ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Φυματίωση

Οι αντι-TNFα παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο αναζωπύρωσης λανθάνουσας φυματίωσης, ενώ λιγότερες είναι οι περιπτώσεις νέας λοίμωξης (41). Η πιθανότητα άτυπης εκδήλωσης (εξωπνευμονική ή διάσπαρτη νόσος) είναι υψηλή (42). Αν και ο κίνδυνος είναι πιθανώς μεγαλύτερος με το infliximab, συγκριτικά με το etanercept (για το adalimumab δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία), τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες παρατήρησης και πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή (43) Παρόμοια μέτρα προφύλαξης πρέπει να λαμβάνονται και για τους 3 αντι-TNFα παράγοντες. Οι παρακάτω οδηγίες βασίζονται στις οδηγίες ειδικών λοιμωξιολόγων και ρευματολόγων (45, 46, 47) :

• Σε κάθε ασθενή που αρχίζει θεραπεία με αντιTNFα πρέπει να γίνεται έλεγχος με λήψη ιστορικού, απλή ακτινογραφία θώρακος και δερμοαντίδραση Mantoux (θετική ≥5mm) (48). Παρόμοια μέτρα προφύλαξης πρέπει να λαμβάνονται και για τους τρείς αντι-TNFα παράγοντες.
• Ενεργός φυματίωση: έναρξη αντιφυματικής αγωγής υπό την παρακολούθηση ιατρού με εμπειρία στις λοιμώξεις. Ιδανικά, έναρξη των αντι-ΤΝF με την ολοκλήρωση της αντιφυματικής αγωγής (45)
• Aσθενείς με ιστορικό TBC (π.χ. παθολογική ακτινογραφία) που έχουν λάβει επαρκή θεραπεία - κατά την κρίση ειδικού για φυματίωση ιατρού - μπορούν να λάβουν αντι-ΤΝFα χωρίς πρόσθετη αγωγή. Πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά ανά 3μηνο και, εάν εμφανίσουν συμπτώματα, να κάνουν απλή ακτινογραφία θώρακα και καλλιέργεια πτυέλων. Αν η θεραπεία που έχουν ακολουθήσει δεν κρίνεται επαρκής και έχει αποκλεισθεί η ενεργός φυματίωση, πρέπει να λάβουν χημειοπροφύλαξη πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNFα παράγοντες (45)
• Οι ασθενείς με θετική mantoux πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες οδηγίες (1η εκλογή : ισονιαζίδη 300mg/ημερησίως επί 9 μήνες, 2η : ριφαμπικίνη 600 mg/ημερησίως επί 4 μήνες) (49). Η διάρκεια της προφυλακτικής αντιφυματικής αγωγής πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNFα παράγοντες δεν είναι γνωστή. Δεδομένα από μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι εάν γίνει επί ένα μήνα πριν από την έναρξη του αντι-TNFα παράγοντα ελαττώνει σημαντικά τον κίνδυνο αναζωπύρωσης της φυματίωσης (44).

Οι περιπτώσεις ενεργού λοίμωξης από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης σε ασθενείς υπό αντι-ΤΝF είναι καλά τεκμηριωμένες, ακόμα και σε περιπτώσεις με αρνητικό αρχικό έλεγχο (42, 43). Η φυματιώδης λοίμωξη είναι συχνά εξωπνευμονική (λεμφαδένες, ουροποιητικό) (42) ή μπορεί να είναι διάσπαρτη και να έχει άτυπες εκδηλώσεις (πνευμονική νόσος με φυσιολογική ακτινογραφία και ήπια συμπτωματολογία) (50). Η βιοψία μπορεί να μη δείχνει τα τυπικά κοκκιώματα, ενώ οι ειδικές χρώσεις μπορεί να είναι αρνητικές λόγω χαμηλού μικροβιακού φορτίου. Υψηλή πρέπει να είναι η υποψία για ενεργό λοίμωξη σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-ΤΝFπαράγοντες και ύποπτη συμπτωματολογία (πυρετός, λεμφαδενοπάθεια, πνευμονικά διηθήματα, χρόνιος βήχας). Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να γίνεται διερεύνηση για αποκλεισμό της λοίμωξης με:

• Απλή ακτινογραφία θώρακα
• Αξονική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας. Η αυξημένη συχνότητα λεμφαδενοπάθειας και η ελαττωμένη ικανότητα σχηματισμού κοκκιωμάτων (εμφανών σε α/α) σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες καθιστά την HRCT θώρακος σημαντική.
• Δείγμα πτυέλων για καλλιέργεια και χρώση
• Καλλιέργεια αίματος (51)
• Βιοψία (πνεύμονας, λεμφαδένας, υπεζωκότας) για καλλιέργεια και χρώση

Η Mantoux, εάν είναι αρνητική, ίσως χρειασθεί να ξαναγίνει μετά από 2 εβδομάδες (booster). Μελέτη παρατήρησης δείχνει ότι το 8% των ασθενών που είχε αρνητική πρώτη Mantoux, είχε θετική επαναληπτική Mantoux (43).
O έλεγχος για λανθάνουσα φυματίωση με τις τεχνικές απελευθέρωσης ιντερφερόνης «Interferon-Gamma Release Assays-IGRAs» που περιλαμβάνουν την δοκιμασία T-Spot.TB και QuantiFERON-TB Gold δεν έχει ελεγχθεί επαρκώς σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα που θα ξεκινήσουν ή ήδη λαμβάνουν αντι-TNFα αγωγή. Σε πρόσφατη Ελληνική μελέτη, το 9,3% των ασθενών με αρνητική Μantoux είχε θετική την δοκιμασία T- Spot.TB 52.
Επίσης, δεν έχει ελεγχθεί μέχρι σήμερα ο ρόλος της επανάληψης των διαγνωστικών δοκιμασιών (Mantoux, IGRAs) σε ασθενείς που θεραπεύονται χρόνια με αντι-TNFα παράγοντες.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Αν και έχουν παρατηρηθεί και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς θερα-πευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες, η συχνότητά τους είναι πολύ χαμηλή (46)

Σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις

Οι ασθενείς με ΡΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό (53). Μία μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες (σχετικός κίνδυνος περίπου 2) (54). Μέρος του αυξημένου κινδύνου οφείλεται στα χαρακτηριστικά των ασθενών (π.χ. βαρύτητα νόσου). Σε ελεγχόμενες μελέτες παρατήρησης, βρέθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων, ενώ σε άλλες ο κίνδυνος αφορούσε σε συγκεκριμένες λοιμώξεις (π.χ. δέρμα) (55, 56). Ίσως ο κίνδυνος είναι αυξημένος τους πρώτους μήνες αγωγής, ενώ αυξάνεται και με την χρήση στεροειδών (57-60). Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντι-ΤΝF παράγοντες πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη σοβαρών βακτηριδιακών λοιμώξεων. Αυξημένη είναι η συχνότητα των λοιμώξεων στις περιπτώσεις συνδυασμού 2 βιολογικών παραγόντων (etanercept και anakinra, abatacept και άλλου βιολογικού) και δεν πρέπει να συγχορηγούνται (61, 62). Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη αγωγής με αντι-ΤΝF παράγοντες σε ασθενείς με ενεργό:

• σοβαρή βακτηριακή λοίμωξη (σηπτική αρθρίτιδα, λοίμωξη προσθετικής άρθρωσης, οστεομυελίτιδα, απόστημα, σήψη)
• ευκαιριακή λοίμωξη
• συστηματική μηκυτιασική λοίμωξη
• λοίμωξη με ενδοκυττάριο μικροοργανισμό (π.χ. λιστέρια)

Η χορήγηση των αντι-TNFα παραγόντων θα γίνεται μετά τον έλεγχο των παραπάνω λοιμώξεων.

Ιογενείς ηπατίτιδες

Η μακροχρόνια επίδραση των αντι-TNFα παραγόντων στην εξέλιξη της ιογενούς ηπατίτιδας δεν είναι γνωστή. Σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνια HBV ή HCV λοίμωξη είναι αναγκαία η συνεργασία με ειδικό Ηπατολόγο ή Γαστρεντερολόγο για τον καλύτερο σχεδιασμό της διαγνωστικής και θεραπευτικής προσέγγισης (απόφαση για βιοψία ήπατος, αντιϊκή αγωγή κ.λπ.).

• Ιός της ηπατίτιδας Β (HBV).Σε ότι αφορά στη λοίμωξη με HBV, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις αναζωπύρωσης χρόνιας λοίμωξης μετά από την χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων (63). Όλοι οι ασθενείς που πρόκειται να αρχίσουν αγωγή με αντι-ΤNF παράγοντες πρέπει να ελέγχονται με ειδικές ορολογικές δοκιμασίες για υποκείμενη λοίμωξη από HBV (HBsAg, αντι-HBs, αντι-HBc) πριν από την έναρξη της αγωγής.Ορισμένες αρχές συστήνουν να μη χορηγούνται αντι-TNFα παραγοντες σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη (συστάσεις χρήσης βιολογικών παραγόντων 2007). Αντίθετα, σύμφωνα με πρόσφατες οδηγίες του ACR, επιτρέπεται η χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο (Child - Pugh στάδιο Α) (2).Στις περιπτώσεις που έχει αποφασιστεί η χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων, συστήνεται η συγχορήγηση αντιϊκών φαρμάκων από το στόμα (νουκλεοσιδικά ανάλογα:  lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine, tenofovir). Οι παράγοντες αυτοί πρέπει να αρχίζουν 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της αγωγής με αντι-TNFα παράγοντες (64). Πρέπει να τονισθεί η ανάγκη για στενή παρακολούθηση ασθενών με ενεργό ή παλαιά HBV λοίμωξη (ΗΒsAg-, αντι-HBc+) για το ενδεχόμενο αναζωπύρωσης της HBV λοίμωξης (ALT/AST, HBV DNA κάθε 3-6 μήνες), ανάπτυξης αντοχής στην αντιική αγωγή (HBV DNA κάθε 3-6 μήνες) ή εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (υπερηχογράφημα ήπατος, α- φετοπρωτεΐνη κάθε 6-12 μήνες).Ασθενείς με χρονία HBV λοίμωξη (HBsAg+) πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτικά αντιική αγωγή (μετά από γνωμάτευση ειδικού ηπατολόγου), η οποία πρέπει να αρχίζει τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη του αντι-ΤΝFα παράγοντα και να συνεχίζεται επί 6 μήνες μετά την διακοπή του.Σε ασθενείς με ενδείξεις παλαιάς λοίμωξης (HBsAg-, αντι-HBc+, αντι-HBs±) η προφυλακτική αντιική αγωγή πρέπει να εξατομικεύεται (γνώμη ειδικού ηπατολόγου). Για όλους τους ασθενείς συστήνεται περιοδική παρακολούθηση των αμινοτρανσφερασών (ALT-AST/3 μήνες) και του HBV DNA (/6 μήνες).

• Ιός της ηπατίτιδας C (HCV).Σε αντίθεση με τη χρόνια HBV λοίμωξη, η χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων σε ασθενείς με χρονία HCV λοίμωξη (αντι-HCV+, HCV RNA+) για χρονικό διάστημα έως και 2 χρόνια δεν συνοδεύτηκε από αύξηση των επιπέδων του HCV RNA, των αμινοτρανσφερασών (ALT/AST) ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (65-67. Σε μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η χορήγηση etanercept σε συνδυασμό με αντιϊκή θεραπεία, σε ασθενείς με χρονία ηπατίτιδα C, δεν συνοδεύθηκε από αυξημένη ηπατοτοξικότητα (68, 69). Όπως και στην περίπτωση της χρόνιας HBV λοίμωξης, οι αντι-TNFα παράγοντες μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο (στάδιο Child - Pugh A), ενώ αντενδείκνυνται σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική ίνωση/κίρρωση (2).Σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη που πρόκειται να λάβουν αγωγή με αντι-TNFα παράγοντες δεν συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση αντιϊκής αγωγής (ιντερφερόνη ± ριμπαβιρίνη). Η απόφαση για την χορήγηση ή μη αντιικής αγωγής θα πρέπει να λαμβάνεται σε συνεννόηση με ειδικό ηπατολόγο ή γαστρεντερoλόγο, εφόσον πληρούνται οι εγκεκριμένες ενδείξεις για την χρόνια ηπατίτιδα C.

Συνιστάται έλεγχος όλων των ασθενών με HBsAg, αντι-HBs, αντι-HBc και αντι-HCV πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντι-TNFα παράγοντες. Οι αντι-TNFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με χρόνια ΗΒV ή HCV λοίμωξη και προχωρημένη ηπατική ίνωση/κίρρωση.

ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ

Λεμφώματα

Οι ασθενείς με ΡΑ εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα λεμφωμάτων (2-5 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται με την ενεργότητα-βαρύτητα της νόσου και όχι με την λαμβανόμενη αγωγή (μη βιολογικά DMARDs) (70). Δυο μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες παρατήρησης δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο με τη χρήση των αντι-TNFα παραγόντων, ενώ σε μία παρατηρήθηκε οριακή αύξηση (71-73). Ωστόσο, χρειάζονται μεγαλύτερης διάρκειας μελέτες για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα.

Οι αντι-TNFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με διάγνωση ή θεραπεία λεμφοϋπερπλαστικής νόσου εντός της τελευταίας πενταετίας.

Μη αιματολογικές κακοήθειες

Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξε αυξημένο σχετικό κίνδυνο 3,3 γενικά για νεοπλασία (95% CI: 1,2-9,1) με την χρήση των αντι-TNFα παραγόντων (54). Σε μελέτες παρατήρησης φάνηκε αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο του δέρματος (RR: 1,5-2,3) (71), όπως επίσης και για μη-μελανωματικό καρκίνο δέρματος (74), ενώ δεν διαπιστώθηκε αύξηση του κινδύνου καρκίνου συμπαγών οργάνων (71,74). Οι ασθενείς που αρχίζουν ή λαμβάνουν βιολογικό παράγοντα πρέπει να ελέγχονται για νεοπλασία, σύμφωνα με τις οδηγίες για το φύλο και την ηλικία που ισχύουν και στον γενικό πληθυσμό.

Οι αντι-TNFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με διάγνωση/θεραπεία νεοπλασίας συμπαγούς οργάνου την τελευταία πενταετία (εκτός από βασικοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος). Η θεραπεία με αντί-TNFα παράγοντες πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση εμφάνισης νεοπλασίας (πρώτη εκδήλωση ή υποτροπή).

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Σε δύο αρχικές μελέτες ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV, το etanercept δε βελτίωσε τα συμπτώματα, ενώ το infliximab, σε μεγάλες δόσεις (10 mg/kg) αύξησε τον κίνδυνο θανάτου ή νοσηλείας (75). Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν σε προοπτική ελεγχόμενη μελέτη παρατήρησης, όπου η χρήση των αντι-TNFα παραγόντων δεν σχετίστηκε με αυξημένο, αλλά πιθανώς με ελαττωμένο κίνδυνο, Κ.Α. (76). Δεν υπάρχουν δεδομένα που να στοιχειοθετούν αύξηση του κινδύνου επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας στις συνηθισμένες δόσεις των αντι-TNFα παραγόντων.

Σε ότι αφορά στη στεφανιαία νόσο, τα δεδομένα δεν δείχνουν αύξηση του κινδύνου, αλλά πιθανώς ελάττωση του κινδύνου για νοσηλεία ή θάνατο από καρδιαγγειακή νόσο και ιδιαίτερα σε εκείνους με πρώιμη απάντηση (77, 78). Η επίδρασή τους στους κλασικούς παράγοντες κινδύνου δεν είναι σαφής. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ευεργετική επίδραση (αύξηση της HDL) (79), ενώ άλλες δεν δείχνουν τροποποίηση (80). Σε κάθε ασθενή και ιδιαίτερα σε εκείνους με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο πρέπει να συνυπολογίζεται εξατομικευμένα η ωφέλεια και οι πιθανοί κίνδυνοι από την χορήγηση των αντι-TNFα παραγόντων. Η χορήγηση των αντι-ΤΝFα παραγόντων αντενδείκνυται σε καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III και IV κατά NYHA.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Η συχνότητα εμφάνισης απομυελινωτικών νοσημάτων δεν φαίνεται να αυξάνεται με τη χορήγηση αντι-TNFα παραγόντων (1). Ωστόσο, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις εμφάνισης απομυελινωτικών νοσημάτων που σχετίζονται χρονικά με τους αντι-TNFα παράγοντες (81-83). Οι αντι-ΤΝFα παράγοντες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ιστορικό πολλαπλής σκλήρυνσης, απομυελινωτικού νοσήματος ή οπτικής νευρίτιδας. Ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν απομυελινωτικά νοσήματα ή οπτική νευρίτιδα ενώ λαμβάνουν αντί-TNFα παράγοντες, πρέπει να διακόπτουν την αγωγή.

ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφάλειας για τη χρήση των αντι-ΤNFα παραγόντων κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, από τα υπάρχοντα δεδομένα μελετών παρατήρησης δεν έχουν προκύψει ανησυχητικά στοιχεία για τις περιπτώσεις σύλληψης σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντι-TNFα παράγοντες (68, 84, 85).

Οι αντι-TNFα παράγοντες κατατάσσονται στην κατηγορία Β κατά FDA (απουσία τεμηριωμένης αύξησης μορφολογικών βλαβών σε ανθρώπους) (86). Σε πρόσφατη ανακοίνωση (ACR 2007) αναφέρεται ότι μέχρι το12/2005 υπήρχαν 41 καταγραφές στον FDA για συγγενείς δυσπλασίες σε μητέρες που θεραπεύθηκαν με etanercept ή infliximab και ότι το 60% των βλαβών ήταν μέρος του συνδρόμου VACTERL (87). Ωστόσο, η απουσία δεδομένων για το σχετικό κίνδυνο συγκριτικά με γυναίκες με ΡΑ που δε λαμβάνουν αντι-TNFα παράγοντες  και των γυναικών χωρίς ΡΑ δεν επιτρέπει την οριστική συσχέτιση με την αγωγή. Θέματα προγραμματισμού εγκυμοσύνης πρέπει να συζητιούνται και να τεκμηριώνονται πριν από την έναρξη αγωγής με αντι-ΤNFα παράγοντες. Αν και δε στοιχειοθετείται απόλυτη ασφάλεια, με βάση την παρούσα εμπειρία, η συνέχιση της εγκυμοσύνης δε φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για το έμβρυο ή την μητέρα. Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για τους άλλους βιολογικούς παράγοντες και μακροχρόνια παρακολούθηση για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.