Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Σύνδρομο Lesch-Nyhan

To σύνδρομο Lesch-Nyhan είναι γενετικό νόσημα οφειλόμενο σε μεταλλάξεις του γονιδίου της υποξανθινο-γουανινο-φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (HPRT) στο χρωμόσωμα Χ.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

  • Επίπτωση : Η επίπτωση του συνδρόμου Lesch-Nyhan ανέρχεται σε 1/380.000 (Crawhall JC et al, 1972).
  • Φυλή : Το σύνδρομο Lesch-Nyhan παρατηρείται σε ίση περίπου συχνότητα στις περισσότερες εθνικές ομάδες.
  • Φύλο : Το σύνδρομο Lesch-Nyhan απαντάται σχεδόν αποκλειστικά στους άρρενες και σπάνια στις θήλεις.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Το σύνδρομο Lesch-Nyhan οφείλεται σε ανεπάρκεια της HPRT, η οποία καταλύει την μετατροπή της υποξανθίνης σε μονοφωσφορική ινοσίνη (ινοσινικό οξύ, IMP) και της γουανίνης, σε μονοφωσφορική γουανίνη (γουανιλικό οξύ, GMP) με την παρουσία φωσφοριβοσυλπυροφωσφορικού (Seegmiller JE et al, 1967).

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η HPRT παίζει σημαντικό ρόλο στην ανακύκλωση των βάσεων των πουρινών, της υποξανθίνης και της γουανίνης, στις δεξαμενές των νουκλεοτιδίων της πουρίνης. Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της ΗPRT, οι πουρινικές αυτές βάσεις δεν ανακυκλώνονται, αλλά αντίθετα αποδομούνται και απεκκρίνονται τελικά σαν ουρικό οξύ. Η απώλεια των πουρινών αντισταθμίζεται με αύξηση του ρυθμού της σύνθεσης των πουρινών.

Η αδυναμία ανακύκλωσης των πουρινών σε συνδυασμό με την αυξημένη σύνθεσή τους οδηγεί σε υπερπαραγωγή ουρικού οξέος. Η αυξημένη παραγωγή του ουρικού οξέος οδηγεί σε επίμονη υπερουριχαιμία, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο κατακρήμνισης κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου στους ιστούς προκαλώντας οξεία ουρική αρθρίτιδα. Οι νεφροί απαντούν στην υπερουριχαιμία αυξάνοντας την απέκκριση του ουρικού οξέος από τα ούρα η οποία συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού ουρολίθων, οι οποίοι παρεμποδίζουν την αποβολή των ούρων και αυξάνουν τον κίνδυνο αιματουρίας και ουρολοιμώξεων.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Lesch-Nyhan εμφανίζουν σοβαρές διαταραχές της λειτουργίας των νευρώνων της ντοπαμίνης στα βα­σικά γάγγλια, οι οποίες μπορεί να ευθύνονται για τα εξωπυραμιδικά νευρολογικά σημεία και πολλές από τις διαταραχές της συμπεριφοράς.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι 3 κύριες και χαρακτηριστικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Lesch-Nyhan είναι :

  1. Υπερουριχαιμία – οξεία ουρική αρθρίτιδα, λόγω υπερπαραγωγής ουρικού οξέος
  2. Νευρολογικές διαταραχές και
  3. Διαταραχές της αναγνώρισης και της συμπεριφοράς

Υπερουριχαιμία - οξεία ουρική αρθρίτιδα. Η υπερπαραγωγή ουρικού οξέος υπάρχει στη γέννηση, αλλά μπορεί να μην διαπιστωθεί με τις κλινικές εξετάσεις ρουτίνας. Τα επίπεδα του ουρικού οξέος είναι συνήθως, αλλ΄όχι πάντοτε, αυξημένα, δεδομένου ότι η περίσσεια των πουρινών απεκκρίνεται ταχέως από τα ούρα. (Η υπερουριχαιμία, εάν δεν θεραπευθεί, μπορεί να οδηγήσει σε νεφρολιθίαση με νεφρική ανεπάρκεια, οξεία ουρική αρθρίτιδα και ουρικούς τόφους. Η ουρική αρθρίτιδα είναι ασυνήθιστη στο σύνδρομο Lesch-Nyhan και τυπικά αναπτύσσεται πολύν καιρό μετά την εμφάνιση των άλλων εκδηλώσεων.

Οι επιπλοκές οι σχετιζόμενες με την υπαρπαραγωγή ουρικού οξέος μπορεί να είναι οι πρώτες εκδηλώσεις της νόσου. Οι γονείς ενίοτε ανακαλύπτουν «πορτοκαλόχρου άμμο» στις πάνες των βρεφών με υπερουριχαιμία, η οποία οφείλεται σε κρυσταλλουρία από ουρικό οξύ και μικροαιματουρία. Αλλοτε, η πρώτη εκδήλωση της νόσου είναι νεφρική ανεπάρκεια ή αιματουρία σαν αποτέλεσμα νεφρολιθίασης.

Αν και οι θήλεις φορείς γενικά θεωρούνται ότι είναι ασυμπτωματικές, παρουσιάζουν αυξημένη απέκκριση ουρικού οξέος (Puig JG et al, 1998) και μερικές, αργότερα συμπτώματα υπερουριχαιμίας.

Οι ασθενείς με μερική ανεπάρκεια της HPRT μπορεί να εμφανίσουν κρυστάλλους ουρικού οξέος στα ούρα και ουρικόλιθους στην παιδική ηλικία και ουρική αρθρίτιδα συχνά πριν από το 20ό έτος της ηλικίας. Το 20% των ασθενών αυτών παρουσιάζει νευρολογικές διαταραχές (διανοητική καθυστέρηση, ήπια σπαστική τετραπληγία, δυσαρθρία, παρεγκεφαλιδική αταξία και σπασμούς), αλλ’ όχι αυτοακρωτηριασμό.

Οι ασθενείς με μερική ανεπάρκεια της HPRT μπορεί να ζητήσουν ιατρική βοήθεια μετά από ένα νεφρικό κολικό ή ένα επεισόδιο οξείας ουρικής αρθρίτιδας και έχουν φυσιολογική διάρκεια ζωής.

Νευρολογικές διαταραχές. Στη γέννηση, τα βρέφη με σύνδρομο  Lesch-Nyhan δεν έχουν εμφανείς νευρολογικές ανωμαλίες, αλλά μετά από μερικούς μήνες εμφανίζουν καθυστέρηση της ανάπτυξης και νευρολογικές διαταραχές. Πριν από τον 4ο μήνα της ηλικίας μπορεί να εμφανίσουν υποτονία, υποτροπιάζοντες εμέτους και δυσκολία στις εκκρίσεις. Σε ηλικία 8-12 μηνών παρουσιάζουν εξωπυραμιδικές εκδηλώσεις (χορεία, χορειοαθέτωση, δυστονία, οπισθότονο και ενίοτε βαλλισμό).

Κατά τον 12ο μήνα, εμφανίζουν πυραμιδικές εκδηλώσεις με υπερρεφλεξία, κλόνο της ποδοκνημικής, θετικό σημείο Babinski και παράλληλα ή αργότερα, σπαστικότητα. Οι νευρολογικές διαταραχές είναι συνήθως βαριές, γι΄αυτό και οι ασθενείς δεν μπορούν να βαδίσουν και καθηλώνονται σε αναπηρικά αμαξίδια.

Διαταραχές αναγνώρισης και συμπεριφοράς. Στη διάρκεια του 1ου έτους της ζωής, αλλά και, σε μερικές περιπτώσεις, στην εφηβεία, όλα σχεδόν τα παιδιά εμφανίζουν αυτοκαταστροφική συμπεριφορά, ακρωτηριάζοντας με τα δόντια τους τα δάχτυλα, τα χέρια, τα χείλη, τον βλεννογόνο του στόματος και τις παρειές (Robey KL et al, 2003). Αλλα χτυπούν τα κεφάλια τους ή τα μέλη τους πάνω σε σκληρά αντικείμενα. Ο αυτοακρωτηριασμός μπορεί να είναι ασύμμετρος, με προτίμηση στην αριστερή ή δεξιά πλευρά του σώματος. Η αυτοκαταστροφική αυτή συμπεριφορά είναι η σφραγίδα του συνδρόμου Lesch-Nyhan. Σπάνια είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου, αλλά τελικά αναπτύσσεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Lesch-Nyhan μπορεί ακόμα να παρουσιάζουν επιθετική συμπεριφορά, αρπάζοντας, χτυπώντας και φτύνοντας τους άλλους, εμέτους, κοπρολαλία και κοπροπραξία. Μετά, απολογούνται λέγοντας συνήθως ότι δεν μπορούν να ελέγξουν την συμπεριφορά τους.

Στους περισσότερους ασθενείς με σύνδρομο Lesch-Nyhan η λειτουργία της αναγνώρισης είναι εξασθενημένη, αλλά δύσκολα εκτιμάται γιατί επικαλύπτεται από τις διαταραχές της συμπεριφοράς και της κινητικότητας (Schretlen DJ et al, 2001), αν και ενίοτε είναι φυσιολογική.

Σχετιζόμενα νοσήματα με λιγότερο σοβαρές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερουριχαιμία με νευρολογικές διαταραχές, αλλά χωρίς αυτοκαταστροφική συμπεριφορά (HRND) και μεμονωμένη υπερουριχαιμία, ενίοτε σε συνδυασμό με οξεία νεφρική ανεπάρκεια (HRH).

Καθυστέρηση της ανάπτυξης και της εφηβείας.

Ατροφία όρχεων (συχνά) (Watts RW et al, 1987).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Υπερουριχαιμία, αν και ενίοτε τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό είναι φυσιολογικά
  • Ουρικοζουρία
  • Μακροκυτταρική αναιμία, ενίοτε σημαντική (σχετικά συχνά)
  • Μεγαλοβλαστική αναιμία (συχνά) ανθεκτική στη συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Β12.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου Lesch-Nyhan πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε άρρενες με καθυστέρηση της ανάπτυξης στη διάρκεια του 1ου έτους της ζωής, οι οποίοι έχουν χαρακτηριστικές νευρολογικές διαταραχές και διαταραχές της αναγνώρισης και της συμπεριφοράς  (Lesch M and Nyhan WL, 1964; Nyhan WL et al, 1965; Nyhan WL and Ozand PT, 1998). Σχέση ουρικού/κρεατινίνη >2.0 είναι χαρακτηριστική των ατόμων με σύνδρομο Lesch-Nyhan ηλικίας <10 ετών.

Η διάγνωση του συνδρόμου Lesch-Nyhan μπορεί να γίνει άμεσα σε ασθενείς που έχουν και τις 3 χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις της νόσου (υπερπαραγωγή ουρικού οξέος, νευρολογικές διαταραχές και διαταραχές της αναγνώρισης και της συμπεριφοράς). Η διάγνωση είναι δύσκολη στα πρώιμα στάδια, όταν δεν υπάρχουν όλες οι εκδηλώσεις, ή σε άτομα με μερική ανεπάρκεια της HPRT.

Η υποψία της νόσου αυξάνεται όταν η καθυστέρηση της ανάπτυξης συνδέεται με υπερουριχαιμία. Εναλλακτικά, η διάγνωση πρέπει να μπαίνει στη σκέψη όταν η καθυστέρηση της ανάπτυξης συνδέεται με νεφρολιθίαση ή αιματουρία οφειλόμενη σε ουρικόλιθους.

Η διάγνωση του συνδρόμου Lesch-Nyhan επιβεβαιώνεται με την ανεύρεση της μοριακής γενετικής μεταλλαγής του γονιδίου της HPRT. Ελάττωση της δραστηριότητας της HPRT στα κύτταρα των ιστών (π.χ. αίμα, καλλιεργημένοι ινοβλάστες ή λεμφοβλάστες) <1.5% θέτει την διάγνωση του συνδρόμου (Page T et al, 1981).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Διανοητική καθυστέρηση
  • Δυστονία
  • Εγκεφαλική παράλυση
  • Κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα
  • Χορεία
  • Αυτοκαταστροφική συμπεριφορά. Θέτει την υποψία του συνδρόμου Lesch-Nyhan, αν και παρατηρείται και σε άλλες καταστάσεις (ΠΙΝΑΚΑΣ 193).

Από τα νοσήματα αυτά, μόνον οι ασθενείς με σύνδρομο Lesch-Nyhan, Cornelia de Lange και οικογενή δυσαυτονομία παρουσιάζουν απώλεια ιστών σαν αποτέλεσμα της αυτοκαταστροφικής συμπεριφοράς. Το δάγκωμα των δακτύλων και των χειλέων είναι χαρακτηριστικό του συνδρόμου Lesch-Nyhan. Σε άλλα σύνδρομα συνδεόμενα με αυτοκακώσεις, οι ασθενείς συνήθως χτυπούν το κεφάλι τους ή αυτοδαγκώνονται χωρίς ειδικό τρόπο, αλλά δεν δαγκώνουν τα δάκτυλα και τα χείλη τους.

Το σύνδρομο Lesch-Nyhan πρέπει να μπαίνει σοβαρά στη σκέψη μόνον όταν η αυτοκαταστροφική συμπεριφορά συνδυάζεται με τις πλήρεις κλινικές εκδηλώσεις της υπερουριχαιμίας και των νευρολογικών διαταραχών.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

  • Νεφρική ανεπάρκεια ή ουροσήψη (λόγω της νεφρολιθίασης)
  • Πνευμονία από εισρόφηση, λόγω προοδευτικής δυσφαγίας, η οποία μπορεί να αποβεί θανατηφόρα
  • Αιφνίδιος θάνατος, για άγνωστους λόγους.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Εξαγωγή όλων των οδόντων, για να αποφευχθούν οι αυτοτραυματισμοί (Anderson LT and Ernst M, 1994).
Ενυδάτωση
Θεραπεία υπερουριχαιμίας :

  • Αλλοπουρινόλη (300 mg/24ωρο στους ενήλικες ή 5-10 mg/kg/24 ωρο per os σε 2-3 διηρη­μέ­νες δόσεις, στα παιδιά).
  • Δεν επηρεάζει τις διαταραχές της συμπεριφοράς και τις νευρολογικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με συγγενή υπερουριχαιμία 
  • Λιθοτριψία ή χειρουργική αφαίρεση των νεφρικών λίθων

Θεραπεία νευρολογικών διαταραχών :

  • Μπακλοφένη ή βενζοδιαζεπίνες (για την σπαστικότητα)
  • Γκαμπαπεντίνη ή καρβαμαζεπίνη (για τις διαταραχές της συμπεριφοράς)
  • Βενζοδιαζεπίνες (για τα συμπτώματα του άγχους)
  • Η εν τω βάθει διέγερση του εγκεφάλου στην ωχρά σφαίρα μπορεί να βελτιώσει τις αυτοκαταστροφικές εκδηλώσεις και την δυστονία (Taira T et al, 2003).

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ Ή ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΔΕΙΧΘΕΙ ΑΝΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΕΣ

  • Μερική πλασμαφαίρεση (Edwards NL et al, 1984).
  • Μεταμόσχευση μυελού (Nyhan WL et al, 1986; Endres W et al, 1991). Σ΄ ένα μοντέλο ποντικού με ανεπάρκεια της HPRT (Kuehn MR et al, 1987; Hooper Μ et al, 1987) δεν είχε αποτέλεσμα στις νευρολογικές εκδηλώσεις (Wojcik BE et al, 1999).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Με την κατάλληλη ιατρική φροντίδα, οι ασθενείς με σύνδρομο Lesch-Nyhan επιζούν  30 ή ακόμα και 40 χρόνια.

 



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες