Σύνδρομο Stickler (Stickler syndrome)
ΣΥΝΔΡΟΜΟ STICKLER (Stickler’s syndrome)
Το σύνδρομο Stickler είναι σχετικά συχνό κληρονομικό νόσημα του κολλαγόνου συνδετικού ιστού, μεταβιβαζόμενο κατά τον αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα, με ποικίλη έκφραση μέσα και μεταξύ των οικογενειών και ατελή διεισδυτικότητα. Κλινικά, χαρακτηρίζεται κυρίως από οφθαλμικές και οδοντικές ανωμαλίες, αρθρικές εκδηλώσεις, μεσοπροσωπική υποπλασία, υπερωϊοσχιστία, μικρογναθία, μαρφανοειδή ιδιοσυστασία και υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων (Lewkonia RM, 1992). Η διανόηση είναι φυσιολογική.
Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν διαταραχές της ακοής, μυωπία, καταράκτη, συγγενές γλαύκωμα, εκφύλιση και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (Ziakas NG et al, 1998). Οι οφθαλμικές ανωμαλίες είναι απειλητικές για την όραση και οι σοβαρότερες εκδηλώσεις του συνδρόμου Stickler. Το σύνδρομο Stickler είναι η συχνότερη κληρονομική αιτία ρηγματογενούς αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς στα παιδιά.
Ακτινολογικά, τα πάσχοντα νεογέννητα παρουσιάζουν χαρακτηριστικά κωνοειδούς σχήματος μακρά οστά, με διόγκωση των επιφύσεων και των μεταφύσεων. Με την πάροδο της ηλικίας οι επιφύσεις κατακερματίζονται και αναπτύσσεται εκφυλιστική αρθροπάθεια. Τα μεγαλύτερα παιδιά συχνά αναπτύσσουν σκολίωση και κύφωση (Letts M et al, 1999).
ΣΥΝΩΝΥΜΑ
- Αρθρο-οφθαλμοπάθεια
- Κληρονομική αρθρο-οφθαλμοπάθεια
- Κληρονομική προοδευτική αρθρο-οφθαλμοπάθεια
- Προοδευτική αρθρο-οφθαλμοπάθεια
- Σύνδρομο οφθαλμοπάθειας
- Σύνδρομο David-Stickler
- Σύνδρομο Stickler-Wagner
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Συχνότητα. Το σύνδρομο Stickler απαντάται σε συχνότητα 1-3/7.500-10.000 άτομα, αλλά μόνο ένα μέρος εξ αυτών γνωρίζει ότι νοσεί από το σύνδρομο αυτό.
Φύλο. Το σύνδρομο Stickler απαντάται και στα 2 φύλα.
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ
To σύνδρομο Stickler κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας και συνδέεται με μεταλλάξεις των γονιδίων COL2A1, COL11A1 και COL11A2. Στο σύνδρομο Stickler τύπου Ι, οι ανωμαλίες του γονιδίου COL2A1 για το κολλαγόνο τύπου ΙΙ εντοπίζονται στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 12 (12q13.1-q13.3) (Ahmad NN et al, 1991).
ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ STICKLER
Το σύνδρομο Stickler είναι γενετικά ετερογενές νόσημα. Διακρίνονται 3 ή περισσότεροι τύποι, καθένας εκ των οποίων οφείλεται σε μετάλλαξη διαφορετικών γονιδίων.
Τύπος 1 : Οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου COL2A1 στην περιοχή 12q13.11-q13.2 του χρωμοσώματος 12 (σύνδρομο Stickler τύπου I) (STL1).
Τύπος 2 : Οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου COL11A1 στη περιοχή 1p21 του χρωμοσώματος 1 (σύνδρομο Stickler τύπου ΙΙ) (STL2).
Τύπος 3 : Οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου COL11A2 στην περιοχή 6p21.3 του χρωμοσώματος (σύνδρομο Stickler τύπου ΙΙΙ) (STL3) ή μη οφθαλμικός τύπος συνδρόμου Stickler). Οφθαλμικές ανωμαλίες απουσιάζουν στον τύπο αυτό.
Πιθανώς υπάρχει και 4ος τύπος συνδρόμου Stickler.
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Οι ασθενείς με σύνδρομο Stickler έχουν συνήθως τόσο ήπιες εκδηλώσεις, ώστε σπάνια επισκέπτονται γιατρό, ενώ στο 53% περίπου των συμπτωματικών ασθενών με σύνδρομο Stickler η αρχική διάγνωση είναι λανθασμένη.
Συνήθως δεν παρουσιάζονται με την πλήρη εικόνα της νόσου, π.χ. ένας ασθενής μπορεί να έχει μόνον αρθρικές εκδηλώσεις, ένας άλλος, αρθρίτιδα και οφθαλμικές διαταραχές και μέλη της ίδιας οικογένειας, διαφορετικά συμπτώματα. Μερικοί έχουν πολλαπλές εκδηλώσεις, αλλά μία μόνον είναι τόσο σοβαρή ώστε να οδηγήσει στη διάγνωση. Το 30-40% των ασθενών με σύνδρομο Pierre Robin έχει σύνδρομο Stickler.
Μυοσκελετικές εκδηλώσεις. Οι μυοσκελετικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Stickler (υπερευλυγισία των αρθρώσεων και επιπλοκές της, ινομυαλγία, πρόωρη οστεοαρθρίτιδα, αρθραλγίες, οστική διόγκωση μεγάλων αρθρώσεων) μπορεί να αποδοθούν σε νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ή CINCA (Chronic Infantile Neurocutaneous and Articular syndrome). Η διόγκωση των γονάτων, ποδοκνημικών και πηχεοκαρπικών μπορεί να υπάρχει κατά την γέννηση και συνδυάζεται με δευτεροπαθή αρθροπάθεια στη παιδική ηλικία.
Υπερευλυγισία των αρθρώσεων. Οταν συνυπάρχει με μυωπία πρέπει να βάζει στη σκέψη το σύνδρομο Stickler. Παρατηρείται στην παιδική ηλικία, αλλά προοδευτικά περιορίζεται ή εξαφανίζεται και μπορεί να συνοδευθεί από εκφυλιστική αρθροπάθεια κατά την 3η ή 4η δεκαετία της ζωής (Snead MP and Yates JR, 1999).
Πρώιμη αρθρίτιδα (συχνά). Μπορεί να είναι σοβαρή, οδηγώντας σε ολική αρθροπλαστική ακόμα και σε άτομα ηλικίας 30-40 ετών (Rai Α et al, 1994). Συνήθως όμως είναι τόσο ήπια, ώστε οι ασθενείς δεν παραπονούνται για πόνο στις αρθρώσεις, εκτός εάν ερωτηθούν γι΄αυτό, αν και μπορεί να έχουν, ακόμα και τα μικρά παιδιά, άτυπη δυσκαμψία των αρθρώσεων
Ανωμαλίες της ΣΣ (σκολίωση, ανωμαλίες των τελικών πλακών, κύφωση, πλατυσπονδυλία), οι οποίες οδηγούν σε χρόνια οσφυαλγία (Rose PS et al, 2001).
Αλλες μυοσκελετικές ανωμαλίες :
- Ανωμαλίες των άκρων των μακρών οστών
- Βλαισογωνία
- Λεπτά μέλη-μακριά δάκτυλα
- Βραχυσωμία (συγκριτικά με τους μη προσβληθέντες διδύμους)
- Μαρφανοειδής ιδιοσυστασία, αλλά με φυσιολογικό ανάστημα (Beals RK, 1977)
Ανωμαλίες στόματος-προσώπου. Οι ασθενείς με σύνδρομο Stickler έχουν μεσοπροσωπική υποπλασία, η οποία είναι εντονότερη στα βρέφη και τα μικρά παιδιά, και ήπιο υπερτελορισμό. Στα μεγαλύτερα άτομα το πρόσωπο μπορεί να έχει φυσιολογική διάπλαση. Η υποπλασία του προσώπου προσδίδει στον ασθενή ιδιόμορφο «φτυαρισμένο» προσωπείο (Temple IK, 1989). Το προσωπείο αυτό οφείλει την διαμόρφωσή του σε υποπλασία του τραχήλου και της ρινικής γέφυρας, η οποία οδηγεί σε αύξηση της απόστασης μεταξύ των έσω κανθών (τηλέκανθος) και δημιουργία επικάνθιων πτυχών. Συχνά, η άκρη της ρινός είναι μικρή και στρέφεται προς τα επάνω, δίνοντας την εντύπωση ότι το φίλτρο του άνω χείλους είναι μακρύτερο και η αύλακα του άνω χείλους, εντονότερη.
Μικρογναθία είναι συχνή και μπορεί να συνδέεται με υπερωϊοσχιστία σαν μέρος των εκδηλώσεων της διαδοχής Pierre Robin (μικρογναθία, υπερωϊοσχιστία, γλωσσόπτωση). Η υπερωϊοσχιστία μπορεί να παρατηρηθεί ακόμα και χωρίς να υπάρχει μικρογναθία. Η μικρογναθία μπορεί να αποκλείσει τις ανώτερες αναπνευστικές οδούς, απαιτώντας τραχειοστομία (Shprintzen RJ et al, 1988).
Ανωμαλίες από τα αισθητήρια όργανα
Μυωπία, η οποία είναι συνήθως συγγενής και μεγάλου βαθμού (≥3 διοπτρίες), αλλά σταθερή και παρουσιάζεται στη νεογνική ηλικία (Snead MP and Yates JR, 1999).
Καταράκτες, οι οποίοι είναι συγγενείς ή παρουσιάζονται στην πρώιμη παιδική ηλικία, παραμένουν στάσιμοι και έχουν ασυνήθιστη καμπύλη φλοιώδη κατανομή.
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Είναι συνήθως αποτέλεσμα εκτεταμένης ρήξης του αμφιβληστροειδούς. Συνδέεται με περιφερική ατροφία του αμφιβληστροειδούς, η οποία χαρακτηρίζεται από ωοειδείς ή γραμμικές περιοχές λέπτυνσης του αμφιβληστροειδούς (lattice degeneration). H ανωμαλία αυτή πιστεύεται ότι ευθύνεται για μεγάλο ποσοστό αποκολλήσεων του αμφιβληστροειδούς μη συνδεόμενων με το σύνδρομο Stickler.
Γλαύκωμα, λόγω ανωμαλιών της ανάπτυξης της γωνίας παροχέτευσης του πρόσθιου θαλάμου.
Ανωμαλίες του υαλοειδούς σώματος. Είναι παθογνωμονικές του συνδρόμου Stickler και απαραίτητες για την διάγνωση. Διακρίνονται 2 φαινότυποι : Ο τύπος 1 και ο τύπος 2. Ο τύπος 1 είναι πολύ συχνότερος, σχετίζεται με ανωμαλίες του προκολλαγόνου τύπου ΙΙ, χαρακτηρίζεται από παραμονή των κατάλοιπων της γέλης του υαλοειδούς σώματος στο οπισθοφακικό διάστημα και αφορίζεται από πτυχωτή μεμβράνη. Ο τύπος 2 είναι πολύ λιγότερο συχνός, χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη αραιών και ακανόνιστα παχυσμένων δεσμίδων ινών σ΄όλη την έκταση της κοιλότητας του υαλοειδούς σώματος και έχει ηπιότερες οφθαλμικές εκδηλώσεις.
Βαρηκοΐα τύπου αγωγιμότητας. Είναι μάλλον δευτεροπαθής στις υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του μέσου ωτός (μέση ορώδη ωτίτιδα), οι οποίες συχνά συνδέονται με τις ανωμαλίες της υπερώας (υπερωϊοσχιστία, υψηλή θολωτή υπερώα) ή/και των οσταρίων του μέσου ωτός. Ποικίλλει σε ένταση και μπορεί να έχει προοδευτική εξέλιξη.
Νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής. Παρατηρείται στο 45% των ασθενών με σύνδρομο Stickler. Είναι τυπικά υψηλών τόνων και συχνά δεν γίνεται αντιληπτή (Snead MP and Yates JR, 1999). Ο ακριβής μηχανισμός της είναι άγνωστος, αν και σχετίζεται με την έκφραση του κολλαγόνου τύπου ΙΙ και ΙΧ στο έσω ούς (Admiraal RJ et al, 2000). Στο σύνδρομο Stickler τύπου Ι έχει τυπικά ήπια ένταση και διαδρομή και είναι λιγότερο σοβαρή από την απαντώμενη στους τύπους ΙΙ και ΙΙΙ.
Αλλες εκδηλώσεις :
- Σχισμή μέσης γραμμής (υπερωϊοσχιστία, δισχιδές ωάριο) (στο 25% των ασθενών)
- Πρόπτωση μιτροειδούς, σε συχνότητα 0-50% (Liberfarb RM and Goldblatt A, 1986)
- Μαθησιακές δυσκολίες, λόγω των διαταραχών της όρασης και της ακοής
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
- Αύξηση του εύρους του αυλού των μακρών οστών
- Αποπλάτυνση των επιφύσεων των μακρών οστών και στένωση του μεσάρθριου διαστήματος (Temple K, 1989)
- Βλαισό ισχίο
- Διαταραχές της οστέωσης των επιφύσεων
- Διεύρυνση του αυχένα του μηριαίου
- Διεύρυνση των μετακαρπίων με συνένωση των παρακείμενων αρθρώσεων και του κάτω άκρου της κερκίδας και ενίοτε άλλων οστών
- Επιφυσίτιδα ΣΣ
- Ετερόπλευρη υποπλασία του έσω ημιμορίου της κάτω επίφυσης της κνήμης
- Κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου
- Πρώιμες εκφυλιστικές αλλοιώσεις των αρθρώσεων (στους ενήλικες)
- Υπεράριθμα οστά στα δάκτυλα
- Υποπλασία πρόσθιου τμήματος άνω γνάθου
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Η διάγνωση του συνδρόμου Stickler γίνεται μόνο με βάση την κλινική εικόνα. Διαγνωστικά κλινικά κριτήρια δεν υπάρχουν. Οι μοριακές μελέτες δεν είναι αξιόπιστες, αλλά μπορούν να επιβεβαιώσουν την διάγνωση. Η σκέψη του συνδρόμου Stickler πρέπει να μπαίνει στις εξής περιπτώσεις :
- Σε νεογνά με διαδοχή Pierre-Robin ή σχισμή της μέσης γραμμής
- Σε βρέφη με σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία συνδεόμενη με μυωπία ή βαρηκοΐα
- Σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ρηγματογενούς αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς
- Σε ασθενείς με αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς συνδεόμενη με υπερευλυγισία των αρθρώσεων, σχισμή της μέσης γραμμής ή βαρηκοΐα.
Κριτήρια συνδρόμου Stickler χρησιμοποιούμενα για ερευνητικούς σκοπούς :
Συγγενής ανωμαλία του υαλοειδούς, σε συνδυασμό με 1 από τις ακόλουθες εκδηλώσεις :
- Μυωπία, η οποία συνήθως εμφανίζεται πριν από το 6ο έτος της ηλικίας και είναι σταθερή
- Ρηγματογενής αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή παρα-αγγειακή εκφύλιση του χρωστικού δικτύου (pigmented lattice degeneration)
- Υπερευλυγισία των αρθρώσεων με παθολογικό Beighton score, ή/με χωρίς ακτινολογικές ενδείξεις εκφυλιστικής αρθροπάθειας
- Ακοομετρική επιβεβαίωση της νευροαισθητήριας απώλειας της ακοής
- Σχισμή της μέσης γραμμής
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Διαδοχή Robin. Περίπου 50% των ασθενών με διαδοχή Robin έχουν υποκείμενο νόσημα, συνήθως σύνδρομο Stickler. Σε μια μελέτη, 34 από τους 100 ασθενείς με διαδοχή Robin είχαν σύνδρομο Stickler (Shprintzen RJ et al, 1988), ενώ, σύμφωνα με αναδρομική μελέτη, πάνω από 30% των ατόμων με διαδοχή Pierre Robin έχουν σύνδρομο Stickler (van den Elzen AP et al, 2001).
Σύνδρομο Marfan. Η αρθροπάθεια του συνδρόμου Stickler συχνά συνδέεται με συγγενή υπερευλυγισία των αρθρώσεων και ασθενική μαρφανοειδή ιδιοσυστασία
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα. Εκδηλώσεις που μπορεί να αποδοθούν στη ΝΙΑ είναι η υπερευλυγισία των αρθρώσεων και οι επιπλοκές της, η πρόωρη οστεοαρθρίτιδα, οι αρθραλγίες, η ινομυαλγία, η οστική διόγκωση μεγάλων αρθρώσεων, κ. ά. Η διόγκωση των γονάτων, ποδοκνημικών και πηχεοκαρπικών μπορεί να υπάρχει κατά την γέννηση και συνδυάζεται με δευτεροπαθή αρθροπάθεια στη παιδική ηλικία.
Σύνδρομο Wagner. Χαρακτηρίζεται από οφθαλμικές εκδηλώσεις παρόμοιες με τις παρατηρούμενες στα σύνδρομα Stickler και Marshall, αλλά χωρίς τις υπόλοιπες κλινικές εκδηλώσεις. Οι οφθαλμικές διαταραχές (υψηλή μυωπία, άδεια υαλοειδής κοιλότητα με ανάγγειες ταινίες, ατροφία χοριοαμφιβληστροειδούς ή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, καταράκτης, γλαύκωμα) επιδεινώνονται με την πάροδο της ηλικίας. Το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα δείχνει ανωμαλίες της προσαρμογής στο σκότος .
Σύνδρομο Binder (ρινογναθική δυσπλασία). Χαρακτηρίζεται κλινικά από μεσοπροσωπική υποπλασία και ακτινολογικά από απουσία της πρόσθιας ινικής άκανθας (Munro IR et al, 1979; Quarrell OW et al, 1990).
Αλλα νοσήματα
- Διαβρωτική υαλοαμφιβληστροειδοπάθεια
- Ωτοσπονδυλομεγαεπιφυσιακή δυσπλασία
- Δυσπλασία Kniest
- Ιδιοπαθής οστεοαρθρίτιδα
- Σύνδρομο Marshall
- Σύνδρομο Weissenbacher-Zweymuller
- Συγγενής σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Διαταραχές από τα αισθητήρια όργανα
- Διόρθωση διάθλασης και μυωπίας/αστιγματισμού με φακούς επαφής
- Προληπτική αμφιβληστροειδοπηξία, για να περιορισθεί ο κίνδυνος της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς
- Χειρουργική απομάκρυνση του καταράκτη ή αντιμετώπιση των αποκολλήσεων του αμφιβληστροειδούς
- Αποφυγή δραστηριοτήτων (όπως τα αθλήματα «επαφής») που μπορεί να οδηγήσουν σε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
- Αντιμετώπιση αισθητικής/αισθητικονευρικής απώλειας ακοής
- Οφθαλμολογική παρακολούθηση, τουλάχιστον κάθε χρόνο, αρχής γενομένης από την βρεφική ηλικία. Οι ασθενείς που προέρχονται από οικογένειες με σύνδρομο Stickler και γνωστή μετάλλαξη του COL2A1 ή μετάλλαξη του COL11A1 που δεν έχουν κληρονομήσει το μεταλλαγμένο αλλήλιο δεν χρειάζονται στενή οφθαλμολογική παρακολούθηση
- Βασικό ακοογράφημα σε κάθε άτομο με υποψία συνδρόμου Stickler και στη συνέχεια τακτικές ακοομετρήσεις των ασθενών με εγκατεστημένο σύνδρομο Stickler
Αρθροπάθεια
- ΜΣΑΦ, πριν και μετά τις φυσικές δραστηριότητες, και φυσιοθεραπεία (σε ηλικιωμένα άτομα με σύνδρομο Stickler)
- Αποφυγή καταπόνησης και υπέρχρησης των αρθρώσεων, ώστε να καθυστερήσει η εμφάνιση της δευτεροπαθούς αρθροπάθειας
Δυσπλασίες
Τα βρέφη με διαδοχή Robin μπορεί να χρειασθούν τραχειοστομία για να απελευθερωθούν οι αεροφόρες οδοί.
Τα βρέφη με σχισμή της υπερώας πρέπει να πίνουν το γάλα τους καθισμένα και με ειδικά μπουκάλια και να ζυγίζονται τακτικά. Μετά τον 9ο μήνα της ηλικίας η σχισμή της υπερώας μπορεί να διορθωθεί χειρουργικά.
Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του μέσου ωτός λόγω των ανωμαλιών της υπερώας μπορεί να χρειασθεί να γίνει εκτομή του τυμπανικού υμένα.
Η μικρογναθία αμβλύνεται με την πάροδο του χρόνου, επιτρέποντας την απομάκρυνση της τραχειοστομίας. Πάντως, σε μερικούς ασθενείς, η μικρογναθία είναι έντονη και επιμένει, προκαλώντας ορθοδοντικά προβλήματα.
Πρόπτωση μιτροειδούς
Πρέπει να διερευνάται υπερηχοκαρδιογραφικά σε όλους τους ασθενείς με σύνδρομο Stickler, δεδομένου ότι οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται προληπτική αντιβίωση πριν από ορισμένες χειρουργικές επεμβάσεις