Σαλικυλικά
Τα σαλικυλικά βελτιώνουν τα φλεγμονώδη φαινόμενα και την δυσκαμψία και συχνά την κινητικότητα των αρθρώσεων στο 50-70% των παιδιών με ΝΡΑ, ανεξάρτητα από τον τύπο της εισβολής.
Στην αρθρίτιδα, είναι εξίσου αποτελεσματικά, αλλά περισσότερο τοξικά, από την ιμπουπροφαίνη, την ναπροξένη (Kvien TK et al, 1984) και την τολμετίνη (Levinson JE et al, 1977). Σε μεγάλες δόσεις, καταστέλλουν επαρκώς τον πυρετό της συστηματικής εισβολής. Έχουν ισχυρότερη αντιπυρετική δράση, αλλά και μεγαλύτερη τοξικότητα, από την ιμπουπροφαίνη.
ΔΟΣΕΙΣ : Η κατάλληλη δόση των σαλικυλικών στη θεραπεία της ΝΡΑ δεν έχει προσδιορισθεί.
Θεραπευτικό εύρος : 60-130 mg/kg/24ωρο.
Μέση δόση : 80-100 mg/kg/24ωρο ή 2-2.5 g/m2/24ωρο. Σε παιδιά βάρους >25 kg δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 60-80 mg/kg/24ωρο, δεδομένου ότι μεγαλύτερες δόσεις (90-100 mg/kg/24ωρο) συνοδεύονται από σοβαρές επιπλοκές, ακόμα και στο 100% των ασθενών.
Μέγιστη αρχική δόση : <3.9 gr/24ωρο.
Η δόση των σαλικυλικών πρέπει να ρυθμίζεται με διαδοχικές μετρήσεις των επιπέδων τους στον ορό σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση και να προσαρμόζεται σε κάθε επίσκεψη του παιδιού ανάλογα με το εκάστοτε σωματικό του βάρος. Η αύξηση ή ελάττωση της δόσης των σαλικυλικών εξαρτάται γενικά από την κλινική ανταπόκριση και την ενδεχόμενη τοξικότητα. Η εμφάνιση ήπιων ανεπιθύμητων ενεργειών με την αύξηση της δόσης είναι ένδειξη ότι πρακτικά το φάρμακο έχει φθάσει στη μέγιστη αποτελεσματικότητά του, γι' αυτό και στη συνέχεια πρέπει να μειώνεται.
Τα επίπεδα των σαλικυλικών σχετίζονται μάλλον με την επιφάνεια, παρά με το βάρος, του σώματος του παιδιού. Η δόση των σαλικυλικών φαίνεται ότι καθορίζεται από το απόλυτο σωματικό βάρος του παιδιού. Παιδιά βάρους <25 kg ανέχονται καλύτερα τα σαλικυλικά, γι' αυτό και μπορούν να πάρουν μεγαλύτερες δόσεις (80-100 mg/kg/24ωρο).
Ο t(1/2) των σαλικυλικών ποικίλλει ανάλογα με την ιστική διάχυση. Τα επίπεδά τους κορυφώνονται στο πλάσμα 9 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας σταθερής κατάστασης και, στη συνέχεια, τείνουν να υποχωρήσουν ελαφρώς. Σε υψηλά επίπεδα στον ορό, μικρή τμηματική αύξηση της δόσης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση των επιπέδων των σαλικυλικών στον ορό (Graham GG et al, 1977).
Η νεφρική απέκκριση των σαλικυλικών ποικίλλει ευρέως με μικρές μεταβολές του pH των ούρων. Τα επίπεδα των σαλικυλικών στον ορό αυξάνονται ή ελαττώνονται σημαντικά με μικρή μείωση ή αύξηση του pH των ούρων, αντίστοιχα. Η δόση των σαλικυλικών που χρειάζεται για να επιτευχθούν τα ίδια επίπεδα μπορεί να διαφέρει σημαντικά στο ίδιο άτομο. Ακόμα, τα επίπεδα των σαλικυλικών στον ορό μπορεί να διαφέρουν σημαντικά σε διαφορετικό χρόνο στον ίδιο ασθενή και στην ίδια δόση.
Τα ανεκτά και αποτελεσματικά επίπεδα των σαλικυλικών διαφέρουν σημαντικά από ασθενή σε ασθενή. Συστηματικά πάσχοντες και αναιμικοί ασθενείς συχνά χρειάζονται μεγάλες δόσεις λόγω δυσαπορρόφησης και/ή μεταβολής του μεταβολισμού των σαλικυλικών.
Τα σαλικυλικά πρέπει να χορηγούνται σε διηρημένες δόσεις (κάθε 4 ή 6 ώρες) ταυτόχρονα ή μετά τα γεύματα και πριν από την κατάκλιση μαζί με γάλα για να περιορισθεί ο γαστρεντερικός ερεθισμός και να εξασφαλισθούν θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα. Σε μερικά παιδιά, ο πυρετός ελέγχεται με την χορήγηση των σαλικυλικών κάθε 4 ώρες. Μετά την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων, ο t(1/2) των σαλικυλικών στον ορό επιμηκύνεται, γι' αυτό και δεν χρειάζεται να αφυπνίζεται το παιδί το βράδυ για να πάρει την ασπιρίνη.
ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ :
Τα επίπεδα των σαλικυλικών πρέπει να προσδιορίζονται στα παιδιά με ΝΡΑ που θεραπεύονται μακροχρόνια με σαλικυλικά, κυρίως για να ελέγχεται κατά πόσον το φάρμακο :
- Λαμβάνεται κανονικά και στην καθορισμένη δόση
- Απορροφάται ικανοποιητικά
- Είναι σε θεραπευτικά επίπεδα (>20 mg/dl)
- Χρειάζεται τροποποίηση της δόσης για τον καλύτερο έλεγχο της νόσου
- Έχει προκαλέσει σαλικυλισμό
Εάν η νόσος ελέγχεται ικανοποιητικά με μία μέση δόση, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες, η μέτρηση των επιπέδων των σαλικυλικών μπορεί να μην χρειάζεται.
Η διατήρηση των επιπέδων των σαλικυλικών σε σταθερό θεραπευτικό ύψος μπορεί να αποδειχθεί δύσκολη, δεδομένου ότι η φαρμακοκινητική των σαλικυλικών ποικίλλει ανάλογα με την δόση των κορτικοειδών, ταυτόχρονα νοσήματα και τις συγκεντρώσεις των σαλικυλικών στον ορό (Skeith KJ and Jamali F, 1991).
Οι δόσεις των σαλικυλικών πρέπει να τροποποιούνται με βραδύ ρυθμό και σε μικρές ποσότητες, ιδιαίτερα όταν οι συγκεντρώσεις στον ορό είναι υψηλότερες, λόγω της δοσοεξαρτώμενης κινητικής του μεταβολισμού τους. Γενικά, η δόση τους δεν πρέπει να αυξάνεται > 10% κάθε φορά. Παρόμοια, εάν προκύψει τοξικότητα, μείωση της δόσης κατά 10% είναι συχνά επαρκής για να φθάσει σε ανεκτά θεραπευτικά επίπεδα.
Τα επίπεδα των σαλικυλικών σταθεροποιούνται 5 περίπου ημέρες μετά από την τροποποίηση της δόσης. Τα επίπεδα των σαλικυλικών και τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να ελέγχονται 5 ημέρες μετά την τροποποίηση της δόσης ή την έναρξη της αγωγής.
Η ασπιρίνη δεν διαφέρει σημαντικά από τα άλλα σαλικυλικά στη θεραπεία της ΝΡΑ. Πάντως, φαίνεται ότι κάθε σκεύασμα έχει διαφορετικό αποτέλεσμα από τα άλλα, γι' αυτό και, όταν η θεραπεία αρχίσει με ένα συγκεκριμένο σκεύασμα, είναι προτιμότερο να διατηρηθεί το ίδιο σ' όλη την διάρκεια της θεραπείας και να μην αντικαθίσταται από κάποιο άλλο.
Η προσθήκη κορτικοειδών στο θεραπευτικό σχήμα μειώνει τα επίπεδα των σαλικυλικών και επιβάλλει σημαντική αύξηση της δόσης τους για να επιτευχθούν τα προηγούμενα επίπεδα. Η απομάκρυνση των κορτικοειδών από το θεραπευτικό σχήμα αυξάνει τα επίπεδα των σαλικυλικών και μπορεί να προκαλέσει δηλητηρίαση από σαλικυλικά. Γι' αυτό και, στη φάση της μείωσης της δόσης των κορτικοειδών, επιβάλλεται προσεκτικός έλεγχος για εκδηλώσεις τοξικότητας από τα σαλικυλικά
Όταν τα σαλικυλικά χορηγούνται ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, η δόση τους συχνά είναι δύσκολο να αυξηθεί, λόγω της αθροιστικής ηπατοτοξικότητας των 2 αυτών φαρμάκων.
ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ :
Ολιγοαρθρική ή πολυαρθρική ΝΡΑ, ήπια έως μέτρια συστηματική νόσος : 80 mg/kg/24ω-ρο, αυξανόμενη μετά μίαν εβδομάδα στα 90 mg/kg, εάν δεν προκύψει βελτίωση.
Σοβαρή συστηματική νόσος : 110 mg/kg/24ωρο (έως 3.6 gr ημερησίως), για να επιτευχθούν τα επιθυμητά θεραπευτικά επίπεδα στον ορό και τεθεί υπό έλεγχο ο πυρετός.
Μερικά παιδιά χρειάζονται και ανέχονται ακόμα μεγαλύτερες δόσεις, ιδιαίτερα όταν παίρνουν ταυτόχρονα και κορτικοειδή. Σε παιδιά με οξεία συστηματική νόσο τα σαλικυλικά δύσκολα φθάνουν σε θεραπευτικά επίπεδα, αλλά αύξηση της δόσης >130 mg/kg/24ωρο συνήθως οδηγεί σε σαλικυλισμό.
Εάν αρχικά απαιτούνται μεγάλες δόσεις, πρέπει, μετά την υποχώρηση των συστηματικών εκδηλώσεων, να μειώνονται βαθμιαία σε επίπεδα συντήρησης. Εάν, μετά από μίαν εβδομάδα, δεν υπάρξει βελτίωση, πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα των σαλικυλικών για να αυξηθεί, αν χρειασθεί, η δόση τους. Εάν εξαρχής προκύψει κλινική ανταπόκριση, η μέτρηση των επιπέδων των σαλικυλικών μπορεί να μην είναι απαραίτητη.
Ο έλεγχος του πυρετού εξαρτάται από την δόση των σαλικυλικών. Εάν δεν υποχωρεί με σχετικά υψηλές δόσεις, συχνά υφίεται με την προσθήκη μικρής επί πλέον ποσότητας. Συχνά όμως δεν υποχωρεί ακόμα και με υψηλές, τοξικές, δόσεις. Τότε, τα σαλικυλικά μπορούν να αντικατασταθούν με κάποιο από τα νεότερα ΜΣΑΦ, συχνά με καλά αποτελέσματα. Άλλοτε, η προσθήκη ενός άλλου ΜΣΑΦ στην αγωγή παράλληλα με τα σαλικυλικά μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη στον έλεγχο του πυρετού, μολονότι η κλινική αυτή παρατήρηση δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ο βαθμός και η ταχύτητα του αντιπυρετικού αποτελέσματος των σαλικυλικών δεν έχουν ειδικότητα για κάθε νόσημα. Π.χ. στον οξύ ρευματικό πυρετό, η ταχεία, σε σύγκριση με την συστηματική ΝΡΑ, υποχώρηση του πυρετού δεν είναι διαγνωστικό κριτήριο, γιατί πολλά παιδιά με συστηματική ΝΡΑ ανταποκρίνονται με την ίδια ταχύτητα στα σαλικυλικά ήδη μέσα στο πρώτο 24ωρο της θεραπείας. Αντίστοιχα, αρκετά παιδιά με οξύ ρευματικό πυρετό, δεν ανταποκρίνονται στα σαλικυλικά μέσα στο πρώτο 24ωρο, όπως συμβαίνει στην πλειοψηφία των περιπτώσεων.
ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ : Όπως τα νεότερα ΜΣΑΦ, τα σαλικυλικά πρέπει να χορηγούνται του-λάχιστον 8 εβδομάδες μέχρις ότου κορυφωθεί η αποτελεσματικότητά τους. Ο πυρετός της συ-στηματικής ΝΡΑ μπορεί να απαιτήσει 1-4 εβδομάδες για να τεθεί υπό έλεγχο με επαρκείς δόσεις σαλικυλικών.
Η θεραπευτική δοκιμή με σαλικυλικά συνιστάται να διαρκεί 6 μήνες. Μετά την ύφεση της νόσου η συνολική διάρκεια της θεραπείας με σαλικυλικά, όπως και με τα άλλα ΜΣΑΦ, δεν έχει προσδιορισθεί. Γενικά όμως, η ασπιρίνη συνιστάται να χορηγείται επί 1-2 συνεχή έτη μετά την κλινική ύφεση της νόσου, δεδομένου ότι, στο διάστημα αυτό, η νόσος συχνά έχει βραχυχρόνιες αυτόματες υφέσεις.
Στην ολιγοαρθρική ΝΡΑ, τα σαλικυλικά συνιστάται να χορηγούνται όσο η νόσος έχει δραστηριότητα και επί ένα ακόμα επιπλέον εξάμηνο μετά την ύφεση της αρθρίτιδας. Η νόσος θεωρείται ότι έχει ιαθεί, εφ' όσον οι κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις της έχουν υποχωρήσει πλήρως 6 μήνες μετά την διακοπή των σαλικυλικών.
Τα παιδιά με πολυαρθρίτιδα που δεν ανταποκρίνονται σε επαρκείς δόσεις ασπιρίνης και στην υπόλοιπη συντηρητική αγωγή επί 6 μήνες, αλλά έχουν προοδευτικά επιδεινούμενο περιορισμό της λειτουργικότητας λόγω επιμονής της υμενίτιδας, όπως συμβαίνει συνήθως στον οροθετικό ή συστηματικό τύπο της νόσου, χρειάζονται θεραπεία βάσης.
ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΣΑΛΙΚΥΛΙΚΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Η/ΚΑΙ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ : Τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα των σαλικυλικών εμφανίζονται συνήθως όταν τα επίπεδά τους στον ορό κυμαίνονται από 15-30 mg/dl. Τα θεραπευτικά, αλλά και ασφαλή, επίπεδα των σαλικυλικών ποικίλλουν από ασθενή σε ασθενή, πρέπει όμως γενικά να κυμαίνονται μεταξύ 25-30 mg/dl ή 2 mmol/l. Κάτω από 15 mg/dl, δεν έχουν επαρκή αντιφλεγμονώδη δράση, ενώ >30 mg/dl είναι συνήθως τοξικά. Δόσεις 80-100 mg/kg/24ωρο συνήθως συνοδεύονται από επίπεδα της τάξης των 20-25 mg/dl στον ορό.
Η σχέση της τοξικότητας με τα επίπεδα των σαλικυλικών στο αίμα δεν έχει προσδιορισθεί. Ακόμα, φαίνεται ότι η συχνότητα του σαλικυλισμού και της ηπατοτοξικότητας αυξάνει αναλογικά με την δόση των σαλικυλικών.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Τα σαλικυλικά έχουν πολύτιμες ιδιότητες στη θεραπεία της ΝΡΑ, έχουν όμως τα εξής μειονεκτήματα :
- Πρέπει να χορηγούνται σε συχνά χρονικά διαστήματα
- Απαιτούν συχνή παρακολούθηση των θεραπευτικών και τοξικών τους επιπέδων
- Συνοδεύονται από επιπλοκές συχνότερα από τα μη σαλικυλικά ΜΣΑΦ, ιδίως από ηπατοτοξικότητα και σύνδρομο Reye
- Δεν φαίνεται να είναι περισσότερο δραστικά από τα νεότερα ΜΣΑΦ στον έλεγχο της αρθρίτιδας, εκτός από τον πυρετό της συστηματικής ΝΡΑ.
Γι' αυτό και δεν χρησιμοποιούνται πλέον σαν φάρμακα ρουτίνας σ' όλους τους τύπους της ΝΡΑ, είναι όμως ακόμα το φάρμακο πρώτης εκλογής για τον πυρετό της συστηματικής ΝΡΑ και μπο-ρούν να χρησιμοποιηθούν σε παιδιά με ολιγο- ή πολυ- αρθρικό τύπο που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν επιπλοκές σε άλλα ΜΣΑΦ.