Η σουλινδάκη είναι προφάρμακο, παράγωγο του ινδενοξεικού οξέος, ισοστερές της ινδομεθακίνης. Σε κυτταρικά συστήματα και in vitro, μετατρέπεται άμεσα και αναστρέψιμα στον σουλφιδικό μεταβολίτη της, ο οποίος έχει αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές δράσεις και αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών 500 περίπου φορές περισσότερο από την μητρική ένωση. 

16.2.6.1   ΧΗΜΕΙΑ

Σουλινδάκη (Sulindac)

• Χημικό όνομα : (Z)-5-Fluoro-2-methyl-1-[(4-(methyl-sulfinyl)phenyl]methylene]-1Η-indene– 3 - acetic acid
• Μοριακός τύπος : C₂₀H₁₇FO₃S

ΕΙΚΟΝΑ 27 : Συντακτικός τύπος σουλινδάκης

Περιγραφή : Η σουλινδάκη είναι κίτρινη, άοσμη ή σχεδόν άοσμη, πολυμορφική, κρυσταλλική σκόνη. Είναι ασθενές οργανικό οξύ, πρακτικά αδιάλυτο στο ύδωρ σε pH <4.5, αλλά πολύ διαλυτό σαν νατριούχο άλας ή σε ρυθμιστικό διάλυμα με pH ≥ 6. Σε ουδέτερο ή αλκαλικό pH έχει μέτρια υδατοδιαλυτότητα και pKa 5.8. Το μοριακό της βάρος ανέρχεται σε 356.42

Η σουλινδάκη διαλύεται σε αραιωμένα διαλύματα αλκαλικών υδροξειδίων. Είναι ελαφρά διαλυτή στο οινόπνευμα, την ασετόνη, το χλωροφόρμιο και την μεθυλική αλκοόλη και πολύ ελαφρά διαλυτή στην ισοπροπυλική αλκοόλη και το οξεικό αιθύλιο.

16.2.6.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η σουλινδάκη έχει αντιπυρετικές, αντιφλεγμονώδεις και αναλγητικές δράσεις. Ο τρόπος δράσης της, όπως των άλλων ΜΣΑΦ, δεν είναι γνωστός. Φαίνεται ότι αναστέλλει την κυκλοξυγενάση, αλλά δρα στις συγκεντρώσεις των προσταγλανδινών στο πλάσμα και το αρθρικό υγρό, ενώ ο σουλφιδικός μεταβολίτης δεν έχει άμεση ανασταλτική δράση στις νεφρικές προσταγλανδίνες.

Αντιφλεγμονώδεις δράσεις :

• Επηρεάζει την οδό της λιποξυγενάσης, την παραγωγή ριζών οξυγόνου και άλλους μεσολαβητές των λιπιδίων και την χημειοταξία.
• Ο σουλφιδικός μεταβολίτης αναστέλλει την συνθετάση των προσταγλανδινών, την δραστηριότητα της cAMP- φωσφοδιεστεράσης σε ανθρώπινα υμενοκύτταρα και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και δρα σε άλλους μεσολαβητές της φλεγμονής.

Δράσεις στον καρκίνο και τους πολύποδες του παχέος εντέρου :

• Αποτρέπει (όπως και ο σουλφιδικός μεταβολίτης) την μετάπτωση των ΗΤ-29 κυττάρων σε G_O/G₁ στην S φάση (Goldberg Y et al, 1996). Ο σουλφιδικός μεταβολίτης αναστρέφει την υπερέκφραση της COX-2, η οποία συνδέεται με καρκίνο του παχέος εντέρου στον άνθρωπο και καταστολή της απόπτωσης σε καλλιεργημένα επιθηλιακά κύτταρα. Ακόμα, η σουλινδάκη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση σε καλλιέργειες νεοπλασματικών κυττάρων (Piazza GA et al, 1995).
• Προστατεύει από την χημική πρόκληση κολονικών όγκων, σε ποντικούς (Moorghen M et al, 1988)
• Περιορίζει θεαματικά το μέγεθος και τον αριθμό των πολυπόδων του παχέος εντέρου και του ορθού (Rigau J et al, 1991; Schussheim A et al, 1993), που όμως υποτροπιάζουν μετά την διακοπή της. 
• Εξαφανίζει τους πολύποδες του δωδεκαδακτύλου, σε ασθενείς με σύνδρομο Gardner (Parker AL et al, 1993).

Άλλες δράσεις :

• Διαταράσσει την λειτουργία των αιμοπεταλίων σε ανθρώπους και ζώα, η οποία αποκαθίσταται 24 ώρες μετά την χορήγηση της τελευταίας δόσης της (Green D et al, 1977). Πάντως, δεν αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων την προκαλούμενη από κολλαγόνο και δεν παρατείνει τον χρόνο ροής (Freed MI et al, 1994)
• Ελαττώνει τα επίπεδα του καλίου και της ουρίας στο αίμα ασθενών με υπερκαλιαιμία από την ινδομεθακίνη (Nesher G et al, 1988).

16.2.6.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση : Η σουλινδάκη δεν έχει τερατογόνο ή καρκινογόνο δράση στα ζώα και δεν προκαλεί εμβρυϊκές ανωμαλίες στον άνθρωπο, αν και σε ποντικούς συνδέεται με αυξημένη συχνότητα εμβρυϊκών θανάτων (Shen TY et al, 1979).

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) : Η σουλινδάκη, χορηγούμενη επί 1 χρόνο σε αρουραίους σε δόσεις 5-10 mg/kg/24ωρο, δεν προκαλεί γαστρεντερικά έλκη σε μεγάλη συχνότητα, σε αντίθεση με τους σκύλους.

Στα πειραματόζωα, η γαστροτοξικότητα της σουλινδάκης εξαρτάται από την ποσότητα του σουλφιδικού μεταβολίτη που υπάρχει στον γαστρεντερικό σωλήνα. Εάν δεν υπάρχουν ενεργοί μεταβολίτες στο έντερο, η σουλινδάκη πρέπει θεωρητικά να έχει μικρή γαστροτοξική δράση. Πάντως, στην κλινική πράξη, επειδή το σουλφίδιο αποβάλλεται σε μεγάλες ποσότητες από τα κόπρανα, η σουλινδάκη συνοδεύεται από γαστρεντερικές επιπλοκές (περιλαμβανομένων των ελκών, της αιμορραγίας και της διάρροιας) στη συνηθισμένη για τα ΜΣΑΦ συχνότητα.

Στους χοίρους, η σουλινδάκη, χορηγούμενη per os σε δόση 5 mg/kg, καταστέλλει τις συγκεντρώσεις των PGE₂ και 6-κετο-PGF_1α στον γαστρικό βλεννογόνο στο ίδιο χρονικό διάστημα (10-60΄) με ισοδύναμες δόσεις ινδομεθακίνης.

Στον άνθρωπο, η σουλινδάκη φαίνεται ότι είναι λιγότερο γαστροτοξική από άλλα ΜΣΑΦ (Lanza FL et al, 1984), προφανώς λόγω του ότι το προφάρμακο δεν καταστέλλει την κυκλοξυγενάση τοπικά στον στόμαχο. Σε φυσιολογικά άτομα, η σουλινδάκη προκαλεί απώλεια αίματος από τα κόπρανα παρόμοια με placebo και πολύ μικρότερη από την ασπιρίνη. Πάντως, η μικρή γαστροτοξικότητά της δεν συμβαδίζει με την συνολική συχνότητα των διατρήσεων ή γαστρορραγιών που έχουν αναφερθεί με την χρήση της/1.000.000 συνταγές.

Δράση στους νεφρούς (νεφροτοξικότητα) : Η σουλινδάκη δεν καταστέλλει εκλεκτικά την σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών, γι’ αυτό και πιθανώς επηρεάζει την νεφρική λειτουργία λιγότερο από άλλα ΜΣΑΦ. Σε ασθενείς με χρόνια σπειραματική νόσο, σε θεραπευτικές δόσεις, δεν επηρεάζει την νεφρική αιματική ροή, τον βαθμό της σπειραματικής διήθησης ή την νεφρική αποβολή της PGE₂ και τον πρωτοπαθή μεταβολίτη της προστακυκλίνης, την 6-κετο-PGF_1α. Η δράση της στην παραγωγή των νεφρικών PGΕ₂, 6-κετο-PGF₁ και ΤΧΒ₂ είναι ηπιότερη της ιμπουπροφαίνης.

Κατ’ άλλους, η σουλινδάκη :

• Αμβλύνει την απάντηση των νεφρών στην ενδοφλέβια χορηγούμενη φουροσεμίδη, δηλ. την διούρηση, την νατριούρηση, την αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος και την νεφρική απέκκριση των προσταγλανδινών, σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ηπατικά νοσήματα
• Μειώνει την νεφρική λειτουργία ή την σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών, ιδιαίτερα εάν χορηγηθεί σε μεγαλύτερες δόσεις και σε ασθενείς με σοβαρές αιμοδυναμικές διαταραχές (Roberts DG et al, 1985; Waslen TA et al, 1989).

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ : Σε ασθενείς με κίνδυνο λειτουργικής νεφρικής ανεπάρκειας, η σουλινδάκη και τα μη ακετυλιωμένα σαλικυλικά (τα οποία αναστέλλουν ασθενώς την κυκλοξυγενάση) μπορεί να είναι το ΜΣΑΦ εκλογής, ενώ πρέπει να αποφεύγονται οι ισχυρότεροι αναστολείς της κυκλοξυγενάσης, όπως π.χ. η ινδομεθακίνη. Πάντως, παρά την «νεφροπροστατευτική» της δράση, η σουλινδάκη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με επικείμενη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.

16.2.6.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Η σουλινδάκη, μετά από την per os χορήγησή της στον άνθρωπο, απορροφάται περίπου σε ποσοστό 90%. Τα δισκία απορροφώνται στον ίδιο βαθμό με το διάλυμα. Οι τροφές καθυστερούν την απορρόφηση της σουλινδάκης και, κατά συνέπεια, τις μέγιστες συγκεντρώσεις της μητρικής ένωσης κατά μίαν περίπου ώρα και μειώνουν την AUC του σουλφιδίου κατά 20%.

Η σουλινδάκη φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 1 ώρα, ενώ οι μείζονες μεταβολίτες της, μετά από 2 ώρες, σε νήστεις, και 3-4 ώρες, μετά το φαγητό. Χορηγούμενη κάθε 12 ώρες, η σουλινδάκη φθάνει σε σταθερή κατάσταση μετά την 11^η δόση. Οι συγκεντρώσεις της μητρικής ένωσης και του μείζονα μεταβολίτη της είναι 1.5 και 2.5 φορές μεγαλύτερες από τις επιτυγχανόμενες μετά από την χορήγηση μιας απλής δόσης σουλινδάκης.

Στα ζώα, η σουλινδάκη κατανέμεται ευρέως (Duggan DE et al, 1980). Εισέρχεται στις αρθρώσεις, αλλά σε μικρές μόνο ποσότητες στο μητρικό γάλα (10-20% των συγκεντρώσεων στο πλάσμα) και σε ελάχιστες ποσότητες στο έμβρυο. Στον άνθρωπο, σε συγκεντρώσεις 0.5-2 μg/ml, συνδέεται με τις πρωτείνες κατά 93.1 ± 0.3%, ενώ το σουλφίδιο, σε συγκεντρώσεις 1 μg/ml, κατά 97.9 ± 0.1% και η σουλφόνη, κατά 97.9%.

Ο t(1/2) της σουλινδάκης είναι 7-8 ώρες, ενώ του σουλφιδικού μεταβολίτη, 16-8 ώρες. Ο t(1/2) της αποβολής της σουλινδάκης ανέρχεται σε 16.4-18.2 ώρες και του προφαρμάκου, σε 8 ώρες (Kwan KC and Duggan DE, 1977).

Το σουλφίδιο, μετά από επανειλημμένη χορήγηση, αθροίζεται ταχύτερα από την σουλινδάκη. Τα σταθερά επίπεδα του σουλφιδίου στο πλάσμα συνοδεύονται από παρατεταμένη αντιφλεγμονώδη δράση, επιτρέποντας την χορήγηση του φαρμάκου σε 2 ημερήσιες δόσεις. Φυσιολογικά άτομα που πήραν σουλινδάκη σε 1-2 δόσεις ημερησίως είχαν σημαντικές διαφορές στην διάθεση του φαρμάκου (Swanson BN et al, 1982).

Τα ηπατικά νοσήματα μπορεί να επηρεάσουν τα επίπεδα των κυκλοφορούντων στο πλάσμα μεταβολιτών της σουλινδάκης, γι’ αυτό και μπορεί να επιβάλλουν μείωση της δόσης της. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη, η σουλινδάκη αναστέλλει την σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών και εξασθενεί την νεφρική λειτουργία, πιθανώς λόγω των μεγάλων μεταβολών της κινητικής του φαρμάκου που παρατηρούνται στους ασθενείς αυτούς (Quintero E et al, 1986). Κατ’ άλλους, δεν επηρεάζει την νεφρική αποβολή των προσταγλανδινών και την νεφρική λειτουργία, γι’ αυτό και μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια, συγκριτικά με άλλα ΜΣΑΦ, σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη (Guarner C et al, 1986).

Η βιοδιαθεσιμότητα της σουλινδάκης δεν μεταβάλλεται με την ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg υδροξειδίου του μαγνησίου και 225 mg/5 ml υδροξειδίου του αλουμινίου.

Η σουλινδάκη αποβάλλεται κυρίως από τα ούρα σαν σουλινδάκη και σουλφόνη (ελεύθερα και γλυκουρονιδικά σύμπλοκα). Περίπου 50% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται από τα ούρα στο μεγαλύτερο ποσοστό της σαν συνδεδεμένη σουλφόνη, λιγότερο από 1% σαν σουλφιδικός μεταβολίτης της και,σε ποσοστο 25%, σαν απροσδιόριστοι μεταβολίτες. 

Το 25% περίπου της δόσης αποβάλλεται από τα κόπρανα, σαν τελικό αποτέλεσμα του μη απορροφηθέντος φαρμάκου, χολικής απέκκρισης, εντεροηπατικού κύκλου και βακτηριδιακής αποδόμησης των παραγόμενων προϊόντων στο παχύ έντερο. Από τα κόπρανα, 1-1.5% της δόσης αποβάλλεται σαν σουλινδάκη, 10-15% σαν σουλφόνη ή σαν σουλφίδιο και 3.5-4%, σαν απροσδιόριστοι μεταβολίτες.

Στα ζώα και στον άνθρωπο, η σουλινδάκη και η σουλφόνη συμμετέχουν ευρέως στον εντεροηπατικό κύκλο, περισσότερο από τον σουλφιδικό μεταβολίτη (Duggan DE et al, 1978). Σε ποντικούς, πριν και μετά από τεχνητή απόφραξη των χοληφόρων πόρων, η σουλινδάκη αποβάλλεται με την χολή σε ποσοστό 232% σαν σουλφοξείδιο, 372%, σαν σουλφόνη και 39.5%, σαν σουλφίδιο. Στους ασθενείς, η χολική αποβολή της σουλινδάκης είναι περίπου 25 φορές μεγαλύτερη του σουλφιδίου (Dobrinska MR et al, 1983). Σε φυσιολογικά άτομα με συνεχή εντεροηπατικό κύκλο, η συνολική χολική ροή φθάνει περίπου το 44% της δόσης σαν σουλινδάκη και το 12%, σαν μεταβολίτης του σουλφιδίου.                                

Οι γαστρεντερικές επιπλοκές της σουλινδάκης είναι άμεσο αποτέλεσμα της χολικής αποβολής του σουλφιδίου και αντίστροφο του μητρικού σουλφοξειδίου (Duggan DE et al, 1978). Σε ποντικούς, ινδόχοιρους, χοίρους, σκύλους, πιθήκους και κουνέλια, το αποτέλεσμα αυτό επιβεβαιώνεται από την συσχέτιση της συνολικής χολικής αποβολής του φαρμάκου με τον βαθμό της επιρρέπειας σε γαστροτοξικότητα (Duggan DE et al, 1978).

Η αποβολή της σουλινδάκης δεν έχει γραμμικότητα όταν η δόση της αυξάνεται από 100 mg, σε 400 mg, λόγω μείωσης της αναλογίας της δόσης της αποβαλλόμενης σαν σουλφίδιο, σουλφόνη και άλλους μεταβολίτες, ένδειξη ότι η μεγάλη αύξηση της δόσης της μπορεί να προκαλέσει οξεία τοξικότητα.

Στα περισσότερα είδη ζώων, περιλαμβανομένου του ανθρώπου, η σουλινδάκη μεταβολίζεται από την μητρική ένωση σε σουλφίδιο και σε σουλφόνη. Η μετατροπή της σουλινδάκης σε σουλφίδιο είναι αναστρέψιμη, ενώ σε σουλφόνη, μη αναστρέψιμη.

Το σουλφίδιο θεωρείται το ενεργό μόριο, ενώ η σουλφόνη είναι ανενεργός. Σε ποντικούς, αρουραίους, σκύλους και ινδόχοιρους, έχει 1-8 φορές μεγαλύτερη αναλγητική, αντιπυρετική και αντιφλεγμονώδη δράση από το σουλφοξείδιο. Οι συγκεντρώσεις του στο πλάσμα σχετίζονται με την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η δράση του στην συσσώρευση των αιμοπεταλίων ποικίλλει σημαντικά στα διάφορα είδη ζώων. Συγκριτικά με την ασπιρίνη, στους ινδόχοιρους ανέρχεται σε 22.4, στους σκύλους 1, και στους ποντικούς, 0.5.

16.2.6.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ - ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.2.6.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αμινογλυκοσίδες

Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η σουλινδάκη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα.

Μηχανισμός : Η σουλινδάκη μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.

Συστάσεις :

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με αμινογλυκοσίδες η δόση του αντιβιοτικού πρέπει να μειώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σουλινδάκη.
• Στη διάρκεια της θεραπείας με σουλινδάκη η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τα επίπεδά τους στον ορό και την νεφρική λειτουργία.

Αντιπηκτικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Η σουλινδάκη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές δράσεις των per os χορηγούμενων αντιπηκτικών
• Η σουλινδάκη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικό ερεθισμό και αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, αυξάνοντας τον κίνδυνο αιμορραγίας που ήδη έχουν οι ασθενείς που θεραπεύονται με αντιπηκτικά.

Συστάσεις :

• Ιδιαίτερη προσοχή επιβάλλεται σε ασθενείς θεραπευόμενους με δόσεις μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες και με νεφρική ανεπάρκεια ή άλλα μεταβολικά νοσήματα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της σουλινδάκης στο πλάσμα.
• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με τον συνδυασμό αυτό πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Αντιϋπερτασικά

Αλληλεπιδράσεις : Η σουλινδάκη αυξάνει την αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς ασθενείς θεραπευόμενους με προπρανολόλη (Baez MA et al, 1987). Πάντως, η σουλινδάκη, όπως και η ασπιρίνη, αυξάνει την αρτηριακή πίεση λιγότερο από τα άλλα ΜΣΑΦ.

Συστάσεις : Η σουλινδάκη πρέπει να συγχορηγείται με προπρανολόλη με προσοχή και κάτω από τακτική παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Ασπιρίνη

Αλληλεπιδράσεις :

• Η ασπιρίνη μειώνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις και την AUC του σουλφιδίου της σουλινδάκης κατά 20-25%
• Ο συνδυασμός της ασπιρίνης με σουλινδάκη αυξάνει την γαστροτοξικότητα.

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της ασπιρίνης με σουλινδάκη πρέπει να αποφεύγεται, γιατί πιθανώς δεν έχει αθροιστικό κλινικό αποτέλεσμα, ενώ παράλληλα αυξάνει την τοξικότητα.

Διουρητικά

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση βουμετανίδης, φουροσεμίδης, αιθακρυνικού οξέος ή τορσεμίδης με σουλινδάκη μπορεί να μειώσει τις αναμενόμενες δράσεις των διουρητικών της αγκύλης.

Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται σε αναστολή των νεφρικών προσταγλανδινών.

Συστάσεις :

• Εάν η σουλινδάκη συγχορηγείται με διουρητικά της αγκύλης μπορεί να χρειασθεί αύξηση της δόσης του διουρητικού
• Εάν το διουρητικό αποτέλεσμα δεν ελέγχεται είναι προτιμότερο να χορηγείται ένας άλλος αντιφλεγμονώδης παράγοντας

Διφλουνιζάλη

Αλληλεπιδράσεις : Σε φυσιολογικά άτομα, η ταυτόχρονη χορήγηση της διφλουνιζάλης με σουλινδάκη συνοδεύεται από ελάττωση των επιπέδων του ενεργού σουλφιδικού μεταβολίτη της σουλινδάκης στο πλάσμα περίπου κατά 33%.

Συστάσεις : Η συγχορήγηση της σουλινδάκης με διφλουνιζάλη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.

Διμεθυλοσουλφοξείδιο

Αλληλεπιδράσεις : Σε ποντικούς και στον άνθρωπο, το DMSO, χορηγούμενο ταυτόχρονα με σουλινδάκη, μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του ενεργού σουλφιδικού μεταβολίτη στο πλάσμα, και επομένως την αποτελεσματικότητα της σουλινδάκης, και να προκαλέσει περιφερική νευροπάθεια (Reinstein L et al, 1982; Swanson BN et al, 1983).

Συστάσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση DMSO με σουλινδάκη πρέπει να αποφεύγεται.

Επτιφιμπατίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, ΜΣΑΦ, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη). Εκτός από την επτιφιμπατίδη, και άλλοι αναστολείς GP IΙb/IIIa των αιμοπεταλίων μπορεί να προκαλέσουν δυνητικές αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της σουλινδάκης με επτιφιμπατίδη πρέπει να αποφεύγεται.

Κυκλοσπορίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η σουλινδάκη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στον ορό (Sesin GP et al, 1989).

Μηχανισμός : Γενικά, τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης, πιθανώς λόγω ελάττωσης της σύνθεσης της νεφρικής προστακυκλίνης.

Συστάσεις : Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη και κάτω από προσεκτικό, συχνό, έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας.

Λίθιο

Αλληλεπιδράσεις : Η σουλινδάκη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις και την τοξικότητα (γαστρεντερική δυσανεξία, πολυουρία, μυϊκή αδυναμία, λήθαργος, τρόμος, κ.ά.), των αλάτων του λιθίου.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η σουλινδάκη μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση του λιθίου λόγω ελάττωσης της παραγωγής των νεφρικών προσταγλανδινών.

Συστάσεις :

• Η συγχορήγηση σουλινδάκης με άλατα λιθίου είναι προτιμότερο να αποφεύγεται
• Εάν είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για εκδηλώσεις τοξικότητας από το λίθιο
• Εάν το λίθιο χορηγείται ταυτόχρονα με σουλινδάκη μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης του
• Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4-5 ημέρες και η δόση του να τροποποιείται ανάλογα όταν στη θεραπεία προστίθεται η σουλινδάκη ή διακόπτεται
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με λίθιο, στη θέση της σουλινδάκης μπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη, δεδομένου ότι δεν αυξάνει τις συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η σουλινδάκη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές (καταστολή του μυελού των οστών, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, βαριά στοματίτιδα κ.ά.) δράσεις της μεθοτρεξάτης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η σουλινδάκη μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Εάν προκύψει αλληλεπίδραση μεταξύ σουλινδάκης - μεθοτρεξάτης, μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί η δόση της μεθοτρεξάτης ή να αυξηθεί η δόση διαφυγής της λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλινδάκη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της σουλινδάκης.

Μηχανισμός : Η προβενεσίδη μπορεί να αναστείλει τον ηπατικό μεταβολισμό της σουλινδάκης.

Συστάσεις : Εάν οι επιπλοκές της σουλινδάκης αυξηθούν, πρέπει να τροποποιείται ανάλογα η δόση της τολμετίνης.

Χολεστυραμίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η χολεστυραμίνη μπορεί να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις της σουλινδάκης.

Μηχανισμός : Η χολεστυραμίνη αυξάνει την κάθαρση της σουλινδάκης στο πλάσμα.

Συστάσεις :

• Εάν υπάρχει υποψία της αλληλεπίδρασης αυτής, μπορεί να χρειασθεί αύξηση της δόσης της σουλινδάκης εάν χορηγείται ταυτόχρονα με χολεστυραμίνη
• Εάν ο συνδυασμός αυτός είναι αναπόφευκτος, η σουλινδάκη πρέπει να χορηγείται σε όσο το δυνατόν μεγαλύτερη απόσταση από την χολεστυραμίνη

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την σουλινδάκη

• Ακεταμινοφαίνη : Δεν επηρεάζει τα επίπεδα στο πλάσμα, την AUC ή τον Tmax της σουλινδάκης.
• Προποξυφαίνη : Δεν επηρεάζει την AUC, τον Tmax ή τις συγκεντρώσεις της σουλινδάκης στο πλάσμα.
• Αντιόξινα : Δεν επηρεάζουν την βιοδιαθεσιμότητα της σουλινδάκης.
• Αντιδιαβητικά : Η σουλινδάκη δεν επηρεάζει τον Tmax, την AUC ή τον t(1/2) της τολβουταμίδης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση της σουλινδάκης με τολβουταμίδη μπορεί να προκαλέσει μικρή ελάττωση των επιπέδων του σακχάρου του αίματος προ φαγητού (από 120.5, σε 112.9 mg/dl) και αύξηση 2 ώρες μετά το φαγητό (από 137.7, σε 142.6 mg/dl). Οι διαφορές αυτές είναι στατιστικά σημαντικές, αλλά χωρίς κλινική σημασία (Ryan JR et al, 1977).
• Αντιϋπερτασικά : Η σουλινδάκη δεν καταστέλλει την αντιϋπερτασική δράση της βεραπαμίλης (Baez MA et al, 1987) και της νιφεδιπίνης (Takeuchi K et al, 1991).
• Θειαζιδικά διουρητικά :  Σε υπερτασικούς ασθενείς, η σουλινδάκη, σε δόση 200 mg/12ω-ρο, μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια ταυτόχρονα με 50 mg υδροχλωροθειαζίδης/24ωρο (Koopmans PP et al, 1987).

16.2.6.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Οξεία ουρική αρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Εξωαρθρικός ρευματισμός
• Αθλητικές κακώσεις

16.2.6.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Αλλεργικές αντιδράσεις στην ασπιρίνη και άλλα ΜΣΑΦ
• Ιστορικό οξέων ασθματικών προσβολών, κνίδωσης ή ρινίτιδας από ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
• Ενεργό πεπτικό έλκος
• Ιστορικό πρόσφατης αιμορραγίας από το ανώτερο ΓΕΣ 
• Παιδιά
• Κύηση και λοχεία
• Γαλουχία
• Υπερευαισθησία στην σουλινδάκη

16.2.6.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.2.6.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η σουλινδάκη, σε δόσεις 300-400 mg/24ωρο, μειώνει τον αρθρικό πόνο, την βαρύτητα και  διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας και τον αριθμό των επώδυνων και διογκωμένων αρθρώσεων και βελτιώνει την κινητικότητα των προσβληθεισών αρθρώσεων στο 75% των ασθενών με ΡΑ. όσεις 400 mg/24ωρο δεν διαφέρουν σε αποτελεσματικότητα από 600 mg/24ωρο, αλλά η μεγαλύτερη δόση συνοδεύεται συχνότερα από επιπλοκές, ιδιαίτερα βιοχημικές και γαστρεντερικές (Atkinson M et al, 1988).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την σουλινδάκη

• Ιμπουπροφαίνη 1.200 mg/24ωρο
• Φεντιαζάκη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την σουλινδάκη

• Ινδομεθακίνη (75 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Lund HI et al, 1980) ή περισσότερο (Schorn D and Seymour MA, 1981) αποτελεσματική από την σουλινδάκη
• Μεφαιναμικό οξύ (1.500 mg/24ωρο)
• Φλουρμπιπροφαίνη (150 mg/24ωρο)
• Ασπιρίνη (3.6-4.8 gr/24ωρο) : Είναι εξίσου ή λιγότερο (Brogden RN et al, 1978) αποτελεσματική από την σουλινδάκη
• Πιροξικάμη (20 mg/24ωρο)
• Οξαπροζίνη (1.200 mg/24ωρο)

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την σουλινδάκη

• Ιμιδαζόλη (Fumagalli M et al, 1986)
• Πιραζολάκη (Numo R, 1990)

16.2.6.9.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, η σουλινδάκη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ασπιρίνη και καλά ανεκτή σε δόσεις 2-4 mg/kg/24ωρο (Bhettay E, 1986).

16.2.6.9.3   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η σουλινδάκη ανακουφίζει από τον πόνο, βελτιώνει το εύρος της κινητικότητας και μειώνει την διόγκωση και την ευαισθησία και την διάρκεια της δυσκαμψίας στο 93% των ασθενών με ΟΑ.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την σουλινδάκη

• Ιμπουπροφαίνη (1.200 mg/24ωρο) : Είναι λιγότερο (Ghosh AK and Rastogi AK, 1981; Ghosh AK and Rastogi AK, 1982) ή εξίσου (Admani AK and Verma S, 1983) αποτελεσματική με την σουλινδάκη
• Ναπροξένη (500 mg/24ωρο) : Είναι λιγότερο (Pathy MS, 1982) ή εξίσου (Liyanage SP et al, 1981; Janke PG et al, 1984) αποτελεσματική με την σουλινδάκη
• Δικλοφενάκη (75 mg/24ωρο)
• Πιροξικάμη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την σουλινδάκη

• Ασπιρίνη (1.6-4.8 gr/24ωρο)
• Φλουρμπιπροφαίνη (100 mg/24ωρο)

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την σουλινδάκη

• Μπενοξαπροφαίνη

16.2.6.9.4   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Η σουλινδάκη, σε δόσεις 200-400 mg/24ωρο, βελτιώνει τις κλινικές εκδηλώσεις της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Σε δόση 300-400 mg/24ωρο έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα και καλύτερη ανοχή από 400-600 mg φαινυλοβουταζόνης ημερησίως. Σε δόση 200-400 mg ημερησίως είναι σχεδόν εξίσου αποτελεσματική με 75-150 mg ινδομεθακίνης ημερησίως (Brogden RN et al, 1978; Calin A and Britton M, 1979).

16.2.6.9.5  ΕΠΩΔΥΝΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΩΜΟΥ (ΟΞΕΙΑ ΥΠΑΚΡΩΜΙΑΚΗ ΘΥΛΑΚΙΤΙΔΑ/ΤΕΝΟ-ΝΤΙΤΙΔΑ ΥΠΕΡΑΚΑΝΘΙΟΥ) 

Σε ασθενείς με οξεία υπακρωμιακή θυλακίτιδα/τενοντίτιδα υπερακανθίου η σουλινδάκη ανακουφίζει από τον πόνο, μειώνει την τοπική ευαισθησία και βελτιώνει το εύρος της κινητικότητας του ώμου.

Σε δόση 300-400 mg/24ωρο είναι εξίσου αποτελεσματική και καλά ανεκτή με την οξυφαινοβουταζόνη και την φαινυλοβουταζόνη (Brogden RN et al, 1978; Karachalios GN and Donas G, 1982).

16.2.6.9.6   ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σε ασθενείς με οξεία ουρική αρθρίτιδα η σουλινδάκη ελαττώνει τον πόνο, την ευαισθησία, την αύξηση της θερμοκρασίας και την διόγκωση και βελτιώνει το εύρος της κινητικότητας και την λειτουργικότητα της άρθρωσης. Σε δόση 400 mg/24ωρο είναι εξίσου αποτελεσματική με την φαινυλοβουταζόνη (600 mg/24ωρο).

16.2.6.9.7   ΑΘΛΗΤΙΚΕΣ ΚΑΚΩΣΕΙΣ

Η σουλινδάκη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ιμπουπροφαίνη (Hayes TB et al, 1984).

16.2.6.9.8   ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η σουλινδάκη, σε δόση 200 mg/12ωρο, είναι περισσότερο αποτελεσματική από 100 mg/ 12ωρο και εξίσου αποτελεσματική με 1.200 mg ιμπουπροφαίνης και 1.800 mg διαλυτής ασπιρίνης ημερησίως.

16.2.6.9.9   ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ

Η σουλινδάκη μειώνει τον αριθμό των πολυπόδων και προλαβαίνει την υποτροπή των αδενωμάτων στο κολόβωμα του ορθού κολεκτομηθέντων ασθενών με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (Cruz-Correa M et al, 2002). Κατ΄άλλους, δεν μειώνει το μέγεθος και τον αριθμό των πολυπόδων και δεν προλαβαίνει την ανάπτυξη αδενωμάτων σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (Giardiello FM et al, 2002).

16.2.6.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Οι παρενέργειες της σουλινδάκης είναι παρόμοιες με των άλλων ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα με την ινδομεθακίνη, αλλά λιγότερο συχνές της ασπιρίνης. Γενικά, 12% των ασθενών διακόπτει την σουλινδάκη λόγω τοξικότητας, εκ των οποίων το 50%, λόγω σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών.

16.2.6.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Είναι οι συχνότερες επιπλοκές της σουλινδάκης.

• Δυσπεψία, κοιλιακός πόνος, ανορεξία, ναυτία ή έμετοι, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, κοιλιακές κράμπες, μετεωρισμός κοιλιάς (33%) (70% των συνολικών επιπλοκών της σουλινδάκης)
• Έλκος οισοφάγου (Levine MS et al, 1991)
• Γαστρίτιδα, ενίοτε θανατηφόρα (Ng PC et al, 1996)
• Γαστρεντερίτιδα
• Κολίτιδα
• Πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και (σπάνια) διάτρηση έλκους στομάχου/12δακτύ-λου (Yoon KH and Ng SC, 1998)
• Αλλοιώσεις λεπτού εντέρου παρόμοιες με στεατόρροια (Freeman HJ, 1986)
• Διαφράγματα παχέος εντέρου
• Οξεία παγκρεατίτιδα
• Αγευσία, μεταλλική ή πικρή γεύση
• Γλωσσίτιδα
• Γαστρεντερικός πόνος (10%)

16.2.6.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ - ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

• Ίλιγγος (λιγότερο συχνά από την ασπιρίνη)
• Οξεία έξαρση νόσου Parkinson (Sandyk R and Gillman MA, 1985)
• Περιφερική νευροπάθεια, μετά από την συγχορήγηση σουλινδάκης με DMSO (Reinstein L et al, 1982; Swanson BN et al, 1983)
• Παρανοειδής ψύχωση (Kruis R and Barger R, 1980)
• Τρόμος
• Κατάθλιψη
• Αϋπνία
• Υπνηλία
• Σπασμοί
• Παραισθησίες
• Άσηπτη μηνιγγίτιδα (Yasuda Y et al, 1989)
• Παραλήρημα (Thornton TL, 1980)
• Εγκεφαλοπάθεια (Neufeld MY and Korczyn AD, 1986)
• Ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις (Sabet-Sharghi F et al, 1990)
• Νευρικότητα
• Κεφαλαλγία
• Θόλωση όρασης
• Οπτικές διαταραχές
• Βαρηκοΐα

16.2.6.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ 

• Ιλαροειδές εξάνθημα και κνησμός ή/και άλλες δερματικές αντιδράσεις
• Σύνδρομο Stevens-Johnson
• Πολύμορφο ερύθημα και τοξική επιδερμόλυση : Είναι οι πιο σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες βλεννογονοδερματικές επιπλοκές της σουλινδάκης (Ikeda N et al, 1987; Small RE and Garnett WR, 1988)
• Δερματίτιδα
• Αποφολιδωτική ερυθροδερμία
• Φωτοευαισθησία
• Κνίδωση
• Ορονοσία
• Πετέχειες
• Στοματίτιδα
• Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα
• Οίδημα προσώπου και στόματος
• Αντίδραση παρόμοια με χείμετλα (Bigby M and Stern R, 1985)
• Πόνος ή ξηρότητα βλεννογόνων
• Αλωπεκία

16.2.6.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ 

Η σουλινδάκη είναι πολύ περισσότερο ηπατοτοξική από τα άλλα ΜΣΑΦ. Η ηπατική βλάβη είναι συχνότερη σε γυναίκες, παρά άνδρες, ιδιαίτερα ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών, και συνήθως ιδιοσυγκρασιακής αιτιολογίας, αν και σε μερικές περιπτώσεις είναι μεταβολικής αρχής. Είναι χολοστατικού, αλλά και ηπατοκυτταρικού, μικτού ή ενδιάμεσου τύπου, με αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της γGT, όχι όμως απαραίτητα και της χολερυθρίνης.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Τα ⅔ των περιπτώσεων έχουν κλινικές ενδείξεις υπερευαισθησίας. Οι συχνότερες εκδηλώσεις ηπατοτοξικότητας από την σουλινδάκη είναι ο ίκτερος και ακολουθούν ο πυρετός, το εξάνθημα, η ναυτία, οι έμετοι, ο κνησμός και η ηωσινοφιλία. Η ηπατίτιδα μπορεί να συνδυάζεται με σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμόλυση (Klein SM and Khan MA, 1983) και η χολόσταση, με παγκρεατίτιδα (Goldstein J et al, 1980; Lerche A et al, 1987).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Νέκρωση και εκφύλιση, ιδιαίτερα των χοληφόρων πόρων, με σποραδικές λεμφοκυτταρικές διηθήσεις, περιπυλαία φλεγμονώδης διήθηση με νέκρωση και εκφύλιση του επιθηλίου και ουδετερόφιλη διήθηση των χοληφόρων πόρων.

ΕΚΒΑΣΗ : Η ηπατική βλάβη υποχωρεί συνήθως με την διακοπή του φαρμάκου, αν και ενίοτε οδηγεί στο θάνατο λόγω σοβαρής υπερευαισθησίας ή ηπατικής ανεπάρκειας (Tarazi EM et al, 1993).

16.2.6.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Απλαστική αναιμία, ενίοτε σε συνδυασμό με οξεία λευχαιμία (πιθανώς) (Kiyingi A et al, 1985)
• Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία
• Λευκοπενία
• Θρομβοπενία
• Ουδετεροπενία και σηψαιμία από ψευδομονάδα (Hynd RF et al, 1982)
• Ακοκκιοκυττάρωση
• Μυελική απλασία
• Εκχυμώσεις
• Πορφύρα
• Παράταση χρόνου προθρομβίνης (σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντιπηκτικά per os)

16.2.6.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κολπική αιμορραγία
• Αποχρωματισμός ούρων
• Δυσουρία
• Αιματουρία
• Λευκωματουρία
• Κρυσταλλουρία
• Νεφρικοί λίθοι περιέχοντες μεταβολίτες της σουλινδάκης (σπάνια)
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Νεφρωσικό σύνδρομο (Champion de Crespigny PJ et al, 1988)
• Οξεία διάμεση νεφρίτιδα

16.2.6.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Πνευμονίτιδα (Fein M, 1981)
• Βήχας, δύσπνοια, πυρετός, πνευμονικές διηθήσεις (Takimoto CH et al, 1990)

16.2.6.10.8   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οριακή καρδιακή λειτουργία
• Παλμοί
• Υπέρταση
• Αρρυθμία

16.2.6.10.9   ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ

• Υπερκαλιαιμία : Εμφανίζεται 3-8 ημέρες μετά την έναρξη και υποχωρεί 2-4 ημέρες μετά την διακοπή, του φαρμάκου (Nesher G et al, 1986).
• Υπεργλυκαιμία

16.2.6.10.10   ΑΠΟ ΤΟ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Μυϊκή αδυναμία

16.2.6.10.11   ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

• Αντίδραση υπερευαισθησίας με περιφερική και μεσοπνευμόνια λεμφαδενοπάθεια (Sprung DJ, 1982)
• Παραισθησίες και περιφερική νευροπάθεια (Lending RE et al, 1984)
• Αγγειονευρωτικό οίδημα
• Βρογχόσπασμος
• Δύσπνοια
• Αναφυλαξία
• Αγγειίτιδα από υπερευαισθησία
• Πυρετός, εξάνθημα, και αναφυλακτοειδής αντίδραση με ενδείξεις καρδιαγγειακής, νεφρικής, πνευμονικής και αιματολογικής διαταραχής, σε μίαν ασθενή με ΣΕΛ (Hyson CP and Kazakoff MA, 1991).
• Δύσπνοια, υπόταση, διάχυτοι εισπνευστικοί και εκπνευστικοί συρίττοντες στην ακρόαση, με κνησμό και κνίδωση (Burrish GF and Kaatz BL, 1981; Jett GK and Wilson E, 1984)
• Τοξικό σύνδρομο : Χαρακτηρίζεται από πυρετό και προσβολή ενός ή περισσότερων οργάνων και είναι δυνητικά θανατηφόρο (Klein SM and Khan MA, 1983; Bigby M and Stern R, 1985). Εκδηλώνεται με συστηματικά συμπτώματα (πυρετός, ρίγη, εφιδρώσεις, εξάψεις), δερματικές αλλοιώσεις (εξάνθημα ή άλλες δερματικές αντιδράσεις), προσβολή μεγάλων οργάνων (ηπατική ανεπάρκεια, ίκτερος, παγκρεατίτιδα, πνευμονίτιδα με ή χωρίς πλευριτικές συλλογές, λευκοπενία ή λευκοκυττάρωση, ηωσινοφιλία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, αναιμία, νεφρική ανεπάρκεια), αδενίτιδα, επιπεφυκίτιδα, αρθραλγίες ή/και αρθρίτιδα, μυαλγίες, κόπωση, κακουχία, υπόταση, θωρακικό πόνο και ταχυκαρδία.
• Πυρετός και άλλες ενδείξεις υπερευαισθησίας, στις οποίες περιλαμβάνονται διαταραχές μιας ή περισσότερων ηπατικών λειτουργικών δοκιμασιών και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Είναι σπάνιες, αλλά μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Εκδηλώνονται με ηπατίτιδα ή/και ίκτερο, με ή χωρίς πυρετό, συνήθως στη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της θεραπείας. Ανεξήγητος πυρετός, εξάνθημα ή άλλες δερματικές αντιδράσεις ή συστηματικές εκδηλώσεις σε ασθενείς θεραπευόμενους με σουλινδάκη επιβάλλουν διακοπή του φαρμάκου και έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Χαρακτηριστικά, η θερμοκρασία και οι διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας επανέρχονται σε φυσιολογικά όρια μετά την διακοπή του φαρμάκου.

16.2.6.10.12   ΑΛΛΕΣ

• Εμπύρετη αντίδραση (Levites R et al, 1981)
• Λεμφαδενοπάθεια (Hoffman HS and Rudnicki RD, 1988)
• Αναστρέψιμη γυναικομαστία (Kapoor A, 1983)

16.2.6.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Καταπληξία, κώμα, ολιγουρία, υπόταση, θάνατος (σπάνια).

Θεραπεία :

• Κένωση του στομάχου με προκλητό έμετο ή γαστρικό σωλήνα
• Ενεργός άνθρακας, για να μειωθεί η απορρόφηση του φαρμάκου
• Αλκαλοποίηση των ούρων, για να αυξηθεί η απέκκριση του φαρμάκου
• Παρακολούθηση ασθενούς
• Συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία

16.2.6.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.2.6.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Σε αρουραίους, η σουλινδάκη, σε δόσεις 20 ή 40 mg/kg/24ωρο (1 ½ και 5 φορές μεγαλύτερες από τις μέγιστες δόσεις στους ενήλικες, αντίστοιχα), μειώνει το μέσο βάρος του εμβρύου και αυξάνει την συχνότητα της εμβρυϊκής θνητότητας το πρώτο 24ωρο μετά τον τοκετό. Ακόμα, παρατείνει την διάρκεια της κύησης, όπως και άλλα συστατικά της τάξης αυτής που επίσης μπορεί να προκαλέσουν δυστοκία και καθυστέρηση του τοκετού στα ζώα.

Στον άνθρωπο : Η σουλινδάκη δεν συνιστάται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δεδομένου ότι η ασφάλειά της δεν έχει προσδιορισθεί και ότι τα φάρμακα της τάξης στην οποία ανήκει έχουν γνωστές βλαπτικές δράσεις στο έμβρυο εάν χορηγηθούν στη διάρκεια του τελευταίου 3μήνου της κύησης (σύγκλειση βοτάλειου πόρου, διαταραχές των αιμοπεταλίων με συνεπακόλουθη αιμορραγία, νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια με ολιγοϋδράμνιο, γαστρεντερική αιμορραγία ή διάτρηση, εκφυλιστικές μυοκαρδιακές αλλοιώσεις).

16.2.6.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η σουλινδάκη έχει μακρό t(1/2) και ενεργούς μεταβολίτες, οι οποίοι μπορεί να απεκκρίνονται στο γάλα, γι’ αυτό και πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια του θηλασμού.

16.2.6.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η σουλινδάκη δεν έχει χρησιμοποιηθεί στα νεογνά.

Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σουλινδάκης στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί.

Ηλικιωμένοι : H σουλινδάκη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στα ηλικιωμένα άτομα, δεδομένου ότι, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές (πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία, διάτρηση), ενίοτε θανατηφόρες. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνδέεται με μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα στους ηλικιωμένους.

Κύηση : Η σουλινδάκη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης.

Γαλουχία : Η σουλινδάκη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.ά., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος ή την αιμορραγία λιγότερο από άλλους. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ πιθανώς ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών. 

Όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η σουλινδάκη μπορεί να προκαλέσει έξαρση πεπτικού έλκους ή γαστρεντερική αιμορραγία. Γι΄ αυτό οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με σουλινδάκη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως αναπτύξουν έλκος και γαστρεντερική αιμορραγία, ακόμα και χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Ακόμα, η σουλινδάκη συνιστάται να χορηγείται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση.

Όλοι οι ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο δυνητικά σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως οι ηλικιωμένοι, αυτοί που παίρνουν μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ταυτόχρονα αντιπηκτικά ή κορτικοειδή ή έχουν ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Λοιμώξεις : Η σουλινδάκη, όπως όλα τα ΜΣΑΦ, λόγω των αντιπυρετικών και αντιφλεγμονωδών της ιδιοτήτων, μπορεί να συγκαλύψει τα περισσότερα σημεία και συμπτώματα των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχοντα λοιμώδη νοσήματα.

Κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα : Η σουλινδάκη μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

Ηπατοτοξικότητα : Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανίσουν καθυστέρηση, αύξηση ή παράταση της διάρκειας παραμονής των επιπέδων του σουλφιδίου και των μεταβολιτών της σουλφόνης στην κυκλοφορία, γι΄αυτό και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και πιθανώς να παίρνουν μικρότερη δόση σουλινδάκης.

Όπως άλλα ΜΣΑΦ, η σουλινδάκη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση ενός ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε λιγότερο από 1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με σουλινδάκη μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η σουλινδάκη πρέπει να διακόπτεται.

Νεφροτοξικότητα : Η σουλινδάκη, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσει νεφρική θηλοειδή νέκρωση, στα ζώα, και οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία και λευκωματουρία και περιστασιακά νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο.

Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η σουλινδάκη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας. 

Σε ασθενείς με χρόνια σπειραματικά νοσήματα, η σουλινδάκη επηρεάζει πιθανώς λιγότερο την νεφρική λειτουργία λιγότερο από άλλα ΜΣΑΦ. Πάντως, η σουλινδάκη, επειδή μπορεί να προκαλέσει νεφρικές επιπλοκές, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικότητας, όπως οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς που έχουν νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα, αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή θεραπεύονται με νεφροτοξικά φάρμακα. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

Σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η σουλινδάκη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, δεδομένου ότι αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, και σε μικρότερη δόση προκειμένου να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου.

16.2.6.16   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

• Τα φάρμακα της τάξης της σουλινδάκης μπορεί να προκαλέσουν οφθαλμικές επιπλοκές στα ζώα, γι΄αυτό και οι ασθενείς που εμφανίζουν διαταραχές της όρασης στη διάρκεια της θεραπείας με σουλινδάκη πρέπει να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική εξέταση.
• Η σουλινδάκη μπορεί να ελαττώσει την ικανότητα εκτέλεσης δραστηριοτήτων που απαιτούν διανοητική εγρήγορση ή φυσικό συντονισμό (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων, οδήγηση μοτοποδήλατου)
• Σε μερικούς ασθενείς με ΡΑ, η σουλινδάκη μπορεί να επιτρέψει μείωση της δόσης ή διακοπή των κορτικοειδών. Στους ασθενείς αυτούς, η δόση των κορτικοειδών πρέπει να μειώνεται προοδευτικά σε διάστημα αρκετών μηνών, ώστε να αποφευχθεί οξεία φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια ή έξαρση της νόσου. 
• Η σουλινδάκη, αν και επηρεάζει λιγότερο από την ασπιρίνη την λειτουργία των αιμοπεταλίων και τον χρόνο ροής, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αιμορραγικές διαταραχές
• Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, τα κυκλοφορούντα επίπεδα του σουλφιδίου και των μεταβολιτών της σουλφόνης μπορεί να αυξηθούν, να καθυστερήσουν ή να παραταθούν. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και μπορεί να χρειασθεί να μειώσουν την δόση της σουλινδάκης
• Οι μεταβολίτες της σουλινδάκης έχουν ανευρεθεί, σε μικρό ή μεγάλο ποσοστό, σε νεφρικούς λίθους σε συνδυασμό με άλλα συστατικά, γι΄ αυτό οι ασθενείς με ιστορικό νεφρολιθίασης πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και να ενυδατώνονται καλά στη διάρκεια της θεραπείας με σουλινδάκη.

16.2.6.17   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

ΕΝΗΛΙΚΕΣ : 200 ή 400 mg/24ωρο, σε 2 δόσεις μετά το φαγητό. Δόσεις >400 mg/24ωρο δεν συνιστώνται, δεδομένου ότι, σε δόσεις >600 mg/24ωρο, αυξάνεται η συχνότητα των παθολογικών ηπατικών δοκιμασιών.

Οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα : 200-400 mg/24ωρο, σε 2 δόσεις. Η δόση μπορεί να μειωθεί ή να αυξηθεί, ανάλογα με την ανταπόκριση. Η βελτίωση εμφανίζεται μέσα σε μίαν εβδομάδα στο 50% περίπου των ασθενών.

Οξεία υπακρωμιακή θυλακίτιδα/τενοντίτιδα υπερακανθίου–οξεία ουρική αρθρίτιδα : 200 mg/ 12ωρο. Εάν προκύψει ικανοποιητική βελτίωση, η δόση μπορεί να μειωθεί ανάλογα με την ανταπόκριση. Σε ασθενείς με οξεία ουρική αρθρίτιδα, η θεραπεία διαρκεί συνήθως 7 ημέρες, ενώ σε ασθενείς με οξύ, επώδυνο ώμο, 7-14 ημέρες.

Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα : 2-4 mg/kg/24ωρο.

16.2.6.18   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

ΣΗΜΕΙΩΣΗ :  H σουλινδάκη δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα.

16.2.6.19   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δισκία : Περιέχουν 150 και 200 mg σουλινδάκης, κυτταρίνη, στεαρικό μαγνήσιο και άμυλο.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΣΟΥΛΙΝΔΑΚΗΣ

Η σουλινδάκη δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία και την αρτηριακή πίεση, γι’ αυτό και μπορεί να χορηγηθεί με σχετική ασφάλεια σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας ή με υπέρταση. Λόγω της «νεφροπροστατευτικής» αυτής δράσης, μπορεί ακόμα να είναι το ΜΣΑΦ εκλογής σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.