Η αιτιολογία της ρευματικής πολυμυαλγίας είναι άγνωστη. Στη γένεσή της πιθανώς παίζουν ρόλο περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες [Salvarani C et al, 2008a]. Η ρευματική πολυμυαλγία, εκτός του ότι σχετίζεται συχνά κλινικά με την κροταφική αρτηρίτιδα, φαίνεται ότι έχει παθογενετικές ομοιότητες με αυτήν.

Η ρευματική πολυμυαλγία και η κροταφική αρτηρίτιδα συνδέονται με ειδικά αλλήλια του HLA-DR4. Ακόμα, και τα 2 αυτά νοσήματα μοιράζονται έναν πολυμορφισμό αλληλουχίας μέσα στην υπερμεταβλητή περιοχή του γονιδίου HLA-DRB1, o οποίος χαρτογραφεί στην σχισμή σύνδεσης αντιγόνου των μορίων HLA-DR, ένδειξη ότι η επιλογή και παρουσίαση του αντιγόνου παίζει σημαντικό ρόλο [Weyand CM et al, 1994a].

Σε μερικούς ασθενείς με ρευματική πολυμυαλγία, χωρίς κλινικές ενδείξεις κροταφικής αρτηρίτιδας, η βιοψία των κροταφικών αρτηριών δείχνει αλλοιώσεις υποκλινικής αρτηριακής φλεγμονής (ενεργοποιημένα δενδριτικά κύτταρα, ΙL-1 και IL-6) [Weyand CM et al, 1994b].

Τόσο στην ρευματική πολυμυαλγία, όσο και στην κροταφική αρτηρίτιδα, η κατανομή των κυκλοφορούντων CD4+ Τ κυτταρικών υπο- ομάδων είναι παρόμοια, τα Th17 κύτταρα, αυξημένα, και τα Treg κύτταρα, μειωμένα [Samson M et al, 2012].

Ακόμα, και τα δύο αυτά νοσήματα παρουσιάζουν κυκλικό τύπο συχνότητας και εποχιακής διακύμανσης, ένδειξη ότι οφείλονται σε ειδικό περιβαλλοντικό λοιμώδη εκλυτικό παράγοντα [Gonzalez-Gay MA et al, 2009].