστικό αποτέλεσμα, χωρίς αυξημένη τοξικότητα.

Τολμετίνη + άλατα χρυσού : Υπερέχει του συνδυασμού χρυσού - placebo.

Τολμετίνη + κορτικοειδή per os : Η προσθήκη 1.200 mg τολμετίνης/24ωρο σε ασθενείς που παίρνουν σταθερές δόσεις πρεδνιζόνης επιτρέπει την μείωση των κορτικοειδών, χωρίς μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος.

16.2.7.9.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η τολμετίνη, σε δόση 35 mg/kg/24ωρο, βελτίωσε τα συμπτώματα ενός παιδιού με συστηματική ΝΡΑ που δεν ανταποκρίθηκε στην ασπιρίνη. Η κλινική της τοξικότητα είναι γενικά παρόμοια με της ασπιρίνης.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την τολμετίνη (25 mg/kg/24ωρο) :

• Ναπροξένη (10 mg/kg/24ωρο) (Leak AM et al, 1988)
• Δικλοφενάκη (2 mg/kg/24ωρο) (Leak AM et al, 1988)
• Ασπιρίνη (έως 5.9 gr/24ωρο) (Levinson JE et al, 1977).

16.2.7.9.3   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με μακροχρόνιες μελέτες, η τολμετίνη είναι αποτελεσματική στην ΟΑ (O’ Brien WM, 1983b). Έχει αντιφλεγμονώδη κι αναλγητική δράση, γι’ αυτό και βελτιώνει την λειτουργική ικανότητα και την μυϊκή ισχύ σύσφιγξης των δακτύλων και αυξάνει την απόσταση βάδισης.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την τολμετίνη

• Φαινοπροφαίνη
• Ιμπουπροφαίνη : Είναι λιγότερο (Caldwell JR et al, 1983) ή εξίσου αποτελεσματική με την τολμετίνη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την τολμετίνη

• Ασπιρίνη (4.5 gr/24ωρο)
• Ινδομεθακίνη (75-100 mg/24ωρο)
• Ναπροξένη

16.2.7.9.4   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με ανοιχτές και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η τολμετίνη υπερέχει του placebo και είναι, σε δόσεις μέχρι 1.875 mg/24ωρο, εξίσου αποτελεσματική και ανεκτή με την ινδομεθακίνη μέχρι 187.5 mg/24ωρο (Calin A, 1983).

16.2.7.9.5   ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Για άγνωστο λόγο, η τολμετίνη δεν έχει αποτέλεσμα (Brogden RN et al, 1978; Calin A, 1983).

16.2.7.9.6   ΠΕΡΙΑΡΘΡΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η τολμετίνη είναι αποτελεσματική στον εξωαρθρικό ρευματισμό (Maibach E, 1977).   

16.2.7.9.7   ΨΩΡΙΑΣΗ

Η τολμετίνη προκάλεσε πλήρη ύφεση των αλλοιώσεων σ΄έναν ασθενή με ανθιστάμενη ψωρίαση (Nuwer DC, 1980).

16.2.7.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Η τολμετίνη, σε δόσεις 1.220-1.600 mg/24ωρο, αυξανόμενες έως 2 ή 2.8 gr/24ωρο, είναι γενικά καλά ανεκτή στη βραχυ- και μακρο- πρόθεσμη θεραπεία της ΡΑ. Το 15.5% των ηλικιωμένων με ΟΑ και ΡΑ που παίρνει τολμετίνη διακόπτει την θεραπεία λόγω τοξικότητας και το 7.6%, λόγω αναποτελεσματικότητας.

16.2.7.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Οι γαστρεντερικές διαταραχές είναι οι συχνότερες επιπλοκές της τολμετίνης, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Περίπου 10% των ασθενών που παίρνει τολμετίνη διακόπτει την αγωγή λόγω παρενεργειών, κυρίως από το γαστρεντερικό. Η συχνότητα του γαστρικού έλκους στους ηλικιωμένους που διακόπτουν την αγωγή είναι 3.2% (σε σύγκριση με 1.9% στους νεότερους), και της γαστρεντερικής αιμορραγίας, 1.3% (σε σύγκριση με 0.4% σε ασθενείς ηλικίας <65 ετών).

Σύμφωνα με τους κατασκευαστές του φαρμάκου, το 40% των ασθενών που ανέπτυξαν πεπτικό έλκος ενώ έπαιρναν τολμετίνη είχαν ιστορικό ελκοπάθειας ή έπαιρναν ταυτόχρονα και άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, περιλαμβανομένων των κορτικοειδών.

Σε ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ, η τολμετίνη προκαλεί λιγότερο συχνά γαστρεντερικές διαταραχές και ίλιγγο από την ασπιρίνη. 

ΤΥΠΟΙ : 

• Δυσπεψία
• Πεπτικό έλκος-αιμορραγία
• Γαστρεντερική δυσφορία
• Κοιλιακός πόνος
• Διάρροια
• Μετεωρισμός κοιλιάς
• Ναυτία (11%)
• Εμετοι
• Δυσκοιλιότητα
• Γαστρίτιδα
• Διάτρηση
• Γλωσσίτιδα
• Στοματίτιδα
• Έλκος οισοφάγου

16.2.7.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Τρανσαμινασαιμία
• Ηπατίτιδα

16.2.7.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Δερματικά εξανθήματα (0.9%)
• Τοξική επιδερμόλυση (Stern RS and Bigby M, 1984)
• Θρομβοπενική πορφύρα (σχετιζόμενη με IgM αντίσωμα συνδεόμενο με την τολμετίνη) (Katz SM et al, 1981)
• Κνίδωση/αγγειοοίδημα
• Ερεθισμός του δέρματος
• Πορφύρα
• ολύμορφο ερύθημα
• Κνησμός
• Ερεθισμός δέρματος
• Αυξημένη εφίδρωση

16.2.7.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αζωθαιμία
• Ουρολοιμώξεις
• Αιματουρία
• Δυσουρία
• Ψευδολευκωματουρία (Miller JL, 1977; Wellborne FR et al, 1983), λόγω καθίζησης οξέος της τολμετίνης και των μεταβολιτών της με θειοσαλικυλικό οξύ
• Νεφρική ανεπάρκεια και οξεία διάμεση νεφρίτιδα (Pascoe MD et al, 1986) ή ηπατική ανεπάρκεια (Shaw GR and Anderson WR, 1991)
• Νεφρωσικό σύνδρομο (Vogelgesang SA et al, 1993)

16.2.7.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, ενίοτε θανατηφόρα (van Dijk BA et al, 1989; Larsen JR and Becher JW, 1993)
• Αιμόλυση
• Ακοκκιοκυττάρωση
• Θρομβοπενία
• Κοκκιοκυτταροπενία
• Αναιμία
• Μικρή, παροδική μείωση των συγκεντρώσεων της Hb ή του Ht (μη συνδεόμενη με γαστρεντερική αιμορραγία)
• Λευκοπενία (περιλαμβανομένης της κοκκιοκυτταροπενίας)

16.2.7.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αύξηση αρτηριακής πίεσης
• Οίδημα
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (σε ασθενείς με οριακή καρδιακή λειτουργία)

16.2.7.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Άσηπτη μηνιγγίτιδα (Ruppert GB and Barth WF, 1981b; Stefanini M and Nassif RI, 1982)
• Κεφαλαλγίες (01.3%)
• Έντονη ζάλη (0.7%)
• Κατάθλιψη
• Υπνηλία
• Αίσθημα λιποθυμίας
• Τάση ή νευρικότητα
• Αϋπνία
• Αύξηση διάθεσης
• Ίλιγγος
• Αδυναμία
• Παραισθησίες
• Κακουχία

16.2.7.10.8   ΑΝΑΦΥΛΑΚΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

Οι αλλεργικές/αναφυλακτικές αντιδράσεις είναι ασυνήθιστα συχνές και οι συχνότερες σοβαρές επιπλοκές της τολμετίνης και μπορεί να συνοδεύονται από κνίδωση ή κνησμό (Bigby M and Stern R, 1985).

16.2.7.10.9   ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ/ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ

• Απόκτηση βάρους
• Απώλεια βάρους

16.2.7.10.10   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

• Ίλιγγος
• Οπτικές διαταραχές
• Οπτική νευροπάθεια
• Αλλοιώσεις αμφιβληστροειδούς και ωχράς κηλίδας
• Βαρηκοΐα

16.2.7.10.11   ΑΛΛΕΣ

• Σοβαρό οίδημα (0.3%)
• Θωρακικός πόνος
• Πυρετός
• Επίσταξη
• Πονόλαιμος
• Φαρυγγίτιδα
• Απώλεια ή πρόσληψη βάρους
• Λεμφαδενοπάθεια
• Ορονοσία
• Φαρμακευτικός πυρετός
• Περιφερικός αγγειόσπασμος (Seibold JR and Kim HC, 1982)

16.2.7.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Σχετίζονται με το γαστρεντερικό και το ΚΝΣ. Ένας ασθενής που πήρε 4 gr τολμετίνης θεραπεύθηκε, ενώ ένας άλλος που πήρε 6 gr, κατέληξε κακώς.

Θεραπεία :

• Κένωση στομάχου με προκλητό έμετο ή πλύση
• Ενεργός άνθρακας
• Αλκαλοποίηση των ούρων με διττανθρακικό νάτριο, δεδομένου ότι η τολμετίνη είναι οξειδωτικό φάρμακο και απεκκρίνεται από τα ούρα.

16.2.7.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Οι μεταβολίτες της τολμετίνης δίνουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα για πρωτεϊνουρία όταν χρησιμοποιούνται δοκιμασίες που βασίζονται σε καθίζηση οξέων (π.χ. σουλφοσαλικυλικό οξύ) (Ehrlich GE and Wortham GF, 1975).

16.2.7.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Σε αρουραίους και κουνέλια, η τολμετίνη, σε δόσεις έως 50 mg/kg (1.5 φορά μεγαλύτερη από την μέγιστη κλινική δόση), δεν έχει τερατογόνο δράση και δεν επηρεάζει την γονιμότητα. Πάντως, σαν αναστολέας της συνθετάσης των προσταγλανδινών, εάν χορηγηθεί στη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης, μπορεί να προκαλέσει στένωση του βοτάλειου πόρου του εμβρύου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε επίμονη πνευμονική υπέρταση στο νεογνό.

Σε έγκυους αρουραίους, η τολμετίνη μπορεί να προκαλέσει δυστοκία και παράταση του τοκετού, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Στον άνθρωπο : Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την χρήση της τολμετίνης στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πάντως, η τολμετίνη, επειδή αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών, μπορεί να προκαλέσει πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης μόνον όταν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο.

16.2.7.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η τολμετίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Λόγω των πιθανών επιπλοκών που μπορεί να προκαλέσουν οι αναστολείς των προσταγλανδινών στο νεογνό και επειδή η νατριούχος τολμετίνη σχηματίζει ενεργούς μεταβολίτες και έχει σχετικά μακρό t(1/2), είναι ακατάλληλη για χρήση στη διάρκεια της γαλουχίας.

16.2.7.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η τολμετίνη δεν συνιστάται στα νεογνά.

Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της τολμετίνης δεν έχει προσδιορισθεί σε παιδιά ηλικίας <2 ετών. Πάντως, η τολμετίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας >2 ετών.

Ηλικιωμένοι : Η τολμετίνη πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα όταν έχουν νεφρική ανεπάρκεια. Δεν αθροίζεται σημαντικά σε άτομα μεγάλης ηλικίας, αλλά μπορεί να αυξήσει την συχνότητα των γαστρεντερικών επιπλοκών.

Κύηση : Η τολμετίνη δεν συνιστάται στη διάρκεια της κύησης.

Γαλουχία : Η τολμετίνη αντενδείκνυται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Νεφροτοξικότητα : Η τολμετίνη, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσει νεφρική θηλοειδή νέκρωση στα ζώα και οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία και πρωτεϊνουρία και περιστασιακά νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η τολμετίνη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα, με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή θεραπεύονται με νεφροτοξικά φάρμακα.

Γι΄ αυτό και η τολμετίνη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

Σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η τολμετίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, δεδομένου ότι αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, και σε μικρότερη δόση, προκειμένου να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, ενίοτε, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.α., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος και την αιμορραγία λιγότερο από άλλους. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ πιθανώς ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών.

Όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η τολμετίνη μπορεί να προκαλέσει έξαρση πεπτικού έλκους και γαστρεντερική αιμορραγία. Γι΄αυτό και οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με τολμετίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως αναπτύξουν έλκος και γαστρεντερική αιμορραγία, ακόμα και χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Ακόμα, η τολμετίνη συνιστάται να χορηγείται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση.

Όλοι οι ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο δυνητικών σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως οι ηλικιωμένοι, αυτοί που παίρνουν μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ταυτόχρονα με αντιπηκτικά ή κορτικοειδή ή έχουν ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ηπατοτοξικότητα : Όπως άλλα ΜΣΑΦ, η τολμετίνη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση ενός ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε <1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με σουλινδάκη μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η τολμετίνη πρέπει να διακόπτεται.

Λοιμώξεις : Οι αντιφλεγμονώδεις και αντιπυρετικές ιδιότητες της τολμετίνης, όπως και των περισσότερων ΜΣΑΦ, μπορεί να ελαττώσουν τον πυρετό και την φλεγμονή και επομένως να συγκαλύψουν τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων ή άλλων νοσημάτων, γι΄ αυτό και η τολμετίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις : Είναι σπάνιες με την τολμετίνη, αν και ίσως κάπως συχνότερες από άλλα ΜΣΑΦ.

Λόγω της πιθανότητας ύπαρξης διασταυρούμενης αντιδραστικότητας με άλλα ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα ζομεπιράκης, οι αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις της τολμετίνης είναι πιθανώς συχνότερες σε ασθενείς με αλλεργικές αντιδράσεις στα ΜΣΑΦ. Γι΄ αυτό και η τολμετίνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εκδηλώσεις άσθματος, ρινίτιδας και κνίδωσης ή αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.

Περιφερικό οίδημα : Η τολμετίνη μπορεί να προκαλέσει περιφερικό οίδημα, κατακράτηση υγρών και υπέρταση και, λιγότερο συχνά, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με οριακή καρδιακή λειτουργία, γι΄αυτό και πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που περιορίζουν την διαιτητική πρόσληψη χλωριούχου νατρίου πρέπει να έχουν υπόψη τους ότι κάθε κάθε δισκίο τολμετίνης 200 mg περιέχει περίπου 0.8 mEq νατρίου.

Διαταραχές πηκτικού μηχανισμού :  Η τολμετίνη μπορεί να αναστείλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και να παρατείνει τον χρόνο ροής. Οι ασθενείς που έχουν παράταση του χρόνου ροής πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή στη διάρκεια της θεραπείας με τολμετίνη.

16.2.7.16   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

• Η γαστρεντερική δυσανεξία μπορεί να μειωθεί με την λήψη της τολμετίνης μετά τα γεύματα, με γάλα και οποιοδήποτε αντιόξινο, πλην διττανθρακικού νατρίου. Η βιοδιαθεσιμότητα και η φαρμακοκινητική της τολμετίνης δεν επηρεάζονται σημαντικά από την βραχυχρόνια ή μακροχρόνια χορήγηση υδροξειδίου του μαγνησίου ή του αλουμινίου, ενώ η βιοδιαθεσιμότητα επηρεάζεται από τις τροφές και το γάλα.
• Η τολμετίνη μπορεί να ενεργοποιήσει λανθάνον πεπτικό έλκος ή να προκαλέσει πεπτικό έλκος σε ασθενείς χωρίς ιστορικό έλκους, διάτρηση και γαστρεντερική αιμορραγία (ενίοτε σοβαρή), χωρίς να υπάρχει εμφανές έλκος. Σε ασθενείς με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος πρέπει να σταθμίζεται το όφελος της θεραπείας με τολμετίνη σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους, να εφαρμόζεται η κατάλληλη αντιελκωτική αγωγή και ο ασθενής να παρακολουθείται με προσοχή.
• Η τολμετίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή :

• ►   Σε ηλικιωμένα άτομα
• ►   Σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ
• ►   Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ ταυτόχρονα με κορτικοειδή
• ►   Σε ασθενείς με ιστορικό νοσήματος του ανώτερου γαστρεντερικού, νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια ή αιμορραγικές διαταραχές (ιδιαίτερα όταν έχουν παράταση του χρόνου προθρομβίνης)
• ►   Σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με άλλα ΜΣΑΦ

• Οι ασθενείς που παίρνουν συστηματικά τολμετίνη πρέπει να προειδοποιούνται ότι ο φάρμακο μπορεί να εξασθενήσει την ικανότητα εκτέλεσης δραστηριοτήτων που απαιτούν διαύγεια πνεύματος ή συντονισμό των κινήσεων (π. χ. χειρισμός μηχανημάτων, οδήγηση μοτοποδήλατου)
• Η τολμετίνη μπορεί να προκαλέσει οπτικές διαταραχές, αν και η αιτιολογική τους συσχέτιση με το φάρμακο δεν έχει τεκμηριωθεί. Πάντως, επειδή μεγάλες δόσεις τολμετίνης μπορεί να προκαλέσουν οφθαλμικές αλλοιώσεις στους αρουραίους και τα ΜΣΑΦ γενικά οφθαλμικές επιπλοκές στον άνθρωπο, οι κατασκευαστές του φαρμάκου συνιστούν περιοδική οφθαλμολογική εξέταση σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με τολμετίνη.
• Η τολμετίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με σαλικυλικά, δεδομένου ότι αυξάνει την τοξικότητα, όχι όμως και την αποτελεσματικότητα.
• Ο συνδυασμός κορτικοειδών με ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικού έλκους, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με τολμετίνη σε συνδυασμό με κορτικοειδή, η δόση των κορτικοειδών πρέπει να μειώνεται προοδευτικά, ώστε να αποφευχθεί ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων ή έξαρση της υποκείμενης νόσου.   

16.2.7.17   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Οστεοαρθρίτιδα-ρευματοειδής αρθρίτιδα : Αρχική δόση 400 mg/8ωρο (1.200 mg/24ωρο). Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί, ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς, σε 2.400 mg/24 ωρο και, σπάνια, 2.800 mg/24ωρο. Μετά από 1-2 εβδομάδες πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με την ανταπόκριση. Έλεγχος της νόσου συνήθως επιτυγχάνεται με δόσεις 600-1.800 mg/24 ωρο (γενικά κάθε 8 ώρες). Δόσεις >1.800 mg/24ωρο δεν έχουν μελετηθεί και επομένως δεν συνιστώνται.

Παιδιά (≥ 2 ετών) : Αρχική δόση 20-25 mg/kg, σε 3-4 δόσεις. Ο έλεγχος της νόσου συνήθως επιτυγχάνεται με 15-35 mg/kg/24ωρο. Η μέγιστη ημερήσια δόση ανέρχεται σε 30 mg/ kg ή 1.800 mg, ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος. Δόσεις >30 mg/kg/24ωρο δεν έχουν μελετηθεί και επομένως δεν συνιστώνται.

Η θεραπευτική ανταπόκριση αναμένεται σε μερικές ημέρες έως μίαν εβδομάδα.

16.2.7.18   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

ΣΗΜΕΙΩΣΗ : Η τολμετίνη δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα.

16.2.7.19   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δισκία 200 mg : Περιέχουν τριϋδρική νατριούχο τολμετίνη σε ποσότητα ισοδύναμη με 200 mg τολμετίνης. Κάθε δισκίο περιέχει 18 mg (0.784 mEq) νατρίου και άλλα ανενεργά συστατικά (κυτταρίνη, στεαρικό μαγνήσιο, διοξείδιο σιλικόνης, άμυλο αραβοσίτου και ταλκ).

Δισκία 600 mg : Περιέχουν τριϋδρική νατριούχο τολμετίνη σε ποσότητα ισοδύναμη με 600 mg τολμετίνης, 54 mg (2.35 mEq) νατρίου και άλλα ανενεργή συστατικά (κυτταρίνη, διοξείδιο σιλικόνης, κροσποβιδόνη, υδροξυπροπυλ-μεθυλκυτταρίνη, στεαρικό μαγνήσιο, πολυαιθυλενογλυκόλη, άμυλο αραβοσίτου, διοξείδιο του τιτανίου, FD & C Yellow No 6 και D & C Yellow No 10.

Κάψουλες : Περιέχουν τριϋδρική νατριούχο τολμετίνη σε ποσότητα ισοδύναμη με 400 mg τολμετίνης, 36 mg (1.568 mEq) νατρίου και άλλα ανενεργή συστατικά (ζελατίνη, στεαρικό μαγνήσιο, ταλκ, άμυλο αραβοσίτου, FD & Red No 3, FD & C Yellow No 6 και διοξείδιο του τιτανίου).

16.2.7.20   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Τα δισκία και οι κάψουλες της τολμετίνης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία 15-30^ο C και να προφυλάσσονται από το φως και την υγρασία. Στις ΗΠΑ, τα δισκία και οι κάψουλες της τολμετίνης έχουν χρόνο ζωής 3 χρόνια.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΤΟΛΜΕΤΙΝΗΣ

Η τολμετίνη είναι ένα αποτελεσματικό αντιφλεγμονώδες φάρμακο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συμπτωματική θεραπεία των ρευματικών παθήσεων, αν και δεν έχει αποτέλεσμα στην οξεία ουρική αρθρίτιδα. Έχει μεγάλο δοσολογικό εύρος και μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια στην παιδική ηλικία. Το περίγραμμα της ασφάλειάς της είναι τυπικό των περισσότερων ΜΣΑΦ, με επικράτηση των γαστρεντερικών διαταραχών.