Η σελεκοξίμπη έχει αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες στην αρθρίτιδα μέσω εκλεκτικής αναστολής της COX2, ενώ, σε θεραπευτικές δόσεις, δεν έχει δράση στην COX1, γι΄αυτό και δεν είναι γαστροτοξική και δεν έχει αντιαιμοπεταλιακή δράση. Επειδή «σέβεται» το γαστρεντερικό περισσότερο από πολλά άλλα ΜΣΑΦ, αλλά και λόγω της αξιόλογης αντιφλεγμονώδους δράσης της, μπορεί να είναι το αρχικό φάρμακο εκλογής σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων (έλκος, γαστρορραγία) που έχουν ανάγκη θεραπείας με ΜΣΑΦ.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η σελεκοξίμπη είναι διαρυλυποκατεστημένο παράγωγο της πυραζόλης, η οποία περιέχει ένα υποκατάστατο της σουλφοναμίδης, και εκλεκτικός αναστολέας της COX2. Διαφέρει χημικά και, εν μέρει φαρμακολογικά, από τα άλλα ΜΣΑΦ, τα οποία αναστέλλουν και τις 2 κυκλοξυγενάσες (COX1 και COX2).

Η σελεκοξίμπη αποτελείται από ένα κεντρικό πυραζολικό δακτύλιο, 2 υποκατεστημένους αρωματικούς δακτυλίους και μία βενζενοσουλφοναμίδη προσαρτημένη σε έναν από τους δακτυλίους. Οι 2 αρωματικοί δακτύλιοι πρέπει να ευρίσκονται απαραίτητα σε γειτονική θέση στον κεντρικό δακτύλιο για να ανασταλεί η δραστηριότητα της COX2. Σε αντίθεση με τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η σελεκοξίμπη δεν περιέχει καρβοξυλική ομάδα. Η απουσία της ομάδας αυτής συμβάλλει πιθανώς στην μεγάλη εκλεκτικότητα της σελεκοξίμπης για την COX2.

Αν και η COX2 έχει παρόμοια δομή με την COX1, συνδέεται εκτενέστερα με τα ΜΣΑΦ από την COX1. Η μεγάλη περιοχή σύνδεσης των ΜΣΑΦ με την COX2 είναι αποτέλεσμα υποκατάστασης της βαλίνης με ισολευκίνη στη θέση 523 της COX2. Το μικρότερο μόριο της βαλίνης, σε αντίθεση με το μεγαλύτερο της ισολευκίνης στην COX1, μπορεί να επιτρέπει την πρόσβαση σε πλευρικό θύλακο, ο οποίος πιθανώς αποτελεί το σημείο σύνδεσης για πολλούς εκλεκτικούς αναστολείς της COX2, περιλαμβανομένης της σελεκοξίμπης. Φαίνεται ότι το βενζενοσουλφοναμιδικό μόριο της σελεκοξίμπης συνδέεται με τον πλευρικό θύλακο, αν και τα διαρυλετεροκυκλικά παράγωγα, στα οποία περιλαμβάνεται και η σελεκοξίμπη, μπορεί να συνδέονται με τις κυκλοξυγενάσες με πολλαπλούς τρόπους.

Η σελεκοξίμπη υπάρχει σαν άοσμη, λευκή έως υπόλευκη, κρυσταλλική σκόνη, μοριακού βάρους 381.38. Η υδατοδιαλυτότητά της σε pH <9, σε θερμοκρασία 40ο C, είναι περίπου 5 mg/ml. Η διαλυτότητά της ανέρχεται σε 0.8 mg/ml σε ύδωρ θερμοκρασίας 40ο C και pH 12 και 111 mg/ml, σε οινόπνευμα θερμοκρασίας δωματίου και αυξάνεται σε ισχυρά βασικά διαλύματα. 

16.7.3.1   ΧΗΜΕΙΑ

Σελεκοξίμπη (Celecoxib)

• Χημικό όνομα : p[5pTolyl3(trifluoromethyl)pyrazol1y]benzenesulfonamide
• Μοριακός τύπος : C17H14F3N3O2S

ΕΙΚΟΝΑ 64 : Συντακτικός τύπος σελεκοξίμπης

16.7.3.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η σελεκοξίμπη έχει αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Οι ιδιότητες αυτές αποδίδονται σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μέσω αναστολής της COX2.

Η IC50s (οι συγκεντρώσεις που αναστέλλουν την δραστηριότητα του ενζύμου κατά 50%) της σελεκοξίμπης για την COX1 και την COX2 είναι 15 και 0.04 µM, αντίστοιχα. Η ED50 για την COX1 είναι 200 mg/kg και για την COX2, 0.2 mg/kg. Η σχέση IC50s και ED50s για την COX1 και την COX2 είναι 375 και >1.000, αντίστοιχα, ένδειξη ότι η σελεκοξίμπη έχει μεγάλη εκλεκτικότητα για την COX2.

Αν και ο ακριβής μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους, αναλγητικής και αντιπυρετικής δράσης των ΜΣΑΦ δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί, οι δράσεις αυτές φαίνεται ότι μεταβιβάζονται κυρίως μέσω αναστολής της COX2 στις περιοχές της φλεγμονής, με συνεπακόλουθη ελάττωση της σύνθεσης ορισμένων προσταγλανδινών από τους προδρόμους του αραχιδονικού οξέος, ενώ η αναστολή της COX1 είναι υπεύθυνη για τις επιπλοκές των ΜΣΑΦ στον γαστρεντερικό βλεννογόνο και την δράση τους στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Ενώ τα παλαιότερα ΜΣΑΦ αναστέλλουν και την COX1 και την COX2 σε διάφορους βαθμούς, η εκλεκτική αναστολή της COX2 μπορεί να ευθύνεται για την ηπιότερη δράση της σελεκοξίμπης στα αιμοπετάλια και τον γαστρεντερικό βλεννογόνο.  

Ενδείξεις που υποστηρίζουν τον ρόλο της COX2 στη φλεγμονή είναι η αύξηση της έκφρασης της COX2 από μεταβιβαστές της φλεγμονής, περιλαμβανομένων των κυτταροκινών και της βακτηριδιακής ενδοτοξίνης. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX2 αναστέλλουν την παραγωγή προσταγλανδινών και την οξεία ιστική φλεγμονή, in vivo. Στα πειραματόζωα, φαίνεται ότι έχουν παρόμοιες αντιφλεγμονώδεις και αναλγητικές ιδιότητες με τα ΜΣΑΦ που αναστέλλουν και την COX1 και την COX2.

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ :

• Καταστέλλει κατά 50% το οίδημα των ποδιών το προκαλούμενο από καραγενίνη, την παραγωγή προσταγλανδινών στο μοντέλο air pouch και την αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό, σε αρουραίους.
• Δεν καταστέλλει σημαντικά τον χρόνο ροής, τα επίπεδα της θρομβοξάνης Β2 και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, χορηγούμενη εφάπαξ σε δόσεις έως 800 mg ή επί 7 ημέρες σε πολλαπλές δόσεις 600 mg/12ωρο, σε αντίθεση με την ασπιρίνη και την ναπροξένη (Lane NE, 1997)
• Δεν επηρεάζει τον αριθμό των αιμοπεταλίων και τον χρόνο προθρομβίνης ή μερικής θρομβοπλαστίνης
• Έχει αντιπυρετική δράση, σε συγκεντρώσεις που αναστέλλουν την COX2 in vitro, στα ζώα.
• Προκαλεί κατακράτηση νατρίου και καλίου, σε ασθενείς με ανεπάρκεια άλατος (Rossat J et al, 1999).
• Προλαβαίνει τον σχηματισμό νέων όγκων μετά από φωτοκαρκινογένεση (Pentland AP et al, 1999) 
• Μειώνει την συχνότητα και τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων του παχέος εντέρου και του συνολικού νεοπλασματικού φορτίου στα ζώα, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, αλλά περισσότερο από την ασπιρίνη, την ιμπουπροφαίνη, την πιροξικάμη και την σουλινδάκη. Στον άνθρωπο, η COX2 έχει ανευρεθεί μέσα και γύρω από νεοπλάσματα του ορθού - παχέος εντέρου και ο βαθμός της έκφρασής της σχετίζεται θετικά με τα στάδια κατά Duke και το μέγεθος του όγκου. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν την ανάπτυξη των όγκων του παχέος εντέρου δεν έχει προσδιορισθεί, αν και αποδίδεται στην αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

16.7.3.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση :

• Δεν έχει καρκινογόνο δράση, σε δόσεις έως 200 mg/kg, σε άρρενες, και 10 m/kg, σε θήλεις (περίπου 2 έως 4 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης) αρουραίους και έως 25 mg/kg, σε άρρενες, και 50 mg/kg, σε θήλεις (περίπου ισοδύναμες με της ανθρώπινης) ποντικούς.
• Δεν έχει μεταλλαξιογόνο ή κλαστογενική δράση σε κύτταρα ωοθήκης χάμστερ και in vivo σε αρουραίους και δεν εξασθενεί την γονιμότητα σε άρρενες και θήλεις αρουραίους, σε δόσεις έως 600 mg/kg/24ωρο per os (περίπου 11 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης).

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) :

Στα ζώα : Η σελεκοξίμπη, σε υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις, δεν προκαλεί γαστρική βλάβη σε σκύλους, σε αντίθεση με την μελοξικάμη και την ναβουμετόνη. Η ηπιότερη γαστροτοξικότητά της αποδίδεται στην εκλεκτική αναστολή της COX2. Πάντως, στα ζώα, η COX2 συμβάλλει πιθανώς στην επούλωση των γαστρεντερικών ελκών και η αναστολή της μπορεί να παρεμβαίνει στον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων, στην αγγειογένεση και την ωρίμανση του κοκκιώδους ιστού σε περιοχές αποκατάστασης του έλκους και επομένως να καθυστερεί την επούλωση των γαστρικών ελκών.

Στον άνθρωπο : Η σελεκοξίμπη είναι εξίσου γαστροτοξική με placebo και πολύ λιγότερο από άλλα ΜΣΑΦ. Πάντως, χρειάζονται περισσότερες μακροπρόθεσμες συγκριτικές μελέτες για να προσδιορισθεί η τελική σχέση του όφελους της σελεκοξίμπης/κίνδυνο των γαστρεντερικών επιπλοκών.

ΜΣΑΦ περισσότερο γαστροτοξικά από την σελεκοξίμπη :

• Ιμπουπροφαίνη
• Ναπροξένη (1.000 mg/24ωρο) (Goldstein JL et al, 2001)
• Δικλοφενάκη (150 mg/24ωρο) (McKenna F et al, 2002). Κατ΄άλλους, η δικλοφενάκη είναι εξίσου γαστροτοξική με την σελεκοξίμπη
• Ασπιρίνη (325 mg/24ωρο)

16.7.3.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Η σελεκοξίμπη απορροφάται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά από την per os χορήγησή της προ φαγητού, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 3 περίπου ώρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα και η AUC, στο συνιστώμενο δοσολογικό εύρος των 100200 mg, εξαρτώνται από την δόση. Πάντως, όταν η σελεκοξίμπη χορηγείται προ φαγητού σε μεγάλες δόσεις (π.χ. 600 mg), οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η AUC αυξάνονται λιγότερο αναλογικά, πιθανώς λόγω της μικρής υδατοδιαλυτότητάς της. 

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σελεκοξίμπης, λόγω της χαμηλής υδατοδιαλυτότητάς της, δεν έχει προσδιορισθεί. Σε υγιείς νήστεις ενήλικες, η σελεκοξίμπη, μετά την εφάπαξ χορήγηση 200 mg  per os, φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 705 ng/ml.

Οταν η σελεκοξίμπη χορηγείται σε δόση 200 mg με την μορφή κάψουλας του εμπορίου ταυτόχρονα με γεύμα υψηλής (24 gr λίπους), συγκριτικά με μέτριας (8 gr λίπους), περιεκτικότητας σε λιπαρά ή προ φαγητού, η βιοδιαθεσιμότητά της αυξάνεται κατά 1020% και ο Tmax παρατείνεται κατά 12 ώρες.

Οταν η σελεκοξίμπη χορηγείται το απόγευμα, η AUC και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα 12 ώρες μετά την χορήγησή της αυξάνονται ελαφρώς (κατά 10% περίπου), συγκριτικά με τις πρωινές ώρες.

Μετά την χορήγησή της στις συνιστώμενες δόσεις (200400 mg/24ωρο), οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της σελεκοξίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε διάστημα 5 ημερών. Σε άτομα θεραπευόμενα με 400 mg σελεκοξίμπης 2 φορές ημερησίως άθροιση του φαρμάκου δεν έχει παρατηρηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της σελεκοξίμπης με αντιόξινα περιέχοντα αλουμίνιο και μαγνήσιο μειώνει τις συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα, με ελάττωση της Cmax κατά 37% και της AUC, κατά 10%. Ο Cmax και η AUC της σελεκοξίμπης, σε δοσολογικό εύρος 100200 mg, εξαρτώνται από την δόση του φαρμάκου. Σε μεγαλύτερες δόσεις, η αύξηση του Cmax και της AUC εξαρτάται λιγότερο από την δόση, λόγω της μικρής διαλυτότητας του φαρμάκου σε υδατικά διαλύματα.

Ο t(1/2) απομάκρυνσης της σελεκοξίμπης, μετά την per os χορήγησή της εφάπαξ σε δόση 200 mg προ φαγητού, ανέρχεται σε 11 περίπου ώρες και η φαινόμενη κάθαρσή της στο πλάσμα, σε 500 ml/min. Οι παράμετροι αυτές έχουν μεγάλες ενδοατομικές διακυμάνσεις, δεδομένου ότι η μικρή υδατοδιαλυτότητα της σελεκοξίμπης παρατείνει την απορρόφησή της. Ο t(1/2) της σελεκοξίμπης επιμηκύνεται σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια (13.1 ώρες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και 11 ή 13 ώρες, σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα).

Σε υγιή άτομα, η σελεκοξίμπη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες (~97%), κυρίως με την λευκωματίνη και λιγότερο με την α1όξινη γλυκοπρωτείνη. Η κατανομή της στους ιστούς και τα υγρά του σώματος δεν έχει προσδιορισθεί πλήρως. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της σελεκοξίμπης, σε σταθερή κατάσταση, είναι περίπου 400 L (7.14 L/kg), ένδειξη εκτεταμένης κατανομής του φαρμάκου στους ιστούς. 

Στα παιδιά, η σελεκοξίμπη έχει σημαντικά μεγαλύτερη φαινόμενη κάθαρση από το στόμα και μεγαλύτερο t(1/2) σε σταθερή κατάσταση, συγκριτικά με την φαρμακοκινητική μετά από την χορήγηση μιάς απλής δόσης. Ακόμα, η σελεκοξίμπη έχει κατά 2 περίπου φορές ταχύτερη κάθαρση και κατά 50% μικρότερο t(1/2) στα παιδιά, συγκριτικά με τους ενήλικες (Stempak D et al, 2002).

Σε ηλικιωμένα άτομα, μετά την χορήγηση της σελεκοξίμπης στις συνιστώμενες δόσεις, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα και η AUC αυξάνονται κατά 40% και 50%, αντίστοιχα, συγκριτικά με νεότερα. Στις ηλικιωμένες γυναίκες, ο Cmax και η AUC της σελεκοξίμπης είναι μεγαλύτερος απ΄ό, τι στους ηλικιωμένους άνδρες, λόγω του ότι οι γυναίκες έχουν μικρότερο σωματικό βάρος. Η δόση της σελεκοξίμπης δεν χρειάζεται τροποποίηση στα ηλικιωμένα άτομα, αν και σε ασθενείς βάρους <50 kg η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με την χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.

Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες κατά πόσον η φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης επηρεάζεται από την προχωρημένη ηλικία, την νεφρική ή/και ηπατική λειτουργία και το φύλο. Πάντως, η AUC είναι υψηλότερη κατά 40% στους Μαύρους, συγκριτικά με τους Καυκάσιους, για άγνωστους λόγους.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (σπειραματική διήθηση 3560 ml/min), η AUC της σελεκοξίμπης μειώνεται κατά 40% περίπου, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια η σελεκοξίμπη δεν έχει μελετηθεί, γι΄αυτό και δεν συνιστάται. Εάν χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή. Οι κατασκευαστές του φαρμάκου δεν συνιστούν ιδιαίτερη τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Σε ασθενείς με ήπια (ChildPugh τάξη I) ή  μέτρια (ChildPugh τάξη II) ηπατική ανεπάρκεια, η AUC σταθερής κατάστασης της σελεκοξίμπης αυξάνεται κατά 40% και 180%, αντίστοιχα, συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, οι κατασκευαστές του φαρμάκου συνιστούν έναρξη της σελεκοξίμπης σε μικρότερη δόση, αν και δεν συνιστάται ιδιαίτερη τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια.

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης δεν έχει μελετηθεί, γι΄αυτό και η χρήση της αντενδείκνυται.

Στους αρουραίους, η σελεκοξίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με το πλάσμα. Στον άνθρωπο, δεν είναι γνωστό κατά πόσον διέρχεται τον πλακούντα και κατανέμεται στο μητρικό γάλα.

Η σελεκοξίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες κυρίως μέσω του ισοένζυμου 2C9 του κυτοχρώματος P450. Ο μεταβολισμός της περιλαμβάνει υδροξυλίωση της 4μεθυλομάδας σε πρωτοπαθή αλκοόλη (SC60613), ακολουθούμενη από οξείδωση της πρωτοπαθούς αλκοόλης στο αντίστοιχο καρβοξυλικό οξύ (SC62807), τον μείζονα μεταβολίτη. Το καρβοξυλικό οξύ συνδέεται με γλυκουρονικό οξύ, σχηματίζοντας το 10γλυκουρονίδιο. Οι μεταβολίτες αυτοί δεν δρουν στην κυκλοξυγενάση. Σε ασθενείς με πτωχούς μεταβολικούς φαινότυπους του ισοένζυμου CYP2C9, η σελεκοξίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, δεδομένου ότι τα επίπεδά της στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω μειωμένης μεταβολικής κάθαρσης.

Μετά από την εφάπαξ χορήγηση 300 mg ραδιοσημασμένης σελεκοξίμπης per os, περίπου 57% του φαρμάκου αποβάλλεται με τα κόπρανα και 27%, από τα ούρα. Μικρό μόνο ποσοστό αναλλοίωτου φαρμάκου (<3%) αποβάλλεται από τα ούρα και τα κόπρανα. Ο πρωτοπαθής μεταβολίτης στα ούρα και τα κόπρανα είναι ο μεταβολίτης του καρβοξυλικού οξέος (73% της δόσης), ενώ μικρότερα ποσά γλυκουρονιδίων αποβάλλονται από τα ούρα.

16.7.3.5   ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.7.3.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

16.7.3.6.1   ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αναστολείς ΜΕΑ

Αλληλεπιδράσεις : Η σελεκοξίμπη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με αναστολείς του ΜΕΑ, μπορεί να προκαλέσει πτώση της αρτηριακής πίεσης.

Συστάσεις : Η αρτηριακή πίεση πρέπει να μετράται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με αναστολείς του ΜΕΑ όταν η σελεκοξίμπη προστίθεται στην αγωγή.

Αντιόξινα

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων περιεχόντων μαγνήσιο ή αλουμίνιο με σελεκοξίμπη μπορεί να μειώσει τις μέγιστες συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα κατά 37% και την AUC, κατά 10%.

Συστάσεις : Σύμφωνα με τους κατασκευαστές του φαρμάκου, οι αλληλεπιδράσεις αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Ασπιρίνη

Η σελεκοξίμπη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με μικρές δόσεις ασπιρίνης, αν και ο συνδυασμός αυτός μπορεί να αυξήσει την συχνότητα των γαστρεντερικών ελκών ή άλλων επιπλοκών, συγκριτικά με την σελεκοξίμπη μόνη της.

Βαρφαρίνη

Αλληλεπιδράσεις : Σε υγιή άτομα, η σελεκοξίμπη, σε δόση 200 mg/24ωρο, δεν μεταβάλλει την αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης. Πάντως, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με 25 mg βαρφαρίνης ημερησίως, δεδομένου ότι έχουν αναφερθεί αιμορραγικές επιπλοκές συνδεόμενες με αύξηση του χρόνου προθρομβίνης σε μερικούς, κυρίως ηλικιωμένους, ασθενείς.

Συστάσεις : Ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς θεραπευόμενους με τον συνδυασμό αυτό, ιδιαίτερα τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη ή τροποποίηση της θεραπείας, δεδομένου ότι μπορεί να προκύψουν αιμορραγικές επιπλοκές.  

Διουρητικά

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την νατριουρητική δράση της φουροσεμίδης και των θειαζιδών. Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανώς ισχύει και για την σελεκοξίμπη.

Λίθιο

Αλληλεπιδράσεις : Σε υγιή άτομα, η σελεκοξίμπη, χορηγούμενη σε δόση 200 mg/24ωρο, αυξάνει τις μέσες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του ανθρακικού λιθίου στο πλάσμα κατά 17% περίπου.

Μηχανισμός :  Ο μηχανισμός μείωσης της νεφρικής κάθαρσης του λιθίου από τα ΜΣΑΦ δεν είναι γνωστός, αν και αποδίδεται στην αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών, η οποία μπορεί να παρεμβαίνει στη νεφρική αποβολή του λιθίου αυξάνοντας την κατακράτηση του νατρίου και επομένως την επαναρρόφηση του λιθίου. Εναλλακτικά, μπορεί να οφείλεται σε ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής και της σπειραματικής διήθησης λόγω της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Συστάσεις : Οι ασθενείς που θεραπεύονται με άλατα λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή όταν η σελεκοξίμπη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.

Φάρμακα που επηρεάζουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα

Ο μεταβολισμός της σελεκοξίμπης επάγεται μέσω του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450, γι΄ αυτό και φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο αυτό (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβαστατίνη, ζαφιρλουκάστη) μπορεί να επηρεάσουν την φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης και επομένως πρέπει να συγχορηγούνται με την σελεκοξίμπη με προσοχή.

H φλουκοναζόλη, σε δόση 200 mg/6ωρο, διπλασιάζει τις συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα, λόγω αναστολής του μεταβολισμού της μέσω του P450 2C9, γι΄ αυτό και η σελεκοξίμπη πρέπει να χορηγείται στην χαμηλότερη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς θεραπευόμενους με φλουκοναζόλη.

Η σελεκοξίμπη αναστέλλει την CYP2D6 και πιθανώς επηρεάζει την κινητική φαρμάκων μεταβολιζόμενων από το ισοένζυμο αυτό, όπως οι διάφοροι βαναστολείς, τρικυκλικά, αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά φάρμακα και μερικά αντιαρρυθμικά (π.χ. ενκαίνη, φλεκαϊνίδη). Η σελεκοξίμπη δεν είναι υποκατάστατο του CYP2D6, in vitro, και δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την σελεκοξίμπη

• Γλυβουρίδη
• Κετοκοναζόλη
• Φαινυτοίνη
• Τολβουταμίδη
• Μεθοτρεξάτη : Σε ασθενείς με ΡΑ, η σελεκοξίμπη δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της μεθοτρεξάτης.

16.7.3.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

• SGOT     αύξηση
• SGPT     αύξηση
• Hb           αύξηση
• Ht            αύξηση

16.7.3.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Οστεοαρθρίτιδα
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση
• Οξύς πόνος (στους ενήλικες)
• Πρωτοπαθής δυσμηνόρροια

16.7.3.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Υπερευαισθησία στα συστατικά της σελεκοξίμπης
• Αλλεργικές αντιδράσεις στις σουλφοναμίδες
• Ιστορικό άσθματος, κνίδωσης ή αλλεργικών αντιδράσεων στην ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ

16.7.3.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.7.3.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η σελεκοξίμπη, σε δόσεις 200 και 400 mg/12ωρο, μειώνει σημαντικά την πρωινή δυσκαμψία και τον αριθμό των ευαίσθητων και επώδυνων αρθρώσεων, συγκριτικά με placebo (Simon LS et al, 1998). Δόσεις 100 mg/12ωρο έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα με 200 mg/12ωρο και 500 mg ναπροξένης/12ωρο.

16.7.3.9.2   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η σελεκοξίμπη, σε δόσεις 100 ή 200 mg/12ωρο, μειώνει σημαντικά τον αρθρικό πόνο και την δυσκαμψία και βελτιώνει την λειτουργικότητα και την ποιότητα της ζωής των ασθενών με ΟΑ του γόνατος ή/και του ισχίου (Lane NE, 1997). Δόσεις 200 mg/12ωρο δεν είναι περισσότερο αποτελεσματικές από 100 mg/12ωρο.

Κατ΄άλλους, η σελεκοξίμπη δεν προσφέρει τίποτα περισσότερο στη θεραπεία της ΟΑ και της ΡΑ (Anonymous, 2001).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την σελεκοξίμπη

• Δικλοφενάκη (150 mg/24ωρο) (McKenna F et al, 2001)
• Ναπροξένη (500 mg/12ωρο) (Kivitz AJ et al, 2001)

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την σελεκοξίμπη

• Ροφεκοξίμπη (12.5 mg/24ωρο) (Geba GP et al, 2002)

16.7.3.9.3   ΟΔΟΝΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ

Η σελεκοξίμπη, σε δόσεις 100 και 400 mg, έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από placebo και ισοδύναμη με 650 mg ασπιρίνης (Mehlisch DR et al, 1998).

16.7.3.9.4   ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ

Η σελεκοξίμπη μπορεί να μειώσει τον αριθμό των πολυπόδων του ορθούπαχέος εντέρου σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (Phillips RK et al, 2002), εναλλακτικά στις συμβατικές θεραπευτικές μεθόδους (π.χ. ενδοσκοπική παρακολούθηση, χειρουργική επέμβαση). Πάντως, δεν είναι γνωστό κατά πόσον μπορεί να προκύψει κλινικό όφελος από την μείωση του αριθμού των πολυπόδων και οι δράσεις της σελεκοξίμπης διατηρούνται μετά την διακοπή της.

16.7.3.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Η συχνότητα των επιπλοκών της σελεκοξίμπης ανέρχεται γενικά σε   2%. Η συχνότητα των ασθενών που διακόπτουν την αγωγή λόγω επιπλοκών είναι 7.1%, συγκριτικά με 6.1%, με placebo. Οι συχνότερες επιπλοκές της σελεκοξίμπης είναι οι κεφαλαλγίες, η διάρροια, η κοιλιακή δυσανεξία και η ζάλη. Ο συχνότερος λόγος διακοπής της είναι η δυσπεψία και ο κοιλιακός πόνος.

16.7.3.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Συχνότητα >2%

• Δυσπεψία (8.8%)
• Διάρροια (5.6%)
• Κοιλιακός πόνος (4.1%)
• Ναυτία (3.5%)
• Μετεωρισμός κοιλιάς (2.2%)

Συχνότητα 0.11.9%

• Ανορεξία
• Δυσκοιλιότητα
• Εκκολπωματίτιδα
• Ξηροστομία
• Δυσφαγία
• Ερυγές
• Οισοφαγίτιδα
• Γαστρίτιδα
• Στοματίτιδα
• Διάτρηση οισοφάγου
• Γαστρεντερίτιδα
• Γαστροοισοφαγική ανάρροια
• Αύξηση όρεξης
• Μέλαινα
• Τεινεσμός
• Διαταραχές γεύσης
• Εμετοι

Συχνότητα <0.1%

• Απόφραξη/διάτρηση εντέρου
• Γαστρεντερική αιμορραγία
• Κολίτιδα με αιμορραγία
• Εξαρση φλεγμονώδους εντεροπάθειας (Bonner GF, 2001)
• Ειλεός
• Παγκρεατίτιδα

16.7.3.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Περιφερικό οίδημα (2.1%)

Συχνότητα 0.11.9%

• Επιδείνωση υπέρτασης
• Παλμοί
• Ταχυκαρδία
• Στηθάγχη
• Νοσήματα στεφανιαίων αρτηριών
• Έμφρακτο μυοκαρδίου

Συχνότητα <0.1%

• Συγκοπή
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Κοιλιακός ινιδισμός
• Πνευμονική εμβολή
• Εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο
• Περιφερική γάγγραινα
• Θρομβοφλεβίτιδα

16.7.3.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Συχνότητα >2%

• Κεφαλαλγία (16%)
• Αϋπνία (2.3%)
• Ζάλη (2%)

Συχνότητα 0.11.9%

• Αγχος
• Κατάθλιψη
• Υπερτονία
• Υπαισθησία
• Ημικρανία
• Νευρικότητα
• Νευραλγία
• Νευροπάθεια
• Παραισθησία
• Υπνηλία
•  Ίλιγγος

Συχνότητα <0.1%

• Αταξία
• Παραλήρημα (Macknight C and RojasFernandez CH, 2001) 

16.7.3.10.4   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

Συχνότητα 0.11.9%

• Θόλωση όρασης
• Επιπεφυκίτιδα
• Οφθαλμικός πόνος
• Κώφωση
• Ωταλγία
• Μέση ωτίτιδα
• Καταρράκτης
• Οπτικές διαταραχές (Lund BC and Neiman RF, 2001)

16.7.3.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Διαταραχές ηπατικής λειτουργίας
• Τρανσαμινασαιμία
• Χολοστατική ηπατίτιδα (Galan MV et al, 2001)
• Οξεία ηπατοκυτταρική και χολοστατική βλάβη (Nachimuthu S et al, 2001)

16.7.3.10.6   ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ/ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ

Συχνότητα 0.11.9%

• Αύξηση ουρίας – κρεατινίνης αίματος
• Αύξηση CPK
• Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης
• Υπερχοληστεριναιμία
• Υπεργλυκαιμία
• Υποκαλιαιμία
• Αύξηση βάρους
• Υπερχλωραιμία
• Υποφωσφαταιμία
• Σακχαρώδης διαβήτης

16.7.3.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Οσφυαλγία (2.8%)

Συχνότητα 0.11.9%

• Αρθραλγίες
• Μυαλγίες
• Δυσκαμψία αυχένα
• Υμενίτιδα
• Κράμπες κνημών
• Τενοντίτιδα

16.7.3.10.8   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Συχνότητα 0.11.9%

• Εκχυμώσεις
• Αναιμία
• Επίσταξη
• Θρομβοκυτταραιμία
• Θρομβοπενία

16.7.3.10.9   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού (8.1%)
• Φαρυγγίτιδα 2.3%)
• Ρινίτιδα (2%)
• Παραρρινοκολπίτιδα (5%)

Συχνότητα 0.11.9%

• Βρογχίτιδα
• Βρογχόσπασμοςεπιδείνωση βρογχόσπασμου
• Βήχας
• Δύσπνοια
• Λαρυγγίτιδα
• Πνευμονίτιδα

16.7.3.10.10   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ  ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Εξάνθημα (2.2%)

Συχνότητα 0.11.9%

• Δερματίτιδα
• Αλωπεκία
• Ξηροδερμία
• Ερυθηματώδες εξάνθημα
• Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
• Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας
• Κνησμός
• Αυξημένη εφίδρωση
• Κνίδωση

Μετά από τοπική εφαρμογή

• Κυτταρίτιδα
• Δερματίτιδα εξ επαφής
• Αντίδραση στο σημείο της ένεσης
• Δερματικά οζίδια

16.7.3.10.11   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙOΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Συχνότητα 0.11.9%

• Λευκωματουρία
• Κυστίτιδα
• Δυσουρία
• Αιματουρία
• Συχνουρία
• Ακράτεια ούρων
• Διαταραχές έμμηνης ρύσης
• Κολπική αιμορραγία
• Μαστοδυνία
• Δυσμηνόρροια
• Νεφρολιθίαση
• Νοσήματα προστάτη
• Ινοαδένωση – νεοπλάσματα μαστού
• Ουρολοιμώξεις
• Κολπίτιδα

Συχνότητα <0.1%

• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Graham MG, 2001)
• Οξεία αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα συνδεόμενη με νεφρωσικό σύνδρομο (Alper AB Jr et al, 2002)

16.7.3.10.12 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΥΝΕΠΕΙΑ ΕΞΑΣΘΕΝΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΜΥΝΑΣ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

Συχνότητα 0.11.9%

• Απλός έρπητας
• Έρπητας ζωστήρας
• Λοιμώξεις (βακτηριδιακές, μυκητιασικές, μαλακών μορίων, ιογενείς)
• Μονιλίαση γεννητικών οργάνων

16.7.3.10.13   ΑΛΛΕΣ

Συχνότητα 0.11.9%

• Κόπωση
• Πυρετός
• «Γριπώδης» συνδρομή
• Βακτηριδιακές λοιμώξεις (περιλαμβανομένης της μονιλίασης)
• Ιογενείς λοιμώξεις (περιλαμβανομένου του απλού έρπητα και του έρπητα ζωστήρα)
• Επιδείνωση αλλεργίας
• Αναφυλακτικές αντιδράσεις (κνησμός, κνίδωση, αναπνευστική ανεπάρκεια, υπόταση) (Levy  MB and Fink JN, 2001)
• Αλλεργικές αντιδράσεις
• Θωρακικός πόνος
• Οίδημα προσώπου
• Γενικευμένο οίδημα
• Εξάψεις

Συχνότητα <0.1%

• Σηψαιμία
• Ψευδοπορφυρία, σ΄έναν ασθενή με ΝΡΑ (Cummins R et al, 2000)
• Σύνδρομο Sweet (Fye KH et al, 2001)

16.7.3.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Λήθαργος, υπνηλία, ναυτία, έμετοι, επιγαστρικός πόνος, γαστρεντερική αιμορραγία, υπέρταση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αναπνευστική καταστολή, κώμα, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις.

Θεραπεία : Οι εκδηλώσεις υπερδοσολογίας γενικά αναστρέφονται με την υποστηρικτική θεραπεία. Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα.

• Προκλητός έμετος ή/και ενεργός άνθρακας (60100 gr στους ενήλικες, 12 gr/kg στα παιδιά) ή/και ωσμωτικό καθαρκτικό, εάν έχουν περάσει 4 ώρες μετά την λήψη του φαρμάκου
• Προκλητή διούρηση και αλκαλοποίηση των ούρων : Μπορεί να αποδειχθεί ανώφελη, δεδομένου ότι η σελεκοξίμπη συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
• Αιμοδιύλιση ή αιμοδιήθηση : Δεν είναι γνωστό κατά πόσον βοηθά στην απομάκρυνση της σελεκοξίμπης σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, αλλά, λόγω της ισχυρής πρωτεϊνικής της σύνδεσης, δεν φαίνεται να είναι χρήσιμη.

16.7.3.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.7.3.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα :

• Μπορεί να προκαλέσει μεσοκοιλιακή επικοινωνία σε αυξημένη συχνότητα, συνένωση των πλευρών και του στέρνου και ανωμαλίες του στερνιδίου, στα κουνέλια, εάν χορηγηθεί per os σε δόση  150 mg/kg/24ωρο (περίπου 2πλάσια της ανθρώπινης) στη διάρκεια της οργανογένεσης. Χορηγούμενη per os σε δόσεις έως 60 mg/kg/24ωρο (ισοδύναμη με την ανθρώπινη) δεν έχει τερατογόνο δράση.
• Προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συχνότητας ανάπτυξης διαφραγματοκήλης, σε δόση 30 mg/kg/24ωρο (6πλάσια περίπου της ανθρώπινης), στους αρουραίους.
• Προκαλεί προ και μετα εμφυτευτική απώλεια και ελαττώνει την διάρκεια ζωής των εμβρύων και των νεογνών αρουραίων, σε δόση  50 mg/kg/24ωρο (περίπου 6πλάσια της ανθρώπινης). Οι μεταβολές αυτές είναι αναμενόμενες, λόγω της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών, και αναστρέψιμες.
• Δεν καθυστερεί τις ωδίνες ή τον τοκετό, χορηγούμενη σε δόσεις έως 100 mg/kg (7πλάσιες της ανθρώπινης), σε αρουραίους.

Στον άνθρωπο : Η σελεκοξίμπη είναι άγνωστο κατά πόσον επηρεάζει τον τοκετό. Η  δράση της στη πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου δεν είναι γνωστή, γι΄ αυτό και η χρήση της πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια του τελευταίου 3μήνου της κύησης.

16.7.3.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η σελεκοξίμπη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με του πλάσματος, αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσον απεκκρίνεται στο γυναικείο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και η σελεκοξίμπη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασίζεται κατά πόσον πρέπει να διακόπτεται η γαλουχία ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του φαρμάκου για την μητέρα.

16.7.3.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ  ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η σελεκοξίμπη δεν συνιστάται στη νεογνική ηλικία.

Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σελεκοξίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι : Σε ηλικιωμένα άτομα, η δόση της σελεκοξίμπης δεν χρειάζεται τροποποίηση. Πάντως,  μερικοί ηλικιωμένοι μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπείς στις επιπλοκές της σελεκοξίμπης. Σε ηλικιωμένους βάρους <50 kg, η σελεκοξίμπη είναι προτιμότερο να χορηγείται στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.

Κύηση : Η σελεκοξίμπη μπορεί να χορηγηθεί στη διάρκεια της κύησης μόνον εφ΄ όσον το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Γαλουχία : Η σελεκοξίμπη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, ενίοτε, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με μη εκλεκτικούς αναστολείς της COX2 επί 36 μήνες και 24%, επί 12 μήνες. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με σελεκοξίμπη 200 mg ή περισσότερο ημερησίως επί 16 μήνες η συχνότητα της γαστρεντερικής αιμορραγίας ανέρχεται σε 0.04%.

Πάντως, η μακροπρόθεσμη συχνότητα των σοβαρών επιπλοκών της σελεκοξίμπης από το ανώτερο γαστρεντερικό, συγκριτικά με τους μη εκλεκτικούς αναστολείς της COX2, δεν είναι γνωστή και η συσχέτιση μεταξύ ενδοσκοπικών ευρημάτων και συχνότητας κλινικά σημαντικών επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό δεν έχει προσδιορισθεί.

Η σελεκοξίμπη, όπως όλα τα ΜΣΑΦ, πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή και κάτω από στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με ιστορικό ελκωτικής νόσου ή γαστρεντερικής αιμορραγίας. Οι ηλικιωμένοι ή ανάπηροι ασθενείς χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής, δεδομένου ότι ανέχονται το έλκος και την αιμορραγία λιγότερο από άλλα άτομα και εμφανίζουν συχνότερα θανατηφόρες γαστρεντερικές επιπλοκές.

Σε άτομα υψηλού κινδύνου, για να μειωθεί ο κίνδυνος των γαστρεντερικών επιπλοκών η σελεκοξίμπη πρέπει να χορηγείται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση και για το μικρότερο, ει δυνατόν, χρονικό διάστημα, και να επιλέγονται εναλλακτικές, πλην των ΜΣΑΦ, θεραπείες. Οι δράσεις της σελεκοξίμπης στις φλεγμονώδεις εντεροπάθειες δεν είναι γνωστές.

Νεφροτοξικότητα : Σύμφωνα με τους κατασκευαστές του φαρμάκου, η σελεκοξίμπη δρα στους νεφρούς με τρόπο παρόμοιο με των άλλων, μη εκλεκτικών, αναστολέων της COX2, γι΄αυτό και, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται κάτω από προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Οι ασθενείς που παίρνουν σελεκοξίμπη πρέπει να συμβουλεύονται τον γιατρό τους εάν πάρουν βάρος ανεξήγητα ή εμφανίσουν οίδημα.

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού 1.33 mg/dl, GFR 4060 ml/min/1.73 m2), η σελεκοξίμπη έχει ήπια δράση στη νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η δράση της δεν έχει μελετηθεί, γι΄ αυτό και, σύμφωνα με τους κατασκευαστές, αντενδείκνυται. Εάν όμως η χορήγησή της είναι επιβεβλημένη, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και σε μειωμένη δόση, προκειμένου να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου.

Ηπατοτοξικότητα : Η σελεκοξίμπη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση των ηπατικών δοκιμασιών ή μεγάλη αύξηση της SGOT ή SGPT σε συχνότητα παρόμοια με placebo (5 και 0.2%, αντίστοιχα). Αντίθετα, άλλα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν οριακά μία ή περισσότερες από τις ηπατικές δοκιμασίες έως το 15% των ασθενών ή, σπάνια, να προκαλέσουν σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα οξεία ηπατίτιδα, ηπατική νέκρωση και ηπατική ανεπάρκεια, ενίοτε θανατηφόρα).

Εάν, στη διάρκεια της θεραπείας με σελεκοξίμπη, εμφανισθούν σημεία ή/και συμπτώματα ενδεικτικά ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών πρέπει να ελέγχεται η πιθανότητα υποκείμενης σοβαρής ηπατικής αντίδρασης. Εάν υπάρχουν εκδηλώσεις ηπατικής αντίδρασης ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. εξάνθημα, ηωσινοφιλία), η σελεκοξίμπη πρέπει να διακόπτεται.

Οι ασθενείς που θεραπεύονται με σελεκοξίμπη πρέπει να αναφέρουν στο γιατρό τους οποιαδήποτε πρώιμα σημεία ή συμπτώματα πιθανής ηπατικής νόσου (π.χ. κόπωση, λήθαργο, ναυτία, κνησμό, ίκτερο, πόνο στο ανώτερο δεξιό τεταρτημόριο της κοιλιάς, συμπτώματα παρόμοια με γρίπη).

Σε ασθενείς με πτωχούς ακετυλιωτικούς φαινότυπους του ισοένζυμου 2C9 του κυτοχρώματος P450, η μεταβολική κάθαρση της σελεκοξίμπης μπορεί να μειωθεί και οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα να αυξηθούν. Γι΄ αυτό και η σελεκοξίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε πτωχούς ακετυλιωτές του ενζύμου αυτού, δεδομένου ότι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν.

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η AUC της σελεκοξίμπης αυξάνεται κατά 40% και 180%, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, οι κατασκευαστές του φαρμάκου συνιστούν έναρξη της αγωγής με μειωμένη δόση, αν και δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια η φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης δεν έχει μελετηθεί, γι΄ αυτό και οι κατασκευαστές του φαρμάκου αποτρέπουν την χρήση του. 

Αιματολογικές επιπλοκές : Αναιμία μπορεί να παρατηρηθεί στο 0.6% των ασθενών που θεραπεύονται με σελεκοξίμπη, συγκριτικά με 0.4%, με placebo. Οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με σελεκοξίμπη πρέπει να εξετάζουν την αιμοσφαιρίνη ή/και τον αιματοκρίτη, εάν έχουν σημεία ή συμπτώματα αναιμίας ή απώλεια αίματος. Η σελεκοξίμπη γενικά δεν επηρεάζει τον αριθμό των αιμοπεταλίων, τον χρόνο προθρομβίνης ή μερικής θρομβοπλαστίνης και, στις συνιστώμενες δόσεις, δεν αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Κατακράτηση υγρών και οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με σελεκοξίμπη, γι΄ αυτό και η σελεκοξίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κατακράτηση υγρών, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών. Σε αφυδατωμένους ασθενείς πρέπει να διορθώνεται η ισορροπία του ύδατος ή/και των ηλεκτρολυτών πριν από την έναρξη της θεραπείας με σελεκοξίμπη,

Άσθμα : Τα ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένης της σελεκοξίμπης, γενικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος, κνίδωσης ή άλλων αντιδράσεων ευαισθησίας από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ, δεδομένου ότι μπορεί να έχουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με την ασπιρίνη και να προκαλέσουν σοβαρές, ενίοτε θανατηφόρες, αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Οι ασθματικοί ασθενείς μπορεί να έχουν άσθμα ευαίσθητο στην ασπιρίνη, γι΄ αυτό και η σελεκοξίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς αυτούς. Σε ασθματικούς ασθενείς, η ευαισθησία στην ασπιρίνη εκδηλώνεται κυρίως με βρογχόσπασμο και συνδέεται με ρινικούς πολύποδες. Ο συνδυασμός ευαισθησίας στην ασπιρίνη, άσθματος και ρινικών πολυπόδων χαρακτηρίζεται σαν «τριάδα της ασπιρίνης» (aspirin triad).

Υπερευαισθησία σε φάρμακα : Η σελεκοξίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο ή αλλεργικές αντιδράσεις στις σουλφοναμίδες.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις : Δεν έχουν αναφερθεί σε ασθενείς θεραπευόμενους με σελεκοξίμπη, ενώ τα άλλα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές, σπάνια θανατηφόρες, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις ακόμα και σε ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί προηγουμένως στο φάρμακο.

Λοιμώξεις : Η σελεκοξίμπη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

16.7.3.16   ΔΟΣΕΙΣ  ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Οστεοαρθρίτιδα : 200 mg/24ωρο εφάπαξ ή 100 mg/12ωρο. Δόσεις 200 mg 2 φορές ημερησίως δεν φαίνεται να είναι περισσότερο αποτελεσματικές.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα : 100200 mg/12ωρο. Δόσεις 100 mg/24ωρο έχουν συνολικά παρόμοια αποτελεσματικότητα από 200 mg/24ωρο, αν και η μεγαλύτερη δόση μπορεί να είναι περισσότερο αποτελεσματική. Δόσεις 400 mg 2 φορές ημερησίως δεν φαίνεται να έχουν μεγαλύτερο όφελος από 100200 mg 2 φορές ημερησίως.

Οξύς πόνος – πρωτοπαθής δυσμηνόρροια : Αρχική δόση 400 mg, ακολουθούμενη από επιπρόσθετα 200 mg, εάν είναι απαραίτητο, την πρώτη ημέρα. Τις επόμενες ημέρες η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg/12ωρο, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.

Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση : 400 mg/24ωρο, σε 2 δόσεις.

Ηπατική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (ChildPugh τάξη ΙΙ) η δόση της σελεκοξίμπης πρέπει να μειώνεται κατά 50%.

16.7.3.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

Εμπορική ονομασία         Μορφές/περιεκτικότητες                         Κατασκευαστής

Celebrex                                Caps. 100 mg                                           SEARLE

                                               Caps. 200 mg

Aclarex                                  Caps. 100 mg                                             PFIZER

                                               Caps. 200 mg

16.7.3.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Κάψουλες 100 mg και 200 mg per os : Περιέχουν ποσότητα ισοδύναμη με 100 και 200 mg σελεκοξίμπης, αντίστοιχα, νατριούχο κροσκαραμελλόζη, ζελατίνη, μονοϋδρική λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο, ποβιδόνη, θειικό λαουρύλιο και διοξείδιο του τιτανίου.

16.7.3.19   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ

Η εμπορικά διαθέσιμη σελεκοξίμπη πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 25ο C, αλλά μπορεί να εκτεθεί σε θερμοκρασίες κυμαινόμενες από 1530ο C.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΣΕΛΕΚΟΞΙΜΠΗΣ

Η σελεκοξίμπη έχει αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες στην αρθρίτιδα μέσω εκλεκτικής αναστολής της COX2, ενώ, σε θεραπευτικές δόσεις, δεν έχει δράση στην COX1, γι΄αυτό και δεν είναι γαστροτοξική και δεν έχει αντιαιμοπεταλιακή δράση. Επειδή «σέβεται» το γαστρεντερικό περισσότερο από πολλά άλλα ΜΣΑΦ, αλλά και λόγω της αξιόλογης αντιφλεγμονώδους δράσης της, μπορεί να είναι το αρχικό φάρμακο εκλογής σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων (έλκος, γαστρορραγία) που έχουν ανάγκη θεραπείας με ΜΣΑΦ.