Η ροφεκοξίμπη είναι μακράς δράσης ΜΣΑΦ, γι΄ αυτό και έχει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να χορηγηθεί μία μόνο φορά την ημέρα. Λόγω της εκλεκτικής του δράσης στην COX2, φαίνεται ότι είναι πολύ λιγότερο γαστροτοξικό από άλλα ΜΣΑΦ, αν και μπορεί, αλλά σπάνια, να προκαλέσει σοβαρή αιμορραγία από το ανώτερο γαστρεντερικό.

16.7.2.1  ΧΗΜΕΙΑ

Ροφεκοξίμπη (Rofecoxib)

• Χημικό όνομα : 4[4(methylsulfonyl)phenyl]3phenyl2(5H )furanone
• Μοριακός τύπος : C17H14O4S

ΕΙΚΟΝΑ 63 : Συντακτικός τύπος ροφεκοξίμπης

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η ροφεκοξίμπη είναι λευκή έως υποκίτρινη σκόνη, με μοριακό βάρος 314.36. Διαλύεται πολύ ελαφρά στην αιθανόλη, ελαφρά στην μεθανόλη και το ισοπροπυλοξεικό άλας και ευρέως στην ακετόνη, αλλά είναι πρακτικά αδιάλυτη στην οκτανόλη και το ύδωρ. 

16.7.2.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η ροφεκοξίμπη είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, με αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες στα πειραματόζωα. Ο μηχανισμός δράσης της αποδίδεται σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών, μέσω εκλεκτικής αναστολής της COX2. Στον άνθρωπο, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, δεν αναστέλλει την COX1.

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει εκλεκτικά την ανασυνδυασμένη COX2 με IC50 1.8 Χ 108 mol/l σε επιθηλιακά κύτταρα που εκφράζουν την ανθρώπινη COX1 και COX2, συγκριτικά με 1.5 Χ 105mol/l για την COX1 (σχέση εκλεκτικότητας >800).
• Η αναστολή της COX2 είναι δοσοεξαρτώμενη σε ποσοστό περίπου 70% σε ημερήσιες δόσεις 12.5 και 25 mg, και σε ποσοστό περίπου 95%, σε ημερήσιες δόσεις 375 mg και εφάπαξ δόσεις 1.000 mg. Μετά από την χορήγηση απλών δόσεων ροφεκοξίμπης, η IC50 για την COX2 ανέρχεται σε 7.7 Χ 10 mol/l.
• Δεν έχει δράση στη σύνθεση της PGE2 του γαστρικού βλεννογόνου, in vitro, σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη.

Αναλγητική δράση : Ανακουφίζει από τον πόνο μετά από εξαγωγή οδόντων (σε δόση 50 mg ημερησίως).

Αντιπυρετική δράση : Έχει αντιπυρετική δράση, σε πιθήκους και στον άνθρωπο (Schwartz JI et al, 1999). Στον άνθρωπο, η δράση αυτή είναι παρόμοια με την δικλοφενάκη και την ιμπουπροφαίνη (Schwartz JA et al, 1999).

Δράση στα αιμοπετάλια : Δεν επηρεάζει τον χρόνο ροής και δεν αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων την προκαλούμενη από αραχιδονικό οξύ ή κολλαγόνο, ex vivo.

16.7.2.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση

• Δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση, in vitro και in vivo.
• Δεν έχει καρκινογόνο δράση, σε δόσεις έως 30 mg/kg, σε άρρενες, και 60 mg/kg, σε θήλεις ποντικούς (περίπου 5 και 2 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης), και σε άρρενες και θήλεις αρουραίους, σε δόσεις έως 8 mg/kg per os (περίπου 6 και 2 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης).
• Δεν επηρεάζει την γονιμότητα, χορηγούμενη per os σε άρρενες αρουραίους σε δόσεις έως 100 mg/kg (περίπου 20 και 7 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης), και σε θήλεις αρουραίους, σε δόσεις έως 30 mg/kg (περίπου 19 και 7 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης).
• Περιορίζει, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, την διάμετρο του βοτάλειου πόρου, σε δόσεις 3300   mg/kg (3 mg/kg ισοδυναμούν με 2 και <1 φορές την ανθρώπινη έκθεση σε 25 ή 50 mg ημερησίως), σε έγκυους αρουραίους.
• Δεν έχει τερατογόνο δράση, σε δόσεις έως 50 mg/kg/24ωρο (28 και 10 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης), σε αρουραίους. Πάντως, σε κουνέλια, σε δόσεις 50 mg/kg/24ωρο, αυξάνει, αλλ΄όχι σε βαθμό στατιστικά σημαντικό, την συχνότητα των δυσπλασιών της σπονδυλικής στήλης.
• Προκαλεί περι και μεταεμφυτευτική απώλεια και μειώνει την επιβίωση των εμβρύων, χορηγούμενη per os σε αρουραίους σε δόση 10 και 75 mg/kg/24ωρο (9 και 3 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης), αντίστοιχα, και σε δόσεις 2 φορές μεγαλύτερες ή μικρότερες από μία φορά της ανθρώπινης δόσης, σε κουνέλια. Οι τοξικές αυτές δράσεις οφείλονται στην αναστολή της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών.
• Αυξάνει την συχνότητα της μεταγεννητικής θνητότητας των νεογνών, σε δόσεις 5 mg/kg/ 24ωρο (5 και 2 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης), σε αρουραίους.

Δράση στο γαστρεντερικό – νεφρούς :

α)   Στα ζώα :

• Προκαλεί εντερικά έλκη, στους αρουραίους, σε δόσεις παρόμοιες με τις θεραπευτικές στον άνθρωπο
• Μπορεί να προκαλέσει βασεοφιλία των νεφρικών σωληναρίων και νέκρωση των νεφρικών θηλών, σε δόσεις μεγαλύτερες της ανθρώπινης.
• Προκαλεί νεφρικές και γαστρεντερικές ανωμαλίες, σε δόση 50 mg/24ωρο, στους σκύλους.

β)   Στον άνθρωπο :

• Προκαλεί γαστρική βλάβη παρόμοια με placebo και μικρότερη από 2.4 gr ιμπουπροφαίνης ή 2.6 gr ασπιρίνης ημερησίως, χορηγούμενη σε δόσεις 250 mg/24ωρο (1020 φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης κλινικής δόσης) επί 7 ημέρες.
• Προκαλεί γαστρεντερικά έλκη σε συχνότητα παρόμοια με placebo, χορηγούμενη σε δόσεις 25 και 50 mg/24ωρο επί 12 εβδομάδες. Μετά από 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας προκαλεί γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη σε συχνότητα πολύ μικρότερη από 2.4 gr ιμπουπροφαίνης ημερησίως. Δόσεις 50 mg/24ωρο συνοδεύονται συχνότερα από διατρήσεις, έλκη και αιμορραγίες από 25 mg/24ωρο. H αθροιστική επίπτωση των διατρήσεων, ελκών και αιμορραγιών του ανώτερου γαστρεντερικού είναι σημαντικά χαμηλότερη με την ροφεκοξίμπη, συγκριτικά με την δικλοφενάκη (50 mg/8ωρο), την ιμπουπροφαίνη (800 mg/8ωρο), την ναβουμετόνη (1.500 mg/24ωρο) και την ναπροξένη (Bombardier C et al, 2000).
• Προκαλεί απώλεια αίματος από τα κόπρανα σχεδόν παρόμοια με placebo, χορηγούμενη σε υγιή άτομα επί 4 εβδομάδες σε δόσεις 25 και 50 mg/24ωρο, σε αντίθεση με την ιμπουπροφαίνη (2.400 mg/24ωρο)
• Δεν επηρεάζει την διαβατότητα του λεπτού εντέρου, σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη.

16.7.2.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Η ροφεκοξίμπη, χορηγούμενη σε δόσεις 12.5 και 25 mg per os, απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό και έχει μέση βιοδιαθεσιμότητα περίπου 93%. Σε νήστεις ενήλικες, χορηγούμενη εφάπαξ σε δόση 25 mg ημερησίως, φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 24 ώρες και η AUC ανέρχεται σε 3.87 mcg/h/ml. Τα δισκία της ροφεκοξίμπης είναι βιοϊσοδύναμα με το εναιώρημα.

Οι πλούσιες σε λιπαρά τροφές δεν επηρεάζουν σημαντικά τον Cmax ή την AUC της ροφεκοξίμπης, αν και παρατείνουν τον Tmax κατά 12 ώρες. Σε ηλικιωμένα άτομα, το ανθρακικό ασβέστιο και το υδροξείδιο του μαγνησίου/αλουμινίου μειώνουν την AUC της ροφεκοξίμπης κατά 13% και 8%, αντίστοιχα, και τον Cmax, περίπου κατά 20%.

Η μέση βιοδιαθεσιμότητα της per os χορηγούμενης ροφεκοξίμπης, στις θεραπευτικές συνιστώμενες δόσεις 12.5, 25 και 50 mg, ανέρχεται περίπου σε 93%. Η AUC και ο Cmax της ροφεκοξίμπης, μετά από την εφάπαξ χορήγηση 25 mg, είναι 3.286 (± 843) ng/h/ml και 207 (± 111) ng/ml, αντίστοιχα. Ο Cmax και η AUC εξαρτώνται από την δόση του φαρμάκου. Σε δόσεις >50 mg αυξάνονται αναλογικά λιγότερο, πιθανώς λόγω της μικρής υδατοδιαλυτότητας του φαρμάκου.

Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται 4 ημέρες μετά την εφάπαξ καθημερινή χορήγηση 25 mg ροφεκοξίμπης, με ρυθμό συσσώρευσης περίπου 1.7, που αντιστοιχεί σε συνολικό t(1/2) 17 ώρες περίπου. Η κάθαρση μιας δόσης 25 mg ροφεκοξίμπης στο πλάσμα υπολογίζεται σε 120 ml/min.

Μετά την χορήγηση 12.5 και 25 mg ροφεκοξίμπης, η κάθαρσή της από το πλάσμα ανέρχεται σε 141 και 120 ml/min, αντίστοιχα. Η κάθαρση από το πλάσμα αυξάνεται σε δόσεις χαμηλότερες από το θεραπευτικό εύρος, ένδειξη κορεσμού της μεταβολικής οδού της ροφεκοξίμπης (δηλ. μη γραμμικής αποβολής). Ο αποτελεσματικός t(1/2) (με βάση τα επίπεδα σταθερής κατάστασης) είναι περίπου 17 ώρες.

Ο Tmax της ροφεκοξίμπης ανέρχεται σε 23 και, ενίοτε, 29 ώρες. Μετά από την χορήγηση πολλαπλών δόσεων, η ροφεκοξίμπη φθάνει σε σταθερή κατάσταση μετά από 4 ημέρες και η AUC και ο Cmax σε σταθερή κατάσταση ανέρχεται σε 4018 (±1140) ng/ml και 321 (±104) ng/ml, αντίστοιχα.

Η ροφεκοξίμπη, σε συγκεντρώσεις κυμαινόμενες από 0.0525 mcg/ml, συνδέεται κατά 87% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από την εφάπαξ χορήγηση 12.5 mg και 25 mg ροφεκοξίμπης ανέρχεται σε 91 L και 86 L, αντίστοιχα.

Η ροφεκοξίμπη διαπερνά τον πλακούντα σε αρουραίους και κουνέλια και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στους αρουραίους.

Η φαρμακοκινητική της ροφεκοξίμπης είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες και στους ηλικιωμένους ασθενείς, συγκριτικά με τους νεότερους. Η συστηματική έκθεση είναι περίπου 30% μεγαλύτερη στους ηλικιωμένους, συγκριτικά με τους νεότερους. Στα ηλικιωμένα άτομα, μετά από την εφάπαξ χορήγηση 25 mg ροφεκοξίμπης, η AUC αυξάνεται κατά 34%, συγκριτικά με νεότερους. Στους ηλικιωμένους, τροποποίηση της δόσης της ροφεκοξίμπης δεν χρειάζεται, αν και η έναρξη της θεραπείας συνιστάται να γίνεται στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.

Η ροφεκοξίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Σε μαύρους και Ισπανικής καταγωγής άτομα, η AUC είναι ελαφρώς υψηλότερη (1015%), συγκριτικά με άτομα της Καυκάσιας φυλής.

Σε αιμοδιϋλιζόμενους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ροφεκοξίμπης στο πλάσμα και η AUC μειώνονται σε 18% και 9%, αντίστοιχα, όταν η διύλιση γίνεται 4 ώρες μετά την χορήγηση του φαρμάκου. Όταν η διύλιση γίνει 48 ώρες μετά την χορήγηση της ροφεκοξίμπης, η απομάκρυνση του φαρμάκου δεν επηρεάζεται. Η χρήση της ροφεκοξίμπης σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια δεν συνιστάται, γιατί δεν υπάρχουν σχετικές πληροφορίες.

Σε κιρρωτικούς ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία ChildPugh 56), η μέση AUC της ροφεκοξίμπης (σε εφάπαξ δόση 25 mg) είναι παρόμοια με των υγιών ατόμων.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία ChildPugh 79), η AUC της ροφεκοξίμπης αυξάνεται κατά 69%, κατά μέσον όρο, συγκριτικά με υγιή άτομα.

Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική της ροφεκοξίμπης δεν έχει μελετηθεί.

Η ροφεκοξίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα κυρίως μέσω ηπατικής αναγωγής από κυτοσολικά ένζυμα. Σε υγιή άτομα, μετά από την εφάπαξ χορήγηση 125 mg ραδιοσημασμένης ροφεκοξίμπης per os, 72% της ραδιενέργειας αποβάλλεται από τα ούρα με την μορφή μεταβολιτών και 14%, με τα κόπρανα. Περίπου 1% της δόσης αποβάλλεται από τα ούρα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Η απομάκρυνση της ροφεκοξίμπης συντελείται αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού, ακολουθούμενη από νεφρική απέκκριση.

Στον άνθρωπο έχουν ανευρεθεί 6 μεταβολίτες της ροφεκοξίμπης. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι τα cis και trans διϋδροπαράγωγα (ως υδροξυοξέα), τα οποία αποτελούν το 56% της ραδιενέργειας που αποβάλλεται από τα ούρα. Ακόμα, 8% της ραδιενέργειας που αποβάλλεται από τα ούρα συνίσταται από 5υδροξυγλυκουρονίδιο, ένα προϊόν οξειδωτικού μεταβολισμού. Στον άνθρωπο, η βιομετατροπή της ροφεκοξίμπης στον μεταβολίτη αυτό αναστρέφεται σε ποσοστό <5%. Οι κύριοι μεταβολίτες της ροφεκοξίμπης δεν αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση ή αναστέλλουν ασθενώς την COX2.

Το κυτόχρωμα Ρ450 παίζει μικρό ρόλο στον μεταβολισμό της ροφεκοξίμπης. Η αναστολή της δραστηριότητας του CYP3A από την κετοκοναζόλη δεν επηρεάζει την διάθεση της ροφεκοξίμπης. Πάντως, η διέγερση της ηπατικής μεταβολικής δραστηριότητας από την ριφαμπικίνη οδηγεί σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ροφεκοξίμπης στο πλάσμα κατά 50%.                 

Στον άνθρωπο, η ροφεκοξίμπη, σε δόση 75 mg/24ωρο, δεν επηρεάζει την απομεθυλίωση της ερυθρομυκίνης, ένδειξη ότι δεν έχει επαγωγική δραστηριότητα στο ηπατικό CYP3A4. Σε δόση 25 mg/24ωρο μειώνει την AUC της ιμιδαζολάμης, πιθανώς λόγω αυξημένου μεταβολισμού «πρώτης διόδου» μέσω ενεργοποίησης του εντερικού CYP3A4. Σε ηπατοκύτταρα αρουραίων, in vitro, η ροφεκοξίμπη μπορεί να ενεργοποιεί ελαφρώς το CYP3A4. Πάντως, αν και προκαλεί μέτρια επαγωγή στην ενεργότητα του εντερικού CYP3A4, η φαρμακοκινητική των ουσιών που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του  CYP3A4 δεν επηρεάζεται σημαντικά.

16.7.2.5 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ –ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.7.2.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

16.7.2.6.1  ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αναστολείς ΜΕΑ

Αλληλεπιδράσεις :

• Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενήσουν την αντιϋπερτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ. Π.χ. σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση, η συγχορήγηση 25 mg ροφεκοξίμπης με 1040 mg μπεναζεπρίλης ημερησίως μπορεί να αυξήσει την μέση αρτηριακή πίεση κατά 3 mmHg.
• Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η συγχορήγηση της ροφεκοξίμπης με έναν αναστολέα του ΜΕΑ μπορεί να επιδεινώσει, αν και συνήθως αναστρέψιμα, την νεφρική λειτουργία.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με τον συνδυασμό αυτό πρέπει να παρακολουθούν συχνά την αρτηριακή τους πίεση
• Εάν εμφανίσουν αύξηση της αρτηριακής πίεσης πρέπει να διακόπτουν την ροφεκοξίμπη ή να αλλάζουν τον αντιϋπερτασικό παράγοντα.

Αντιπηκτικά

Αλληλεπιδράσεις : Η ροφεκοξίμπη, χορηγούμενη σε πολλαπλές δόσεις 25 mg/6ωρο σε υγιή άτομα θεραπευόμενα με 28.5 mg βαρφαρίνης ημερησίως, ή εφάπαξ σε δόση 50 mg σε ασθενείς θεραπευόμενους με 30 mg βαρφαρίνης ημερησίως, αυξάνει τον μέσο χρόνο προθρομβίνης κατά 8% και 11%, αντίστοιχα (Schwartz JI et al, 2000).

Συστάσεις :

• Ο συνδυασμός της ροφεκοξίμπης με αντιπηκτικά per os είναι προτιμότερο να αποφεύγεται
• Εάν είναι απαραίτητος, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται στην έναρξη ή την τροποποίηση της θεραπείας με ροφεκοξίμπη.

Β–αναστολείς

Αλληλεπιδράσεις : Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενήσουν την αντιϋπερτασική δράση των βαναστολέων. Η ροφεκοξίμπη δεν είναι γνωστό κατά πόσον αλληλεπιδρά με τους παράγοντες αυτούς.

Θειαζίδες

Αλληλεπιδράσεις : Η ροφεκοξίμπη μπορεί να μειώσει την νατριοδιουρητική και αντιϋπερτασική δράση των θειαζιδικών διουρητικών.

Μηχανισμός : Η ροφεκοξίμπη αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών και επομένως μπορεί να μειώσει την απέκκριση του νατρίου και του ύδατος.

Συστάσεις :

• Εάν ο συνδυασμός της ροφεκοξίμπης με θειαζιδικά διουρητικά είναι απαραίτητος, πρέπει να παρακολουθείται η ανταπόκριση του ασθενούς στο διουρητικό
• Εάν η αλληλεπίδραση αυτή δεν μπορεί να αντιμετωπισθεί, η ροφεκοξίμπη πρέπει να αντικαθίσταται από ένα άλλο ΜΣΑΦ.

Κυκλοσπορίνη

Αλληλεπιδράσεις : Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την νεφροτοξική δράση της κυκλοσπορίνης και του tacrolimus.

Συστάσεις : Σε ασθενείς που θεραπεύονται με ροφεκοξίμπη ταυτόχρονα με tacrolimus ή κυκλοσπορίνη, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λίθιο

Αλληλεπιδράσεις : Η ροφεκοξίμπη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως τις παρενέργειες (γαστρεντερική δυσανεξία, πολυουρία, μυϊκή αδυναμία, λήθαργος, τρόμος, κ.ά.), του λιθίου.

Μηχανισμός : Η ροφεκοξίμπη μειώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου.

Συστάσεις :

• Η συγχορήγηση ροφεκοξίμπης με άλατα λιθίου είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.
• Εάν είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως εμφανίσουν εκδηλώσεις τοξικότητας από το λίθιο.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με μικρές εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης (7.515 mg), η ροφεκοξίμπη, σε δόση 75 mg/24ωρο, αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά 23% και πιθανώς την τοξικότητα (καταστολή μυελού, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, σοβαρή στοματίτιδα, κ.ά.) της μεθοτρεξάτης.

Μηχανισμός : Η ροφεκοξίμπη μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση ή/και την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη και ροφεκοξίμπη, τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης πρέπει να παρακολουθούνται ώστε να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.
• Εάν υπάρχει κλινική ένδειξη αλληλεπίδρασης, μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης της μεθοτρεξάτης ή αύξηση της δόσης διαφυγής της λευκοβορίνης.

Ριφαμπικίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ριφαμπικίνη, σε δόσεις 600 mg/24ωρο, μειώνει τις συγκεντρώσεις της ροφεκοξίμπης στο πλάσμα κατά 50%, δεδομένου ότι είναι ισχυρός επαγωγέας των ενζύμων του CYP.

Μηχανισμός : Η ριφαμπικίνη αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της ροφεκοξίμπης.

Συστάσεις : Σε ασθενείς με ΟΑ θεραπευόμενους με δυνητικούς διεγέρτες του ηπατικού μεταβολισμού (όπως η ριφαμπικίνη), η αρχική δόση της ροφεκοξίμπης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg ημερησίως.

Σαλικυλικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Η ταυτόχρονη χορήγηση ροφεκοξίμπης με μικρές δόσεις ασπιρίνης μπορεί να αυξήσει την συχνότητα των γαστρεντερικών ελκών ή άλλων επιπλοκών.
• Σε σταθερή κατάσταση, η ροφεκοξίμπη, σε δόση 50 mg/24ωρο, δεν επηρεάζει την αντιαιμοπεταλιακή δράση μικρών δόσεων ασπιρίνης (81 mg/24ωρο).

Συστάσεις :

• Η συγχορήγηση της ροφεκοξίμπης με μεγαλύτερες δόσεις ασπιρίνης ή άλλα ΜΣΑΦ πρέπει να αποφεύγεται.
• H ροφεκοξίμπη δεν μπορεί να αντικαταστήσει την ασπιρίνη για καρδιαγγειακή προφύλαξη.

Σιμετιδίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης (800 mg/12ωρο) αυξάνει τον Cmax κατά 21%, την AUC κατά 23% και τον t(1/2) της ροφεκοξίμπης, κατά 15%.

Συστάσεις : Η αλληλεπίδραση ροφεκοξίμπηςσιμετιδίνης δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν επιβάλλει τροποποίηση της δόσης.

Φάρμακα μεταβολιζόμενα κυρίως στο CYP1A2 (θεοφυλλίνη, αμιτριπτυλίνη, τακρίνη, zileuton)

Αλληλεπιδράσεις : Η ροφεκοξίμπη μπορεί να προκαλέσει μέτρια αναστολή του CYP1A2. Σε δόση 25 mg ημερησίως έχει μέτρια επαγωγή του CYP3A4 στον μεταβολισμό της μιδαζολάμης, μειώνοντας την AUC κατά 30%.

Φουροσεμίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η ροφεκοξίμπη μπορεί να μειώσει την νατριοδιουρητική και αντιϋπερτασική δράση των διουρητικών της αγκύλης.

Μηχανισμός : Η ροφεκοξίμπη αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών και μπορεί επομένως να μειώσει την απέκκριση νατρίου και ύδατος.

Συστάσεις :

• Εάν ο συνδυασμός της ροφεκοξίμπης με φουροσεμίδη είναι απαραίτητος, πρέπει να παρακολουθείται η ανταπόκριση του ασθενούς στο διουρητικό
• Εάν η αλληλεπίδραση αυτή δεν μπορεί να αντιμετωπισθεί, η ροφεκοξίμπη πρέπει να αντικαθίσταται από κάποιο άλλο ΜΣΑΦ.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την ροφεκοξίμπη

• Αντιόξινα : Δεν επηρεάζουν σημαντικά την φαρμακοκινητική της ροφεκοξίμπης.
• Αντισυλληπτικά : Η ροφεκοξίμπη δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική των per os χορηγούμενων αντισυλληπτικών (αιθυνυλοιστραδιόληνορεθινδρόνη).
• Δακτυλίτιδα : Η ροφεκοξίμπη, χορηγούμενη σε δόση 75 mg/24ωρο επί 11 ημέρες, δεν μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή την νεφρική αποβολή της διγοξίνης μετά από μίαν εφάπαξ δόση 0.5 mg per os (Schwartz JI et al, 2001).
• Κετοκοναζόλη : Η κετοκοναζόλη, αν και δραστικός επαγωγέας του CYP3A4, σε δόση 400 mg/ 24ωρο, δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της ροφεκοξίμπης.
• Κορτικοειδή : Η ροφεκοξίμπη δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της πρεδνιζόνης και της πρεδνιζολόνης.

16.7.2.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Στο αίμα :

• SGOT                               αύξηση
• SGPT                               αύξηση
• Ht                                      ελάττωση
• Hb                                     ελάττωση
• Ουρία                               αύξηση
• Κρεατινίνη                        αύξηση
• Αλκαλική φωσφατάση     αύξηση
• Λευκά αιμοσφαίρια          ελάττωση
• Ερυθρά αιμοσφαίρια       ελάττωση

16.7.2.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Οστεοαρθρίτιδα
• Οξύς πόνος
• Πρωτοπαθής δυσμηνόρροια

16.7.2.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Υπερευαισθησία στα έκδοχα του φαρμάκου
• Ενεργό πεπτικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία
• Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
• Βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ούρων 24ώρου <30 ml/min)
• Ιστορικό άσθματος, οξείας ρινίτιδας, ρινικής πολυποδίασης, αγγειονευρωτικού οιδήματος ή κνίδωσης από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
• Κύηση (3ο τρίμηνο)
• Γαλουχία
• Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες
• Σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

16.7.2.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.7.2.9.1   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ροφεκοξίμπη, σε δόσεις 12.5 και 25 mg/24ωρο, βελτιώνει την σφαιρική εκτίμηση του γιατρού και του ασθενούς, την δυσκαμψία και την λειτουργική ικανότητα και ανακουφίζει σημαντικά από τον πόνο μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας (Ehrich EW et al, 1999; Laine L et al, 1999; Cannon GW et al, 2000; Day R et al, 2000; Saag K et al, 2000). Δόσεις 25 mg/24ωρο είναι περισσότερο αποτελεσματικές από 12.5 mg/24ωρο (Geba GP et al, 2002).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ροφεκοξίμπη

• Ιμπουπροφαίνη (800 mg/8ωρο) (Saag K et al, 1998; Day R et al, 2000)
• Δικλοφενάκη (50 mg/8ωρο ή 12ωρο) (Cannon GW et al, 2000; Acevedo E et al, 2001)
• Ναβουμετόνη (Truitt KE et al, 2001)
• Ναπροξένη

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την ροφεκοξίμπη

• Ακεταμινοφαίνη (4 gr/24ωρο (Geba GP et al, 2002)
• Σελεκοξίμπη (200 mg/24ωρο) (Geba GP et al, 2002)

16.7.2.9.2   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ροφεκοξίμπη, σε δόσεις 25 και 50 mg ημερησίως, είναι αποτελεσματική, περισσότερο από placebo (Schnitzer TJ et al, 1999). Σε δόση 50 mg εφάπαξ ημερησίως είναι εξίσου αποτελεσματική με την ναπροξένη (500 mg/12ωρο) (Bombardier C et al, 2000).

16.7.2.9.3   ΠΟΝΟΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΞΑΓΩΓΗ ΟΔΟΝΤΩΝ

Η ροφεκοξίμπη, χορηγούμενη εφάπαξ σε δόση 50 mg, ανακουφίζει από τον πόνο που ακολουθεί την εξαγωγή οδόντων περισσότερο από placebo.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ροφεκοξίμπη

• Ιμπουπροφαίνη (400 mg) (Ehrich E et al, 1996)
• Ναπροξένη (550 mg)

16.7.2.9.4   ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ

H ροφεκοξίμπη, σε δόση 50 mg ημερησίως, ανακουφίζει από τον πόνο και περιορίζει σημαντικά την δόση των αναλγητικών μετά από χειρουργικές ορθοπεδικές (Reuben SS and Connelly NR, 2000; Reicin A et al, 2001) και οδοντικές (Morrison BW et al, 2000) επεμβάσεις. Πάντως, σε ασθενείς με ριζική προστατεκτομή δεν ελαττώνει τον πόνο ή τις ανάγκες σε αναλγητικά εάν χορηγηθεί προεγχειρητικά (Huang JJ et al, 2001).

16.7.2.9.5   ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ

Η ροφεκοξίμπη, σε δόσεις 25 και 50 mg, ανακουφίζει από τον πόνο της πρωτοπαθούς δυσμηνόρροιας (Morrison BW et al, 1999).

16.7.2.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Σε ασθενείς με ΟΑ, η ροφεκοξίμπη, σε δόση 50/24ωρο, έχει γενικά παρόμοιο περίγραμμα τοξικότητας με δόσεις 12.5 και 25 mg/24ωρο, αλλά μεγαλύτερη συχνότητα γαστρεντερικών ενοχλημάτων (κοιλιακός ή επιγαστρικός πόνος, οπισθοστερνικός καύσος, ναυτία και έμετοι), οιδήματος των κάτω άκρων (6.3%) και υπέρτασης (8.2%).

16.7.2.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Σύμφωνα με ελεγχόμενες μελέτες, η ροφεκοξίμπη, χορηγούμενη σε δόσεις 12.5 50 mg ημερησίως επί 12 μήνες, συνοδεύεται από γαστρεντερικές επιπλοκές (διάτρηση, συμπτωματικό έλκος, αιμορραγία) λιγότερο συχνά από την ιμπουπροφαίνη (2.4 gr/24ωρο), την δικλοφενάκη (150 mg/24ωρο) και την ναβουμετόνη (1.5 gr/24ωρο).

Η αθροιστική συχνότητα των επιπλοκών αυτών, η συχνότητα/100 έτη ασθενών και ο σχετικός κίνδυνος ανέρχονται σε 1.3%, 1.33 και 0.49, συγκριτικά με 1.8%, 2.6 και 1.0 με τα άλλα ΜΣΑΦ, αντίστοιχα. Η αθροιστική συχνότητα των δυσπεπτικών διαταραχών μετά από 6 μήνες θεραπείας με ροφεκοξίμπη ανέρχεται σε 23.5%, συγκριτικά με 25.5% με τα άλλα ΜΣΑΦ, ενώ μετά το διάστημα αυτό εξισώνεται με των άλλων ΜΣΑΦ.

Το 9.4% των ασθενών που παίρνει ροφεκοξίμπη διακόπτει την θεραπεία λόγω επιπλοκών, συγκριτικά με 10.7% των ασθενών που παίρνει άλλα ΜΣΑΦ. Το 3.5% των ασθενών που θεραπεύεται με ροφεκοξίμπη διακόπτει την αγωγή λόγω επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό, συγκριτικά με 4.8% με τα άλλα ΜΣΑΦ. Μερικές από τις γαστρεντερικές επιπλοκές (κοιλιακός ή επιγαστρικός πόνος, οπισθοστερνικός καύσος, ναυτία, έμετοι) είναι συχνότερες σε ασθενείς θεραπευόμενους με 50 mg, παρά 12.5 ή 25 mg, ροφεκοξίμπης ημερησίως.

Κλινικά σημαντικές γαστρεντερικές επιπλοκές (γαστρεντερική αιμορραγία, εντερική απόφραξη) αναπτύσσει το 0.12% των ασθενών που θεραπεύεται με 12.550 mg ροφεκοξίμπης επί 6 εβδομάδες έως 12 μήνες. Ελκη του ανώτερου γαστρεντερικού, σοβαρή αιμορραγία ή διάτρηση εμφανίζει το 1% και 24% περίπου των ασθενών που θεραπεύονται με ΜΣΑΦ επί 36 και 12 μήνες, αντίστοιχα. Η συχνότητα των επιπλοκών αυτών δεν είναι γνωστό κατά πόσον απευθύνεται και στην ροφεκοξίμπη.

Η ροφεκοξίμπη συνοδεύεται από μικρότερη συχνότητα γαστροδωδεκαδακτυλικών ελκών, συγκριτικά με άλλα ΜΣΑΦ (π.χ. ιμπουπροφαίνη). Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, ενδοσκοπικά αποδεδειγμένο έλκος αναπτύσσει το 4.15.3, 7.38.8, 5.19.9, ή 27.729.2% των ασθενών που παίρνει 25 ή 50 mg ροφεκοξίμπης, placebo, ή 2.4 gr ιμπουπροφαίνης ημερησίως, αντίστοιχα.

Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα των ελκών ανέρχεται σε 9.69.9, 12.414.7 και 45.846.8% των ασθενών που παίρνει 25 ή 50 mg ροφεκοξίμπης ή 2.4 gr ιμπουπροφαίνης ημερησίως, αντίστοιχα. Η συχνότητα των ενδοσκοπικών ελκών σε ασθενείς θεραπευόμενους με ροφεκοξίμπη συγκριτικά με placebo δεν έχει προσδιορισθεί. Η συσχέτιση μεταξύ ενδοσκοπικών ευρημάτων και συχνότητας των κλινικά σημαντικών επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό δεν έχει προσδιορισθεί.

Σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με 50 mg ροφεκοξίμπης εφάπαξ ημερησίως επί 9 μήνες, η συχνότητα των κλινικά σημαντικών επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό (διάτρηση, απόφραξη, σοβαρή γαστρορραγία) είναι μικρότερη από τους θεραπευόμενους με 500 mg ναπροξένης 2 φορές ημερησίως.

Σε υγιή άτομα θεραπευόμενα με 25 ή 50 ροφεκοξίμπης ημερησίως, 2.4 gr ιμπουπροφαίνης ή placebo επί 4 εβδομάδες, η ιμπουπροφαίνη συνοδεύεται από αυξημένη απώλεια αίματος από τα κόπρανα, συγκριτικά με την ροφεκοξίμπη ή placebo. Η κλινική σημασία του ευρήματος αυτού δεν έχει προσδιορισθεί.

ΤΥΠΟΙ : 

Συχνότητα 3.46.5%

• Διάρροια (6.5%)
• Δυσπεψία (3.5%)
• Επιγαστρική δυσφορία (3.8%)
• Οπισθοστερνικός καύσος (4.2%)
• Ναυτία (5.2%)
• Κοιλιακός πόνος (3.4%)

Συχνότητα >0.1  1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Αφθώδης στοματίτιδα
• Λοιμώξεις στόματος
• Αλλοιώσεις στόματος
• Ξηροστομία
• Δυσγευσία
• Εμετοι
•  Όξινη αναγωγή
• Οισοφαγίτιδα
• Διαφραγματοκήλη
• Επιγαστρική δυσφορία
• Κοιλιακό άλγος
• Κοιλιακή ευαισθησία
• Μετεωρισμός
• Διάταση κοιλιάς
• Γαστρίτιδα
• Γαστρεντερίτιδα
• Δυσκοιλιότητα
• Αιματοχεσία

Συχνότητα <0.1% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Κολίτιδα (Freitas J et al, 2002)
• Κακοήθη νεοπλάσματα παχέος εντέρου
• Χολοκυστίτιδα
• Έλκοςδιάτρηση στομάχου12δακτύλου
• Έλκος οισοφάγου
• Γαστρεντερική αιμορραγία
• Διάτρηση
• Εντερική απόφραξη
• Παγκρεατίτιδα

16.7.2.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Ηπατική ανεπάρκεια
• Ηπατίτιδα

16.7.2.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ  ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Αλωπεκία
• Ατοπική δερματίτιδα
• Φλύκταινες
• Κυτταρίτιδα
• Δερματίτιδα εξ επαφής
• Απλός έρπητας
• Έρπητας ζωστήρας
• Κνησμός
• Εξάνθημα
• Δερματικό ερύθημα
• Κνίδωση
• Ξηροδερμία
• Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
• Εκδορές
• Νοσήματα ονύχων

Σπάνιες

• Σύνδρομο StevensJohnson

16.7.2.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σε αντίθεση με τα άλλα ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένης της ασπιρίνης, η ροφεκοξίμπη, στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, δεν φαίνεται να αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και δεν επηρεάζει τον αριθμό των αιμοπεταλίων και τον χρόνο προθρομβίνης ή μερικής θρομβοπλαστίνης, γι΄αυτό και προκαλεί λιγότερο συχνά και σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια από τα άλλα ΜΣΑΦ.

Συχνότητα <0.1% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Ακοκκιοκυττάρωση
• Λευκοπενία
• Λέμφωμα
• Θρομβοπενία
• Αναιμία

16.7.2.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κεφαλαλγίες (4.7%)
• Ζάλη (3%)
• Ασθένεια/κόπωση (2.2%)

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Υπαισθησία
• Αϋπνία
• Νευροπάθεια μέσου νεύρου
• Ημικρανία
• Μυϊκοί σπασμοί
• Παραισθησίες (Daugherty KK and GoraHarper ML, 2002)
• Ισχιαλγία
• Ίλιγγος
• Υπνηλία
• Άγχος
• Κατάθλιψη
• Έκπτωση διανοητικής οξύτητας

Συχνότητα <0.1%

• Άσηπτη μηνιγγίτιδα
• Ψευδαισθήσεις
• Παραλήρημα (Macknight C and RojasFernandez CH, 2001)

16.7.2.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Η συχνότητα των νεφρικών επιπλοκών (υπέρταση, οίδημα) της ροφεκοξίμπης είναι παρόμοια με της ιμπουπροφαίνης και της δικλοφενάκης.

• Περιφερικό οίδημα, ιδιαίτερα κάτω άκρων (3.76.3%)
• Υπέρταση (3.58.2%)
• Ουρολοιμώξεις (2.8%)

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Κυστίτιδα
• Δυσουρία
• Νυκτουρία
• Λευκωματουρία
• Κατακράτηση υγρώνούρων
• Κολπίτιδα
• Εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα
• Διαταραχές εμμηνορυσίας
• Νεφρωσικό σύνδρομο

Συχνότητα <0.1% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Μάζα  κακοήθη νεοπλάσματα μαστού
• Κακοήθη νεοπλάσματα προστάτη
• Ουρολιθίαση
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Morales E and Mucksavage JJ, 2002)  επιδείνωση χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας
• Διάμεση νεφρίτιδα
• Νεφρική δυσλειτουργία (σ΄έναν ασθενή με κίρρωση και καρδιακή ανεπάρκεια) (Ofran Y et al, 2001)

16.7.2.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Στηθάγχη
• Κολπικός ινιδισμός
• Βραδυκαρδία/ταχυκαρδία
• Παλμοί
• Αρρυθμία
• Θωρακικός πόνος
• Εξάψεις
• Πρόωρες κοιλιακές συσπάσεις
• Αιμάτωμα
• Φλεβική ανεπάρκεια

Συχνότητα <0.1% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Υπέρταση
• Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα
• Μυοκαρδιακό έμφρακτο
• Πνευμονική εμβολή
• Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο
• Ασταθής στηθάγχη

16.7.2.10.8  ΑΠΟ ΤΟ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Οσφυαλγία (2.5%)

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Διόγκωση αρθρώσεων
• Αρθραλγίες
• Μυαλγίες
• Μυϊκές κράμπες
• Μυϊκή αδυναμία
• Μυοσκελετικός πόνος
• Μυοσκελετική δυσκαμψία
• Πόνος στο αντιβράχιο

16.7.2.10.9  ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Αλλεργική ρινίτιδα
• Θόλωση όρασης
• Επιπεφυκίτιδα
• Επίσταξη
• Οφθαλμική ένεση
• Εμβοές ώτων
• Μέση ωτίτιδα
• Ίλιγγος
• Ωταλγία

16.7.2.10.10  ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού (8.5%)
• Κολπίτιδα (2.7%)
• Βρογχίτιδα (2%)

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Άσθμα
• Βήχας
• Δύσπνοια
• Πνευμονίτιδα
• Πνευμονική συμφόρηση
• Λαρυγγίτιδα
• Ρινική συμφόρηση
• Ρινική έκκριση
• Φαρυγγίτιδα
• Ξηρότητα φάρυγγα
• Αναπνευστικές λοιμώξεις
• Αμυγδαλίτιδα

16.7.2.10.11   ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

Συχνότητα 0.11.9%

• Αλλεργική ρινίτιδα
• Αλλεργία
• Αντίδραση δήγματος εντόμου
• Αγγειοοίδημα
• Κνησμός
• Εξάνθημα
• Κνίδωση

Σπάνιες

• Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις

16.7.2.10.12   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Συνήθεις (>1.100, <1/10)

• Αύξηση SGOTSGPT
• Πτώση Ht

Σπάνιες (>1/100, <1/100)

• Αύξηση ουρίαςκρεατινίνης
• Πτώση Hb
• Ελάττωση αριθμού λευκώνερυθρών αιμοσφαιρίων
• Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης
• Υπερχοληστεριναιμία

16.7.2.10.13  ΑΛΛΕΣ

• Νόσημα παρόμοιο με γρίπη (2.9%) 

Συχνότητα >0.1 έως 1.9% (ανεξαρτήτως αιτιολογίας)

• Απόστημα
• Ρίγη
• Πυρετός
• Περιφερικό οίδημα
• Οίδημα άνω άκρων
• Κατακράτηση υγρών
• Μυκητιασικές λοιμώξεις
• Πόνος στην πύελο
• Ιογενές σύνδρομο
• Μετεγχειρητικός πόνος
• Μεταβολές όρεξης
• Αύξηση βάρους

16.7.2.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Δεν έχουν αναφερθεί. Η ροφεκοξίμπη έχει χορηγηθεί σε υγιή άτομα σε πολλαπλές ή εφάπαξ δόσεις 250 ή 1.000 mg επί 14 ημέρες, αντίστοιχα, χωρίς σοβαρή τοξικότητα.

Θεραπεία :

• Προκλητός έμετος ή πλύση στομάχου, για να απομακρυνθεί το φάρμακο που δεν έχει απορροφηθεί από τον γαστρεντερικό σωλήνα
• Κλινική παρακολούθηση και υποστηρικτική θεραπεία, εάν απαιτείται
• Αιμοδιύλιση : Η ροφεκοξίμπη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση και δεν είναι γνωστό εάν απομακρύνεται με την περιτοναϊκή κάθαρση.

16.7.2.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.7.2.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Σε θήλεις αρουραίους, η ροφεκοξίμπη, σε δόσεις <15 mg/kg (περίπου 10 και 3 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης), δεν καθυστερεί σημαντικά τον τοκετό.

Στον άνθρωπο : Η ροφεκοξίμπη δεν έχει μελετηθεί με επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες,, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια των 2 πρώτων 3μήνων της κύησης μόνον εφ΄όσον τα δυνητικά οφέλη για την ασθενή αντισταθμίζουν τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο. Η χρήση της αντενδείκνυται ιδιαίτερα στη διάρκεια του τελευταίου 3μήνου της κύησης, επειδή, όπως άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών, μπορεί να προκαλέσει αδράνεια της μήτρας και πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου.

16.7.2.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η ροφεκοξίμπη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με το πλάσμα. Νεογνά ζώων που θηλάζουν από μητέρες που παίρνουν ροφεκοξίμπη σε δόσεις 18 και 6 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης μπορεί να εμφανίσουν αύξηση της θνητότητας και μείωση του σωματικού βάρους.

Η ροφεκοξίμπη δεν είναι γνωστό κατά πόσον απεκκρίνεται στο γυναικείο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και η ροφεκοξίμπη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε βρέφη που θηλάζουν, πρέπει να αποφασίζεται κατά πόσον πρέπει να διακόπτεται η γαλουχία ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του φαρμάκου για την μητέρα.

16.7.2.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ  ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η ροφεκοξίμπη δεν συνιστάται στη διάρκεια της νεογνικής ηλικίας.

Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ροφεκοξίμπης σε άτομα ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχει εκτιμηθεί.

Ηλικιωμένοι : Στους ηλικιωμένους, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ροφεκοξίμπης δεν διαφέρει σημαντικά από τους νεότερους, γι΄ αυτό και τροποποίηση της δόσης δεν είναι απαραίτητη. Πάντως, στους ηλικιωμένους, η ροφεκοξίμπη πρέπει να χορηγείται αρχικά στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση και η αύξηση της ημερήσιας δόσης από 12.5 σε 25 mg να γίνεται με προσοχή.

Κύηση : Η ροφεκοξίμπη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα στο τελευταίο 3μηνο, γιατί μπορεί να προκαλέσει πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου.

Γαλουχία : Η ροφεκοξίμπη δεν είναι γνωστό αν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, γι΄ αυτό και δεν πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Γαστροτοξικότητα : Ασθενείς με ιστορικό διάτρησης, έλκους ή αιμορραγίας και ασθενείς άνω των 65 ετών έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο διάτρησης, έλκους ή αιμορραγίας από τα ΜΣΑΦ, γι΄ αυτό και, στους ασθενείς αυτούς, η ροφεκοξίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Σε ημερήσιες δόσεις >25 mg ο κίνδυνος αυτός είναι μεγαλύτερος.

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, ενίοτε, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3 έως 6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται σε 1% και 24%, αντίστοιχα. Η συχνότητα αυτή δεν είναι γνωστό κατά πόσον απευθύνεται και στην ροφεκοξίμπη, αν και η ροφεκοξίμπη μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία από το ανώτερο γαστρεντερικό.

Άσθμα : Σε ασθματικούς ασθενείς με ρινίτιδα ή/και ρινικούς πολύποδες, η ασπιρίνη, αλλά και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει σοβαρό βρογχόσπασμο, ενίοτε θανατηφόρο («τριάδα της ασπιρίνης»), γι΄ αυτό και η ροφεκοξίμπη πρέπει να αποφεύγεται στους ασθενείς αυτούς και να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον άσθμα.

Νεφροτοξικότητα : Τα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν νεφρική θηλοειδή νέκρωση στα ζώα, και οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία και πρωτεϊνουρία και περιστασιακά νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που προδιαθέτουν σε ελάττωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες παίζουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και, δευτερογενώς, της νεφρικής αιματικής ροής, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας..

Ασθενείς επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι θεραπευόμενοι με διουρητικά, αναστολείς του ΜΕΑ ή άλλα νεφροτοξικά φάρμακα και οι ασθενείς με νεφρική, ηπατική ή καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υποογκαιμία, σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα. Γι΄ αυτό και, σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες, η ροφεκοξίμπη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ ο ασθενής συνήθως επανέρχεται στην προθεραπευτική κατάσταση. 

Εάν η κάθαρση της κρεατινίνης κυμαίνεται μεταξύ 3080 ml/min, η δόση της ροφεκοξίμπης δεν χρειάζεται τροποποίηση. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική διήθηση, η ροφεκοξίμπη μπορεί να μειώσει την σύνθεση των προσταγλανδινών και δευτερογενώς την νεφρική αιμάτωση και να επιδεινώσει περαιτέρω την νεφρική λειτουργία. Γι΄αυτό και, σε ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια ή κίρρωση θεραπευόμενους με ροφεκοξίμπη, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Οι νεφρικές δράσεις της ροφεκοξίμπης (π.χ. υπέρταση, οίδημα), σε δόσεις 12.5 και 25 mg ημερησίως, είναι παρόμοιες με τις παρατηρούμενες με άλλα ΜΣΑΦ. Οι επιπλοκές αυτές είναι συχνότερες σε ασθενείς θεραπευόμενους χρόνια με ροφεκοξίμπη σε δόσεις >12.5 και 25 mg ημερησίως.

Λοιμώξεις : Η ροφεκοξίμπη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

Αφυδάτωση : Σε ασθενείς με σοβαρή αφυδάτωση, η ροφεκοξίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς πριν από την έναρξη της θεραπείας με ροφεκοξίμπη. Προσοχή επίσης συνιστάται σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφροπάθεια.

Κατακράτηση υγρών/οίδημα : Η ροφεκοξίμπη μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα, γι΄ αυτό και πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή και στη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας, υπέρτασης ή οιδήματος οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις : Δεν έχουν αναφερθεί, αν και, όπως με όλα σχεδόν τα ΜΣΑΦ, μπορεί να εμφανισθούν σε ασθενείς που δεν έχουν εκτεθεί στην ροφεκοξίμπη.

Αναιμία : Παρατηρείται ενίοτε σε ασθενείς θεραπευόμενους με ροφεκοξίμπη, γι΄ αυτό και οι σε ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με ροφεκοξίμπη πρέπει να ελέγχεται η αιμοσφαιρίνη και ο αιματοκρίτης εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα αναιμίας ή απώλειας αίματος. Η ροφεκοξίμπη, στις συνιστώμενες δόσεις, δεν επηρεάζει τον αριθμό και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και τον χρόνο προθρομβίνης ή μερικής θρομβοπλαστίνης.

Ηπατοτοξικότητα : Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν οριακή αύξηση ενός ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Στο 1% περίπου των ασθενών η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να υποχωρήσουν παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Η συχνότητά τους με την ροφεκοξίμπη είναι παρόμοια με την ιμπουπροφαίνη και μικρότερη της δικλοφενάκης.

Σπάνια, τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερο και θανατηφόρα ηπατίτιδα), ηπατική νέκρωση και ανεπάρκεια (ενίοτε θανατηφόρα). Παρόμοια, η ροφεκοξίμπη, μπορεί σπάνια να προκαλέσει ηπατίτιδα και ίκτερο. Συμπτώματα ή/και σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή ανωμαλίες των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με ροφεκοξίμπη μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις. Εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η ροφεκοξίμπη πρέπει να διακόπτεται.

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία ChildPugh 56) η ημερήσια δόση της ροφεκοξίμπης δεν πρέπει να υπερβαίνει την χαμηλότερη συνιστώμενη δόση των 12.5 mg. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η χρήση της ροφεκοξίμπης δεν συνιστάται.

16.7.2.16   ΔΟΣΕΙΣ  ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Οστεοαρθρίτιδα : Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 12.5 mg/24ωρο. Σε μερικούς ασθενείς μπορεί να αυξηθεί σε 25 mg/24ωρο. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg.

Οξύς πόνος/πρωτοπαθής δυσμηνόρροια : Στις καταστάσεις αυτές η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg/24ωρο. Στις οξείες επώδυνες καταστάσεις, η ροφεκοξίμπη μπορεί να χορηγηθεί στη δόση αυτή εφάπαξ επί 57 ημέρες και στη συνέχεια σε δόση συντήρησης (25 mg ημερησίως). Στη δυσμηνόρροια συνιστάται να χορηγείται επίσης σε δόση 50 mg εφάπαξ ημερησίως επί 3 ή περισσότερες ημέρες, ανάλογα με την διάρκεια των συμπτωμάτων.

Ηλικιωμένοι : Στους ηλικιωμένους, η αύξηση της δόσης από 12.5 σε 25 mg πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Νεφρική ανεπάρκεια : Εάν η κάθαρση της κρεατινίνης ούρων 24ώρου κυμαίνεται από 3080 ml/min δεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

Ηπατική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 12.5 mg.

16.7.2.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

  Εμπορική ονομασία             Μορφές-περιεκτικότητες                 Κατασκευαστής

   Vioxx                                            Tabl. 10 X 12,5 mg                 MERCKSHARP& DOHME

                                                      Tabl. 10 X 25 mg       

                                   Πόσιμο εναιώρημα 12,5 mg/5 ml fl 150 ml         

                                     Πόσιμο εναιώρημα 25 mg/5 ml fl 150 ml         

16.7.2.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δισκία : Περιέχουν 12.5 ή 25 mg ροφεκοξίμπης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (μονοϋδρική λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλκυτταρίνη, νατριούχο κροσκαραμελλόζη, στεαρικό μαγνήσιο και κίτρινο οξείδιο του σιδήρου).

Πόσιμο εναιώρημα : Κάθε 5 ml του εναιωρήματος περιέχουν 12.5 ή 25 mg ροφεκοξίμπης και τα ακόλουθα ανενεργή συστατικά : Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ, διϋδρικό κιτρικό νάτριο, διάλυμα σορβιτόλης, άρωμα φράουλας, xanthan gum, καθαρμένο ύδωρ, μεθυλπαραμπένη 0. 13% και προπυλπαραμπένη 0.02% (σαν συντηρητικά).

Η διάρκεια ζωής των δισκίων ανέρχεται σε 24 μήνες. Ιδιαίτερες προφυλάξεις για την φύλαξη του σκευάσματος δεν υπάρχουν.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΡΟΦΕΚΟΞΙΜΠΗΣ

Η ροφεκοξίμπη είναι μακράς δράσης ΜΣΑΦ, γι΄ αυτό και έχει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να χορηγηθεί μία μόνο φορά την ημέρα. Λόγω της εκλεκτικής του δράσης στην COX2, φαίνεται ότι είναι πολύ λιγότερο γαστροτοξικό από άλλα ΜΣΑΦ, αν και μπορεί, αλλά σπάνια, να προκαλέσει σοβαρή αιμορραγία από το ανώτερο γαστρεντερικό.