Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Σύνδρομο Zellweger (Zellweger's syndrome)

 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ZELLWEGER (Zellweger’s syndrome)

Το σύνδρομο Zellweger (ZWS) (OMIM ZWS214100) είναι το πρωτότυπο των νοσημάτων της βιοσύνθεσης των περοξυσωμάτων. Χαρακτηρίζεται από κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες και σοβαρές νευρολογικές ανωμαλίες.

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

  • Εγκεφαλο-ηπατο-νεφρικό σύνδρομο (cerebro-hepato-renal syndrome)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Το ZWS είναι το συχνότερο περοξυσωμικό νόσημα της πρώιμης βρεφικής ηλικίας. Η συχνότητά του ανέρχεται σε 1/50.000-100.000 γεννήσεις ζώντων παιδιών (Danks DM et al, 1975), αλλά, λόγω της ύπαρξης ηπιότερων ποικιλιών και άτυπων περιπτώσεων, πιθανώς ανέρχεται σε 1/25. 000-1/50.000 γεννήσεις ζώντων παιδιών (Zellweger H, 1987).

Φυλή. Το ZWS είναι πολύ συχνό στους Καραΐτες του Ισραήλ (Zung A et al, 1990).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Τα νοσήματα της βιογένεσης των περοξυσωμάτων, στα οποία περιλαμβάνονται τα σύνδρομα ZWS, η νεογνική αδρενολευκοδυστροφία (NALD) και η βρεφική νόσος Refsum (IRD), μεταβιβάζονται σύμφωνα με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα κληρονομικότητας. Τα νοσήματα αυτά οφείλονται σε μεταλλάξεις 11 τουλάχιστον διαφορετικών γονιδίων. Τα περισσότερα βρέφη με τα σύνδρομα αυτά έχουν μεταλλάξεις των γονιδίων PEX1 ή PEX6 τα οποία κωδικοποιούν τις ATPάσες, οι οποίες θεωρούνται απαραίτητες για την μεταφορά των πρωτεϊνών από το κυτοσόλιο στα περοξυσώματα.

Σε 2 ασθενείς έχει αναφερθεί μία σημειακή μετάλλαξη και των 2 αλληλίων του γονιδίου perixosome assembly factor-1 (PAF-1: PMP35: PXMP3) (Shimozawa N et al, 1992; Shimozawa N et al, 1993). Το γονίδιο PXMP3 έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 8q21.1 και η μετάλλαξη της 70Κ πρωτεΐνης της περοξυσωμικής μεμβράνης (PMP70), στο χρωμόσωμα 1p22-1p21 (Gartner J et al, 1992).

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου PEX3 είναι υπεύθυνες για το συμπλήρωμα G (Ghaedi J et al, 2000; Muntau AC et al, 2000). Το γονίδιο αυτό εμπλέκεται στη σύνδεση της μεμβράνης των περοξυσωμάτων. Το παραγόμενο γονίδιο αποκαλείται διπλή κορτίνη (double cortin) (Qin J et al, 2000).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Το ZWS εκδηλώνεται με κρανιοπροσωπικές, μυοσκελετικές, οφθαλμικές, νευρολογικές, νεφρικές, πνευμονικές και καρδιαγγειακές ανωμαλίες. Λόγω της υποτονίας και του μογγολοειδούς προσωπείου, μερικές φορές εκλαμβάνεται ως σύνδρομο Down.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Γαστρεντερικές διαταραχές

  • Ινωση του παγκρέατος (Danks DM et al, 1975; Ek J et al, 1986)
  • Λεμφαγγειεκτασία του εντέρου (Erdem G et al, 1995)
  • Συστροφή του εντέρου (Powers JM, 1995)
  • Υπερπλασία των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος και υπογλυκαιμία (Gilchrist KW et al, 1976; Patton RG et al, 1972)
  • Υπερτροφία του πυλωρού

Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες

  • Αποπλάτυνση του πώγωνα
  • «Γεμάτα μάγουλα», αναστροφή των μυκτήρων και οίδημα των βλεφάρων
  •  Διαπλάτυνση κρανιακών ραφών
  • Επίκανθος
  • Κάθετη λοξότητα των μεσοβλεφάριων σχισμών
  • Κρανίο απιοειδούς σχήματος και πυργοκεφαλία
  • Κίτρινοι – πορτοκαλόχροοι οδόντες (στα βρέφη)
  • Μακροκεφαλία και μεγάλη πρόσθια πηγή
  • Μεγάλη πρόσθια πηγή
  • Οπίσθια γωνίωση των πτερυγίων των ώτων και ανωμαλίες των ελίκων (Smith DW et al, 1965)
  • Οφθαλμικός υπερτελορισμός
  • Προβολή της γλώσσας (Wilson GN et al, 1986)
  • Υποπλασία γνάθου
  • Υποπλασία υπερόφρυων ακρολοφιών
  • Υψηλή και θολωτή υπερώα
  • Υψηλό μέτωπο
  • Χαμηλή και πλατιά ρινική γέφυρα

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

  • Βαθύ ιερό τρήμα
  • Βλαισή ωλένη
  • Καμπτοδακτυλία
  • Συγκάμψεις ισχίων και γονάτων
  • Προσαγωγό μετατάρσιο
  • Ραιβοϊπποποδία
  • Ραχιαία έκταση 5ου δακτύλου
  • Ωλένια απόκλιση των χεριών

Ηπατικές ανωμαλίες

  • Ηπατομεγαλία. Σπάνια παρατηρείται στη γέννηση, αλλά είναι συχνό εύρημα στο 1ο έτος της ζωής (Wilson GN et al, 1986). Τα νεογνά μπορεί να εμφανίσουν παρατεταμένο ίκτερο και διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας. Οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι ένδειξη εξέλιξης από ηπατική γιγαντοκυτταρική μεταμόρφωση μέσω παραπυλαίας ίνωσης σε κίρρωση χωρίς διάχυτη φλεγμονώδη νόσο ή νέκρωση (Gilchrist KW et al, 1976 ; Kelley RI et al, 1986).
  • Αύξηση της περιεκτικότητας του ήπατος σε σίδηρο (Danks DM et al, 1975; Gilchrist KW et al, 1976; Kelley RI, 1983; Kelley RI et al, 1986)
  • Χολική δυσγενεσία και ενδοηπατική χολόσταση (Gilchrist KW et al,1976; Kelley RI, 1983).

Νεφρικές ανωμαλίες

  • Εστιακή ή νεφρική δυσγενεσία και διάμεση ίνωση (Gilchrist KW et al,1976; Kelley RI et al, 1986; Powers JM, 1995)
  • Πεταλοειδείς νεφροί
  • Πολλαπλές μακροσκοπικές φλοιικές κύστεις
  • Πρωτεϊνουρία και αμινοξειδουρία
  • Σπειραματική και σωληναριακή μικροκυστική νόσος

Πνευμονικές και καρδιαγγειακές ανωμαλίες

  • Ανοιχτός βοτάλειος πόρος
  • Ανωμαλίες αορτικού τόξου (Gilchrist KW et al, 1976; Kelley RI, 1983; Wilson GN et al, 1986)
  • Ελλειμμα μεσοκολπικού διαφράγματος
  • Εστιακή πνευμονία
  • Υποπλασία πνευμόνων
  • Νευρολογικές διαταραχές
  • Αναπτυξιακή καθυστέρηση
  • Εντονη υποτονία και αδυναμία, με απουσία των αντανακλαστικών
  • Επιληπτικοί σπασμοί
  • Νεογνικοί σπασμοί
  • Νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής
  • Νυσταγμός
  • Σοβαρή υπο/αφλεξία

Αισθητήρια όργανα

  • Θολερότητες του κερατοειδούς
  • Καταράκτες
  • Κηλίδες του Brishfield
  • Σοβαρή εξασθένηση της ακοής και της όρασης
  • Ωχρότητα του οπτικού δίσκου ή χρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια (Ek J et al, 1986)

Άλλες εκδηλώσεις

  • Αύξηση της απόστασης μεταξύ των θηλών των μαστών
  • Διάσταση πρωκτού
  • Κρυψορχία
  • Μικρό πέος
  • Ομφαλοκήλες
  • Προέχουσα κλειτορίδα
  • Υποπλασία δερματικών ακρολοφιών
  • Υποσπαδίας

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αύξηση των επιπέδων του σιδήρου στον ορό, του κορεσμού του σιδήρου και των συγκεντρώσεων της τρανσφερρίνης. Παρατηρείται στο 65% των ασθενών, αλλά δεν σχετίζεται απαραίτητα με τον βαθμό της εναπόθεσης του σιδήρου στους ιστούς (Danks DM et al, 1975; Gilchrist KW et al, 1976; Kelley RI, 1983; Jacobs C et al, 1993).
  • Αύξηση των συγκεντρώσεων των λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας (very–long-chain fatty acids; VLCFA) στο πλάσμα, τους καλλιεργημένους ινοβλάστες, τα αμνιοκύτταρα και το αμνιακό υγρό
  • Αύξηση φυτανικού, πριστανικού και πιπεκολικού οξέος στο πλάσμα και τους ινοβλάστες
  • Ελάττωση συγκεντρώσεων πλασμαλογόνου στα ερυθρά αιμοσφαίρια
  • Ελάττωση επιπέδων τριϋδροξυπροστανικού οξέος στο αμνιακό υγρό

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Ιστοπαθολογικά, το ZWS χαρακτηρίζεται από συγγενείς αναπτυξιακές ανωμαλίες και επίκτητες εκφυλιστικές αλλοιώσεις.

Συχνότερα ιστοπαθολογικά ευρήματα :

  • Ετεροτοπίες του εγκεφάλου και της παρεγκεφαλίδας (Powers JM and Moser HW, 1998)
  • Μικροπαχυγυρία και πολυμικρογυρία
  • Υποπλασία της ελαίας.

Άλλες, συχνές, ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις :

  • Ανωμαλία σύνθεσης μυελίνης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απομυελίνωση του εγκεφάλου. Σε ασθενείς με ενεργό απομυελίνωση (συχνότερα στο ημιωοειδές κέντρο, μεσολόβιο, βρεγματική λευκή ουσία και παρεγκεφαλίδα) ανευρίσκονται μακροφάγα με κενοτοπιώδη λιπιδικά έγκλειστα και «γωνιώδη» λυσοσώματα. Τα μακροφάγα αυτά είναι ουσιαστικά ίδια με τα παρατηρούμενα στην εκφυλιζόμενη λευκή ουσία ασθενών με Χ-φυλοσύνδετη ALD. Οι ασθενείς με ZWS, όπως και οι ασθενείς με Χ- φυλοσύνδετη ALD, έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις VLCFA, τόσο στο ΚΝΣ, όσο και συστηματικά (Moser AE et al, 1984; Poulos A et al, 1986; Brown FR III et al, 1982)
  • Αποκλίνουσες αύλακες και έλικες με σχεδόν κάθετες βρεγματικές σχισμές και παχυμικρογυρία
  • Αυξημένες εναποθέσεις γλυκογόνου και γλοίωση (35%)
  • Αύξηση του περιεχομένου στον εγκέφαλο ύδατος και συνακόλουθα, του βάρους του εγκεφάλου
  • Δυσπλασία του πυρήνα της ελαίας, των οσφρητικών οδών και της παρεγκεφαλίδας (27%)
  • Επενδυματικές ανωμαλίες
  • Λισσεγκεφαλία και υποπλασία/απουσία του μεσολοβίου (20%)
  • Σεπτο-οπτική δυσπλασία
  • Σουδανοφιλική λευκοεγκεφαλοπάθεια (26%)
  • Υποπλασία σκώληκα παρεγκεφαλίδας

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Ασβεστώσεις υοειδούς οστού και θυροειδούς χόνδρου
  • Ασβεστοποιός διάστιξη των επιγονατίδων, των ισχίων και άλλων επιφύσεων (στικτή χονδροδυσπλασία)
  • Διάστιξη των επιφύσεων των μακρών οστών (70%) (Patton RG et al, 1972; Wilson GN et al, 1986)
  • Καθυστέρηση οστικής ηλικίας, υπομετάλλωση οστών και βορμιανά οστά (Patton RG et al, 1972; Williams JP et al, 1972)
  • Μεταφυσιακές διαυγαστικές αλλοιώσεις

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ

Μπορεί να δείξει περικοιλιακές γερμονολυτικές κύστεις ή ψευδοκύστεις. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να έχουν διαγνωστική αξία  (Russel IM et al, 1995).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Βρεφική νόσος Refsum
  • Νεογνική αδρενολευκοδυστροφία
  • Νόσος Leber
  • Ριζομελική στικτή χονδροδυσπλασία
  • Σύνδρομο ψευδο-ZWS και ηπιότερες παραλλαγές του συνδρόμου ZWS
  • Τρισωμία 21
  • Υπερπιπεκολική οξυδαιμία

Ο Beemer και συν. (1984) ανέφεραν ένα νέο περοξυσωμικό νόσημα σε αδελφούς χαρακτηριζόμενο από θνησιμότητα, υδροκέφαλο, ασυνήθιστο προσωπείο, πυκνά οστά και αναστροφή του φύλου. Εχει ακόμα αναφερθεί ένας άνδρας ηλικίας 32 ετών με βαριά διανοητική καθυστέρηση, ήπια δυσμορφία του προσώπου, χρωστική εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, σπασμούς και νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής με πολλαπλή ανεπάρκεια των περοξυσωμάτων (Bardette DE et al, 1996).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία του ZWS. Οι συγκεντρώσεις του δοκοσαεξανοϊκού οξέος (docosahexaenoic acidDHA) είναι χαμηλές στον εγκέφαλο, τον αμφιβληστροειδή και άλλους ιστούς των ασθενών με ZWS, γεγονός που μπορεί να συμβάλει στις νευρολογικές διαταραχές.

Ο αιθυλεστέρας του DHA μπορεί να φυσιολογικοποιήσει τα επίπεδα του DHA και την ηπατική λειτουργία, να βελτιώσει την όραση και την μυελίνωση και να αυξήσει τον μυικό τόνο σε ασθενείς με νοσήματα της βιογένεσης των περοξυσωμάτων τύπου Zellweger (Martinez MJ, 2001).

Σε μία μελέτη, η θεραπεία καλλιεργημένων ινοβλαστών ασθενών με νοσήματα της βιογένεσης των περοξυσωμάτων με 4-φαινυλοβουτυρικό νάτριο αύξησε τον αριθμό των περοξυσωμάτων και την μεταγραφή του γονιδίου του σχετιζόμενου με την αδρενολευκοδυστροφία (ALD) και του γονιδίου της περοξίνης, PEX11alpha (Wei H et al, 2000).

Η θεραπεία αυτή εμείωσε ακόμα τις συγκεντρώσεις των VLCFA και αύξησε τα επίπεδα της β-οξείδωσης των VLCFA και του πλασμαλογόνου στους ινοβλάστες ασθενών με νεογνική αδρενολευκοδυστροφία (NALD) και βρεφική νόσο Refsum (IRD), αλλ’ όχι ZWS.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η κύηση και ο τοκετός ολοκληρώνονται συνήθως χωρίς προβλήματα, αλλά τα νεογνά είναι μικρά και παρουσιάζουν εγκεφαλικές και ηπατικές ανωμαλίες λίγο μετά την γέννηση και συχνά αποτυχία της ανάπτυξης. Αν και συνήθως καταλήγουν κακώς μέσα στο 1ο έτος της ζωής μερικοί ασθενείς με ZWS επιβιώνουν μέχρι την όψιμη παιδική ηλικία.



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες